ES2967863T3 - Ion dipolar de solabegron y usos del mismo - Google Patents
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Abstract
Esta solicitud se refiere a solabegron zwitterion útil para el tratamiento de síntomas del tracto urinario inferior tales como, por ejemplo, trastornos de próstata y vejiga hiperactiva. Además, esta solicitud se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que utilizan el solabegron zwitterion para tratar los síntomas del tracto urinario inferior. Esta solicitud también se refiere a métodos para preparar clorhidrato de solabegrón a partir del zwitterión de solabegrón. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Ion dipolar de solabegron y usos del mismo
Referencia cruzada con las solicitudes relacionadas:
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos núm. 62/245,656, presentada el 23 de octubre de 2015; la solicitud provisional de los Estados Unidos núm. 62/245,670, presentada el 23 de octubre de 2015; la solicitud provisional de los Estados Unidos núm. 62/345,327, presentada el 3 de junio de 2016; la solicitud provisional de los Estados Unidos núm. 62/345,357, presentada el 3 de junio de 2016; y la solicitud provisional de los Estados Unidos núm. 62/345,574, presentada el 3 de junio de 2016.
Resumen
Las modalidades de esta solicitud se refieren a una forma sólida de un ion dipolar de solabegron (Fórmula II) y la sal de HCl de solabegron (Fórmula I HCl). También se proporcionan procesos para la preparación del ion dipolar de solabegron y el compuesto y los compuestos farmacéuticos para fines terapéuticos.
Los adrenorreceptores p pertenecen a la familia de los adrenorreceptores que median las acciones fisiológicas de las hormonas adrenalina y noradrenalina. Tales receptores se han descrito en los documentos, por ejemplo, por J R S Arch y otros, Nature, 309, 163-165 (1984); C Wilson y otros, Eur. J. Pharmacol., 100, 309-319 (1984); L J Emorine y otros, Science, 245, 1118-1121 (1989); y A. Bianchetti y otros, Br. J. Pharmacol., 100, 831-839 (1990).
Los derivados de fenetanolamina que tienen actividad en los adrenorreceptores p se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patentes europeas núms. EP-A-0455006 y EP-A-0543662.
Los subtipos de adrenorreceptores, ar , a<2>-, p<1>-, p<2>- y p<3>- pueden identificarse en función de sus propiedades farmacológicas y efectos fisiológicos. Los agentes químicos que estimulan o bloquean estos receptores (pero no p<3>) se usan ampliamente en la medicina clínica. Más recientemente, se ha puesto énfasis en la selectividad de receptores específicos para reducir los efectos secundarios provocados, en parte, por interacciones con otros receptores.
Los adrenorreceptores p (p<3>y/o beta-3) se encuentran en el tejido adiposo y el tracto gastrointestinal. También se ha descrito que los compuestos que tienen actividad agonista de los adrenorreceptores p son útiles en el tratamiento de la hiperglucemia; por ser útil en el tratamiento de síntomas del tracto urinario inferior tales como, por ejemplo, vejiga hiperactiva y trastornos de la próstata; como promotores del crecimiento animal; como inhibidores de la agregación plaquetaria en sangre; como agentes inotrópicos positivos; como agentes antiateroscleróticos; y por ser útil en el tratamiento del glaucoma.
Un agonista de los adrenorreceptores beta-3 particularmente útil es el ácido 3'-[(2-{[(2ft)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}etil)amino]bifenil-3-carboxílico (en adelante "solabegron") Fórmula I:
El solabegron se describe y reivindica en la patente de los Estados Unidos núm. 6,251,925 como un compuesto, composición farmacéutica y método de tratamiento y se describe y reivindica en la patente de los Estados Unidos núm. 8,642,661 y la publicación de patente de los Estados Unidos núm. 2013/0172277A1 como una terapia combinada con un agente antimuscarínico. Adicionalmente, Ohlstein y otros han demostrado que solabegron redujo significativamente los síntomas de OAB en mujeres con OAB de moderada a grave, lo que demuestra que solabegron es seguro, se tolera bien y no demuestra diferencias significativas en los eventos adversos en comparación con el placebo. Documento de Ohlstein, E.H., y otros, A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-controlled Trial of the p3-Adrenoceptor Agonist Solabegron for Overactive Bladder, Eur. Urol., 2012, 62(5), 834-40. La solicitud de patente provisional de los Estados Unidos núm. 62/020,889 describe un estudio de interacción farmacológica realizado en voluntarios humanos sanos, mediante el uso de dosis orales repetidas de solabegron y oxibutinina administradas solas, así como también en combinación entre sí, para evaluar los efectos sobre los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos, medidos por los volúmenes de residuo posmiccional (PVR).
En vista de las propiedades terapéuticas beneficiosas del solabegron descritas anteriormente, es conveniente producir solabegron a mayor escala. Desafortunadamente, el método a escala de laboratorio para preparar solabegron descrito en el documento núm. US 6,251,925, si bien proporciona material de calidad farmacéutica, no se adapta a la escala de producción. Por lo tanto, existe la necesidad de un proceso a gran escala para la producción de solabegron de calidad farmacéutica. El documento núm. US2004/077868 describe un proceso para preparar clorhidrato del ácido 3' [2-{[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}etil]amino][1,1'-bifenil]-3-carboxílico. Además, existe la necesidad de formas alternativas de solabegron que puedan ser útiles en composiciones con fines terapéuticos.
En una modalidad, la presente solicitud describe un compuesto sólido de acuerdo con la Fórmula II:
en donde el compuesto se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos expresados en grados 20 (± 2) en:
(a) 17,6, 18,7, 19,6, 20,1,20,5, 23,7, y 25,8; o
(b) 6,1, 7,5, 9,4, 11,3, 12, 13,6, 14,5, 15,1, 16,2, 17,6, 17,8, 18,7, 19,6, 20,1, 20,5, 21,8, 22,6, 23,1, 23,7, 24,8, 25,8, 27,2, 27,5, 28,9, 35,9, y 39,2.
En una modalidad, la presente solicitud describe una composición farmacéutica que comprende: una cantidad con
en donde el compuesto se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos expresados en grados 20 (± 2) en:
(a) 17,6, 18,7, 19,6, 20,1,20,5, 23,7, y 25,8; o
(b) 6,1,7,5, 9,4, 11,3, 12, 13,6, 14,5, 15,1, 16,2, 17,6, 17,8, 18,7, 19,6, 20,1, 20,5, 21,8, 22,6, 23,1,23,7, 24,8, 25,8, 27,2, 27,5, 28,9, 35,9, y 39,2; y
y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, la presente solicitud describe un compuesto sólido o una composición farmacéutica como se define anteriormente para su uso en un método para tratar síntomas del tracto urinario inferior (en adelante "LUTS"). Los LUTS pueden ser vejiga hiperactiva o trastorno de la próstata.
En una modalidad, la presente solicitud describe un proceso para preparar la sal de clorhidrato de solabegron de acuerdo con la Fórmula I-HCl.
que comprende poner en contacto un sólido de ion dipolar de Fórmula II
en donde el compuesto de Fórmula II se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos expresados en grados 20 (± 2) en:
(c) 17,6, 18,7, 19,6, 20,1, 20,5, 23,7, y 25,8; o
(d) 6,1, 7,5, 9,4, 11,3, 12, 13,6, 14,5, 15,1, 16,2, 17,6, 17,8, 18,7, 19,6, 20,1, 20,5, 21,8, 22,6, 23,1, 23,7, 24,8, 25,8, 27,2, 27,5, 28,9, 35,9, y 39,2;
con ácido clorhídrico en un recipiente de reacción. El recipiente de reacción puede contener adicionalmente alcohol isopropílico.
En una modalidad, la presente solicitud describe un proceso para preparar 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1 -il)-[1,1']bifenil-3-carboxilato de acuerdo con la Fórmula IV
que comprende:
con ácido clorhídrico para formar el ion dipolar de Fórmula II, que comprende además opcionalmente poner en contacto un compuesto intermediario imidazo[2,1,b]oxazol de acuerdo con la Fórmula III
con hidróxido de sodio acuoso (NaOH) para formar la sal de sodio de Fórmula I-Na, que comprende además opcionalmente poner en contacto 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-M)-[1,1']bifenil-3-carboxMato de metilo de acuerdo con la Fórmula IV
con (R)-2-(3-clorofenil)oxirano para formar el compuesto intermediario imidazo[2,1,b]oxazol de acuerdo con la Fórmula III, que comprende además opcionalmente poner en contacto la bifenilamina de acuerdo con la Fórmula V
con el cloruro de acetimidoilo de acuerdo con la Fórmula VI
Fórmula VI
para formar el 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-[1,1']bifenil-3-carboxilato de metilo de acuerdo con la Fórmula IV, que comprende además opcionalmente acoplar ácido (3-nitrofenil)borónico y 3-bromobenzoato de metilo para formar la bifenilamina de acuerdo con la Fórmula V. En una modalidad, el sólido de ion dipolar o el sólido de ion dipolar de solabegron es un polimorfo único o un hidrato de solvato de isopropanol.
En la presente descripción se describe un compuesto de acuerdo con la Fórmula III
o una sal, estereoisómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente descripción se describe un compuesto de acuerdo con la Fórmula IV
o una sal, estereoisómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la presente solicitud describe un proceso para preparar ion dipolar de solabegron de acuerdo con la Fórmula II
en donde el compuesto de Fórmula II se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos expresados en grados 20 (± 2) en:
(a) 17,6, 18,7, 19,6, 20,1,20,5, 23,7, y 25,8; o
(b) 6,1, 7,5, 9,4, 11,3, 12, 13,6, 14,5, 15,1, 16,2, 17,6, 17,8, 18,7, 19,6, 20,1,20,5, 21,8, 22,6, 23,1, 23,7, 24,8, 25,8, 27,2, 27,5, 28,9, 35,9, y 39,2
que comprende poner en contacto una sal de sodio de acuerdo con la Fórmula I-Na
con ácido clorhídrico.
