JP5812500B2 - 新規なβ3アドレナリン作動性受容体アゴニスト - Google Patents
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Description
mは、0、1、2、3、4または5であり;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
pは、0、1または2であり;
Uは、−CH=または−N=であり;
Vは、
(1)−O−
(2)−N=および
(3)−NR3−;
Wは−N=または−NR3−
からなる群から選択され;
Xは、
(1)結合、
(2)(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン、
(c)−CO2R3、
(d)−CONR3R3、
(e)−NR3R3
(f)S(O)pR3
(g)C3〜C8シクロアルキル、
(h)1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1〜C10アルコキシ、ならびに
(i)ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C10アルキルおよびC1〜C10アルコキシから独立して選択される1〜5個の基で置換されていてもよいZ
から選択される1〜5個の基で置換されていてもよいC1〜C5アルカンジイル;
(3)−(CH2)nNR6(CH2)n−(式中、各CH2は、1〜2個のR6基で置換されていてもよい);ならびに
(4)−(CH2)nO(CH2)n−(式中、各CH2は、1〜2個のR6基で置換されていてもよい)
からなる群から選択され;
Zは、
(1)フェニル、
(2)酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環、
(3)酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環に縮合しているC5〜C8の炭素環式の環、および
(4)酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環
からなる群から選択され;
存在するR1は、各々、独立して、
(1)(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン、
(c)シアノ、
(d)C3〜C8シクロアルキル、
(e)−S(O)pNR3R3、
(f)−NR3SO2R3、および
(g)ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C10アルキルおよびC1〜C10アルコキシから独立して選択される1〜5個の基で置換されていてもよいZ
から選択される1〜5個までの基で置換されていてもよいC1〜C10アルキル;
(2)C3〜C8シクロアルキル、
(3)オキソ、
(4)ハロゲン、
(5)シアノ、
(7)−S(O)pNR3R3、
(9)−NR3SO2R3、および
(11)ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C10アルキルおよびC1〜C10アルコキシから独立して選択される1〜5個の基で置換されていてもよいZ
からなる群から選択され;
存在するR2は、各々、独立して、
(1)水素、
(2)(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン、
(c)−CO2R3、
(d)−S(O)pR3、
(e)C3〜C8シクロアルキル、
(f)1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1〜C10アルコキシ、および
(g)ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C10アルキルおよびC1〜C10アルコキシから選択される1〜5個の基で置換されていてもよいZ
から選択される1〜5個の基で置換されていてもよいC1〜C10アルキル、
(3)C3〜C8シクロアルキル、ならびに
(4)(a)ハロゲン、
(b)ニトロ、
(c)オキソ、
(d)−NR3R3
(e)5個までのハロゲンで置換されていてもよいC1〜C10アルコキシ、
(f)−S(O)pR3、および
(g)ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、CO2R、C3〜C8シクロアルキルから選択される1〜5個の基で置換されていてもよいC1〜C10アルキル;
(h)−S(O)pNR3R3、および
(i)−NR3SO2R3
から独立して選択される1〜5個の基で置換されていてもよいZ
からなる群から選択され;
存在するR3は、各々、独立して、
(1)水素、ならびに
(2)フェニル、ハロゲン、シアノおよびヒドロキシルで置換されていてもよいC1〜C10アルキル
からなる群から選択され;
存在するR6は、各々、独立して、
(1)水素、
(2)フェニル、ハロゲン、シアノおよびヒドロキシルで置換されていてもよいC1〜C10アルキル、
(3)−S(O)p−C1〜C10アルキル、
(4)−CO2R3、
(5)−CONR3R3、ならびに
(6)ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C10アルキルおよびC1〜C10アルコキシから選択される1〜5個の基で置換されていてもよいZ
からなる群から選択される)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を記載する。
式中、
mが、0、1、2または3であり;
nが、0、1、2、3または4であり;
pが0、1または2であり;
Uが、−CH=または−N=であり;
Vが、
(1)−O−、
(2)−N=、および
(3)−NR3−
からなる群から選択され;
Wが、−N=または−NR3−であり;
Xが、
(1)結合、ならびに
(2)(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン、
(c)−CO2R3、
(d)−CONR3R3、および
(e)−NR3R3
から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC1〜C4アルカンジイル
からなる群から選択され;
Zが、
(1)フェニル、
(2)酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環、
(3)酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環に縮合しているC5〜C8の炭素環式の環、ならびに
(4)酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環
からなる群から選択され;
存在するR1が、各々、独立して、
(1)(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン、および
(c)C3〜C8シクロアルキル
から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル;
(2)C3〜C8シクロアルキル、
(3)オキソ、ならびに
(4)ハロゲン
からなる群から選択され;
存在するR2が、各々、独立して、
(1)ヒドロキシ、
(2)ハロゲン、
(3)オキソ、
(4)−CO2R3、
(5)C3〜C8シクロアルキル、
(6)−S(O)p−C1〜C4アルキル、
(7)(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン、
(c)−CO2R3、
(d)−S(O)p−C1〜C4アルキル、
(e)C3〜C8シクロアルキル、および
(f)ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、および−CO2R3から独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよいZ
から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル、ならびに
(8)ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−SO2−CH3、および−CO2R3から独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよいZ
からなる群から選択され;
存在するR3は、各々、独立して、
(1)水素、ならびに
(2)フェニル、ハロゲン、シアノおよびヒドロキシルから独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル
からなる群から選択される
式Iを有する。
(1)結合、ならびに
(2)ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよいC1〜C4アルカンジイル
からなる群から選択される。
(1)フェニル、
(2)1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環、
(3)1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する6員の複素環式の環、
(4)1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環に縮合しているC5〜C6の炭素環式の環、
(5)1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する6員の複素環式の環に縮合しているC5〜C6の炭素環式の環、
(6)1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環、
(7)1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する6員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環、ならびに
(8)1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する6員の複素環式の環に縮合している1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する6員の複素環式の環
からなる群から選択される。
(1)フェニル、
