RU2515557C9 - Фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций с помощью вышеуказанной соли - Google Patents
Фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций с помощью вышеуказанной солиInfo
- Publication number
- RU2515557C9 RU2515557C9 RU2012147023/04A RU2012147023A RU2515557C9 RU 2515557 C9 RU2515557 C9 RU 2515557C9 RU 2012147023/04 A RU2012147023/04 A RU 2012147023/04A RU 2012147023 A RU2012147023 A RU 2012147023A RU 2515557 C9 RU2515557 C9 RU 2515557C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- salt
- pyridinyl
- methylamino
- cyclopropyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической соли 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, характеризующейся выполнением в виде моногидрата гидрохлорида и растворимостью по меньшей мере 0,050 мг в мл воды. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе указанной выше фармацевтической соли, применению указанной фармацевтической соли и способу лечения или профилактики бактериальных инфекций, основанному на использовании указанной фармацевтической соли. Технический результат: получена новая фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, отличающаяся хорошей растворимостью в воде, что влияет на биодоступность активного ингредиента. 6 н. и 1 з.п. ф-лы, 16 ил., 2 табл., 9 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к лимоннокислой, полуфумаровой, малеиновокислой, L-виннокислой, мезилатной, солянокислой, калиевой и натриевой солям 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты. Данные соли характеризуются повышенной растворимостью в воде.
Уровень техники
8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновая кислота раскрыта в патенте США №6335447. Данное соединение известно под международным непатентованным названием озеноксацин. Его химическая формула:
Озеноксацин является известным бактерицидным веществом. В JP 2002356426 A, JP 2003226643A, EP 1731138 A1 и WO 2007015453 A1 раскрыты некоторые дермальные композиции, содержащие озеноксацин. Глазные композиции озеноксацина раскрыты в JP 2007119456А и Yamakawa, Т. et al., Journal of Controlled Release (2003), 86(1), 101-103.
Вышеуказанный патент США №6335447 в общем относится к солям, но в нем не раскрывается какая-то конкретная соль дезфторхинолоновых соединений (I).
Раскрытие изобретения
Озеноксацин малорастворим в воде. Хорошо известно, что фармацевтические препараты с плохой растворимостью в воде создают затруднения при их составлении из-за низкой скорости растворения. Более того, эффективность лекарств с плохой растворимостью в воде весьма ограничена при необходимости системного введения препарата и возможна большая вариабельность величины поглощения между пациентами, поскольку лекарства с низкой растворимостью зачастую не поглощаются должным образом.
Соответственно, для более лучшей доставки фармацевтических составов данного лекарственного вещества желательно изобрести растворимые соли озеноксацина.
Настоящие изобретатели исследовали разнообразные соли озеноксацина и неожиданно обнаружили, что отдельные соли озеноксацина обладают более высокой растворимостью в сравнении с основным лекарственным веществом.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, характеризующимся тем, что их растворимость превышает 0,050 мг/мл воды.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из лимоннокислой, полуфумаровой, малеиновокислой соли, соли L-винной кислоты, мезилатной, солянокислой, калиевой и натриевой солей.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим в качестве активного ингредиента фармацевтическую соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, выбранную из группы, включающей лимоннокислую, полуфумаровую, малеиновокислую, L-виннокислую, мезилатную, солянокислую, калиевую и натриевую соли.
В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, выбранным из группы, включающей лимоннокислую, полуфумаровую, малеиновокислую, L-виннокислую, мезилатную, солянокислую, калиевую и натриевую соли, для использования в качестве лекарственного средства.
В пятом аспекте настоящее изобретение относится к использованию фармацевтических солей,8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, выбранных из группы, включающей лимоннокислую, полуфумаровую, малеиновокислую, L-виннокислую, мезилатную, солянокислую, калиевую и натриевую соли, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики бактериальных инфекций.
В шестом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям, 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, выбранным из группы, включающей лимоннокислую, полуфумаровую, малеиновокислую, L-виннокислую, мезилатную, солянокислую, калиевую и натриевую соли, для использования при лечении или профилактике бактериальных инфекций.
