CN1239152C - 控释给药托耳替罗地的治疗制剂 - Google Patents

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Abstract

治疗不稳定性或活动过度性膀胱的方法和制剂，其中通过控释制剂将药学有效量的托耳替罗地或托耳替罗地-相关的化合物或它们的可药用盐给药于患者，该控释制剂以控制的速度给药托耳替罗地或所述的托耳替罗地-相关化合物或它们的盐至少24小时。

Description

控释给药托耳替罗地的治疗制剂
本发明涉及改进的治疗不稳定性或活动过度性膀胱的方法和制剂。
相当一部分(5-10％)成年人患有尿失禁，而其普遍性，特别是所谓的冲动失禁(urge incontinent)，则随着年龄的增加而增加。不稳定性或活动过度性膀胱的症状包括，冲动失禁、尿急或尿频。据假定，不稳定或活动过度膀胱是由于形成膀胱肌肉层的平滑肌纤维束(逼尿肌)收缩失控所致。这些收缩主要由胆碱能毒蕈碱性受体控制，而治疗不稳定或过度活动性膀胱则是基于毒蕈碱性受体拮抗剂。长期以来选择的药物是羟丁宁。
羟丁宁，化学上是4-二乙胺-2-丁炔基-苯基环己基羟乙酸酯的DL-外消旋形式，通常以片剂或糖浆口服给药。羟丁宁，通常以盐酸氯化物盐形式给药，代谢成活性代谢产物N-去乙基-羟丁宁。给药后，该药物在胃肠道迅速吸收，作用持续时间为3～6小时。虽然文献证明羟丁宁有着良好的有效性，但是它的使用受到传统抗毒蕈碱性药物副作用的限制，特别是口干，后者常常导致治疗中断。
WO96/12477公开了羟丁宁的控释给药系统，据述该给药系统不仅通过将给药次数减至每日1次而方便患者，而且还通过限制患者血液中羟丁宁和活性代谢产物的起始峰浓度而减少副作用。
然而，通过给药控释给药系统降低或消除峰浓度来减轻副作用的论点，随后遭到了Nilsson C.G.等在神经泌尿科学和泌尿动力学(Neurourology and Urodynamics)16(1997)533-542上发表的、使用上述WO96/12477公开的控释系统给药进行临床试验的临床报告的反驳。在所报告的临床试验中，对冲动失禁患者使用10mg控释羟丁宁片剂与使用传统(即释)5mg片剂每日两次进行了比较。虽然控释羟丁宁片剂明显消除了药物的高峰浓度，但是使用控释片剂与使用传统片剂的副作用未见差异。因此，控释片剂的优点就只剩下通过其每日1次给药来增加治疗配合性了，而不再是WO96/12477中宣称的还具有减少副作用的优点。
最近，改良的毒蕈碱性受体拮抗剂托耳替罗地(tolterodine)，(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲苯基)-3-苯丙烷胺，已经上市，用于治疗冲动失禁和不稳定性或过度活动性膀胱的其它症状。托耳替罗地和其主要活性代谢产物-托耳替罗地的5-羟甲基衍生物(具有显著的治疗作用)的副作用明显地低于羟丁宁，尤其是引起口干倾向方面的副作用。尽管托耳替罗地和羟丁宁对膀胱的效力相等，但是前者对唾液腺毒蕈碱性受体的亲和力却较后者低8倍；参见例如，Nilvebrant L.等，欧洲药理学杂志(European Journal of Pharmacology)32(1997)195-207。Stahl M.M.S.等在神经泌尿学和泌尿动力学(Neurourology andUrodynamics)14(1995)647-655，和Bryne N.在国际临床药理学和治疗学杂志(International Journal of Clinical Pharmacology andTherapeutics)第35卷第7期(1995)287-295上描述了托耳替罗地在人体的选择性作用。
目前市售的托耳替罗地给药剂型是在胃肠道立即释放(速释)的含有1mg或2mg托耳替罗地L-酒石酸盐的薄膜包衣片剂，推荐剂量通常为2mg，每日2次。尽管前面提到副作用(如口干)明显低于羟丁宁，但是副作用仍然存在，尤其是在高剂量时。
根据本发明，现已令人惊奇地发现，与羟丁宁的情况相反，与相同总剂量的托耳替罗地速释片剂在相同期间产生的作用相比，通过在延长的期限内(如每日1次给药剂型)控制释放托耳替罗地来基本上消除托耳替罗地及其活性代谢产物的血清峰浓度，在保持对膀胱的所需作用的同时，确实产生了副作用(尽管副作用已经很低)的显著降低的效果，特别是口干。换言之，活性成分血清峰浓度的消除，对副作用(特别是口干)的影响大于对逼尿肌活动的所需作用的影响，同时，血清浓度的变平不会导致活性丧失或增加尿潴留或其它安全性问题的发生率。因此，除了具有控释制剂给药方便的优点以外，还具有以下优点：(i)对于指定的托耳替罗地总剂量，可以降低副作用，如口干，或者(ii)对于指定的可接受水平的副作用，如果需要的话，可以增加托耳替罗地剂量以增加对膀胱的作用。