(2)1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環、
(3)1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する6員の複素環式の環、
(4)1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環に縮合しているC5〜C6の炭素環式の環、
(5)1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環、ならびに
(6)1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する6員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環
からなる群から選択される。
チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、
(1)ヒドロキシ、
(2)ハロゲン、
(3)オキソ、
(4)−CO2H、
(5)メチル、エチルまたはプロピル、これらは、各々、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい、
(6)−SO2−CH3、ならびに
(7)ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、および−CO2Hから独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよいZ
からなる群から選択される。
(1)水素、
(2)メチル、および
(3)エチル
からなる群から選択される。
nはm0、1、2、3または4であり;
Uは、−CH−または−N=であり;
Xは、
(1)結合、
(2)−CH2−、
(3)−CH2(CH3)−
(4)−CH2CH2−、
(5)−CH2(CH3)CH2−、および
(6)−CH2CH2CH2−
からなる群から選択され;
Zは、
(1)フェニル、
(2)1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環、
(3)1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する6員の複素環式の環、
(4)1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環に縮合しているC5〜C6の炭素環式の環
(5)1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環、ならびに
(6)1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する6員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環
からなる群から選択され;
存在するR2は、各々、独立して、
(1)ヒドロキシ、
(2)ハロゲン、
(3)オキソ、
(4)−CO2R3、
(5)−SO2R3、
(6)(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン、
(c)−CO2R3、
(d)−SO2R3、ならびに
(e)ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、および−CO2R3から独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよいZ
から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル、ならびに
(7)ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−SO2R3、および−CO2R3から独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよいZ
からなる群から選択され;
存在するR3は、各々、独立して、
(1)水素、および
(2)C1〜C4アルキル
からなる群から選択される。
(1)ヒドロキシ、
(2)ハロゲン、
(3)オキソ、
(4)−CO2H、
(5)−CO2CH3、
(6)メチル、エチルまたはプロピル、これらは、各々、ヒドロキシ、ハロゲン、ならびにヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、−CO2H、および−CO2CH3から独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよいZから独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい、
(7)−SO2−CH3、ならびに
(8)ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよび−CO2Hから独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよいZ
からなる群から選択される。
(1)ヒドロキシ、
(2)フルオロ、
(3)オキソ、
(4)−CO2H、
(5)メチルまたはエチル、これらは、各々、ヒドロキシ、ハロゲンならびにヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、および−CO2Hから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよいZから独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい、
(6)−SO2−CH3、ならびに
(7)ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、および−CO2Hから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよいZ
からなる群から選択される。
が挙げられる。かかる縮合環は、その分子の残部に、いずれかの環上の炭素原子または複素環式の環の窒素原子を介して結合されたものであり得る。
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を含むものであってもよく、したがって、エナンチオマーとして存在するものであり得る。本発明による化合物が2つ以上の不斉中心を有する場合、さらに、ジアステレオマーとして存在するものであり得る。本発明の式において、キラル炭素に対する結合が直線で示されている場合、キラル炭素の(R)配置と(S)配置の両方、したがって、両方のエナンチオマーとその混合物が式に包含されると理解されたい。本発明は、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、そのラセミ混合物、ならびにジアステレオマー混合物などの存在し得るすべての立体異性体を含む。上記の式IおよびIaは、特定の位置における立体化学を明確にせずに示している。本発明は、式IおよびIaならびにその薬学的に許容され得る塩のすべての立体異性体を含む。
同位体
本明細書に記載の化合物において、原子は天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、1個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主としてみられる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、本明細書に記載の化合物の適当なあらゆる同位体異型形態を含むことを意図する。例えば、水素(H)の異なる同位体形態としては、プロチウム(1H)およびジューテリウム(2H)が挙げられる。プロチウムは、自然界に主としてみられる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点(インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など)がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体標識された本明細書に記載の化合物は、必要以上に実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書におけるスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および/または中間体を用いて調製され得る。
塩
用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。本明細書に記載の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基(無機塩基および有機塩基を包含する)から簡便に調製され得る。かかる無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(第二および第一)、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(第二および第一)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基から調製される塩は、天然に存在する供給源および合成供給源のどちらの供給源から誘導される第1級、第2級および第3級アミンの塩も包含する。塩が形成され得る薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
溶媒和物
本発明は、その範囲に、本明細書に記載の化合物の溶媒和物を含む。本明細書で用いる場合、用語「溶媒和物」は、溶質(例えば、式IまたはIaの化合物)またはその薬学的に許容され得る塩と、溶質の生物学的活性を妨げない溶媒によって形成されるさまざまな化学量論の複合体をいう。溶媒の例としては、限定されないが、水、エタノール、および酢酸が挙げられる。溶媒が水である場合、その溶媒和物は水和物として知られている;水和物としては、限定されないが、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物および三水和物が挙げられる。
プロドラッグ