También se proporciona un proceso para la preparación de clorhidrato de solabegron que comprende:
(a) acoplar ácido (3-nitrofenil)borónico y 3-bromobenzoato de metilo con un agente de acoplamiento para formar 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato;
(b) poner en contacto el 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de la etapa a. con diclorofosfato de cloruro de (Z)-N-(2-cloroetil)acetimidoilo para formar clorhidrato de (E)-3'-N-(2-cloroetil)acetimiamido-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo;
(c) poner en contacto el clorhidrato de (E)-3'-N-(2-cloroetil)acetimiamido-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo de la etapa b. con una base acuosa saturada para formar 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1 -il)-[1,1']bifenil-3-carboxilato;
(d) acoplar el 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-[1,1']bifenil-3-carboxilato de la etapa c. con óxido de (R)-3-cloroestireno para formar 3'-((2R)-2-(3-clorofenil)-7a-metiltetrahidroimidazo[2,1-b]oxazol-7(7aH)-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo;
(e) poner en contacto el 3'-((2R)-2-(3-clorofenil)-7a-metiltetrahidroimidazo[2,1-b]oxazol-7(7aH)-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo de la etapa d con hidróxido de sodio acuoso para formar una sal de sodio de solabegron; (f) poner en contacto la sal de sodio de solabegron de la etapa e. con ácido clorhídrico para formar un ion dipolar de solabegron como un sólido;
(g) aislar el sólido de ion dipolar de solabegron de la etapa f; y
(h) poner en contacto el ion dipolar de solabegron de la etapa g. con ácido clorhídrico para formar una sal de clorhidrato de solabegron;
en donde el sólido de ion dipolar o sólido de ion dipolar de solabegron se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos expresados en grados 20 (+ 2) en:
i. ) 17,6, 18,7, 19,6, 20,1, 20,5, 23,7, y 25,8; o
ii. ) 6,1, 7,5, 9,4, 11,3, 12, 13,6, 14,5, 15,1, 16,2, 17,6, 17,8, 18,7, 19,6, 20,1, 20,5, 21,8, 22,6, 23,1, 23,7, 24,8, 25,8, 27,2, 27,5, 28,9, 35,9, y 39,2.
También se proporciona un compuesto de la invención para su uso en la terapia.
Breve descripción de las figuras
Figura 1 - es un espectro de FT-IR del compuesto de Fórmula II, forma I.
Figura 2 - es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido del compuesto de Fórmula II, forma I.
Figura 3 - muestra un patrón de difracción de polvo de rayosX del compuesto de Fórmula II, forma I.
Figura 4 - es un espectro de 1H NMR del compuesto de Fórmula II, forma I.
Figura 5 - es un espectro de 13C NMR del compuesto de Fórmula II, forma I.
Figura 6-1 a 6-3 - muestran la morfología del cristal mediante microscopía de luz polarizada (PLM) del ion dipolar de solabegron, de los cristales de la forma I; el ion dipolar de solabegron, los cristales de la forma II obtenidos del procedimiento A; y el ion dipolar de solabegron, los cristales de la forma II obtenidos del procedimiento B del ejemplo 3.
Figura 7 - es un patrón de XRPD de la forma I del ion dipolar de solabegron (línea superior); la forma II del ion dipolar de solabegron, (media) y la sal de HCl de solabegron (inferior)
Figura 8 - es un gráfico de TGA de la forma II del ion dipolar de solabegron (superior) frente a la forma I del ion dipolar de solabegron (inferior)
Figura 9 - El gráfico superior es un gráfico de DSC de la forma II del ion dipolar de solabegron que revela tres eventos térmicos, con un pico de alrededor de 67 °C (muy amplio), 131 °C (amplio) y 180 °C (estrecho), respectivamente; el gráfico inferior es un gráfico de DCS de la forma I del ion dipolar de solabegron (alrededor de 184 °C) y la forma I de la sal de HCl de solabegron (alrededor de 223 °C).
Figura 10 - es una tabla que enumera las condiciones de prueba y los resultados de la estabilidad relativa de las formas I y II del ion dipolar de solabegron
Figura 11- son datos de XRPD de la forma I de la sal de HCl de solabegron (inferior) frente a un estándar de la sal de HCl de solabegron
Figura 12 - muestra imágenes de PLM de muestras de suspensión provenientes de la cristalización de la sal de HCl de solabegron con alimentación de ion dipolar de solabegron cristalizado a partir de una solución concentrada de sal de sodio de solabegron cruda.
Figura 13 - es una lista de picos de XRPD para el ion dipolar de solabegron, forma I, medida en XRPD-1 Rigaku MiniFlex 600 (instrumento Gm P) bajo los parámetros experimentales: Tubo de rayos X Cu (Ka); tensión del tubo 40 kV; corriente del tubo 15 mA. Soller (Inc.) 2,5 grados; IHS 10,0 mm; DS 1,250 grados; SS 1,250 grados; Seller (rec.) 2,5 grados; filtro Kp de monocromatización RS 0,15 (X1); barrido de 2 a 40 grados 2-theta; 0,01 grados/etapa; velocidad de barrido 2 grados/min.
Figura 14 - es una lista de picos de XRPD para el ion dipolar de solabegron, forma II, medido en XRPD-1 Rigaku MiniFlex 600 (instrumento Gm P) bajo los parámetros experimentales: Tubo de rayos X Cu (Ka); tensión del tubo 40 kV; corriente del tubo 15 mA. Soller (Inc.) 2,5 grados; IHS 10,0 mm; DS 1,250 grados; SS 1,250 grados; Seller (rec.) 2,5 grados; filtro Kp de monocromatización RS 0,15 (X1); barrido de 2 a 40 grados 2-theta; 0,01 grados/etapa; velocidad de barrido 2 grados/min.
Descripción detallada
La presente solicitud describe procesos para la preparación del ion dipolar de solabegron (Fórmula II) y la sal de HCl de solabegron (Fórmula I HCl):
como se describió anteriormente.
Adicionalmente, en la presente descripción se describen compuestos útiles para la preparación de HCl de solabegron, ion dipolar de solabegron o una sal, estereoisómero, solvato o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Además, la invención se refiere al ion dipolar de solabegron como se describió anteriormente para su uso en un método de tratamiento para la vejiga hiperactiva y los LUTS.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen el ion dipolar de solabegron como se describió anteriormente para su uso en un método para tratar la vejiga hiperactiva y los LUTS. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen el ion dipolar de solabegron como se describió anteriormente.
Definiciones
La terminología usada en la presente descripción es con el propósito de describir solo versiones o modalidades particulares, y no pretende limitar el alcance de la presente invención. A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos que se usan en la presente descripción tienen el mismo significado que los entendidos comúnmente por un experto en la técnica.
Como se usa en la presente descripción, el término "aproximadamente" significa más o menos el 10 % de un valor dado. Por ejemplo, "aproximadamente el 50 %" significa en el intervalo de 45 % - 55 %.
Como se usa en la presente descripción, el término "agonista" se refiere a un compuesto, cuya presencia da como resultado una actividad biológica de un receptor que es la misma que la actividad biológica resultante de la presencia de un ligando natural para el receptor.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que generalmente se consideran seguras y no tóxicas. En particular, los portadores, diluyentes u otros excipientes farmacéuticamente aceptables usados en las composiciones farmacéuticas de esta solicitud son fisiológicamente tolerables, compatibles con otros ingredientes y típicamente no producen una reacción alérgica o adversa similar (por ejemplo, malestar gástrico, mareos y similares) cuando se administran a un paciente. Preferentemente, como se usa en la presente descripción, el término "farmacéuticamente aceptable" significa, aprobado por una agencia regulatoria del gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en humanos. La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", como se usa en la presente descripción, incluye aquellas sales de los compuestos de la solicitud que son seguras y eficaces para su uso en mamíferos y que poseen la actividad biológica deseada. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de grupos ácidos o básicos presentes en compuestos de la solicitud o en compuestos identificados conforme a los métodos de la solicitud. Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Ciertos compuestos de la solicitud pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos. Las sales básicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc, hierro y dietanolamina. Las sales de adición básicas aceptables farmacéuticamente se forman también con aminas, tales como aminas orgánicas. Los ejemplos de aminas adecuadas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína.
Como se usa en la presente descripción, la frase "síntomas del tracto urinario inferior" o "LUTS" se refiere a un grupo de síntomas médicos, que comprenden aumento de la frecuencia de micción, aumento de la urgencia urinaria de micción, dolor a la micción, paso excesivo de orina por la noche, flujo deficiente, vejiga hiperactiva, dificultad urinaria, goteo terminal, micción incompleta e incontinencia por desbordamiento.
Como se usa en la presente descripción, la frase "vejiga hiperactiva" u "OAB" se refiere a un grupo de síntomas médicos, que comprenden urgencia urinaria, micción frecuente, nicturia, orinar involuntariamente e incontinencia urgente.
Como se usa en la presente descripción, el término "terapéutico" significa un agente usado para tratar, combatir, aliviar, prevenir o mejorar una afección o enfermedad no deseada de un sujeto.
Como se usa en la presente descripción, el término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que da como resultado una inhibición medible de al menos un síntoma o parámetro de un trastorno o proceso patológico específico.