因此，一方面，本发明提供治疗不稳定性或过度活动性膀胱的方法，所述方法包括通过以控制速度给药托耳替罗地或托耳替罗地-相关化合物或者它们的盐至少24小时的控释制剂，从而将托耳替罗地或托耳替罗地-相关化合物或者它们的可药用盐给药于需要此治疗的(哺乳动物)患者。优选的剂型制剂是能够在所述至少24小时使得活性成分的血清浓度维持基本上恒定。
过度活动性膀胱包括逼尿肌不稳定、逼尿肌反射亢进、冲动失禁、尿急和尿频。
如前面所提到的，托耳替罗地的化学名称为(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙烷胺。术语“托耳替罗地-相关化合物”包括托耳替罗地主要活性代谢产物，即(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟基甲苯基)-3-苯丙烷胺；托耳替罗地的相应(S)-对映体，即(S)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙烷胺；该(S)-对应体的5-羟甲基代谢产物，即(S)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟基甲苯基)-3-苯丙烷胺；以及托耳替罗地的相应的外消旋体，即(R，S)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲苯基)-3-苯丙烷胺；和它们的前药形式。
 术语“活性成分”是指下述成分的游离或未结合(即，未与蛋白质结合)的总浓度：(i)当托耳替罗地(或前药形式)给药时，托耳替罗地和其活性代谢产物；或者(ii)当将相应的外消旋体(或前药形式)给药时，托耳替罗地和其活性代谢产物，和/或托耳替罗地的(S)-对映体和其活性代谢产物；或者(iii)当给药托耳替罗地的(R)-5-羟甲基代谢产物(或前药形式)时的活性代谢产物；或者(iv)当将(S)-对映体(或前药形式)给药时，托耳替罗地(S)-对映体和其活性代谢产物；或者；(v)当给药(S)-5-羟甲基代谢产物时的活性(S)代谢产物。
谈及活性成分的血清浓度时使用的术语“基本上恒定”，是指控释制剂释放特性曲线应当基本上不出现任何峰值。这也可以更雄辩地用(未结合的)活性成分(或相关活性成分总和)的血清浓度的“波动指数”(FI)作为参考加以表述。波动指数FI用下式进行计算
FI＝(Cmax-Cmin)/AUCτ/τ
其中Cmax和Cmin分别是活性成分的最大和最小浓度，AUCτ是剂量间隔为τ的血清浓度曲线(浓度对时间曲线)下面积，而τ是剂量间隔时间长度。由此，根据本发明，控释制剂应当提供平均波动指数(n至少为30)一般不高于约2.0，更优选不高于约1.5，特别优选不高于约1.0，例如不高于约0.8。
对于托耳替罗地和其5-羟甲基代谢物，24-小时暴露量，表示为AUC未结合活性成分(托耳替罗地加代谢物)，通常为约5～约150nM*h，优选为约10-120nM*h，依特定病人所需的剂量而定。所指出的上下限，是基于假定托耳替罗地未结合部分占3.7％，5-羟甲基代谢物未结合部分占36％(Nilvebrant L.等，生命科学(Life Sciences)第60卷，第13/14期(1997)1129-1136)来计算未结合活性成分的浓度而得来的。
相应地，对于托耳替罗地和其5-羟甲基代谢物，平均血清或血浆浓度范围通常为约0.2-约6.3nM，优选为约0.4~约5.0nM。
托耳替罗地，其相应的(S)-体和外消旋体及它们的制备在例如WO89/06644中作了描述。对托耳替罗地的(R)-5-羟甲基代谢产物(以及(S)-5-羟甲基代谢产物)的描述，可以参考WO94/11337。WO98/03067描述了(S)-对映体及其在治疗泌尿和胃肠道疾病中的用途。
另一方面，本发明提供含有托耳替罗地或托耳替罗地-相关化合物或者它们的药用盐的药学制剂，所述制剂在给药于患者后将提供托耳替罗地或托耳替罗地-相关化合物或者它们的盐的控制释放至少24小时，优选地，使得在所述至少24小时活性成分的血清浓度维持基本上恒定。
再一方面，本发明提供托耳替罗地或托耳替罗地-相关化合物或者它们的可药用盐在制备治疗不稳定性或过度活动性膀胱的治疗制剂中的应用，所述制剂提供以控制速度将托耳替罗地或托耳替罗地-相关化合物或者它们的盐控制释放至少24小时，优选地，使得在所述至少24小时活性成分的血清浓度维持基本上恒定。
控释制剂优选是口服给药系统或者透皮制剂，如透皮贴片，但是，当然也可以是其它控释剂型，如颊含片、直肠栓、皮下植入体、肌内给药的制剂。
口服控释制剂的一个例证性类型(在下面实施例1中描述的特定实施方案)是含有控释珠粒的多-单位制剂。每一珠粒包括(i)水溶性，水膨胀或者水不溶性惰性材料的核芯单位(大小约0.05-约2mm)，如蔗糖球；(ii)该核上第一层，基本是上水不溶性(常为亲水的)的聚合物(在不溶性核(如二氧化硅)时，此层可以省略)，(iii)水溶性聚合物的第二层，活性成分溶解或分散在其中，和(iv)第三聚合物层，有效控制活性成分的释放(如，水不溶性聚合物与水溶性聚合物结合)。