本発明は、その範囲に、本明細書に記載の化合物のプロドラッグの使用を含む。一般に、かかるプロドラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に変換され得る本明細書に記載の化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の処置方法において、用語「投与すること」は、記載の種々の病状を、本明細書に記載の化合物で処置すること、または本明細書に記載の化合物でないかもしれないが、患者への投与後にインビボで本明細書に記載の化合物に変換される化合物で処置することを包含するものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手順は、例えば、「Design of Prodrugs」,H.Bundgaard編,Elsevier,1985に記載されている。
有用性
本明細書に記載の化合物は、β3−アドレナリン作動性受容体の強力なアゴニストであり、それ自体で、β3−アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患、障害または病状の処置または予防に有用である。したがって、本発明の一態様は、哺乳動物のかかる疾患、障害または病状の処置、コントロールまたは予防のための方法であって、かかる哺乳動物に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む方法を提供する。用語「哺乳動物」としては、ヒトならびに非ヒト動物(イヌおよびネコなど)が挙げられる。処置および予防において本発明の化合物が有用である疾患、障害または病状としては、限定されないが、(1)過活動膀胱、(2)尿失禁、(3)切迫尿失禁、(4)尿意逼迫、(5)真性糖尿病、(6)高血糖症、(7)肥満、(8)高脂血症、(9)高トリグリセリド血症、(10)高コレステロール血症、(11)冠状動脈、脳血管動脈および末梢動脈のアテローム性動脈硬化、(12)胃腸障害、例えば、消化性潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎(例えば、H.ピロリによって誘導されるもの)、腸の潰瘍形成(例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎)ならびに胃腸の潰瘍形成、(13)気道の神経原性の炎症、例えば、咳、喘息、(14)鬱、(15)前立腺の疾患(良性前立腺肥大など)、(16)過敏性腸症候群および腸の運動の低減が必要な他の障害、(17)糖尿病性網膜症、(18)早期陣痛、ならびに(19)眼内圧の上昇および緑内障が挙げられる。
(a)過活動膀胱薬、例えば、(i)ムスカリン性受容体アンタゴニスト(例えば、トルテロジン、オキシブチニン、例えば、S−オキシブチニン、ヒヨスチアミン、プロパンテリン;プロピベリン、トロスピウム(例えば、塩化トロスピウム)、ソリフェナシン、ダリフェナシン、イミダフェナシン、フェソテロジン、テミベリン、SVT−40776、202405(Glaxo SmithKline製)、TD6301、RBX9841、DDP200、PLD179、および他の抗コリン作動薬。例えば、米国特許第5,382,600号;同第3,176,019号;同第3,480,626号;同第4,564,621号;同第5,096,890号;同第6,017,927号;同第6,174,896号;同第5,036,098号;同第5,932,607号;同第6,713,464号;同第6,858,650号;および旧東ドイツ国特許(DD)第106643号参照。また、米国特許第6,103,747号;同第6,630,162号;同第6,770,295号;同第6,911,217号;同第5,164,190号;同第5,601,839号;同第5,834,010号;同第6,743,441号;国際公開第2002000652号;同第200400414853号参照。当業者には認識されようが、このような薬物は、標準的な形態または長期放出形態(長期放出トルテロジン、長期放出オキシブチニンおよび経皮オキシブチニンなど)にて経口または経表面投与され得る、(ii)NK−1またはNK−2アンタゴニスト(例えば、アプレピタント、シゾリルチン、国際公開第2005/073191号、同第2005/032464号に記載された化合物、ならびに他の既報のNK−1アンタゴニスト)、(iii)αアドレナリン作動性受容体アンタゴニスト(例えば、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシンテラゾシン他)、(iv)カリウムチャネル開口薬(例えば、クロマカリム、ピナシジル他)、(v)バニロイドおよび他の求心性神経モジュレータのアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、カプサイシン、レシニフェラトキシン他)、(vi)ドパミンD1受容体アゴニスト(例えば、ペルゴリド)、(vii)セロトニン作動薬および/またはノルエピネフリン取込み阻害薬(例えば、デュロキセチン)、(viii)アセチルコリン放出の神経筋接合部阻害(例えば、ボツリヌス毒素)、(ix)カルシウムチャネル遮断薬(例えば、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル他)、(x)プロスタグランジン合成の阻害薬(例えば、フルルビプロフェン)、(xi)γアミノ酪酸受容体アンタゴニスト(例えば、バクロフェン)、(xii)膣エストロゲン調製物(xiii)選択的ノルエピネフリン取込み阻害薬、(xiv)5−HT2Cアゴニスト、(xv)電位開口型ナトリウムチャネル遮断薬、(xvi)P2Xプリン作動性受容体アンタゴニスト(例えば、P2X1またはP2X3アンタゴニスト)、(xvii)PAR2阻害薬、(xviii)ホスホジエステラーゼ阻害薬(例えば、PDE1、PDE4、およびPDE5阻害薬);ならびに(xix)ATP感受性カリウムチャネル開口薬、
(b)インスリン増感剤、例えば、(i)PPARγアゴニスト(グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、BRL49653など)など)、ならびに国際公開第97/27857号、同第97/28115号、同第97/28137号および同第97/27847号に記載された化合物;(ii)ビグアニド(メトホルミンおよびフェンホルミンなど);
(c)インスリンまたはインスリン模倣物;
(d)スルホニル尿素(トルブタミドおよびグリピジドなど);
(e)α−グルコシダーゼ阻害薬(アカルボースなど)、
(f)コレステロール低下剤、例えば、(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬(ロバスタチン、シミバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ならびに他のスタチン類)、(ii)隔離剤(コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(ii)ニコチニルアルコール ニコチン酸またはその塩、(iii)増殖活性化因子受容体αアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート)、(iv)コレステロール吸収阻害薬、例えば、β−シトステロールおよびエゼチミブ、ならびに(アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ)阻害薬(例えば、メリナミド)、(v)プロブコール、(vi)ビタミンE、ならびに(vii)甲状腺ホルモン模倣物(thyromimetic);
(g)PPARδアゴニスト(国際公開第97/28149号に開示されたものなど);
(h)抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、および他のβ3アドレナリン作動性受容体アゴニスト;
(i)摂食行動改良剤、例えば、神経ペプチドYアンタゴニスト(例えば、神経ペプチドY5)、例えば、国際公開第97/19682号、同第97/20820号、同第97/20821号、同第97/20822号および同第97/20823号に開示されたもの;
(j)PPARαアゴニスト(Glaxoによる国際公開第97/36579号に記載のものなど);
(k)PPARγアンタゴニスト(国際公開第97/10813号に記載のものなど);ならびに
(l)セロトニン取込み阻害薬(フルオキセチンおよびセルトラリンなど)。
用語 意味
Ac アシル(CH3C(O)−)
Aq. 水性
Bn ベンジル
BOC(Boc) t−ブチルオキシカルボニル
BOP ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
℃ セ氏温度
Calc.またはcalc’d 計算値
セライト セライト(商標)ケイソウ土
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIEA N,N−ジイソプロピル−エチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Eq.またはequiv. 当量
ES−MSおよびESI−MS 電子スプレーイオン化質量分析
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
hまたはhr 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩化水素
HOAc 酢酸
HOAT 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
kg キログラム
LC/MSまたはLC−MASS 液体クロマトグラフィー質量スペクトル
L リットル
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiOH 水酸化リチウム
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
M モル
Me メチル
MeOH メタノール
MF 分子式
min 分
mg ミリグラム
mL ミリリットル
mmol ミリモル
MOZ(Moz) p−メトキシベンジルオキシカルボニル
MP 融点
MS 質量スペクトル
NaH 水素化ナトリウム
nM ナノモル
OTf トリフルオロメタンスルホニル
10%Pd/C 10重量パーセントのパラジウム担持活性炭
Ph フェニル
Prep. 分取用
Ref. 参照
r.t.またはrtまたはRT RT
Sat. 飽和
SCF CO2S 超臨界流体二酸化炭素
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBAI テトラブチルアンモニウムイオダイド