Como se usa en la presente descripción, el término "cantidad con eficacia terapéutica" de las composiciones de la solicitud es una cantidad predeterminada que confiere un efecto terapéutico sobre el sujeto tratado, a una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación de un efecto o siente el efecto o el médico observa un cambio).
Como se usa en la presente descripción, los términos "tratar", "tratado" o "tratamiento" se refieren tanto al tratamiento terapéutico como a las medidas profilácticas o preventivas, en donde el objetivo es proteger contra (parcial o totalmente) o ralentizar (por ejemplo, disminuir o posponer el inicio de) una afección, trastorno o enfermedad fisiológica no deseada, o para obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados, tales como la restauración o la inhibición parcial o total en la disminución de un parámetro, valor, función o resultado que se había vuelto o se volvería anormal. Para los propósitos de esta solicitud, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de los síntomas; disminución del alcance, vigor o tasa de desarrollo de la afección, trastorno o enfermedad; estabilización (es decir, no empeoramiento) del estado de la afección, trastorno o enfermedad; retraso en la aparición o desaceleración de la progresión de la afección, trastorno o enfermedad; mejora de la afección, trastorno o estado de la enfermedad; y remisión (ya sea parcial o total), ya sea que se traduzca o no en una disminución inmediata de los síntomas clínicos reales, o en un alivio o mejora de la afección, trastorno o enfermedad. El tratamiento busca provocar una respuesta clínicamente significativa sin niveles excesivos de efectos secundarios.
Como se usa en la presente descripción, los términos "pulso", "impulsos", "administración pulsada", "dispositivo de administración pulsátil" se refieren a composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento en donde un agente terapéutico se administra rápidamente dentro de un corto período de tiempo, como resultado de una acción biológica o disparador externo, después de un tiempo de retardo específico.
Como se usa en la presente descripción, el término "liberación inmediata" se refiere a composiciones farmacéuticas que liberan el ingrediente activo en un pequeño período de tiempo, típicamente menos de 45 minutos.
Como se usa en la presente descripción, el término "liberación modificada" se refiere a composiciones farmacéuticas que liberan el ingrediente activo a una velocidad de liberación sostenida y controlada durante un período de tiempo tal como, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas y 24 horas o liberan la dosis farmacéutica después de un tiempo establecido tal como, por ejemplo, composiciones con recubrimiento entérico que liberan la dosis en el tracto intestinal.
Como se usa en la presente descripción, los términos "p/p", v /v "% en peso" y "porcentaje en peso" se refieren al por ciento en peso y/o al por ciento en volumen de la molécula nombrada en solución.
Como se usa en la presente descripción, se pretende que un sólido de ion dipolar de solabegron incluya tanto sólidos amorfos como sólidos cristalinos.
Ion dipolar de solabegron (Fórmula II)
En una modalidad, la presente solicitud describe un compuesto sólido de acuerdo con la Fórmula II:
en donde el compuesto se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos expresados en grados 20 (+ 2) en:
(a) 17,6, 18,7, 19,6, 20,1, 20,5, 23,7, y 25,8; o
(b) 6,1, 7,5, 9,4, 11,3, 12, 13,6, 14,5, 15,1, 16,2, 17,6, 17,8, 18,7, 19,6, 20,1, 20,5, 21,8, 22,6, 23,1, 23,7, 24,8, 25,8, 27,2, 27,5, 28,9, 35,9, y 39,2. En modalidades adicionales, el compuesto de Fórmula II es un cristal o un sólido cristalino. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula II es un polimorfo único. En modalidades adicionales, el compuesto de Fórmula II es más de un polimorfo. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula II es un sólido anhidro o cristal. En modalidades adicionales, el compuesto de Fórmula II es un hidrato cristalino o sólido de solvato de isopropanol. En modalidades adicionales, el compuesto de Fórmula II es al menos aproximadamente 97,0 % en peso puro. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula II es al menos aproximadamente 98,0 % en peso puro. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula II es al menos aproximadamente 99,0 % en peso puro. En modalidades adicionales, el compuesto de Fórmula II es al menos aproximadamente 99,5 % en peso puro. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula II es al menos aproximadamente 99,9 % en peso puro. En modalidades adicionales, el compuesto de Fórmula II no tiene ninguna impureza presente en una cantidad superior a aproximadamente el 0,5 % en peso. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula II no tiene ninguna impureza presente en una cantidad superior a aproximadamente el 0,25 % en peso. En modalidades adicionales, el compuesto de Fórmula II no tiene ninguna impureza presente en una cantidad superior a aproximadamente el 0,10 % en peso.
Después de un gran esfuerzo, los solicitantes han descubierto dos formas cristalinas del ion dipolar de solabegron. Una forma, la forma I, es una forma cristalina anhidra y se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos expresados en grados 20 (± 2) en 6,2, 12,5; 18,8; 20,6; y 25,2. Una segunda forma, la forma II, es un hidrato de solvato de isopropanol y se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos expresados en grados 20 (± 2) en 17,6, 18,7, 19,6, 20,1, 20,5, 23,7 y 25,8. (Ver Ejemplo 3 y Figuras 7, 12 y 13). Los solicitantes también descubrieron que la forma II del ion dipolar de solabegron es más estable que la forma I del ion dipolar de solabegron y que la forma del cristal de la forma II del ion dipolar (ver Ejemplo 3 y Figura 10) proporcionó un poderoso rechazo de impurezas y un proceso de aislamiento robusto que es un componente clave para un proceso escalable de HCl de solabegron. El ion dipolar de solabegron como se describe en la presente descripción es la forma menos soluble de solabegron, y esa característica permite aislarlo en forma pura, lo que permite una producción a gran escala. Después del aislamiento, los cristales de solabegron pueden disolverse y luego cristalizarse en la forma de sal de HCl de solabegron, que actualmente se está investigando clínicamente. De igual importancia, las composiciones farmacéuticas del ion dipolar de solabegron descritas en la presente descripción podrían usarse clínicamente como el ingrediente activo, al reemplazar la necesidad de la forma de sal de HCl de solabegron.
Composiciones farmacéuticas del ion dipolar de solabegron (Fórmula II)
En una modalidad, la presente solicitud describe una composición farmacéutica que comprende: una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto sólido de acuerdo con la Fórmula II:
en donde el compuesto se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos expresados en grados 20 (± 2) en:
(a) 17,6, 18,7, 19,6, 20,1,20,5, 23,7, y 25,8; o
(b) 6,1, 7,5, 9,4, 11,3, 12, 13,6, 14,5, 15,1, 16,2, 17,6, 17,8, 18,7, 19,6, 20,1, 20,5, 21,8, 22,6, 23,1, 23,7, 24,8, 25,8, 27,2, 27,5, 28,9, 35,9, y 39,2; y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En modalidades adicionales, el compuesto de Fórmula II en la composición es un cristal. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula II en la composición es un polimorfo único. En modalidades adicionales, el compuesto de Fórmula II en la composición es más de un polimorfo. En modalidades adicionales, el compuesto de Fórmula II en la composición es un hidrato cristalino o sólido de solvato de isopropanol. En modalidades adicionales, el compuesto de Fórmula II en la composición es al menos aproximadamente 97,0 % en peso puro. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula II en la composición es al menos aproximadamente 98,0 % en peso puro. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula II en la composición es al menos aproximadamente 99,0 % en peso puro. En modalidades adicionales, el compuesto de Fórmula II en la composición es al menos aproximadamente 99,5 % en peso puro. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula II en la composición es al menos aproximadamente 99,9 % en peso puro. En modalidades adicionales, el compuesto de Fórmula II en la composición no tiene ninguna impureza presente en una cantidad superior a aproximadamente el 0,5 % en peso. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula II en la composición no tiene ninguna impureza presente en una cantidad superior a aproximadamente el 0,25 % en peso. En modalidades adicionales, el compuesto de Fórmula II en la composición no tiene ninguna impureza presente en una cantidad superior a aproximadamente el 0,10 % en peso.
En algunas modalidades, la composición comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de LUTS y/u OAB, en donde uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en: agentes antimuscarínicos; bloqueadores de los adrenorreceptores alfa; 5-alfa reductasas; e inhibidores de la fosfodiesterasa-5.
Las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud pueden administrarse para cualquiera de los usos descritos en la presente descripción por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tal como en la forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; por vía sublingual; por vía bucal; por vía vaginal, tal como mediante un anillo intravaginal; por vía parenteral, tal como mediante técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); en formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Las composiciones presentes pueden, por ejemplo, administrarse en una forma adecuada para la liberación inmediata o la liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada pueden lograrse mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos o, particularmente en el caso de la liberación prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Las presentes composiciones también pueden administrarse de forma liposomal.
La composición farmacéutica de la presente invención puede formularse para un sistema de administración de fármacos pulsátil en donde la composición libera al menos dos pulsos del compuesto de acuerdo con la Fórmula II, en donde un primer pulso logra una primera Cmáx objetivo, un segundo pulso logra una segunda Cmáx objetivo, se logra una primera Cmín objetivo entre el primer pulso y el segundo pulso y se logra una segunda Cmín después del segundo pulso.
La formulación de un agonista de los adrenorreceptores beta 3 puede modificar significativamente el perfil de absorción. Por ejemplo, algunos compuestos se absorben de manera diferente en diferentes regiones del tracto gastrointestinal. Algunos de los factores implicados en la absorción pueden incluir la solubilidad dependiente del pH, el tamaño de las partículas, la lipofilicidad, la ionización, la motilidad del tracto gastrointestinal o los transportadores. En consecuencia, el ion dipolar de solabegron y las sales farmacéuticas del mismo muestran una absorción óptima en el tracto gastrointestinal proximal. En la presente descripción se presentan composiciones farmacéuticas que mejoran la solubilidad dependiente del pH del ion dipolar de solabegron en el tracto gastrointestinal distal. En estas condiciones mejoradas, se producirá un segundo pulso de liberación y la absorción del ion dipolar de solabegron. Adicionalmente, en la presente descripción se presentan métodos para la liberación del ion dipolar de solabegron en el tracto gastrointestinal distal en función del pH.