Другой целью изобретения является обеспечение новых способов лечения больного, страдающего или имеющего риск бактериального заражения, путем введения терапевтически эффективного количества фармацевтической соли 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, выбранной из группы, включающей лимоннокислую, полуфумаровую, малеиновокислую, L-виннокислую, мезилатную, солянокислую, калиевую и натриевую соли.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 1.
На фиг.2 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 1.
На фиг.3 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 2.
На фиг.4 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 2.
На фиг.5 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 3.
На фиг.6 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 3.
На фиг.7 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 4.
На фиг.8 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 4.
На фиг.9 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 5.
На фиг.10 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 5.
На фиг.11 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 6.
На фиг.12 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 6.
На фиг.13 показан КР-спектр с Фурье-преобразованием соединения из примера 7.
На фиг.14 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 7.
На фиг.15 показан ИК-спектр соединения из примера 8.
На фиг.16 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соединения из примера 8.
На спектрах КР с Фурье-преобразованием по оси ординат отложена интенсивность, а по оси абсцисс - смещение частоты при комбинационном рассеянии света (см-1).
На ИК спектре по оси ординат отложено процентное поглощение, по
оси абсцисс - длина волны (см-1).
На порошковой дифракционной рентгенограмме по оси ординат отложена интенсивность дифракции, а по оси абсцисс - брэгговский угол (2θ).
Осуществление изобретения
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям согласно первому аспекту изобретения, характеризующимся тем, что их растворимость составляет более 0,075 мг/мл воды.
Предпочтительно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям согласно второму аспекту изобретения, которые представляют собой:
a) цитрат 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;
b) полуфумарат 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;
c) малеат 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;
d) L-тартрат 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;
e) мезилат 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;
f) гидрохлорид 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;
g) гидрат гидрохлорида 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;
h) моногидрат гидрохлорида 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты;
i) калиевую соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты; и
j) натриевую соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Согласно варианту осуществления лимоннокислая соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см-1): 2930, 1640, 1390, 1370, 1290, 1210, 780 и 670. В частности, лимоннокислая соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.1.
Согласно варианту осуществления лимоннокислая соль имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (2θ): 5.9, 6.7, 9.8, 12.3, 18.2, 24.1, и 26.5; или при 5.9, 6.7, 8.3, 9.8, 1 1.8, 12.3, 14.0, 15.3, 17.1, 17.4, 18.2, 18.8, 19.4, 19.7, 20.2, 23.0, 23.6, 24.1, 24.5, 25.1, 25.9, 26.5, и 27.3. В частности, лимоннокислая соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.2.
Согласно варианту осуществления полуфумаровая соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см-1): 3042, 2942, 1635, 1400 и 1317. В частности, полуфумаровая соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.3.
Согласно варианту осуществления полуфумаровая соль имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (2θ): 5.5, 12.0, 12.8, 16.2, 20.9, 26.5 и 29.1; или при 5.5, 12.0, 12.8, 13.0, 16.2, 16.8, 20.6, 20.9, 23.6, 24.4, 26.5, 27.8 и 29.1. В частности, полуфумаровая соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.4.
Согласно варианту осуществления малеиновокислая соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см-1): 617. В частности, малеиновокислая соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.5.
Согласно варианту осуществления малеиновокислая соль имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (2θ): 7.7, 12.3, 12.8, 14.0, 21.5, 25.7, 26.3 и 28.2; или при 7.7, 12.3, 12.8, 13.6, 14.0, 16.0, 17.9, 21.5, 23.2, 24.95, 25.7, 26.3, 28.2, 29.8, 30.3, 32.3 и 38.3. В частности, малеиновокислая соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.6.
Согласно варианту осуществления L-виннокислая соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см-1): 3067, 3005, 2960, 1625, 1417, 1367, 1325, 1285, 1247 и 783. В частности, L-виннокислая соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.7.