TBDPS tert−ブチルジフェニルシリル
TBS,TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TEAまたはEt3N トリエチルアミン
Tf トリフレートまたはトリフルオロメタンスルホネート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
TMSOK カリウムトリメチルシラノレート
以下の反応スキームは、本明細書に記載の化合物の合成に使用される方法の実例を示す。置換基はすべて、特に記載のない限り、上記に定義したとおりである。本明細書に記載の新規な化合物の合成は、いくつかの同様の経路のうちの1つ以上によって行われ得る。実施例に、さらに、本明細書に記載の化合物の調製の詳細の実例を示す。当業者には、これらの化合物が、以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形型を用いて調製され得ることは容易に理解されよう。本発明の化合物は、一般的に、その薬学的に許容され得る塩(本明細書において先に上記したものなど)の形態で単離されたものである。単離される塩に対応するアミン遊離塩基は、適当な塩基(水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなど)を用いて中和し、遊離されたアミン遊離塩基を有機溶媒中に抽出させ、続いてエバポレーションすることによって生成され得る。このようにして単離されたアミン遊離塩基を、有機溶媒中への溶解後、適切な酸の添加、続いてエバポレーション、沈降または晶析によって別の薬学的に許容され得る塩にさらに変換してもよい。温度はすべて、特に記載のない限りセ氏温度である。質量スペクトル(MS)は、電子スプレーイオン化質量分析によって測定した。
中間体1
[3−(2−オキソブト−3−エン−1−イル)フェニル]カルバミン酸ベンジル(i−1):
工程B:(3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸
工程C:(3−{2−[メトキシ(メチル)アミノ]−2−オキソエチル}フェニル)カルバミン酸ベンジル
工程D:[3−(2−オキソブト−3−エン−1−イル)フェニル]カルバミン酸ベンジル(i−1)
15g(45.7mmol)の(3−{2−[メトキシ(メチル)アミノ]−2−オキソエチル}フェニル)カルバミン酸ベンジル(工程Cのもの)を含む1000mLの無水THFの溶液(窒素雰囲気下で、氷/水浴によって0℃まで冷却)に、カニューレから、1.0Mのビニルマグネシウムブロミド溶液(THF中100mL,100mmol)を滴下し、得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。温度を5℃より下に維持しながら、500mLの1M HClをゆっくり添加することによって反応液をクエンチし、30分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機液を水で洗浄した後、ブラインで洗浄した。次いで、有機液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をBiotage 75Mフラッシュによって精製し(30%の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出)、標題化合物(11g,78%)を淡黄色固形物として得た。LC−MS:m/z(ES)310(MH)+,332(MNa)+.1HNMR(500MHz,CDC13)δ:7.44−7.36(m,7H)、7.18(d,J=8.4Hz,2H)、6.70(br s,1H)、6.44(dd,J=10.5,17.6Hz,1H)、6.32(dd,J=1.1,17.6Hz,1H)、5.85(dd,J=1.1,10.5Hz,1H)、5.22(s,2H)、3.86(s,2H)。
中間体2
((1R)−1−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ)(3−クロロフェニル)メチル]プロプ−2−エン−1−イル}カルバメート(i−2)
工程B:tert−ブチル{[1−(3−クロロフェニル)プロプ−2−エン−1−イル]オキシ}ジメチルシラン
工程C:{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(3−クロロフェニル)アセトアルデヒド
工程D:N−[(1E)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(3−クロロフェニル)エチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
工程E:
N−{1−[{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(3−クロロフェニル)メチル]−プロプ−2−エン−1−イル}2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
工程F:((1R)−1−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ(3−クロロフェニル)メチル]プロプ−2−エン−1−イルカルバメート(i−2)
N−{1−[{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(3−クロロフェニル)メチル]−プロプ−2−エン−1−イル}2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(工程Eのもの)の異性体1(510mg,2.22mmol)に、5mLの無水4MのHCl含有ジオキサンを添加し、この溶液を室温で15分間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、トルエン(2×5mL)とともに共沸し、過剰のHClを除去した。次いで、残渣を無水ジクロロメタン中に溶解させ、窒素雰囲気下に置き、氷/水浴で0℃まで冷却し、次いで、クロロギ酸ベンジル(0.32mL,2.22mmol)をシリンジからゆっくり添加した後、ジイソプロピルエチルアミン(1.19mL,6.66mmol)を添加し、得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮乾固し、残渣を分取用プレート(4×1000μM)によって精製し(20%の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出)、標題化合物を得た(703mg,71%)。m/z(ES)446,448(M,M+2)+,468,470(MNa,MNa+2)+.1HNMR(500MHz,CDC13)δ:7.32(s,1H)、7.30(br d,J=7.5,1H)、7.27−7.25(m,2H)、7.21−7.18(m,1H)、5.92(ddd,J=7.1,10.3,17.4Hz,1H)、5.23(d,J=10.4Hz,1H)、5.18(d,J=17.4Hz,1H)、4.75(d,J=4.2Hz,1H)、3.88−3.82(m,1H)、3.33(d,J=9.4Hz,1H)、1.19(s,9H)、0.94(s,9H)、0.09(s,3H)、−0.14(s,3H)。
工程B:4−({(5R)−5−[(R)−([tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)アニリン
工程C:(5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−{tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ}(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(I−3)
121mg(0.315mmol)の4−({(5R)−5−[(R)−([tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)アニリン(工程Bのもの)を含む5mLの無水THFの溶液に、炭酸tert−ブチル(69mg,0.315mmol)を添加した後、TEA(44μL,0.315mmol)を添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取用プレート(1500μM)上に直接負荷し、30%の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出し、標題化合物を得た(100mg,64%)。m/z(ES)497(MH)+,397(M−Boc)+.1HNMR(500MHz,CDC13)δ:7.40−7.30(m,5H)、6.75−6.68(m,2H)、6.56−6.51(m,2H)、5.52−5.48(m,1H)、5.32−5.28(m,1H)、4.16−4.06(m,2H)、3.88−3.82(m,1H)、3.76−3.70(m,1H)、3.55−3.48(m,2H)、2.74(br d,J=11.8Hz,1H)、2.44(br d,J=11.8Hz,1H)、2.05−1.94(m,1H)、1.90−1.82(m,1H)、1.60(s,9H)、1.50−1.42(m,1H)、1.32−1.22(m,2H)、1.10−1.02(m,lH)、0.95(s,9H)、0.08(s,3H)、−0.15(s,3H)。
中間体4aと中間体4bの分離
(2S,5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(i−4a);
(2R,5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(i−4b)
中間体i−3((5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−{[terr−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(シスとトランスの4:1の混合物)をメタノールに溶解させ、Berger Multigram SFC(超臨界)によって精製し(30%メタノール:60%二酸化炭素の溶離剤を使用)、2種類のジアステレオマーを分離した。カラムからの最初の異性体を副異性体1とラベル表示し、2番目の異性体を主異性体2とラベル表示した。