Otro ejemplo de producción de un segundo pulso retrasado se basa en el tiempo de tránsito de la forma de dosificación. Esto puede lograrse mediante la erosión dependiente del tiempo del recubrimiento de la forma de dosificación. El tiempo de tránsito gastrointestinal se comprende bien y los recubrimientos están diseñados para erosionarse dentro de un intervalo de tiempo específico que corresponde a una región específica dentro del tracto gastrointestinal. En la presente descripción se presentan composiciones farmacéuticas y métodos de uso para la liberación de la forma de dosificación mediante la erosión dependiente del tiempo.
Las composiciones ilustrativas para la administración oral incluyen emulsiones y suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como un agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de la viscosidad y edulcorantes o agentes saborizantes tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidos en la técnica. Las composiciones de la presente solicitud también pueden administrarse a través de la cavidad bucal mediante la administración sublingual y/o bucal. Los comprimidos moldeados, comprimidos compresos o comprimidos liofilizados son formas ilustrativas que pueden usarse. Las composiciones ilustrativas incluyen aquellas que formulan los presentes agonistas de los adrenorreceptores beta-3 con diluyentes de rápida disolución tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. Las composiciones de la presente solicitud pueden tomar la forma de sistemas de administración pulsátil tales como, por ejemplo, P<u>L<s>INCAP®, MIC<r>O<p>UMP®, MEDUSA™, sistema PORT®, CHRONOTROPIC®, TIME CLOCK®, comprimidos multicapas, DiffuCORE®, comprimidos rompibles, sistema ACCU-BREAK®, DIFFUCAPS®, DIFFUTABS®, Eurand MINITABS®, MICROCAPS®, SODAS®, IPDAS®, OsDrC®, OptiDose™, OptiMelt™, ZYDIS®, CODAS®, PRODAS®, TMDS®, DMDS®, PMDS®, GEOCLOCK®, GEOMATRIX®, PULSYS®, OROS® INTELLIMATRIX™ y VERSETROL™. También pueden incluirse en tales formulaciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles (PEG). Tales formulaciones también pueden incluir un excipiente para ayudar a la adhesión mucosa tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, Gantrez) y agentes para controlar la liberación tal como copolímero poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934). También pueden añadirse lubricantes, deslizantes, saborizantes, agentes colorantes y estabilizadores para facilitar la fabricación y el uso.
Los agentes terapéuticos en las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud pueden existir en cualquier forma física conocida por un experto en la técnica tal como, por ejemplo, nanopartículas, sólidos cristalinos, sólidos amorfos, polimorfos, sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. Los sólidos cristalinos tienen conjuntos ordenados regulares de componentes que se mantienen unidos por fuerzas intermoleculares uniformes, mientras que los componentes de los sólidos amorfos no están dispuestos en conjuntos regulares. Los hidratos son sustancias que incorporan moléculas de agua a su matriz cristalina. Los solvatos son sustancias que incorporan moléculas de solvente a su matriz cristalina. Los polimorfos exhiben diferentes estructuras cristalinas para moléculas que tienen la misma Fórmula molecular y secuencia de átomos unidos. Los estereoisómeros son moléculas isoméricas que tienen la misma Fórmula molecular y secuencia de átomos unidos (constitución), pero que difieren sólo en las orientaciones tridimensionales de sus átomos en el espacio.
Las composiciones ilustrativas para la administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o solventes parenteralmente aceptables no tóxicos adecuados, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro de sodio, u otros agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados, que incluyen monoglicéridos o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, que incluyen ácido oleico o Cremophor.
Las composiciones ilustrativas para la administración transdérmica incluyen sistemas terapéuticos transdérmicos (en adelante "TTS"). Los TTS son parches que tienen una estructura en capas y que comprenden al menos un ingrediente farmacéutico activo en una capa de depósito. Se hace una distinción entre TTS de tipo matriz y de tipo depósito: en el primer caso, la capa de depósito que contiene el ingrediente farmacéutico activo tiene un acabado adhesivo sensible a la presión, y en el segundo caso están presentes una membrana que controla la velocidad de liberación del ingrediente farmacéutico activo, y dado el caso, una capa adhesiva adicional sensible a la presión. Se debe entender que el nivel de dosis específica y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto en particular pueden variarse y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del agonista del adrenorreceptor beta-3 específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto, el modo y el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular.
Método de tratamiento de LUTS y/u OAB
En una modalidad, la presente solicitud describe un compuesto sólido o una composición farmacéutica de la invención para su uso en un método para tratar LUTS. El método puede comprender administrar una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de acuerdo con la Fórmula II o una sal, estereoisómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable a un paciente que lo necesita. En modalidades adicionales, el LUTS es una vejiga hiperactiva. En otras modalidades, el LUTS es un trastorno de la próstata. En modalidades adicionales, los LUTS presentan síntomas seleccionados del grupo que consiste en: frecuencia de urgencia urinaria; nicturia; aumento de la frecuencia de la micción urinaria; e incontinencia urinaria.
En la presente descripción se describe un método para tratar LUTS, que comprende: administrar una cantidad con eficacia terapéutica de una composición farmacéutica que comprende una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de acuerdo con la Fórmula II o una sal, estereoisómero, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable a un paciente que lo necesita. Otras modalidades de la solicitud describen el método, en donde el LUTS es una vejiga hiperactiva. Otras modalidades de la solicitud describen el método, en donde el LUTS es un trastorno de la próstata. Otras modalidades de la solicitud describen el método, en donde los LUTS presentan síntomas seleccionados del grupo que consiste en: frecuencia de urgencia urinaria; nicturia; aumento de la frecuencia de la micción urinaria; incontinencia urinaria y reducción del volumen miccional.
Cantidades con eficacia terapéutica del compuesto de acuerdo con la Fórmula II:
o una sal o un estereoisómero o un solvato o un polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo pueden ser de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1 g, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 175 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 y aproximadamente 1 g. Esta cantidad con eficacia terapéutica puede administrarse una vez al día, dos veces al día o tres veces al día.
En algunas modalidades, la dosis diaria total es de 175 mg a 300 mg. En algunas modalidades, la dosis diaria total es 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg o 300 mg.
En algunas modalidades, el método comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de LUTS y/u OAB, en donde uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en: agentes antimuscarínicos; bloqueadores de los adrenorreceptores alfa; 5-alfa reductasas; e inhibidores de la fosfodiesterasa-5.
Combinaciones Farmacéuticas
La presente solicitud también incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, una cantidad con eficacia terapéutica del ion dipolar de solabegron de la invención, solo o en combinación con un portador o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden usarse solas o en combinación con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de los LUTS que incluyen: agentes antimuscarínicos, bloqueadores de los adrenorreceptores alfa, 5-alfa reductasas e inhibidores de la fosfodiesterasa-5.
Tal(es) otro(s) agente(s) terapéutico(s) pueden administrarse antes, simultáneamente o después de la administración de la composición farmacéutica que contiene el agonista del adrenorreceptor beta-3 de acuerdo con la invención.
Los ejemplos de agentes antimuscarínicos adecuados para su uso en combinación con las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud incluyen tolterodina, oxibutinina, trospio, solifenacina, darifenacina, propiverina, fesoterodina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos de bloqueadores de los adrenorreceptores alfa adecuados para uso en combinación con las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud incluyen tamuslosina, alfuzosina y silodosina.
Los ejemplos de 5-alfa reductasas adecuadas para su uso en combinación con las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud incluyen finasterida, dutaseterida y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los ejemplos de inhibidores de la fosfodiesterasa-5 adecuados para su uso en combinación con las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud incluyen sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, udenafilo, avanafilo y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Síntesis
El solabegron (Fórmula I), la sal de clorhidrato de solabegron (Fórmula I-HCl), el ion dipolar de solabegron (Fórmula II) u otra sal o un estereoisómero o un solvato o un polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden prepararse mediante las siguientes rutas de síntesis como se ilustra más abajo.
Se colocó una mezcla de ácido (3-nitrofenil)borónico y 3-bromobenzoato de metilo en un recipiente de reacción con paladio sobre carbono (Pd/C) al 10 % y carbonato de sodio (Na2CO<3>) en metanol (MeOH). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo hasta que los materiales de partida se convirtieron en 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo. El 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo se mantuvo en el recipiente de reacción, se usó sin purificación, se añadió acetato de isopropilo al recipiente de reacción y la mezcla subsecuentemente se hizo reaccionar con Pd/C al 10 % en una atmósfera de hidrógeno para producir 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo de acuerdo con la Fórmula V. Se hizo reaccionar N-(2-cloroetil)acetamida con 2,5 equivalentes de cloruro de fosforilo (POCh) en acetato de etilo (EtOAc) al calentar de 0 a 25 °C para producir diclorofosfato de cloruro de (Z)-N-(2-cloroetil)acetimidoilo de acuerdo con la Fórmula VI que se añadió sin purificación a 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo de acuerdo con la Fórmula V para producir clorhidrato de (E)-3'-N-(2-cloroetil)acetimiamido-[l,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo de acuerdo con la Fórmula VII que se usó sin purificación. Al recipiente de reacción se añadieron 5,33 equivalentes de NH<3>como una solución acuosa saturada (aproximadamente 35 % de NH<3>en masa). La mezcla de reacción resultante produjo 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-[1,1']bifenil-3-carboxilato de metilo de acuerdo con la Fórmula IV.