对于每日一次给药的口服控释制剂，托耳替罗地(或托耳替罗地相关化合物)的剂量是，例如4mg或6mg。
托耳替罗地或托耳替罗地-相关化合物的透皮贴片描述在我们的待审的国际申请“透皮给药的托耳替罗地作为治疗过度活动性膀胱的抗毒蕈碱性剂”(以1998年8月27日提交的申请号为9802864-0的瑞士专利申请为基础)，其中的全部公开内容在此引入参考。例证性的贴片制剂在下面实施例2中描述。
根据本文披露的内容的指导，本领域技术人员既可采用现有技术已知的控释给药剂型，如片剂、胶囊、贴片等，以达到本发明目的，也可以设计更改的或新的控释给药剂型。
下列实施例用于说明本发明，但是并不以任何方式限制本发明的范围。除非另有说明，百分比是指重量百分比。可以参考附图，其中：
图1是显示通过(i)现有技术的每日2次即释片(2mg)，(ii)本发明的每日1次控释胶囊(4mg)，将预定总剂量(4mg)的托耳替罗地给药后24小时期间，(未结合)活性成分血清浓度(nmol/L)随时间变化的图；
图2是显示将(i)本发明4mg托耳替罗地控释胶囊，(ii)现有技术的即释片，和(iii)安慰剂给药后4小时期间基础唾液量(g/分)随时间(小时)变化的图；和
图3是显示通过将(i)传统的2mg托耳替罗地即释片，(ii)本发明的4mg、6mg、8mg托耳替罗地控释胶囊(分别)和(iii)安慰剂给药后，患者个体对口干副作用(没有口干、轻度、中度、重度口干)体验评价的直方图。
                       实施例1
托耳替罗地口服CR胶囊和IR片
制备2mg和4mg托耳替罗地CR胶囊
含有被(i)乙基纤维素层，(ii)托耳替罗地/HPMC层，和(iii)缓释乙基纤维素/HPMC层包衣的无瑕疵珠粒的控释(CR)胶囊，按照如下制备：
1200g(含淀粉)20-25目糖球，倾入Wurster流体床，依次用下面三种包衣溶液进行包衣：
-(1)Surelease封包溶液，将788g Surelease与563g纯净水混合而制得(Surelease是含水涂膜分散体，约25％固体，主要由用分馏的椰子油增塑的乙基纤维素组成；由Colorcon，Inc.，West Point，PA，U.S.A.生产)；
-(2)一种悬浮液，其制备是：首先将35.0g托耳替罗地L-酒石酸盐溶解在2190g纯净水中，然后将此溶液与6.6g Hypromellose、5 cP(羟丙基甲基纤维素(HPMC))混合；和
-(3)缓释包衣溶液，其制备是：通过将29g Hypromellose、5 cP与375g纯净水混合，然后与695g Surelease混合。
干燥后，将包衣的球装入硬明胶胶囊壳中(3号，白色/白色)，得到分别含有2mg和4mg组合物的胶囊(2mg胶囊的填充量为169-207mg/胶囊)。
                         2mg胶囊           4mg胶囊
托耳替罗地L-酒石酸盐     2.0mg              4.0mg
    糖球，20-25目        69mg               137mg
    Surelease          21mg               42mg
Hypromellose，5 cP       2.0mg              4.1mg
2mg托耳替罗地L-酒石酸盐IR片
使用了市售的2mg托耳替罗地  L-酒石酸盐即释(IR)片(Detrusitol，Pharmacia & Upjohn AB，Sweden)。该片剂含有如下组分：
核芯
托耳替罗地L-酒石酸盐       2.0mg
纤维素，微晶纤维素         53.4mg
磷酸氢钙二水合物           18.0mg
羟基乙酸淀粉钠             6.0mg
硬脂酸镁                   0.4mg
胶态无水二氧化硅           0.2mg
包衣
甲基羟丙基纤维素           1.5mg
纤维素，微晶纤维素         0.3mg
硬脂酸                     0.6mg
二氧化钛E 171              0.6mg
药效学和药代动力学研究
在患过度活动性膀胱的患者进行了临床试验，将不同每日剂量的(i)上述托耳替罗地控释胶囊(下面称TOD)与(ii)上述托耳替罗地即释片(下称TIR)及(iii)安慰剂(只含有糖球)进行比较，以测定其药效学和药代动力学效果。在3个1周的期间，对60名患者进行了6种治疗(2、4、6和8mg TOD，每日1次；2mg TIR，每日2次；和安慰剂)的双盲、双样本交叉试验。所有患者被随机地接受6种治疗中的3种，意味着每种治疗有30名患者受试。在每一治疗期的第7天进行药效学和药代动力学测试。测定内容包括测定(i)托耳替罗地及其主要5-羟甲基代谢物(下称5-HM)的血清药时浓度，(ii)唾液(口干)，和(iii)残留尿体积。