i−4b:m/z(ES)497(MH)+,397(M−Boc)+.1HNMR(500MHz,CDC13)δ:7.40−7.30(m,5H)、6.76−6.68(m,2H)、6.56−6.51(m,2H)、5.52−5.48(m,1H)、5.32−5.28(m,1H)、4.16−4.06(m,2H)、3.88−3.82(m,1H)、3.76−3.70(m,1H)、3.60−3.46(m,2H)、2.72(br d,J=12.0Hz,1H)、2.44(br d,J=12.2Hz,1H)、2.05−1.94(m,1H)、1.90−1.82(m,1H)、1.64(s,9H)、1.50−1.42(m,1H)、1.32−1.22(m,2H)、1.10−1.02(m,lH)、0.95(s,9H)、0.14(br d,J=13.8Hz,3H)、0.09(s,3H).SFCで7.78分に溶出,異性体1。
中間体4aおよび中間体4bの合成
(2S,5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(i−4a);
(2R,5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(i−4b)
工程B:(4S)−3−{(2R)−2−[(S)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ヘキス−5−イノイル}−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
工程C:(2R)−2−[(S)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ヘキス−5−イン酸
工程D:(2R)−2−[(S)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]ヘキス−5−イン酸
工程E:{(1R)−1−[(R)−([tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]ペント−4−イン−1−イル}カルバミン酸4−メトキシベンジル
工程F:[(1R)−1−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]−5−(4−ニトロフェニル)ペント−4−イン−1−イル]カルバミン酸4−メトキシベンジル
工程G:(1R)−1−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]−5−(4−ニトロフェニル−4−オキソペンチル]カルバミン酸4−メトキシベンジル
工程H:(2R,5S)−2−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]−5−(4−ニトロベンジル)ピロリジン(2R、5R)−2−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]−5−(4−ニトロベンジル)ピロリジン
異性体2:LC−MS:m/z(ES)427.3(MH)+
工程I:(2R,5S)−2−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]−5−(4−ニトロベンジル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
工程J:(2R,5R)−2−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]−5−(4−ニトロベンジル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
工程K:(2S,5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(i−4a):
工程L:(2R,5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(i−4b)
中間体5
{(1R)−1−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]ペント−4−イン−1−イル}カルバミン酸4−メトキシベンジル(i−5)
10g(89mmol)の5−ヘキシン酸と31.0mL(223mmol)のトリエチルアミンを含む450mLの無水テトラヒドロフランの溶液に、−25℃で窒素雰囲気下、12mL(98mmol)のトリメチルアセチルクロリドを20分間かけて添加した。添加すると白色の析出物が形成され、得られた懸濁液を2時間撹拌した。次に、4.2g(98mmol)の無水塩化リチウムと17g(94mmol)の(S)−(−)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノンを逐次添加し、混合物を周囲温度まで12時間かけて徐々に昇温させた。揮発性物質をすべて真空除去し、残渣を水(500mL)で希釈し、エーテル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(10から25%までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出)、標題化合物を無色の固形物として得た(22g,93%)。1H NMR(500MHz,CDC13):δ7.35−7.31(m,2H)、7.28−7.25(m,1H)、7.19−7.21(m,2H)、4.69−4.64(m,1H)、4.22−4.15(m,2H)、3.28(dd,J=13.4,3.3Hz,1H)、3.13−3.01(m,2H)、2.78(dd,J=13.4,9.6Hz,1H)、2.34−2.30(m,2H)、1.99(t,J=2.7Hz,1H)、1.96−1.88(m,2H).LC−MS:m/z(ES)272.2(MH)+,294.3(MNa)+。
工程B:(4S)−4−ベンジル−3−{(2R)−2−[(S)−(6−クロロピリジン−3−イル(ヒドロキシ)メチル]ヘキス−5−イノイル}−1,3−オキサジナン−2−オン
23.0g(837mmol)の上記の工程Aの(4S)−4−ベンジル−3−ヘキス−5−イノイル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを含む200mLの無水酢酸エチルの撹拌溶液に、周囲温度で窒素雰囲気下、1.6g(17mmol)の無水塩化マグネシウム、23.0mL(166mmol)のトリエチルアミン、14.0g(100mmol)の6−クロロピリジン−3−カルボキシアルデヒドおよび16.0mL(124mmol)のクロロトリメチルシランを添加し、得られた混合物を72時間撹拌した。この不均一な反応混合物を300mLのシリカゲルプラグに通して濾過した(さらに1Lの酢酸エチルで溶出)。濾液を真空にてエバポレートして乾固させ、残渣を200mLのメタノールと5.0mLのトリフルオロ酢酸に懸濁させた。得られた混合物を窒素下で周囲温度にて5時間撹拌し、この間に反応液は均一になった。次いで、揮発性物質をすべて真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(10から15%までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出)、標題化合物を白色固形物として得た(30g,88%)。LC−MS:m/z(ES)413.2(MH)+。
工程C:(4S)−4−ベンジル−3−{(2R)−2−[(S)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(6−クロロピリジン−3−イルメチル]ヘキス−5−イノイル}−1,3−オキサジナン−2−オン
29.7g(71.9mmol)の上記の工程Bの(4S)−4−ベンジル−3−{(2R)−2−[(S)−(6−クロロピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]ヘキス−5−イノイル}−1,3−オキサジナン−2−オンと15.0mL(126mmol)の2,6−ルチジンを含む300mLの無水ジクロロメタンの撹拌溶液に、0℃で窒素雰囲気下、22mL(94mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリルを、内部温度が3℃より下に維持されるのに充分遅い速度で添加した。反応混合物を0℃で16時間撹拌し、次いで、真空にてエバポレートし、揮発性物質をすべて除去した。残渣を400mLの水で希釈し、ジエチルエーテル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機液を、逐次、0.5Mの塩酸水溶液(100mL)、水(100mL)ブライン(100mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および真空でのエバポレーション後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(5から8%までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出)、標題化合物を無色の泡状物として得た(37g,97%)。LC−MS:m/z(ES)527.3(MH)+。
工程D:(2R)−2−[(S)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]ヘキス−5−イン酸
37g(70mmol)の上記の工程Cの(4S)−4−ベンジル−3−{(2R)−2−[(5)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]ヘキス−5−イノイル}−1,3−オキサジナン−2−オンを含む520mLの無水テトラヒドロフラン:水が3:1の混合物の撹拌溶液に、0℃で窒素雰囲気下、30mL(350mmol)の35%過酸化水素水溶液を、内部温度が3℃より下に維持されるのに充分遅い速度で添加した。次に、140mL(140mmol)の1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液を、反応液の内部温度が5℃より下に維持されるのに充分遅い速度で添加した。添加後、得られた混合物を0℃で18時間撹拌し、次いで、350mL(420mmol)の1.2Mの亜硫酸ナトリウム水溶液の溶液で、混合物の内部温度が15℃より下に維持されるのに充分遅い速度でクエンチした。揮発性物質をすべて真空除去し、残りの水相を0℃まで冷却し、2.5Mの塩化水素水溶液でpHが3になるまで酸性化した。次いで、水相を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、合わせた有機液をブライン(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(15%酢酸エチルと3%酢酸を含むヘキサン、標題化合物を白色固形物として得た(16g,62%)。LC−MS:m/z(ES)368.2(MH)+。