Esquema 1
El acoplamiento del anillo de imidazolina del compuesto de acuerdo con la Fórmula IV con el anillo epóxido de (R)-2-(3-clorofenil)oxirano produce 3-((2R)-2-(3-clorofenil)-7a-metiltetrahidroimidazol[2,1,b]oxazol-7(7aH)-ilH1,1-bifenil]-3-carboxilato de metilo de acuerdo con la Fórmula III que se abre tras el tratamiento con de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes de hidróxido de sodio (aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 % p/p) para producir la sal de sodio de solabegron de acuerdo con la Fórmula I-Na.
Es uema 2
La sal de sodio de solabegron recuperada de acuerdo con la Fórmula I-Na se usó sin purificación. La adición de aproximadamente una solución de NaOH al 25 % p/p produjo una suspensión que se neutralizó lentamente a 55 °C con aproximadamente 0,9 equivalentes de HCl 1 N. Después de añadir aproximadamente el 50%del HCl, se añadió a la mezcla de reacción un 2 % en peso del ion dipolar de solabegron de acuerdo con la Fórmula II para inducir la cristalización del ion dipolar de solabegron de acuerdo con la Fórmula II. El ion dipolar de solabegron se recogió, se secó y se comprobó su pureza antes de convertirlo en la sal de clorhidrato de solabegron de acuerdo con la Fórmula I-HCl mediante la adición lenta de 1,0 equivalente de HCl 1 N a una suspensión del ion dipolar de solabegron en agua como se ilustra en el Esquema 3.
Proceso para preparar solabegron
En la presente descripción se describen procesos para preparar solabegron de acuerdo con la Fórmula I
que comprenden poner en contacto el compuesto intermediario imidazo[2,1,b]oxazol de acuerdo con la Fórmula III
con hidróxido de sodio acuoso (NaOH) en un recipiente de reacción.
En la presente descripción se describen procesos para preparar sal de clorhidrato de solabegron de acuerdo con la Fórmula I-HCl
que comprenden: poner en contacto el compuesto intermediario imidazo[2,1,b]oxazol de acuerdo con la Fórmula III
con hidróxido de sodio acuoso (NaOH) en un recipiente de reacción. También se describen procesos en donde el NaOH está presente de aproximadamente 1 equivalente a aproximadamente 5 equivalentes. También se describen procesos en donde el recipiente de reacción contiene adicionalmente alcohol isopropílico. También se describen procesos en donde la sal de clorhidrato de solabegron se forma mediante la adición de ácido clorhídrico (HCl) al recipiente de reacción.
En una modalidad, la presente solicitud describe procesos para preparar la sal de clorhidrato de solabegron de acuerdo con la Fórmula I-HCl
que comprenden poner en contacto un ion dipolar de Fórmula II
en donde el compuesto de Fórmula II se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos expresados en grados 20 (± 2) en:
(a) 17,6, 18,7, 19,6, 20,1, 20,5, 23,7, y 25,8; o
(b) 6,1, 7,5, 9,4, 11,3, 12, 13,6, 14,5, 15,1, 16,2, 17,6, 17,8, 18,7, 19,6, 20,1, 20,5, 21,8, 22,6, 23,1, 23,7, 24,8, 25,8, 27,2, 27,5, 28,9, 35,9, y 39,2;
con ácido clorhídrico en un recipiente de reacción. El método puede comprender además que comprende además poner en contacto una sal de sodio de acuerdo con la Fórmula l-Na
con ácido clorhídrico para formar el ion dipolar de Fórmula II, que comprende además opcionalmente poner en contacto un compuesto intermediario imidazo[2,1,b]oxazol de acuerdo con la Fórmula III
con hidróxido de sodio acuoso (NaOH) para formar la sal de sodio de Fórmula I-Na, que comprende además opcionalmente poner en contacto 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-[1,1']bifenil-3-carboxilato de metilo de acuerdo con la Fórmula IV
con (R)-2-(3-clorofenil)oxirano para formar el compuesto intermediario imidazo[2,1,b]oxazol de acuerdo con la Fórmula III, que comprende además opcionalmente poner en contacto la bifenilamina de acuerdo con la Fórmula V
con el cloruro de acetimidoilo de acuerdo con la Fórmula VI
Fórmula VI
para formar el 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-[1,1']bifenil-3-carboxMato de metilo de acuerdo con la Fórmula IV, que comprende además opcionalmente acoplar ácido (3-nitrofenil)borónico y 3-bromobenzoato de metilo para formar la bifenilamina de acuerdo con la Fórmula V. Las modalidades adicionales describen procesos en donde el HCl es HCl 6N. Las modalidades adicionales describen procesos en donde la relación de HCl a ion dipolar es 1,2 equivalentes. Las modalidades adicionales describen procesos que incluyen granular la mezcla de reacción para inducir la cristalización. Las modalidades adicionales describen procesos en donde la temperatura de reacción es 50-62 °C. Las modalidades adicionales describen procesos en donde el solvente es IPA H2O. Las modalidades adicionales describen procesos en donde la carga de gránulos es 0,5-5 %. Las modalidades adicionales describen procesos en donde el pH del punto de granulación es 6,6-7,2.
En una modalidad, la presente solicitud describe procesos para preparar un sólido de ion dipolar de Fórmula II,
en donde el compuesto de Fórmula II se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos expresados en grados 20 (± 2) en:
(a) 17,6, 18,7, 19,6, 20,1,20,5, 23,7, y 25,8; o
(b) 6,1, 7,5, 9,4, 11,3, 12, 13,6, 14,5, 15,1, 16,2, 17,6, 17,8, 18,7, 19,6, 20,1, 20,5, 21,8, 22,6, 23,1, 23,7, 24,8, 25,8, 27,2, 27,5, 28,9, 35,9, y 39,2;
que comprenden poner en contacto una sal de sodio de acuerdo con la Fórmula l-Na
con ácido clorhídrico para formar el ion dipolar de Fórmula II.
En la presente descripción se describen procesos para preparar la sal de sodio de acuerdo con la Fórmula l-Na
que comprenden poner en contacto un compuesto intermediario imidazo[2,1,b]oxazol de acuerdo con la Fórmula III
con hidróxido de sodio acuoso (NaOH) en un recipiente de reacción para formar la sal de sodio de Fórmula I-Na. También se describen procesos en donde el NaOH está presente de aproximadamente 1 equivalente a aproximadamente 5 equivalentes. También se describen procedimientos en donde el recipiente de reacción contiene adicionalmente alcohol isopropílico.
En la presente descripción se describen procesos para preparar el compuesto intermediario imidazo[2,1,b]oxazol de acuerdo con la Fórmula III
que comprenden poner en contacto 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-[1,1']bifenil-3-carboxilato de metilo de acuerdo con la Fórmula IV
con (R)-2-(3-clorofenil)oxirano.
En la presente descripción se describen procesos para preparar 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-[1,1']bifenil-3-carboxilato de metilo de acuerdo con la Fórmula IV o una sal o un estereoisómero o un solvato o un polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo
que comprenden poner en contacto la bifenilamina de acuerdo con la Fórmula V
con el cloruro de acetimidoilo de acuerdo con la Fórmula VI
Fórmula VI
en donde se genera el cloruro de acetimidoiloin situa partir de la reacción de N-(2-cloroetil)acetamida y cloruro de fosforilo. También se describen procesos en donde el cloruro de fosforilo está presente de aproximadamente 1 equivalente a aproximadamente 5 equivalentes. También se describen procesos en donde el cloruro de fosforilo se disuelve en acetato de etilo (EtOAc). También se describen procesos en donde la bifenilanilina de acuerdo con la Fórmula V y el cloruro de acetimidoilo de acuerdo con la Fórmula VI reaccionan para formar el acetimiamidobifenilo de acuerdo con la Fórmula VII
o una sal o un estereoisómero o un solvato o un polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente descripción se describen procesos para preparar la bifenilamina de acuerdo con la Fórmula V
que comprenden acoplar ácido (3-nitrofenil)borónico y 3-bromobenzoato de metilo.
En la presente descripción se describen procesos para preparar la sal de sodio de solabegron de acuerdo con la Fórmula I-Na
que comprenden: poner en contacto el compuesto intermediario imidazo[2,1,b]oxazol de acuerdo con la Fórmula III
con hidróxido de sodio acuoso (NaOH)
En la presente descripción se describe un compuesto de acuerdo con la Fórmula III o una sal o un estereoisómero o un solvato o un polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente descripción se describe un compuesto de acuerdo con la Fórmula IV o una sal o un estereoisómero o un solvato o un polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación de 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-[1,1']bifenil-3-carboxilato de metilo (Fórmula IV)
Se colocó una mezcla de ácido (3-nitrofenil)borónico y 3-bromobenzoato de metilo en un recipiente de reacción con paladio sobre carbono (Pd/C) al 10 % y carbonato de sodio (Na2CO3) en metanol (MeOH). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo hasta que los materiales de partida se convirtieron en 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo. El 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo se mantuvo en el recipiente de reacción, se usó sin purificación, se añadió acetato de isopropilo al recipiente de reacción y la mezcla subsecuentemente se hizo reaccionar con Pd/C al 10 % en una atmósfera de hidrógeno para producir 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo.
Simultáneamente, se hizo reaccionar N-(2-cloroetil)acetamida con 2,5 equivalentes de cloruro de fosforilo (POCl3) en acetato de etilo (EtOAc) al calentarse de 0 a 25 °C para producir diclorofosfato de cloruro de (Z)-N-(2-cloroetil)acetimidoilo.