托耳替罗地和主要代谢产物的血清浓度
给药前和给药后0.5、1、2、3、6、9、12、24和25小时迅速采集血液样本，用气相色谱/质谱测定托耳替罗地和其5-HM代谢物的游离(未结合)血清浓度。根据对人血清的蛋白结合研究得到的结果(Nilvebrant，L.等，生命科学(Life Science)第60卷13/14期(1997)1129-1136页)，假定托耳替罗地的游离部分占3.7％而5-HM的游离部分占36％，计算未结合部分的浓度。图1显示托耳替罗地和5-HM(二者合起来称作“活性成分”)的未结合总浓度随时间的变化，一方面是4mgTOD胶囊每日给药1次，另一方面是2mgTIR片每日给药2次(即，胶囊和片剂的24小时剂量相等)。如图所示，TOD胶囊给药不出现TIR片给药后的药峰，直观地表明TOD胶囊提供了在24小时期间活性成分的血清浓度基本上恒定。
TIR片和TOD胶囊之间血清浓度波动的差异，也可以通过计算“波动指数”来证明。波动指数，FI，这样来计算：FI＝(Cmax-Cmin)/AUCτ/τ，其中τ是剂量间隔时间，而AUCτ是剂量间隔内血清浓度曲线下面积。这样，计算的活性成分的平均波动指数是：TIR片(基于n＝28)为2.40(95％CI 1.95-2.63)，TOD胶囊为0.68(95％CI 0.59-0.78)。
唾液(口干)
将牙棉卷用于口腔3×2分钟，测量唾液量。测量于每一治疗期第7天的早饭前和每次采集血液样本之后进行。基于给药后的所有测量，计算12小时期间平均唾液量。在用(i)4mgTOD胶囊，(ii)2mgTIR片，和(iii)安慰剂治疗后，测定在镇静状态的基础唾液量。结果由图2所示。由图中可以看出，在所述期间，TOD胶囊给药的唾液量基本上恒定，而TIR片给药的唾液量明显减少(即，口干)。
在图2表明测得的总唾液的同时，对唾液或口干的程度也进行了测定，其是根据患者对症状体验的强度进行评价。图3用直方图表示2mgTIR片b.i.d.、4mgTOD胶囊、6mgTOD胶囊和8mgTOD胶囊的结果。每个剂量的4个棒图代表，图中由左到右依次分别是：没有口干、轻度、中度和严重口干。
由图2明显看出，TIR2mg b.i.d.片剂的口干程度显然高于TOD 4mg胶囊的口干程度，而要达到TIR 2mg每日2次片剂的口干副作用的话，则需要大约2倍的TOD 4mg剂量，即TOD 8mg。
因此，唾液测定的结果表明“活性成分”(即托耳替罗地加5-HM)的平坦的浓度水平导致实质性地减少了不需要的口干效应。
残留尿体积
残留体积是刚刚排尿后留在膀胱中的尿液的体积。测量残留尿体积提供了评价膀胱抗毒蕈碱性治疗的效果的方法。事实上，它既提供效力的测量(残留体积的变化)又提供安全性(尿潴留，即不能通过尿)的测量。因此，用每时间单位平均残留体积来测定效力，而在任何情况下以残留尿超过一固定水平来测定安全性。使用非侵害性方法(超声)测量各种治疗每次排尿的平均残留体积：安慰剂、2mgTIR片b.i.d.、和TOD2mg、4mg、6mg和8mg胶囊。
结果见下面的表1和表2。表1显示每次排尿的平均残留体积，而表2显示12小时内的最大残留尿体积。
结果清楚地证实：TOD胶囊剂量与相应TIR b.i.d.剂量同样有效，而且TOD剂量可增加至高达每日8mg而对尿潴留仍是安全的。
表1
每次排尿的平均残留体积(ml)
  安慰剂  TIR2 mg，2次/日     TOD2mg     TOD4mg     TOD6mg     TOD8mg
   估算平均值     29     62     40     59     69     77
  95％置信区间    12-46   45-79   26-55    51-66    60-78   65-89
    估计的与IR差异     -22      -4     7     14
   -44-1    -23-15    -13-26    -7-36
表2
在12小时期间最大残留体积
 安慰剂   TIR 2mg，2次/日     TOD2mg   TOD4mg   TOD6mg    TOD8mg
  中值(ml)    46      72     45    55    87     77
 最小-最大  5-267    10-316    0-192   0-349   0-360   0-390
上述临床试验结果证实，活性成分(托耳替罗地加上5-HM)的平坦血清浓度不仅不导致效力的丧失或引起不期望的副作用(主要是尿潴留)，重要的是，反而提供降低口干副作用的效果(不影响或很少减少唾液)。
                            实施例2
托耳替罗地透皮贴片制剂
托耳替罗地-释放贴片如下制备：
系统1(药物-在胶粘剂中，丙烯酸酯)