工程E:{(1R)−1−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ)6−クロロピリジン−3−イル}メチル]ペント−4−イン−1−イル}カルバミン酸4−メトキシベンジル
16g(44mmol)の上記の工程Dの(2R)−2−[(S)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]ヘキス−5−イン酸と12mL(87mmol)のトリエチルアミンを含む150mLの無水トルエンの溶液に、周囲温度で窒素雰囲気下、10mL(46mmol)のジフェニルホスホリルアジドを添加した。混合物を6時間撹拌し、次いで、14.0mL(109mmol)の4−メトキシベンジルアルコールを添加した。得られた混合物を100℃まで16時間加熱し、周囲温度まで冷却し、次いで真空にてエバポレートし、揮発性物質をすべて除去した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(15%の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出)、標題化合物(i−5)を黄色泡状物として得た(17g,78%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.28(d,J=2.0Hz,1H)、7.53(dd,J=8.2,2.3Hz,1H)、7.22(d,J=8.4Hz,2H)、7.18(d,J=8.2Hz,1H)、6.90(d,J=8.4Hz,2H)、4.96−4.89(m,2H)、4.82(d,J=2.5Hz,1H)、4.74(d,J=9.6Hz,1H)、3.90−3.84(m,1H)、3.82(s,3H)、2.30−2.26(m,2H)、1.97(t,J=2.5Hz,1H)、1.89−1.83(m,1H)、1.58−1.52(m,1H)、0.89(s,9H)、0.08(s,3H)、−0.12(s,3H).LC−MS:m/z(ES)503.3(MH)+。
中間体6および中間体7
5−{(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}[(2R,5S)−5−(4−ニトロベンジル)ピロリジン−2−イル]メチル}−2−クロロピリジンおよび5−{(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}[(2R,5R)−5−(4−ニトロベンジル)ピロリジン−2−イル]メチル}−2−クロロピリジン
9.2g(37mmol)の4−ヨードニトロベンゼンおよび1.2g(1.0mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)と300mLの無水アセトニトリルの混合物に、窒素雰囲気下で、ヨウ化(I)銅0.38g(2.0mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で15分間撹拌し、次いで、16.8g(33.4mmol)の中間体5を添加した後、47.0mL(334mmol)のトリエチルアミンを添加した。反応液を周囲温度で15時間撹拌し、次いで、エバポレートし、揮発性物質をすべて除去した。残渣を100mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、この水性懸濁液をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)とブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(15%の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出)、標題化合物を黄色固形物として得た(18g,84%)。LC−MS:m/z(ES)624.4(MH)+。
工程B:[(1R)−1−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−5−(4−ニトロフェニル)−4−オキソペンチル]カルバミン酸4−メトキシベンジル
l7.5g(28.0mmol)の上記の工程Aの[(1R)−1−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−5−(4−ニトロフェニル)ペント−4−イン−1−イル]カルバミン酸4−メトキシベンジルを含む100mLの無水N,N−ジメチルホルムアミドに、窒素雰囲気下で、7.0mL(84mmol)のピロリジンを添加した。得られた混合物を80℃まで5時間加熱した。周囲温度まで冷却後、5mLの10%酢酸水溶液を添加し、得られた混合物を3時間撹拌した。次いで、揮発性物質をすべて真空除去し、残渣を500mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液と200mLのジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、水相をジエチルエーテル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、次いでブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートし、標題化合物を黄色ゴム状物質として得(18g,>99%)、これを、さらに精製せずに使用した。LC−MS:m/z(ES)642.3(MH)+。
工程C:5−{(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ)[(2R)−5−(4−ニトロベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロル−2−イル]メチル}−2−クロロピリジン
18g(28mmol)の上記の工程Bの{(1R)−1−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−5−(4−ニトロフェニル)−4−オキソペンチル]−カルバミン酸4−メトキシベンジルを含む75mLの無水ジクロロメタンの撹拌溶液に、75mlのトリフルオロ酢酸を添加した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌し、この間に反応液は暗赤色になった。揮発性物質をすべて真空除去し、残渣を300mLのジクロロメタンに溶解させた。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×100mL)、ブライン(100ml)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。揮発性物質をすべて真空にてエバポレートし、標題化合物を暗赤色ゴム状物質として得(13g,>99%)、これを、さらに精製せずにそのままで使用した。LC−MS:m/z(ES)460.4(MH)+。
工程D:5−{(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}[(2R,5S)−5−(4−ニトロベンジル)ピロリジン−2−イル]メチル}−2−クロロピリジンおよび5−{(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}[(2R,5R)−5−(4−ニトロベンジル)ピロリジン−2−イル]メチル}−2−クロロピリジン
13g(28mmol)の上記の工程Cの5−{(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ)[(2R)−5−(4−ニトロベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロル−2−イル]メチル}−2−クロロピリジンを含む200mLの無水メタノールの撹拌溶液に、0℃で窒素雰囲気下、12g(190mmol)のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた混合物を6時間撹拌した。150mLの水をゆっくり添加することによって反応混合物を0℃でクエンチした後、揮発性の有機液をすべて真空にてエバポレーションさせた。次いで、残りの水相を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、合わせた有機層を水(50mL)、次いでブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(5から10%までのアセトンを含むヘキサンの勾配で溶出)、2つの標題化合物を得た。
5−{(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}[(2R,5S)−5−(4−ニトロベンジル)ピロリジン−2−イル]メチル}−2−クロロピリジンは黄色ゴム状物質である(6.5g,50%):1H NMR(500MHz,CDC13):δ8.31(d,J=2.3Hz,1H)、8.13(d,J=8.7Hz,2H)、7.62(dd,J=8.2,2.3Hz,1H)、7.36(d,J=8.7Hz,2H)、7.27(d,J=8.5Hz,1H)、4.45(d,J=6.9Hz,1H)、3.32−3.27(m,1H)、3.19−3.14(m,1H)、2.83(dd,J=13,5.0Hz,1H)、2.72(dd,J=13,8.0Hz,1H)、1.90(br s,IH)、1.79−1.72(m,1H)、1.42−1.38(m,2H)、1.31−1.24(m,1H)、0.82(s,9H)、0.19(s,3H)、−0.15(s,3H).LC−MS:m/z(ES)462.5(MH)+。
中間体8
(2S,5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピリジン−3−イル)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(i−8)