Согласно варианту осуществления L-виннокислая соль имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (2θ): 5.3, 9.4, 12.1, 14.7, 16.0, 18.7, 22.6, 23.1 и 24.5; или при 5.3, 9.4, 10.7, 12.1, 13.9, 14.7, 15.6, 16.0, 16.7, 18.1, 18.7, 19.8, 20.9, 21.3, 21.7, 22.6, 23.1, 24.5, 25.2, 25.7, 26.4 и 34.9. В частности, L-виннокислая соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.8.
Согласно варианту осуществления мезилатная соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см-1): 2942, 1608, 1365 и 1300. В частности, мезилатная соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.9.
Согласно варианту осуществления мезилатная соль имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (2θ): 8.3, 1 1.2, 17.9, 18.6, 20.8 и 29.9; или при 8.3, 1 1.2, 12.4, 12.8, 13.7, 17.9, 18.6, 19.5, 20.8, 22.4 и 29.9. В частности, мезилатная соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.10.
Согласно варианту осуществления моногидрат солянокислой соли имеет характеристические пики в спектре КР при (см-1): 1615, 1380, 1350 и 1300. В частности, моногидрат солянокислой соли характеризуется спектром КР, показанным на фиг.11.
Согласно варианту осуществления моногидрат солянокислой соли имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (2θ): 9.5, 25.4 и 26.0; или при 8.6, 9.5, 14.7, 16.7, 20.6, 25.4, 26.0 и 29.8. В частности, моногидрат солянокислой соли характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.12.
Согласно варианту осуществления калиевая соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см-1): 3050, 3017, 2940, 1600, 1358 и 1325. В частности, калиевая соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.13.
Согласно варианту осуществления калиевая соль имеет характеристические пики на порошковой дифракционной рентгенограмме при (2θ): 5.8, 16.2, 19.7 и 25.7; или при 5.8, 9.9, 14.7, 16.2, 19.7 и 25.7. В частности, калиевая соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.14.
Согласно варианту осуществления натриевая соль имеет характеристические пики в спектре КР при (см-1): 3370, 1630, 1580, 1520, 1430, 1390, 1360, 1280 и 630. В частности, натриевая соль характеризуется спектром КР, показанным на фиг.15.
В частности, натриевая соль характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, показанной на фиг.16.
Соли присоединения кислоты могут быть получены по реакции свободного основания дез-фторхинолона (I) с соответствующей кислотой. В свою очередь соли щелочных металлов могут быть получены по реакции (I) с соответствующим гидроксидом. В процессе образования солей можно использовать разнообразные растворители. Неограничительными примерами подходящих растворителей являются этилацетат, этанол, смеси этанола с водой, диметилсульфоксид, трет-бутилметиловый эфир, ацетонитрил и т.п., и их смеси.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены вместе с подходящими вспомогательными средствами, носителями и разбавителями в фармацевтических составах, пригодных для системного введения. К таким составам относятся составы, для которых предъявляются требования по существенному уровню в крови и которые полезны при лечении или профилактике некоторых бактериальных инфекций у людей и животных. Соединения настоящего изобретения могут быть введены путем приема внутрь или парентеральным способом в виде таблеток, капсул, порошка, сиропа, гранул, пилюль, суспензий, эмульсий, растворов, порошковых препаратов, суппозиториев, глазных капель, каплей для носа, ушных капель, повязок, мазей или путем инъекции по традиционным способам. Способы введения, дозы и частоту введения можно подобрать подходящим образом в зависимости от возраста, веса и симптомов пациента. Обычно соединения настоящего изобретения можно вводить взрослым людям дозой от 0,1 до 100 мг/кг за один или несколько раз частями путем приема внутрь и парентеральным способом (например, инъекцией, капельной инфузией или введением в прямокишечную область). К частным инфекциям, которые подвергают лечению или профилактике, относятся инфекции, продуцируемые всеми видами бактерий, восприимчивых к дез-фторхинолоновому соединению (I).