5g托耳替罗地碱溶解在11g乙醇中，加入20g Durotak387-2287(National Starch & Chemical，U.S.A.)。使用涂布设备(PKPrint Coat Instr.Ltd.，KCC 202型control coater)将药物凝胶涂到裱褙膜上(Scotchpak 1012；3M公司，美国)。湿层厚度为400μm。在室温下干燥薄片20分钟，然后于40℃干燥30分钟。将聚酯释放衬垫(S2016；Rexam Release)层压到干燥药物凝胶上。将薄片切割成贴片，2-8℃贮存至使用时(包装于Barex小袋)。贴片中托耳替罗地碱的浓度为2.5mg/cm2。
系统2(多层薄片，丙烯酸酯)
5g托耳替罗地碱溶解在10ml乙醇中。将6.4g Eudragit RL(RhmGmbH Chemische Fabrik，德国)和6.4g乙醇的混合物与2.6gPolyvidone 90(BASF，德国)和10.2g乙醇的混合物，加入到托耳替罗地碱的乙醇溶液中。最后，加入4g聚乙二醇。使用上述涂布设备将药物凝胶涂上裱褙膜(Scotchpak 1109；3M公司，美国)。湿层厚度为400μm。于40℃干燥薄片2小时。将由Plastoid E35H组成的胶粘层包在聚酯膜(S 2016；Rexam Release)上，于80℃干燥10分钟。然后将两层进行层压。将薄片切割成贴片，2-8℃贮存至使用(包装于Barex小袋)。贴片中托耳替罗地碱的浓度为2.0mg/cm2。
系统3(多层薄片，水基丙烯酸酯)
1g托耳替罗地碱与吐温80(Meck)加热到60-70℃进行混合。1.8g乙酸三乙酯和1.3g去磁(dem.)水加到混合液中。然后，将得到的混合物加入到25g Eudragit RL 30 D(Rhm GmbH Chemische Fabrik，德国)中。最后，加入180mg1 NaOH。使用涂布设备将药物凝胶涂到裱褙膜上(Scotchpak 1109；3M公司，美国)。湿层厚度为400μm。于40℃干燥薄片2小时。将由Plastoid E35H组成的胶粘层包在聚酯膜(S 2016；RexamRelease)上，于80℃干燥10分钟。然后将两层进行层压。将薄片切割成贴片，2-8℃贮存至使用(包装于塞满Barex小袋)。贴片中托耳替罗地碱的浓度为0.5mg/cm2。

Claims (15)

1.含有托耳替罗地，其5-羟甲基代谢物或者托耳替罗地的相应外消旋体或它们的药用盐作为活性成分的药物制剂，其中所述制剂包括珠粒剂，每一珠粒包括：(i)蔗糖球核芯单位；(ii)该核芯上第一层，是基本上水不溶性的亲水聚合物；(iii)水溶性聚合物的第二层，活性成分溶解或分散在其中；和(iv)第三聚合物层，其中水不溶性聚合物与水溶性聚合物相结合，该第三聚合物层控制活性成分从第二层中的释放；该制剂在施予患者时提供活性成分的控制释放，使得在至少24小时内活性成分的血清浓度维持基本上恒定，其中用未结合活性成分的AUC表示的24小时血清浓度曲线下面积是由5至150nM*h，并且该制剂提供所述活性成分的血清浓度的平均波动指数不高于2.0，所述波动指数-FI，定义为FI＝(Cmax-Cmin)/AUCτ/τ，其中Cmax和Cmin分别是活性成分的最大和最小浓度，AUCτ是血清浓度曲线下面积，而τ是剂量间隔长度。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述活性成分的血清浓度的平均波动指数不高于1.0。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中给药的是托耳替罗地，其5-羟甲基代谢物或者托耳替罗地的相应外消旋体，用未结合托耳替罗地和5-羟甲基代谢物的AUC表示的24小时血清浓度曲线下面积是由10nM*h至120nM*h。
4.根据权利要求1或2所述的制剂，其中给药的是托耳替罗地，其5-羟甲基代谢物或托耳替罗地的相应外消旋体，并且未结合托耳替罗地和5-羟甲基代谢物的血清浓度范围为0.2～6.3nM。
5.根据权利要求4所述的制剂，其中所述未结合托耳替罗地和5-羟甲基代谢物的血清浓度范围为0.4～5.0nM。
6.根据权利要求1或2所述的制剂，是每日口服1次的胶囊或片剂。
7.根据权利要求1或2所述的制剂，是透皮制剂。
8.根据权利要求7所述的制剂，是透皮贴片。
9.根据权利要求6所述的制剂，它是含有被(i)乙基纤维素层，(ii)托耳替罗他/羟丙基甲基纤维素层，和(iii)缓释乙基纤维素/羟丙基甲基纤维素层包衣的无瑕疵珠粒的控释胶囊。
10.根据权利要求9所述的制剂，它是用丙烯酸酯或水基丙烯酸酯制备的贴片或多层薄片。
