EA002720B1 - Терапевтическая композиция для введения толтеродина с контролируемым высвобождением и способ лечения мочевого пузыря с её использованием - Google Patents

Терапевтическая композиция для введения толтеродина с контролируемым высвобождением и способ лечения мочевого пузыря с её использованием Download PDF

Info

Publication number
EA002720B1
EA002720B1 EA200000468A EA200000468A EA002720B1 EA 002720 B1 EA002720 B1 EA 002720B1 EA 200000468 A EA200000468 A EA 200000468A EA 200000468 A EA200000468 A EA 200000468A EA 002720 B1 EA002720 B1 EA 002720B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tolterodine
serum
controlled release
administered
formulation
Prior art date
Application number
EA200000468A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000468A1 (ru
Inventor
Лисбет Нильвебрант
Бенгт Халлен
Биргитта Ольссон
Ян Стрембом
Бо Крейльгор
Лене Оруп Якобсен
Улла Хокк
Хелле Кристенсен
Торкель Грен
Андерс Рингберг
Мартин Викберг
Original Assignee
Фармациа Энд Апджон Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26663376&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA002720(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from SE9802864A external-priority patent/SE9802864D0/xx
Priority claimed from SE9803871A external-priority patent/SE9803871D0/xx
Application filed by Фармациа Энд Апджон Аб filed Critical Фармациа Энд Апджон Аб
Publication of EA200000468A1 publication Critical patent/EA200000468A1/ru
Publication of EA002720B1 publication Critical patent/EA002720B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder

Abstract

Способ и композиция для лечения нестабильного мочевого пузыря или мочевого пузыря, проявляющего повышенную активность, в котором толтеродин, или родственное толтеродину соединение, или его фармацевтически приемлемую соль вводят больному в фармацевтически эффективном количестве этого лекарственного средства посредством композиции с контролируемым высвобождением, которая позволяет вводить толтеродин, или вышеуказанное родственное толтеродину соединение, или его соль с контролируемой скоростью в течение, по меньшей мере, 24 ч.