El diclorofosfato de cloruro de (Z)-N-(2-cloroetil)acetimidoilo se añadió sin purificación a 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo para producir clorhidrato de (E)-3'-N-(2-cloroetil)acetimiamido-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo que se usó sin purificación. Al recipiente de reacción se añadieron 5,33 equivalentes de NH3 como una solución acuosa saturada (aproximadamente 35 % de NH3 en masa). La mezcla de reacción resultante produjo el 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-[1,1']bifenil-3-carboxilato de metilo deseado (Fórmula IV).
Ejemplo 2: Preparación de sal de sodio de solabegron (Compuesto de Fórmula I-Na)
Etapa 1: Preparación del compuesto intermediario de Fórmula III mediante alquilación de 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-[1,1']bifenil-3-carboxilato de metilo (Fórmula IV)
Se añadió 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-[1,1']bifenil-3-carboxilato de metilo (Fórmula IV, 205,2 g, 96,6 % en peso, 67,4 mmol, 1,0 eq) y tolueno (1 l, 5 volúmenes) a un matraz de fondo redondo de 2 l y la suspensión resultante se calentó hasta 55 - 60 °C en un baño calefactor para disolverla. La solución resultante se concentró en un evaporador rotatorio a vacío parcial (80 - 115 mbar) a una temperatura del baño de 50 - 55 °C hasta ~1/3 del volumen original. Se añadió tolueno (1 l, 5 volúmenes) a la mezcla de reacción y la solución resultante se concentró una segunda vez en un evaporador rotatorio a vacío parcial (80 - 115 mbar) a una temperatura del baño de 50 - 55 °C a ~1/3 del volumen original. Se añadió tolueno (1 l, 5 volúmenes) a la mezcla de reacción y la solución resultante se concentró una tercera vez en un evaporador rotatorio a vacío parcial (80 - 115 mbar) a una temperatura del baño de 50 - 55 °C a ~1/3 del volumen original. Se comprobó el KF y se encontró que estaba dentro de un intervalo aceptable (KF = 49 ppm, 24,3 ^g/0,5 ml), por lo que se permitió que la mezcla de reacción continuara concentrándose en el evaporador rotatorio hasta ~300 ml. Los concentrados se transfirieron a un recipiente con camisa de 1 l y se enjuagaron con tolueno y el volumen del lote fue de 400 ml. Luego se calentó la mezcla de tolueno hasta 60 °C y se añadió óxido de (R)-3-cloroestireno (100,0 g, 647 mmol, 0,96 eq) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta 120 °C durante 15 - 30 min y se mantuvo a 120 °C durante 20 - 22 h. Se tomaron muestras de la mezcla de reacción (solución naranja) al tomar aproximadamente 5 ^l de líquido en un vial de LC y diluir con MeCN a -1,2 ml para análisis por HPLC. Se encontró que la conversión fue 94,3%de A (especificación >96 % de A, la relación del por ciento de área de LC del compuesto de Fórmula III al % de área combinado de 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-[1,1']bifenil-3-carboxilato de metilo (Compuesto de Fórmula IV) y compuesto de Fórmula III). Por lo tanto, la reacción se detuvo al enfriar hasta 45 - 50 °C.
Etapa 2: Conversión del compuesto intermediario de Fórmula III a solabegron-Na (Compuesto de Fórmula I-Na) Después de terminar la reacción de alquilación, la mezcla de reacción del compuesto intermediario crudo de Fórmula III de la etapa 1 se transfirió a un matraz de fondo redondo de 3 l con una manta calefactora y un agitador magnético. La solución se calentó hasta 60 - 70 °C y se añadió IPA (900 ml) al mantener la misma temperatura. Se añadieron lentamente a la mezcla de reacción una solución acuosa de NaOH al 25 % p/p (323,5 g, ~249 ml) y agua (840 ml), mientras se mantenía la temperatura a 60 - 70 °C. El tolueno se eliminó de la mezcla de reacción mediante destilación atmosférica. La temperatura inicial es de 78 °C cuando comienza la destilación. Cuando se recoge un total de ~1 l de destilado (la temperatura es de 81 - 83 °C), se finaliza la destilación al añadir IPA (620 ml). Luego se calentó la mezcla hasta 81 - 83 °C bajo reflujo suave y se mantuvo a la misma temperatura durante 15 h. Se retiró una muestra de 5 ^l de la mezcla de reacción y la muestra se diluyó con 30:70 v/v de MeCN/H2O a -1,2 ml y se analizó mediante análisis HPLC que indicó que el compuesto intermediario de Fórmula II se convirtió completamente en la sal de sodio de solabegron (Compuesto de Fórmula I-Na). La mezcla de reacción se enfrió hasta 40 °C. Se añadió carbón activado, decolorante (58 g) a la solución del lote en una porción a 40 °C. La mezcla negra resultante se agitó a 40 °C durante 2 h. Luego se filtró la mezcla (Solka Floc® (80 g) que se añadió a un embudo de vidrio sinterizado de 2 l y se lavó previamente con 1:1 v/v de IPA/agua, 2x300 ml. Los solventes usados se descartaron mediante filtración) para eliminar el carbón sólido usado y la torta negra se lavó con 1: 1 v/v de IPA/agua 1x200 ml. El filtrado combinado se pasó a través de un filtro en línea de PTFE de 0,45 micras como filtración pulidora, lo que dio una solución concentrada de solabegron-Na (2195 g, 10,5 % en peso) con un rendimiento total del 83 % a partir de 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-[1,1']bifenil-3-carboxilato de metilo (Fórmula IV).
Ejemplo 3: Preparación del ion dipolar de solabegron (Fórmula II) a partir de solabegron-Na (Compuesto de Fórmula l-Na)
Se añadieron 37,1 ml de sal de sodio de solabegron (equivalente a 5,91 g de sal de HCl, 13,2 mmol) a un recipiente EasyMax de 100 ml, IPA/agua = ~20:80 v/v. La agitación se ajustó a 400 rpm y la mezcla de reacción se calentó hasta 55 °C. Se añadió HCl 1 N mediante una bomba de jeringa a una velocidad de 3,3 ml/h a 55 °C. Después de añadir 12,5 ml de HCl 1 N, el lote se volvió turbio. Se añadió gránulos de ion dipolar de solabegron (596-106, 59 mg) en una porción. Los gránulos de ion dipolar de solabegron no sobrevivieron. Después de añadir un total de 15 ml de HCl 1 N, se añadió una 2da porción de gránulos de solabegron (596-106, 59 mg). Los gránulos de solabegron no volvieron a sobrevivir. Después de añadir un total de 17 ml de HCl 1 N, se añadió una 3era porción de gránulos de ion dipolar de solabegron (596-106, 59 mg). Los gránulos de ion dipolar de solabegron sobrevivieron esta vez. Se añadió un total de 25 ml de HCl 1 N (1,89 eq) para alcanzar un pH de 7,8 (frente a 9,5 con solabegron purificado). La mezcla se envejeció a 55 °C durante 1 h, se enfrió hasta 25 °C durante 3 h y luego a RT durante la noche. La suspensión se aisló por filtración, la torta húmeda se lavó con 1:9 v/v de IPA/agua 1x30 ml, seguido de agua 2x30 ml. Después de secar a temperatura ambiente al vacío durante 5 h, el ion dipolar de solabegron parcialmente seco como un sólido beige (4,55 g después de restar los gránulos) se analizó mediante un ensayo de LC, lo que dio un 95,6 % de A (87,6 % en peso) con un rendimiento aislado del 83,8 % (corregido con % en peso). Figura 6 Forma II del ion dipolar de solabegron
Procedimiento A: Procedimiento de HCl en agua
Se cargó una solución concentrada de solabegron-Na (50,0 g, 10 % en peso en 1:1 v/v de IPA/agua, equivalente a 5,0 g de ion dipolar de solabegron, 12,17 mmol) en un recipiente EasyMax de 100 ml con sonda de temperatura, sonda de pH (calibrada previamente a pH 4,00, 7,00 y 10,00), condensador y burbujeador de nitrógeno. La velocidad de agitación de la ignición se ajustó a 450 rpm. La mezcla de reacción se calentó hasta 55 °C durante 30 min. La mezcla de reacción tenía un pH de 13,3. Se añadió HCl 1 N en agua a una velocidad de 7,5 ml/h mediante una bomba de jeringa, al mantener la reacción a 55 °C. Cuando se añadió un total de 8 ml de HCl 1 N (pH = 10,1), se extrajo una solución alícuota de ~0,5 ml a un vial de 4 ml y se añadió ~2 mg de gránulos de ion dipolar de solabegron. Todos los gránulos se disolvieron. El procedimiento anterior para encontrar un punto de granulación adecuado se repitió a pH = 9,4, 8,8, 8,2, 7,8 y 7,6. Los gránulos no sobrevivieron en todas estas condiciones.
Cuando la mezcla de reacción alcanzó un pH de 7,5 (se añadieron un total de 13 ml de HCl 1 N), se añadieron 50 mg de gránulos de ion dipolar de solabegron (forma I) y el lote se volvió turbio. La suspensión se comprobó mediante PLM, que mostró un nuevo tipo de cristal (por morfología). Luego de añadir un total de 20 ml de HCl 1 N, la mezcla de reacción tenía un pH de 6,9 se detuvo la adición de HCl. La mezcla de reacción se envejeció a 55 °C durante 3,5 h, se enfrió hasta 20 °C durante 5 h y luego se envejeció a 20 °C durante 16 h. Se añadieron 0,2 ml adicionales de HCl 1 N durante 5 min a 20 °C para ajustar el pH de la mezcla de reacción de 8,0 a 7,1. La mezcla de reacción se envejeció a 20 °C durante 1 h. La muestra para PLM quedó como una nueva morfología del cristal. Los sólidos se aislaron mediante filtración y la torta de filtro se lavó con 20:80 v/v de IPA/agua 1x20 ml, seguido de agua 2x20 ml. El sólido se secó a temperatura ambiente al vacío durante 3 h, seguido de secado en una estufa de vacío a 50 °C durante 20 h. Se obtuvieron 5,0 g de sólido seco blanquecino y se analizó una muestra del sólido mediante XRPD para determinar la forma del cristal (al dar un nuevo patrón de XRPD distinto, figuras 7 y 14) y PLM para determinar la morfología del cristal (claramente diferente de la forma I del ion dipolar, figura 6). El sólido contiene 2,8 % en peso de agua por KF, 2,1 % en peso de IPA por GC.