11.托耳替罗地，其5-羟甲基代谢物或者托耳替罗地的相应外消旋体或它们的药用盐作为活性成分在制备治疗不稳定性或过度活动性膀胱的治疗制剂中的用途，其中所述制剂包括珠粒剂，每一珠粒包括：(i)蔗糖球核芯单位；(ii)该核芯上第一层，是基本上水不溶性的亲水聚合物；(iii)水溶性聚合物的第二层，活性成分溶解或分散在其中；和(iv)第三聚合物层，其中水不溶性聚合物与水溶性聚合物相结合，该第三聚合物层控制活性成分从第二层中的释放；所述制剂在施予患者时提供活性成分的控制释放，使得在至少24小时内活性成分的血清浓度维持基本上恒定，其中用未结合活性成分的AUC表示的24小时血清浓度曲线下面积是由5至150nM*h，并且其中所述制剂提供所述活性成分的血清浓度的平均波动指数不高于2.0，所述波动指数-FI，定义为FI＝(Cmax-Cmin)/AUCτ/τ，其中Cmax和Cmin分别是活性成分的最大和最小浓度，AUCτ是血清浓度曲线下面积，而τ是剂量间隔长度。
12.根据权利要求11的用途，其中所述活性成分的血清浓度的平均波动指数不高于1.0。
13.根据权利要求11或12的用途，其中给药的是托耳替罗地，其5-羟甲基代谢物或者托耳替罗地的相应外消旋体，用未结合托耳替罗地和5-羟甲基代谢物的AUC表示的24小时血清浓度曲线下面积是由10nM*h至120nM*h。
14.根据权利要求11或12的用途，其中给药的是托耳替罗地，其5-羟甲基代谢物或托耳替罗地的相应外消旋体，并且未结合托耳替罗地和5-羟甲基代谢物的血清浓度范围为0.2～6.3nM。
15.根据权利要求14的用途，其中所述未结合托耳替罗地和5-羟甲基代谢物的血清浓度范围为0.4～5.0nM。
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Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE19922662C1 (de) * 1999-05-18 2000-12-28 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend
DE19932651A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Tolterodin
EE05191B1 (et) * 1999-11-11 2009-08-17 Pharmacia Ab Farmatseutiline kompositsioon, mis sisaldab tolterodiini, ja selle kasutamine
DE10149674A1 (de) 2001-10-09 2003-04-24 Apogepha Arzneimittel Gmbh Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung
US20030185882A1 (en) 2001-11-06 2003-10-02 Vergez Juan A. Pharmaceutical compositions containing oxybutynin
US8329217B2 (en) 2001-11-06 2012-12-11 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft Dual controlled release dosage form
MXPA04003866A (es) * 2001-11-09 2004-07-08 Pharmacia Ab Agente-antimuscarnico y agonista de estrogeno para tratar la vejiga inestable o hiperactiva.
US6773421B2 (en) 2001-12-14 2004-08-10 Kimberly-Clark Worlwide, Inc. Combination for managing the involuntary loss of bladder control
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
RU2331438C2 (ru) * 2002-12-13 2008-08-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Альфа-2-дельта лиганд для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
AU2004206110A1 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Pfizer Health Ab Reduced dose of tolterodine and other antimuscarinic agents for treating urinary disorders