Предполагается, что на всем протяжении описания и формулы изобретения слово "содержать" и вариации этого слова, такие, как "содержащий" и "содержит", не исключают других технических признаков, добавлений, компонентов или этапов. Дополнительные цели, преимущества и отличительные признаки настоящего изобретения станут очевидными специалистам в данной области техники при просмотре описания или при изучении, основываясь на практике данного изобретения. Следующие примеры представлены с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Приборы
КР с Фурье-преобразованием
Bruker RFS100.
Nd:АИГ (алюмоитриевый гранат) с длиной волны возбуждения 1064 нм, мощность лазерного излучения - 300 мВт, Ge детектор, 64 сканирования, диапазон - 25-3500 см-1, разрешение - 2 см-1.
ИК
Thermo Nicolet Nexus.
частота лазера - 15798 см-1, детектор - DTGS (дейтерированный триглицидил сульфат) KBr, 32 сканирования, диапазон - 400-4000 cm-1, разрешение - 4 см-1.
Порошковая дифракционная рентгенограмма (Фиг.8, 10, 12 и 14)
Рентгеновский дифрактометр Bruker D8 Advance с CuKα-излучением (№ прибора. G.16.SYS.S013); стандартные условия измерения: мощность лампы 35 кВ/45 мА, размер шага 0,017° (2θ), время шага 105±5 с, диапазон сканирования 2-50° (2θ), щель расхождения установлена переменной V12; образцы вращаются; детектор Vanted, угол раскрытия - 3°, количество каналов 360±10.
Держатели образца: кремниевый монокристалл.
Размеры образца, глубина/диаметр: 1,0 мм/12 мм или 0,5 мм/12 мм, или 0,1 мм/≈12 мм.
По оси y (число импульсов в секунду или имп/с) дифрактограммы показана не полная интенсивность, а значение интенсивность/кол-во каналов активного детектора (/c).
Порошковая дифракционная рентгенограмма (Фиг.16)
Рентгеновский дифрактометр PANalytical X'Pert PRO MPD с CuKα-излучением; стандартные условия измерения: мощность лампы - 45 кВ/40 мА, размер шага - 0,017° (2θ), время шага - 300 с, диапазон сканирования - 2-50° (2θ), щель - 0,19 мм, детектор - X'Celerator.
Пример 1. Лимоннокислая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (C21H21N3O3·C6H8H7)
Смесь дезфторхинолонового соединения (I) (100,3 мг) и лимонной кислоты (52,7 мг) подвергают обработке в шаровой мельнице (90 мин, 30 Гц) с добавлением этилацетата (50 мкл). Полученный порошок встряхивают в этилацетате (0,5 мл) при температурном цикле (Т1=25°C, Т2=30°C, 500 об/мин). После оставления на ночь полученную суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме.
Фурье-спектр показан на фиг.1.
Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.2. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.
Пример 2. Полуфумаровая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (C21H21N3O3·0.5C4H4O4)
Смесь (I) (100 мг) и фумаровой кислоты (35 мг) подвергают обработке в шаровой мельнице (90 мин, 30 Гц) с добавлением этилацетата (50 мкл). Полученное твердое вещество встряхивают в этаноле (1 мл) при температурном цикле (Т1=25°C, 12=30°C, 600 об/мин). После оставления на ночь полученную суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме.
Фурье-спектр показан на фиг.3.
Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.4. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.
Пример 3. Малеиновокислая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (C21H21N303·C4H4O4)
Смесь (I) (99,8 мг) и малеиновой кислоты (31,9 мг) подвергают обработке в шаровой мельнице (90 мин, 30 Гц) с добавлением смеси этанол:вода (1:1) (50 мкл). Полученное твердое вещество встряхивают в этаноле (1 мл) при температурном цикле (Т1=25°C, Т2=30°C, 500 об/мин). После оставления на ночь полученную суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме.
Фурье-спектр показан на фиг.5.
Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.6. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.