6.5g(14mmol)の中間体6を含む100mLの無水ジクロロメタンの撹拌溶液に、周囲温度で窒素雰囲気下、4.9mL(21mmol)のジイソプロピルエチルアミンを添加した後、3.6g(28mmol)の二炭酸ジ−tert−ブチルを添加し、得られた混合物を4時間撹拌した。反応混合物を真空にてエバポレートして乾固させ、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(5から10%までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出)、標題化合物を無色のゴム状物質として得た(6.4g,81%)。LC−MS:m/z(ES)562.3(MH)+。
工程B:(2R,5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−(ピリジン−3−イル)メチル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
0.70g(0.66mmol)の10%パラジウム担持炭素に、6.4g(11mmol)の上記の工程Aの(2R,5S)−2−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−5−(4−ニトロベンジル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを含む75mLの無水エタノールの溶液を添加した後、1.2g(12mmol)の酢酸カリウムの溶液を添加した。得られた懸濁液を50psiの水素雰囲気で8時間撹拌し、次いで、セライト(登録商標)プラグに通して濾過した。このプラグをエタノール(100mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(40%の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出)、標題化合物(i−8)を無色の固形物として得た(0.31g,76%)。LC−MS:m/z(ES)498.4(MH)+。
中間体9
(2R,5S)−2−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]−5−(3,4−ジアミノベンジル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(i−9)
工程B:
(2R,5S)−2−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]−5−(3,4−ジアミノベンジル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
中間体10
(2R,5S)−2−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(ピリジン−3−イル)メチル]−5−(3,4−ジアミノベンジル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(i−10)
1−{(1S)−1−[6−({(2S,5R)−5−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル]エチル}ピリミジン−2(1H)−オン
工程B:(2R,5S)−2−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]−5−({2−[(1S)−1−(2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)エチル]−1H−ベンゾイミダゾル−6−イル}メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
工程C:1−{(1S)−1−[6−({(2S,5R)−5−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)−1H−ベンゾイミダゾル−2−イル]エチル}ピリミジン−2(1H)−オン
101〜1000nM(++++);および
1000nMより大きいが3000nM未満(+++++)
表1
実施例43および44:(R)−[(2R,5S)−5−({1−メチル−2−[(4Rおよび4S)−2−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアゾル−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾル−6−イル}メチル)ピロリジン−2−イル](フェニル)メタノール
ならびに
実施例45および46:(R)−[(2R,5S)−5−({1−メチル−2−[(4Rおよび4S)−2−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアゾル−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル}メチル)ピロリジン−2−イル](フェニル)メタノール
工程B:(2R,5S)−2−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]−5−({1−メチル−2−[(4Rおよび4S)−2−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアゾル−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾル−6−イル]メチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび(2R,5S)−2−[(R)−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]−5−
({1−メチル−2−[(4Rおよび4S)−2−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアゾル−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル]メチル}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
工程C:異性体1および2:(R)−[(2R,5S)−5−({1−メチル−2−[(4Rおよび4S)−2−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアゾル−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾル−6−イル}メチル)ピロリジン−2−イル](フェニル)メタノール
工程D:異性体3および4:(R)−[(2R,5S)−5−({1−メチル−2−[(4Rおよび4S)−2−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアゾル−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾル−5−イル}メチル)ピロリジン−2−イル](フェニル)メタノール
1000nMより大きいが3000nM未満(+++++)
表2
Claims (19)
- 式I:
ダッシュ記号の結合
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1、2、3または4であり;
pは、0、1または2であり;
Uは、−CH=または−N=であり;
Vは、
(1)−O−、
(2)−N=、および
(3)−NR3−
からなる群から選択され;
Wは、−N=または−NR3−であり;
Xは、
(1)結合、ならびに
(2)独立して、
(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン、
(c)−CO2R3、
(d)−CONR3R3、および
(e)−NR3R3
から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC1〜C4アルカンジイル
からなる群から選択され;
Zは、
(1)フェニル、
(2)酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環、
(3)酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環に縮合しているC5〜C8の炭素環式の環、ならびに
(4)酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環
からなる群から選択され:
存在するR1は、各々、独立して、
(1)独立して、
(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン、および
(c)C3〜C8シクロアルキル
から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル;
(2)C3〜C8シクロアルキル、
(3)オキソ、および
(4)ハロゲン
からなる群から選択され;
存在するR2は、各々、独立して、
(1)ヒドロキシ、
(2)ハロゲン、
(3)オキソ、
(4)−CO2R3、
(5)C3〜C8シクロアルキル、
(6)−S(O)pC1〜C4アルキル、
(7)(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン、
(c)−CO2R3、
(−S(O)p−C1〜C4アルキル、
(e)C3〜C8シクロアルキル、および
(f)ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、および−CO2R3から独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよいZ
から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル、ならびに
(8)ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−SO2−CH3、および−CO2R3から独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよいZ
からなる群から選択され;
存在するR3は、各々、独立して、
(1)水素、ならびに
(2)フェニル、ハロゲン、シアノおよびヒドロキシルから独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル