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
WO2004105735A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tolterodine and processes for their preparation
CA2537103C (en) 2003-11-04 2010-01-19 Shire Laboratories, Inc. Once daily dosage forms of trospium
AU2004289222B2 (en) 2003-11-04 2010-01-21 Supernus Pharmaceuticals Inc. Compositions of quaternary ammonium containing bioavailability enhancers
WO2005105036A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Natco Pharma Limited Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation
EP1629834A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine
US7619007B2 (en) 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
KR101406456B1 (ko) * 2005-04-06 2014-06-20 아다마스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
CN1330297C (zh) * 2005-07-04 2007-08-08 宛六一 酒石酸托特罗定软胶囊及其制备方法
KR20070012205A (ko) * 2005-07-22 2007-01-25 주식회사종근당 경시 안정성을 갖는 톨테로딘을 함유하는 제어방출형 펠렛
US8426391B2 (en) 2006-02-03 2013-04-23 Proventiv Therapeutics, Llc Treating vitamin D insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3
EP2015735A1 (en) * 2006-04-21 2009-01-21 Synthon B.V. Tolterodine beads
SI2679228T1 (en) 2006-06-21 2018-06-29 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. THERAPY WITH THE USE OF VITAMIN D ADDITIONAL FIBER AND HORMON RESISTANCE OF VITAMIN D
ES2403107T3 (es) 2007-04-25 2013-05-14 Cytochroma Inc. Método de tratamiento de insuficiencia y deficiencia de vitamina D
WO2008134523A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Proventiv Therapeutics, Llc Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
DK3342405T3 (da) 2007-04-25 2019-11-11 Opko Ireland Global Holdings Ltd Kontrolleret frigivelse af 25-hydroxyvitamin d
CL2008001970A1 (es) * 2007-07-03 2009-03-27 Synthon Bv Perla con un nucleo de celulosa microcristalina, un recubrimiento soluble en agua con un polimero vinil pirrolidina, una capa con tolterodina y un aglutinante, y una capa de liberacion controlada con un poliacrilato; proceso para prepararla; forma de dosificacion, util en trastornos urinarios como vejiga hiperactiva.