Пример 4. L-виннокислая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (C21H21N3O3·C4H6O6)
Смесь (I) (100,1 мг) и L-винной кислотой фумаровой кислоты (41,2 мг) подвергают обработке в шаровой мельнице (90 мин, 30 Гц) с добавлением этилацетата (50 мкл). Полученный порошок встряхивают в этилацетате (1 мл) при температурном цикле (Т1=25°C, Т2=30°C, 500 об/мин). После оставления на ночь полученную суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме.
Фурье-спектр показан на фиг.7.
Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.8. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.
Пример 5. Мезилатная соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (C21H21N3O3·CH4O3S)
Соединение (I) (100 мг) и метансульфоновую кислоту (17,9 мкл) растворяют в диметилсульфоксиде (10 мл). Полученный прозрачный раствор упаривают и оставшееся твердое вещество встряхивают в трет-бутилметиловом эфире (2 мл) при температурном цикле (Т1=25°C, Т2=30°C, 500 об/мин). После оставления на ночь полученную суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме.
Фурье-спектр показан на фиг.9.
Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.10. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.
Пример 6. Моногидрат солянокислой соли 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (C21H21N3O3·HCl·H2O)
Соединение (I) (200,4 мг) растворяют в HCl (0,1 Н) (5,5 мл) с добавлением Н2O (60 мл) и этанола (10 мл). Полученную суспензию перемешивают 2 часа и фильтруют. Прозрачный раствор упаривают (N2) и оставшееся желтое твердое вещество высушивают на вакууме, затем встряхивают в трет-бутилметиловом эфире (4 мл) при температурном цикле (Т1=25°C, 12=30°C, 500 об/мин). Через день суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме. К твердому веществу добавляют ацетонитрил (4 мл), и полученную суспензию подвергают обработке в ультразвуковой бане (10 мин), а затем встряхивают (30 мин) при 25°C. Суспензию фильтруют и высушивают на вакууме.
Фурье-спектр показан на фиг.11.
Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.12. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.
Пример 7. Калиевая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, C21H20KN3O3
Соединение (I) (100 мг) растворяют в Н2O (5 мл) с добавлением 5,5 мл КОН (0,05 М). Раствор фильтруют, упаривают и полученный аморфный остаток встряхивают в ацетонитриле (0,5 мл) (температурный цикл: Т1=25°C, Т2=30°C, 500 об/мин), что приводит к образованию белого осадка. Через день добавляют дополнительное количество ацетонитрила (1 мл) и полученную суспензию подвергают недолгой обработке в ультразвуковой бане, а затем встряхивают при таком же температурном цикле, как описано в предыдущем примере. Через два часа суспензию фильтруют и отделенное твердое вещество высушивают на вакууме.
Фурье-спектр показан на фиг.13.
Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.14. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.
Пример 8. Натриевая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, C21H20N3NaO3
Соединение (I) (22,87 г) суспендируют в Н2О (130 мл). Добавляют 0,5 М водный раствор NaOH (126 мл) в течение 1 ч 20 мин. Затем добавляют 1% водный раствор NaOH (1,3 мл). После встряхивания смеси в течение 1 ч pH устанавливается на уровне 10,99-11,00 и наблюдается помутнение смеси. Затем добавляют 25 мл воды и встряхивают смесь в течение 15 мин. Добавляют еще одну порцию воды (25 мл), и смесь встряхивают более 15 мин. Раствор охлаждают, получая твердое вещество, которое высушивают сублимацией.
ИК-спектр показан на фиг.15.
Порошковая дифракционная рентгенограмма показана на Фиг.16. По оси ординат показана интенсивность дифракции, выраженная в имп/с.