Procedimiento B: HCl en el procedimiento de IPA
Se cargó una solución concentrada de solabegron-Na (50,0 g, 10 % en peso en 1:1 v/v de IPA/agua, equivalente a 5,0 g de ion dipolar de solabegron, 12,17 mmol) en un recipiente EasyMax de 100 ml con sonda de temperatura y sonda de pH (calibrada previamente a pH 4,00, 7,00 y 10,00), condensador y burbujeador de nitrógeno. La velocidad de agitación se ajustó a 450 rpm y la mezcla de reacción se calentó hasta 55 °C durante 30 min. El pH de la reacción fue 13,2. Se añadió HCl 1 - 1,2 N en IPA a una velocidad de 7,5 ml/h mediante una bomba de jeringa a 55 °C. La adición de HCl se detuvo cuando se alcanzó el pH 7,1 (se añadieron 13 ml de HCl en total), no se observó lubricación. Se añadieron gránulos de ion dipolar cristalino (los sólidos secos del procedimiento A, forma II del ion dipolar de solabegron, 2 %, 100 mg) en una porción y se formaron lechos de granulación instantáneamente. La suspensión se envejeció a 55 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 20 °C durante 5 h. Luego se envejeció a 20 °C durante 5 - 20 h. El pH de la mezcla de reacción se ajustó hasta pH 7,2 desde 8,0 al añadir HCl 1 -1,2 N en IPA (5 ml) durante 20 min. La suspensión se envejeció a 20 °C durante 2 - 5 h. Los sólidos se aislaron mediante filtración y la torta de filtro se lavó con 20:80 v/v de IPA/agua 1x20 ml, seguido de agua 2x20 ml. Los sólidos se secaron a temperatura ambiente al vacío durante 3 h, seguido del secado en una estufa de vacío a 50 °C durante 20 h. Se obtuvieron 4,42 mg de sólidos blanquecinos secos. La muestra sólida se analizó mediante XRPD para determinar la forma del cristal y PLM para determinar la morfología del cristal (Figura 6).
La forma del cristal del ion dipolar de solabegron (designada como forma II) se generó a partir del procedimiento A, se granuló con la forma I del ion dipolar de solabegron. El procedimiento B se granuló con la forma II del ion dipolar de solabegron (el producto del ion dipolar del procedimiento A) y produjo la forma II del ion dipolar de solabegron.
El patrón de XRPD del ion dipolar de solabegron del procedimiento A (ver Figura 7), designado como forma II del ion dipolar de solabegron, es claramente diferente del cristal de la forma I del ion dipolar de solabegron (forma I). La Figura 8 muestra el gráfico de TGA de la forma II frente a la forma I, que revela dos etapas de pérdidas de peso para la forma II, una de 25 a 100 °C en un 2,6 % en peso y otra de 100 a 150 °C en otro 3,7 % en peso. El análisis DSC de la forma II del ion dipolar de solabegron, como se muestra en la figura 9, revela tres eventos térmicos, picos en alrededor de 67 °C (muy amplio), 131 °C (amplio) y 180 °C (estrecho), respectivamente. En correlación con los datos de TGA, los dos eventos a temperaturas más bajas probablemente estén relacionados con pérdidas de solvente.
Los análisis de<1>H-NMR y KF del ion dipolar de solabegron de la muestra del procedimiento A dieron 2,8 % en peso de H<2>O y 4,3 % en peso de IPA, respectivamente. Los datos se aproximan a las pérdidas de % en peso mediante análisis de TGA (es decir, 2,6 % en peso y 3,7 % en peso, respectivamente).
Se evaluó la estabilidad relativa de las formas I y II del ion dipolar de solabegron mediante el acondicionamiento de la suspensión de la forma I del ion dipolar de solabegron o una mezcla de las formas I y II del ion dipolar de solabegron en IPA/H<2>O con diferente relación, para a) la confirmación de la estabilidad relativa de las dos formas del ion dipolar de solabegron, y b) el diseño y el control racional del proceso. La tabla en la figura 10 enumera las condiciones y los resultados de las pruebas. La forma II del ion dipolar de solabegron resultó de todas las condiciones probadas al comenzar con la forma I del ion dipolar de solabegron sola o una mezcla de las formas I y II del ion dipolar de solabegron, lo que indica que la forma II del ion dipolar de solabegron es más estable que la forma I del ion dipolar de solabegron. Esto respalda que la forma II del ion dipolar de solabegron debería ser el polimorfo de aislamiento objetivo para un control sólido de la pureza del producto.
Procedimiento C: Cristalización del ion dipolar de solabegron
Se cargó una solución concentrada de solabegron-Na (50,46 g, 12,8 % en peso en 1:1 v/v de IPA/agua) en un recipiente de 100 ml; se añadieron 12 ml 1: 1 v/v de IPA/agua y la mezcla de reacción se calentó hasta 55 °C durante 20 min. Se añadió HCl 2 N (12 ml, en 1:1 v/v de IPA/agua) mediante una unidad de dosificación durante 120 min a 55 °C. La adición de HCl se detuvo cuando el pH alcanzó 7,0 (se añadieron 14,9 ml de HCl en total). Se añadieron gránulos de ion dipolar de solabegron (forma II) (3 %, 194 mg, 596-172) en una porción y se formó gradualmente el lecho de granulación. La suspensión fina se envejeció a 55 °C durante 30 minutos y el pH subió de 7,3 a 7,5 durante este período. Se añadió HCl continuamente hasta que se alcanzó un pH de 6,8 (se añadieron un total de 2,3 ml de HCl 2 N durante 23 min). Se detuvo la adición de HCl y la suspensión se envejeció a 55 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta 20 °C durante 5 h. Luego se envejeció a 20 °C durante 2 h. Se añadió HCl 2 N (1,0 ml) durante 10 min a 20 °C y la suspensión se envejeció a 20 °C durante 5 -15 h. El pH se ajustó hasta 6,8 - 7,2 (si el pH >7,2) al añadir ligeramente más HCl 2 N (cantidad que depende del pH) durante 5-30 min. La suspensión se envejeció a 20 °C durante 1 - 5 h. Se aisló el sólido de ion dipolar de solabegron mediante filtración. La torta se lavó con 20:80 v/v de IPA/agua 1x25 ml, seguido de agua 2x25 ml. Luego el sólido se secó al vacío a 25 °C durante 3 h. El sólido dio 99,43 LCAP por HPLC.
Ejemplo 3: Preparación de la sal de HCl de solabegron (Fórmula I-HCl)
Procedimiento A
Se mezcló el sólido de ion dipolar de solabegron (4,81 g, 87,6 % en peso, equivalente a 4,21 g puro) con IPA desgasificado (21 ml) y agua de HPLC desgasificada (19,4 ml), en un recipiente EasyMax de 100 ml. La mezcla se calentó hasta 65 °C y se añadió HCl 6 N (1 equivalente) en una porción para disolver todo el sólido. La relación de IPA a agua fue de 1:1 v/v. Luego se enfrió la solución hasta 55 °C y se aplicó la granulación al 2 % (84 mg) al añadir los gránulos en una porción. Después de envejecer a 55 °C durante 30 min, la mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C durante 5 h y se mantuvo a 0 °C durante 15 h. La muestra de suspensión fue un aglomerado de partículas finas por PLM. El sólido se aisló por filtración, la torta húmeda se lavó con 20:80 v/v de IPA/agua 1x20 ml y agua 2x20 ml. La torta húmeda, en forma de un sólido beige, dio un 99,1 % de A por LC (MR325, 242 nm) de la sal de HCl de solabegron.
Procedimiento B
La forma II del ion dipolar de solabegron bien purificada con una pureza LC del 99,4 % de A se convirtió en la sal de HCl de solabegron. El experimento se llevó a cabo a una escala de ion dipolar de solabegron de 5 g en un recipiente EasyMax de 100 ml. Los sólidos de ion dipolar de solabegron se disolvieron fácilmente a 68 °C después de cargar HCl 6 N (-1,05 equiv). Se añadieron gránulos (2 %, 100 mg, forma I de la sal de HCl) en una porción y se generó una suspensión instantáneamente. La suspensión del lote se enfrió hasta 0 °C durante 5 h. Después de que el lote se envejeciera a 0 °C durante 8 - 12 h (durante la noche), el producto se aisló mediante filtración. El producto seco dio 99,8 % de A por LC (MR325). El sólido se confirmó como la forma I por XRPD (figura 11), con una morfología del cristal similar a la sal de HCl anterior por PLM (consulte la figura 12). Los resultados de diferentes purezas del ion dipolar de solabegron indicaron que siempre que la pureza del ion dipolar sea lo suficientemente alta, el proceso existente para la cristalización de la sal de HCl funciona bastante bien (sin problemas obvios).