US8486452B2 (en) * 2007-07-20 2013-07-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Stabilized tolterodine tartrate formulations
US8871275B2 (en) 2007-08-08 2014-10-28 Inventia Healthcare Private Limited Extended release compositions comprising tolterodine
US20090192228A1 (en) * 2008-01-28 2009-07-30 Actavis Group Ptc Ehf Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods
US20090214665A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Lai Felix S Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation
KR101852042B1 (ko) 2008-04-02 2018-04-25 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 결핍 및 관련 장애에 유용한 방법, 조성물, 용도 및 키트
TWI630208B (zh) 2008-12-08 2018-07-21 歐陸斯迪公司 二氫羥戊甲嗎啡
KR101004205B1 (ko) * 2008-12-17 2010-12-24 동아제약주식회사 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물
WO2011095388A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Synthon Bv Tolterodine bead
KR101746204B1 (ko) * 2010-02-18 2017-06-13 에스케이케미칼주식회사 피부 투과가 개선된 톨테로딘의 경피 투여용 조성물
EP3636280A1 (en) 2010-03-29 2020-04-15 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Methods and compositions for reducing parathyroid levels
US8748433B2 (en) 2010-04-30 2014-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. β3 adrenergic receptor agonists
DE102010024105A1 (de) * 2010-06-17 2011-12-22 Grünenthal GmbH Transdermale Verabreichung von Memantin
JP5642790B2 (ja) * 2010-08-03 2014-12-17 久光製薬株式会社 貼付剤及びその粘着力増強方法
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
GB201309654D0 (en) 2013-05-30 2013-07-17 Euro Celtique Sa Method
SG10201911274TA (en) 2014-08-07 2020-02-27 Opko Ireland Global Holdings Ltd Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d
SG10201913863TA (en) 2016-03-28 2020-03-30 Opko Ireland Global Holdings Limited Methods of vitamin d treatment

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US5382600A (en) * 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
SE8800207D0 (sv) 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
ES2137261T3 (es) * 1992-05-13 1999-12-16 Alza Corp Administracion transdermica de oxibutinina.
SE9203318D0 (sv) 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
WO1996012477A1 (en) * 1994-10-21 1996-05-02 Leiras Oy Controlled release oral delivery system containing oxybutynin
US5677346A (en) * 1995-01-31 1997-10-14 Sepracor, Inc. Treating urinary incontinence using (S)-desethyloxybutynin
AU728395B2 (en) 1996-07-19 2001-01-11 Gunnar Aberg S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders
JP2001502302A (ja) * 1996-09-19 2001-02-20 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション 尿失禁を治療する方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK1039882T3 (da) 2011-01-24
ME00850B (me) 2008-08-07
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HUP0100437A2 (hu) 2002-05-29
WO2000012069A1 (en) 2000-03-09
HK1034664A1 (en) 2001-11-02
CY1111088T1 (el) 2015-06-11
AU745190B2 (en) 2002-03-14
EA200000468A1 (ru) 2000-12-25
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IS5537A (is) 2000-06-15
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CA2311755C (en) 2010-03-23
IL136294A0 (en) 2001-05-20
UA72882C2 (uk) 2005-05-16
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US6770295B1 (en) 2004-08-03
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ID25824A (id) 2000-11-09
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OA11636A (en) 2004-09-03
MY127946A (en) 2007-01-31
CN1287484A (zh) 2001-03-14
BG104476A (en) 2000-12-29
CZ302630B6 (cs) 2011-08-10
GEP20043354B (en) 2004-04-13
EA002720B1 (ru) 2002-08-29
NO20002977D0 (no) 2000-06-09
EP2153825A1 (en) 2010-02-17

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