Пример 9. Растворимость в воде
Для определения растворимости солей в воде суспензию солей встряхивают 2 ч при температуре 20°C и скорости 400 об/мин. Данные по количеству солей и соответствующим объемам воды сведены в Таблицу 1. После этого смеси фильтруют (0,1 м фильтрующую центрифугу) и определяют концентрации методом ВЭЖХ.
| Таблица 1 | ||
| Соль | Масса соли (мг) | Объем воды (мл) |
| Лекарственное вещество, свободное основание | 12 | 0,5 |
| Лимоннокислая соль | 19 | 0,5 |
| Полуфумаровая соль | 5 | 0,25 |
| Малеиновокислая соль | 13 | 0,5 |
| L-виннокислая соль | 12 | 0,5 |
| Мезилат | 10-15 | 0,1 |
| Моногидрат гидрохлорида | 40 | 0.2 |
| Соль | Масса соли (мг) | Объем воды (мл) |
| Калий | 10-15 | 0,1 |
| Натрий | 85 | 0,4 |
Данные по растворимости солей в воде, определенной методом ВЭЖХ, даны Таблице 2.
| Таблица 2 | |||||
| Соль | Площадь пика на ВЭЖХ | Коэффициент разбавления | Вводимый объем, мкл | Растворимость в Н2O, мг/мл | pH |
| Лекарственное вещество, свободное основание | 719897 | 5 | 10 | 0,0190 | 8,5 |
| Лимоннокислая соль | 6030413 | 100 | 10 | 5,2155 | 2,7 |
| Полуфумаровая соль | 2898884 | 5 | 10 | 0,0897 | 4,8 |
| Малеиновокис лая соль |
3931283 | 5 | 10 | 0,1489 | 5,3 |
| Соль | Площадь пика на ВЭЖХ | Коэффициент разбавления | Вводимый объем, мкл | Растворимость в Н2O, мг/мл | pH |
| L-виннокислая соль | 6057774 | 100 | 10 | 4,5986 | 2,5 |
| Мезилат | 3415772 | 5000 | 10 | 113,4631 | 2,4 |
| Моногидрат гидрохлорида | 649381 | 500 | 10 | 2,0 | 2,8 |
| Калий | 3334195 | 5000 | 10 | 109,0430 | 9,8 |
| Натрий | 1333377 | 100 | 10 | 159 | 9,0 |
Claims (7)
1. Фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, характеризующаяся выполнением в виде моногидрата гидрохлорида и растворимостью по меньшей мере 0,050 мг в мл воды.
2. Соль по п.1, которая характеризуется пиками порошковой дифракционной рентгенограммы (2θ) при 9.5, 25.4 и 26.0, или при 8.6, 9.5, 14.7, 16.7, 20.6, 25.4, 26.0 и 29.8.
3. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики бактериальных инфекций, включающая фармацевтическую соль по п.1 или п.2 в качестве активного ингредиента.
4. Применение фармацевтической соли по п.1 или 2 в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики бактериальных инфекций.
5. Применение фармацевтической соли по п.1 или 2 для изготовления лекарственного средства при лечении или профилактике бактериальных инфекций.
6. Применение фармацевтической соли по п.1 или 2 в качестве лечебного средства при лечении или профилактике бактериальных инфекций.