からなる群から選択される)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の薬学的に許容され得る塩。 - Vが−NH−であり、Wが−N=である、請求項1に記載の化合物。
- mが0であり、nが0、1、2または3である、請求項2に記載の化合物。
- Xが、
(1)結合、
(2)−CH2−、
(3)−CH2CH2−、
(4)−CH(CH 3 )−、
(5)−CH2CH2CH2−、および
(6)−CH(CH 3 )CH 2 −
からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。 - Zが、
(1)フェニル、
(2)1個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環、
(3)1個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する6員の複素環式の環、
(4)1個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環に縮合しているC5〜C6の炭素環式の環、
(5)1個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する6員の複素環式の環に縮合しているC5〜C6の炭素環式の環、
(6)1個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子と独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環、
(7)1個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する6員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子と独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環、ならびに
(8)1個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する6員の複素環式の環に縮合している1個の環内N原子と独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する6員の複素環式の環
からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。 - Zが、
(1)フェニル、
(2)1個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環、
(3)1個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する6員の複素環式の環、
(4)1個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環に縮合しているC5〜C6の炭素環式の環、
(5)1個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子と独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環、ならびに
(6)1個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する6員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子と独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環
からなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。 - 存在するR2が、各々、独立して、
(1)ヒドロキシ、
(2)フルオロ、
(3)オキソ、
(4)−CO2H、
(5)メチル、エチルまたはプロピル(これらは、各々、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい)、
(6)−SO2−CH3、および
(7)ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、および−CO2Hから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよいZ
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 存在するR3が、各々、独立して、
(1)水素、
(2)メチル、および
(3)エチル
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式Ic:
nは、0、1、2、3または4であり;
Uは、−CH=または−N=であり;
Xは、
(1)結合、
(2)−CH2−、
(3)−CH(CH 3 )−、
(4)−CH2CH2−、
(5)−CH(CH 3 )CH 2 −、および
(6)−CH2−CH2−CH2−
からなる群から選択され;
Zは、
(1)フェニル、
(2)1個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環、
(3)1個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する6員の複素環式の環、
(4)1個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環に縮合しているC5〜C6の炭素環式の環、
(5)1個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子と独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環、ならびに
(6)1個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する6員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子と独立してN、OおよびSから選択される0〜2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環
からなる群から選択され;
存在するR2は、各々、独立して、
(1)ヒドロキシ、
(2)ハロゲン、
(3)オキソ、
(4)−CO2R3、
(5)−SO2R3、
(6)独立して、
(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン、
(c)−CO2R3、
(d)−SO2R3、および
(e)ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、および−CO2R3から独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよいZ
から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル、ならびに
(7)ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、−S02R3、および−CO2R3から独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよいZ
からなる群から選択され;
存在するR3は、各々、独立して、
(1)水素、および
(2)C1〜C4アルキル
からなる群から選択される)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 存在するR2が、各々、独立して、
(1)ヒドロキシ、
(2)ハロゲン、
(3)オキソ、
(4)−CO2H、
(5)−CO2CH3、
(6)メチル、エチルまたはプロピル(これらは、各々、ヒドロキシ、ハロゲン;ならびに、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、−CO2Hおよび−CO2CH3から独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよいZ、から独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい)、
(7)−SO2−CH3、ならびに
(8)ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよび−CO2Hから独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよいZからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。 - 存在するR2が、各々、独立して、
(1)ヒドロキシ、
(2)フルオロ、
(3)オキソ、
(4)−CO2H、
(5)メチルまたはエチル(これらは、各々、ヒドロキシ、ハロゲン;ならびに、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、および−CO2Hから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよいZ、から独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい)、
(6)−SO2−CH3、ならびに
(7)ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、および−CO2Hから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよいZ
からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1に記載の化合物を含む、(1)過活動膀胱、(2)尿失禁、(3)切迫尿失禁、および(4)尿意逼迫からなる群から選択される疾患または障害の処置または予防用の医薬組成物。
- (1)過活動膀胱、(2)尿失禁、(3)切迫尿失禁、および(4)尿意逼迫からなる群から選択される疾患または障害の処置または予防用の医薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- 第2活性薬剤をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
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