Procedimiento C
Se cargó un cristalizador EasyMax de 100 ml con deflector con ion dipolar de solabegron (forma II, 4,71 g = 4,0 g puro, 9,73 mmol, 99,0 LCAP), IPA (20 ml) y agua (18,4 ml, Chromasolv para HPLC) a temperatura ambiente. La velocidad de agitación se ajustó a 300 rpm. La mezcla de reacción, en forma de suspensión, se calentó hasta 68-70 °C durante 30 min. Se añadió HCl (6 N, 1,95 ml, 1,2 equiv) a 68-70 °C en una porción. La mezcla de reacción se volvió una solución transparente, el pH fue de 0,3 - 0,4 a 69 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta 62 °C durante 20-30 min y permaneció como la solución más transparente. El lote se convirtió en una suspensión y la agitación se ajustó a 500 rpm. Se añadieron gránulos de sal de HCl de solabegron (20 mg) en una porción. Después de que el lote se envejeciera a 62 °C durante 15-20 min, la suspensión resultante se enfrió hasta 0 °C durante 5 h linealmente; y se verificó la PLM durante el enfriamiento. La mezcla de reacción se envejeció a 0 °C durante la noche. Se tomó una muestra de suspensión para PLM, la mezcla de reacción tenía un pH de 2,3. El producto se aisló por filtración, la torta húmeda se lavó con 9:1 v/v de agua/IPA (1x15 ml), seguido de agua (2x15 ml). Después de secar a RT con succión al vacío durante 3 h, el sólido parcialmente seco se secó adicionalmente en una estufa de vacío (50 °C) con barrido de nitrógeno durante 20 h. Se obtuvo solabegron-HCl (Fórmula II) como un sólido blanquecino (4,32 g) con un rendimiento aislado del 93,8 % después de sustraer los gránulos.
Ejemplo 4: Preparación inicial de la forma I del ion dipolar de solabegron (como referencia)
A un reactor de 250 ml se añadió imidazolina IV (46,96 g) en tolueno (180 ml). La solución resultante se calentó hasta 55 °C y se añadió (R)-2-(3-clorofenil)oxirano (22,69 g) con agitación. La mezcla de reacción se calentó hasta 120 °C durante 26 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 83 °C y se transfirió a un reactor de 1 l. Se añadieron al reactor alcohol isopropílico (203 ml) y agua (203 ml). Se añadió hidróxido de sodio acuoso (42,5 ml, 32 % peso/peso) a una temperatura superior a 60 °C. La mezcla de reacción se destiló para eliminar el tolueno. Se añadió IPA (140 ml) al reactor y la mezcla de reacción se filtró a través de un disco de carbón. Se añadió HCl concentrado (18,8 ml) para cristalizar el ion dipolar, que se lavó con agua (2 x 90 ml) e IPA (1 x 90 ml) con filtración al vacío para producir 36,32 g (76 %) de pequeños cristales que se confirmaron mediante espectroscopía y XRPD como el ion dipolar de solabegron deseado. Ver la figura 13.
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Varias modificaciones de la solicitud, además de las descritas en la presente descripción, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior.
Claims (14)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto sólido de acuerdo con la Fórmula II:en donde el compuesto se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos expresados en grados 20 (± 2) en: (a) 17,6, 18,7, 19,6, 20,1,20,5, 23,7, y 25,8; o (b) 6,1, 7,5, 9,4, 11,3, 12, 13,6, 14,5, 15,1, 16,2, 17,6, 17,8, 18,7, 19,6, 20,1, 20,5, 21,8, 22,6, 23,1, 23,7, 24,8, 25,8, 27,2, 27,5, 28,9, 35,9, y 39,2.
- 2. El compuesto sólido de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto sólido es un sólido cristalino, opcionalmente en donde el sólido cristalino es: (a) un polimorfo único; o (b) un hidrato de solvato de isopropanol.
- 3. Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto sólido de acuerdo con la Fórmula II:en donde el compuesto se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos expresados en grados 20 (± 2) en: (a) 17,6, 18,7, 19,6, 20,1,20,5, 23,7, y 25,8; o (b) 6,1, 7,5, 9,4, 11,3, 12, 13,6, 14,5, 15,1, 16,2, 17,6, 17,8, 18,7, 19,6, 20,1, 20,5, 21,8, 22,6, 23,1, 23,7, 24,8, 25,8, 27,2, 27,5, 28,9, 35,9, y 39,2; y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 4. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en: agentes antimuscarínicos; bloqueadores de los adrenorreceptores alfa; 5-alfa reductasas; e inhibidores de la fosfodiesterasa-5.
- 5. Un compuesto sólido de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en un método para tratar los síntomas del tracto urinario inferior (LUTS).
- 6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para su uso en un método para tratar LUTS.
- 7. Un compuesto sólido para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, o una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el LUTS es vejiga hiperactiva o trastorno de la próstata.
- 8. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I-HClque comprende poner en contacto un sólido de ion dipolar de Fórmula IIen donde el compuesto de Fórmula II se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos expresados en grados 20 (± 2) en: (a) 17,6, 18,7, 19,6, 20,1,20,5, 23,7, y 25,8; o (b) 6,1, 7,5, 9,4, 11,3, 12, 13,6, 14,5, 15,1, 16,2, 17,6, 17,8, 18,7, 19,6, 20,1, 20,5, 21,8, 22,6, 23,1,23,7, 24,8, 25,8, 27,2, 27,5, 28,9, 35,9, y 39,2; con ácido clorhídrico en un recipiente de reacción.
- 9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el recipiente de reacción contiene adicionalmente alcohol isopropílico.
- 10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende además poner en contacto una sal de sodio de acuerdo con la Fórmula I-Nacon ácido clorhídrico para formar el ion dipolar de Fórmula II, que comprende además opcionalmente poner en contacto un compuesto intermediario imidazo[2,1,b]oxazol de acuerdo con la Fórmula IIIcon hidróxido de sodio acuoso (NaOH) para formar la sal de sodio de Fórmula I-Na, que comprende además opcionalmente poner en contacto 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-[1,1']bifenil-3-carboxilato de metilo de acuerdo con la Fórmula IVcon (R)-2-(3-clorofenil)oxirano para formar el compuesto intermediario imidazo[2,1,b]oxazol de acuerdo con la Fórmula III, que comprende además opcionalmente poner en contacto la bifenilamina de acuerdo con la Fórmula Vcon el cloruro de acetimidoilo de acuerdo con la Fórmula VIFórmula VI para formar el 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-[1,1']bifenil-3-carboxilato de metilo de acuerdo con la Fórmula IV, que comprende además opcionalmente acoplar ácido (3-nitrofenil)borónico y 3-bromobenzoato de metilo para formar la bifenilamina de acuerdo con la Fórmula V.
- 11. Un proceso para preparar un sólido de ion dipolar de acuerdo con la Fórmula IIen donde el compuesto de Fórmula II se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos expresados en grados 20 (± 2) en: (a) 17,6, 18,7, 19,6, 20,1,20,5, 23,7, y 25,8; o (b) 6,1,7,5, 9,4, 11,3, 12, 13,6, 14,5, 15,1, 16,2, 17,6, 17,8, 18,7, 19,6, 20,1,20,5, 21,8, 22,6, 23,1,23,7, 24,8, 25,8, 27,2, 27,5, 28,9, 35,9, y 39,2; que comprende poner en contacto una sal de sodio de acuerdo con la Fórmula l-Nacon ácido clorhídrico.
- 12. Un proceso para la preparación de clorhidrato de solabegron que comprende: a. acoplar ácido (3-nitrofenil)borónico y 3-bromobenzoato de metilo con un agente de acoplamiento para formar 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato; b. poner en contacto el 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de la etapa a. con diclorofosfato de cloruro de (Z)-N-(2-cloroetil)acetimidoilo para formar clorhidrato de (E)-3'-N-(2-cloroetil)acetimiamido-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo; c. poner en contacto el clorhidrato de (E)-3'-N-(2-cloroetil)acetimiamido-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo de la etapa b. con una base acuosa saturada para formar 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-[1,1']bifenil-3-carboxilato; d. acoplar el 3'-(2'metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-il)-[1,1']bifenil-3-carboxilato de la etapa c. con óxido de (R)-3-cloroestireno para formar 3'-((2R)-2-(3-clorofenil)-7a-metiltetrahidroimidazo[2,1-b]oxazol-7(7aH)-il)-[1,1-bifenil]-3-carboxilato de metilo; e. poner en contacto el 3'-((2R)-2-(3-clorofenil)-7a-metiltetrahidroimidazo[2,1-b]oxazol-7(7aH)-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo de la etapa d con hidróxido de sodio acuoso para formar una sal de sodio de solabegron; f. poner en contacto la sal de sodio de solabegron de la etapa e. con ácido clorhídrico para formar un ion dipolar de solabegron como un sólido; g. aislar el sólido de ion dipolar de solabegron de la etapa f; y h. poner en contacto el ion dipolar de solabegron de la etapa g. con ácido clorhídrico para formar una sal de clorhidrato de solabegron; en donde el sólido de ion dipolar o sólido de ion dipolar de solabegron se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene picos expresados en grados 20 (± 2) en: i. ) 17,6, 18,7, 19,6, 20,1,20,5, 23,7, y 25,8; o ii.) 6,1, 7,5, 9,4, 11,3, 12, 13,6, 14,5, 15,1, 16,2, 17,6, 17,8, 18,7, 19,6, 20,1,20,5, 21,8, 22,6, 23,1,23,7, 24,8, 25,8, 27,2, 27,5, 28,9, 35,9, y 39,2.
- 13. Un compuesto sólido de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en la terapia.
- 14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el sólido de ion dipolar o el sólido de ion dipolar de solabegron es (a) un polimorfo único; (b) un hidrato de solvato de isopropanol.
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