7. Способ лечения или профилактики бактериальных инфекций у больного, страдающего или имеющего риск бактериального заражения, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической соли по п.1 или 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2010/054506 WO2011124249A1 (en) | 2010-04-06 | 2010-04-06 | 1-cyclopropyl-8-methyl-7-[5-methyl-6-(methylamino)-3-pyridinyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2515557C1 RU2515557C1 (ru) | 2014-05-10 |
| RU2515557C9 true RU2515557C9 (ru) | 2014-06-27 |
Family
ID=42953867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012147023/04A RU2515557C9 (ru) | 2010-04-06 | 2010-04-06 | Фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций с помощью вышеуказанной соли |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8507684B2 (ru) |
| EP (1) | EP2556063B1 (ru) |
| JP (1) | JP5836360B2 (ru) |
| KR (1) | KR101667089B1 (ru) |
| CN (1) | CN102884058B (ru) |
| AU (1) | AU2010350521B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012025475B8 (ru) |
| CA (1) | CA2794252C (ru) |
| CY (1) | CY1116735T1 (ru) |
| DK (1) | DK2556063T3 (ru) |
| ES (1) | ES2548989T3 (ru) |
| HK (1) | HK1180321A1 (ru) |
| HU (1) | HUE026460T2 (ru) |
| MX (1) | MX2012011394A (ru) |
| PL (1) | PL2556063T3 (ru) |
| PT (1) | PT2556063E (ru) |
| RU (1) | RU2515557C9 (ru) |
| SI (1) | SI2556063T1 (ru) |
| WO (1) | WO2011124249A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015166387A (ja) * | 2015-06-08 | 2015-09-24 | フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ | １‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸塩 |
| CN107121506B (zh) * | 2017-04-13 | 2019-06-07 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 奥泽沙星杂质及其用途 |
| WO2020065668A1 (en) * | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Maithri Drugs Pvt Ltd | Crystalline form of ozenoxacin and processes for preparation thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1519529A3 (ru) * | 1985-10-29 | 1989-10-30 | Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд (Фирма) | Способ получени производного хинолина, его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли производного хинолина или сложного эфира |
| US6335447B1 (en) * | 1998-04-06 | 2002-01-01 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof |
| EP1941880A1 (en) * | 2005-08-01 | 2008-07-09 | MARUHO Co., Ltd. | Lotion preparation containing pyridonecarboxylic acid derivative |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4293755B2 (ja) * | 2001-03-26 | 2009-07-08 | 富山化学工業株式会社 | ピリドンカルボン酸系化合物を含有する皮膚外用剤 |
| JP4384402B2 (ja) | 2001-11-30 | 2009-12-16 | 富山化学工業株式会社 | デスフルオロピリドンカルボン酸系化合物を含有する水溶液剤およびその粉末化物並びにそれら製造方法 |
| PL1731138T3 (pl) | 2004-03-31 | 2016-10-31 | Drobnoziarnista dyspersja słabo rozpuszczalnego leku i sposób jej wytwarzania | |
| JP5112669B2 (ja) | 2005-09-30 | 2013-01-09 | 富山化学工業株式会社 | 難溶性薬物のナノ微粒子を含有する水性懸濁液剤 |
-
2010
- 2010-04-06 HU HUE10714226A patent/HUE026460T2/en unknown
- 2010-04-06 MX MX2012011394A patent/MX2012011394A/es active IP Right Grant
- 2010-04-06 AU AU2010350521A patent/AU2010350521B2/en not_active Ceased
- 2010-04-06 ES ES10714226.7T patent/ES2548989T3/es active Active
- 2010-04-06 WO PCT/EP2010/054506 patent/WO2011124249A1/en active Application Filing
- 2010-04-06 PL PL10714226T patent/PL2556063T3/pl unknown
- 2010-04-06 KR KR1020127028221A patent/KR101667089B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-06 CN CN201080066622.4A patent/CN102884058B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-06 US US13/639,405 patent/US8507684B2/en active Active
- 2010-04-06 DK DK10714226.7T patent/DK2556063T3/en active
- 2010-04-06 PT PT107142267T patent/PT2556063E/pt unknown
- 2010-04-06 RU RU2012147023/04A patent/RU2515557C9/ru active
- 2010-04-06 CA CA2794252A patent/CA2794252C/en active Active
- 2010-04-06 EP EP10714226.7A patent/EP2556063B1/en active Active
- 2010-04-06 JP JP2013503005A patent/JP5836360B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-06 SI SI201031023T patent/SI2556063T1/sl unknown
- 2010-04-06 BR BR112012025475A patent/BR112012025475B8/pt not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-06-28 HK HK13107620.8A patent/HK1180321A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-09-30 CY CY20151100874T patent/CY1116735T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1519529A3 (ru) * | 1985-10-29 | 1989-10-30 | Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд (Фирма) | Способ получени производного хинолина, его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли производного хинолина или сложного эфира |
| US6335447B1 (en) * | 1998-04-06 | 2002-01-01 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof |
| EP1941880A1 (en) * | 2005-08-01 | 2008-07-09 | MARUHO Co., Ltd. | Lotion preparation containing pyridonecarboxylic acid derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011124249A1 (en) | 2011-10-13 |
| DK2556063T3 (en) | 2015-09-28 |
| PL2556063T3 (pl) | 2015-12-31 |
| CN102884058B (zh) | 2014-08-20 |
| US8507684B2 (en) | 2013-08-13 |
| BR112012025475A2 (pt) | 2016-06-21 |
| HK1180321A1 (en) | 2013-11-29 |
| CN102884058A (zh) | 2013-01-16 |
| SI2556063T1 (sl) | 2015-10-30 |
| EP2556063A1 (en) | 2013-02-13 |
| BR112012025475B8 (pt) | 2021-05-25 |
| EP2556063B1 (en) | 2015-07-01 |
| KR20130039316A (ko) | 2013-04-19 |
| MX2012011394A (es) | 2012-11-29 |
| CA2794252A1 (en) | 2011-10-13 |
| PT2556063E (pt) | 2015-10-22 |
| CA2794252C (en) | 2015-06-23 |
| JP2013523786A (ja) | 2013-06-17 |
| HUE026460T2 (en) | 2016-05-30 |
| US20130040989A1 (en) | 2013-02-14 |
| RU2515557C1 (ru) | 2014-05-10 |
| ES2548989T3 (es) | 2015-10-22 |
| JP5836360B2 (ja) | 2015-12-24 |
| AU2010350521B2 (en) | 2015-04-16 |
| AU2010350521A1 (en) | 2012-11-01 |
| KR101667089B1 (ko) | 2016-10-17 |
| BR112012025475A8 (pt) | 2017-10-17 |
| BR112012025475B1 (pt) | 2021-04-27 |
| CY1116735T1 (el) | 2017-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI305527B (en) | Synthesis of 4-(amino)-2-butenoyl chlorides and their use in the preparation of 3-cyano quinolines | |
| CN109769392B (zh) | 苯并咪唑衍生物的酸加成盐 | |
| EP3438099A1 (en) | Vortioxetine pamoic acid salt and crystal form thereof | |
| AU2021203085B2 (en) | Crystalline forms of quinolone analogs and their salts | |
| KR20170137738A (ko) | 부프레노르핀의 아세테이트 염 및 부프레노르핀의 제조방법 | |
| US20170166590A1 (en) | Crystalline forms of quinolone analogs and their salts | |
| ES2967863T3 (es) | Ion dipolar de solabegron y usos del mismo | |
| RU2515557C9 (ru) | Фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций с помощью вышеуказанной соли | |
| JP2014144916A (ja) | ２−アシルアミノチアゾール化合物の結晶 | |
| JP6275644B2 (ja) | Ｎ−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−メチルプロピル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの結晶 | |
| JPH06504541A (ja) | ４−アミノ−３−アシルキノリン誘導体の塩およびその胃酸分泌抑制剤としての使用 | |
| JP3190679B2 (ja) | 複素環式化学 | |
| US9452158B2 (en) | R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1 acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial | |
| KR100476606B1 (ko) | 결정질 아자비시클로(2,2,2)옥탄-3-아민 시트레이트의다형체 및 그의 제약 조성물 | |
| JP2023012557A (ja) | 新規肝性脳症治療剤 | |
| TWI513688B (zh) | １－環丙基－８－甲基－７－〔５－甲基－６－（甲胺基）－３－吡啶基〕－４－側氧基－１，４－二氫－３－喹啉羧酸鹽 | |
| BRPI0611096A2 (pt) | (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)a mino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona | |
| JP2015166387A (ja) | １‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸塩 | |
| JP2010518011A (ja) | 化学化合物、医薬組成物および方法 | |
| JP2020537673A (ja) | ４−アミノピリミジン化合物の合成 | |
| JP2019116445A (ja) | スルホンアミド化合物の結晶形 | |
| NZ759132A (en) | Solid forms of { [5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid, compositions, and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Reissue of patent specification | ||
| RH4A | Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation |
Effective date: 20141212 |