Description

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу лечения нестабильного или гиперактивного мочевого пузыря, а также к композиции для такого лечения.
Значительная часть (5-10%) взрослого населения страдает от недержания мочи, и частота случаев особенно так называемого непроизвольного мочеиспускания увеличивается с возрастом. Симптомы нестабильного или гиперактивного мочевого пузыря включают в себя непроизвольное мочеиспускание, сильные позывы к мочеиспусканию и учащенное мочеиспускание. Полагают, что нестабильный или гиперактивный мочевой пузырь становится таковым вследствие неконтролируемых сокращений пучка волокон гладких мышц, образующих мышечную оболочку мочевого пузыря (сжимающая мышца, эвакуирующая при сокращении мочу), во время фазы наполнения пузыря. Эти сокращения контролируются главным образом холинергическими мускариновыми рецепторами, и фармакологическое лечение нестабильного гиперактивного мочевого пузыря основано на антагонистах мускариновых рецепторов. В течение длительного времени подобранным лекарственным средством являлся оксибутинин.
Оксибутинин, который химически является ЭЬ-рацемической формой 4-диэтиламино-2бутинил-фенилциклогексилгликолата, дается перорально, обычно в виде таблетки или сиропа. Оксибутинин, который обычно вводят в виде хлорида, метаболизирует до активного метаболита Νдесетилоксибутинина. Лекарственное средство после введения быстро всасывается из желудочнокишечного тракта и имеет продолжительное действие от 3 до 6 ч. В то время как эффективность оксибутинина хорошо установлена, тем не менее, его пригодность ограничивается из-за классических антимускариновых побочных эффектов, особенно сухости во рту, что часто приводит к прерыванию лечения.
В международной заявке XVО 96/12477 описана система доставки с контролируемым высвобождением оксибутинина, которая не только представляет удобство для больного ввиду снижения приема до одного раза в день, но также снижает отрицательные побочные эффекты путем ограничения первоначальных максимальных концентраций оксибутинина и активного метаболита в крови больного.
Обнаруженное ослабление побочных эффектов, достигаемое снижением или исключением максимальных концентраций благодаря введению системы доставки с контролируемым высвобождением, противоречит, однако, опубликованному позже сообщению Νίΐδδοη С.С., е! а1., №игоиго1оду апб Игобупашгск 16 (1997) 533542, в котором описаны клинические испытания, выполненные с помощью системы доставки с контролируемым высвобождением, раскрытой в указанной выше международной публикации νθ 96/12477. В опубликованных клинических испытаниях прием 10 мг таблетки оксибутинина с контролируемым высвобождением сравнивают с введением обычной (немедленного высвобождения) 5 мг таблетки, которую дают больным с непроизвольным мочеиспусканием два раза в день. В то время как высокие максимальные уровни лекарственного средства явно были исключены из таблетки оксибутинина с контролируемым высвобождением, никакой разницы в побочных эффектах между таблеткой с контролируемым высвобождением и обычной таблеткой не наблюдали. Таким образом, преимущество таблетки с контролируемым высвобождением заключается только в улучшении режима лечения благодаря введению одноразовой дозы, а не в снижении побочных эффектов, как это утверждалось в международной публикации νθ 96/12477.
За последнее время появился в продаже улучшенный антагонист мускариновых рецепторов, толтеродин, (К.)-Ы,Н-диизопропил-3-(2гидрокси-5-метилфенил)-3 -фенилпропанамин для лечения непроизвольного мочеиспускания и других симптомов нестабильного или гиперактивного мочевого пузыря. Как толтеродин, так и его основной активный метаболит, 5-гидроксиметильное производное толтеродина, который вносит значительный вклад в терапевтическое действие, имеют значительно меньшие побочные эффекты, чем оксибутинин, особенно в отношении склонности вызывать сухость во рту. В то время как толтеродин обладает равным оксибутинину действием на мочевой пузырь, его сродство к мускариновым рецепторам слюнной железы в восемь раз ниже, чем сродство оксибутинина; см., например, №1ЬсгЬап1 Ь., е! а1., Еигореап 1оитпа1 о! Рйагшасо1оду 327 (1997) 195-207. Избирательное действие толтеродина у человека описано авторами Б1аЫ М.М.Б., е! а1., №игоиго1оде апб Игобупашгск 14 (1995) 647-655, и Вгупе Ν., 1п1етпа1юпа1 1оитпа1 о! С11п1са1 Рйатшасо1оду апб Тйегареибск, Уо1. 35, №. 7 (1995) 287-295.
Используемая в настоящее время коммерческая форма толтеродина представляет собой таблетки с пленочным покрытием, содержащие 1 мг или 2 мг Ь-тартрата толтеродина для немедленного высвобождения в желудочнокишечном тракте, причем рекомендуемая дозировка обычно составляете по 2 мг два раза в день. Хотя, как упоминалось выше, побочные эффекты, как, например, сухость во рту, становятся намного ниже, чем в случае оксибутинина, тем не менее, они все еще существуют, особенно при высоких дозировках.
Согласно настоящему изобретению неожиданно было обнаружено, что в противоположность оксибутинину элиминация максимального уровня толтеродина и его активного метаболита в сыворотке благодаря контролируемому высвобождению толтеродина в течение продолжительного периода времени, как, на3 пример, при однократном введении суточной дозы, с сохранением желаемого действия на мочевой пузырь, действительно в значительной степени снижает (уже низкие) побочные эффекты, особенно сухость во рту, по сравнению с побочными эффектами, имеющими место при применении такой же общей дозы в таблетке с немедленным высвобождением в течение такого же периода времени. Другими словами, если избежать достижения максимального уровня активного фрагмента в сыворотке, снижаются побочные отрицательные эффекты, в частности сухость во рту, в большей степени, чем желаемое воздействие на активность сжимающей мышцы, равно как и выравнивание концентрации в сыворотке не приводит к потере активности или учащению случаев задержки мочи или другим явлениям. Таким образом, вдобавок к преимуществам введения препарата с контролируемым высвобождением можно либо (ί) для данной общей дозировки толтеродина снизить побочные эффекты, такие как сухость во рту, либо (ίί) для данного уровня приемлемых побочных эффектов увеличить дозировку толтеродина для усиления воздействия на мочевой пузырь, если это необходимо.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения нестабильного или гиперактивного мочевого пузыря, причем способ заключается во введении (млекопитающему) больному, нуждающемуся в подобном лечении, толтеродина, или родственного толтеродину соединения, или его фармацевтически приемлемой соли в составе композиции с контролируемым высвобождением, с помощью которой толтеродин или вышеуказанное родственное толтеродину соединение вводится с контролируемой скоростью в течение, по меньшей мере, 24 ч. Предпочтительно, чтобы композиция, содержащая дозированную форму, была способна в основном поддерживать в сыворотке постоянный уровень активного фрагмента или фрагментов вышеуказанного соединения в течение, по меньшей мере, 24 ч.
Под гиперактивным мочевым пузырем подразумевают нестабильность сжимающей мышцы, гиперрефлексию этой мышцы, непроизвольное мочеиспускание, сильные позывы к мочеиспусканию и учащенное мочеиспускание.
Как упоминалось выше, химическим названием толтеродина является (К.)-Ы,Ы-диизопропил-3 -(2-гидрокси-5 -метилфенил)-3 -фенилпропанамин. Название родственное толтеродину соединение означает основной, активный метаболит толтеродина, т.е. (К.)-Ы,Н-диизопропил-3-(2-гидрокси-5-гидроксиметилфенил)3-фенилпропанамин; соответствующий толтеродину (8)-энантиомер, т.е. (8)-Ы,Н-диизопропил-3-(2-гидрокси-5-метилфенил)-3-фенилпропанамин; 5-гидроксиметильный метаболит (8)-энантиомера, т.е. (8)-Ы,Н-диизопропил-3-(2гидрокси-5-гидроксиметилфенил)-3-фенилпропанамин; а также соответствующий рацемат толтеродина, т.е. (К.8)-Ы,М-диизопропил-3-(2гидрокси-5-метилфенил)-3-фенилпропанамин и их пролекарственные формы.
Термином активный фрагмент или фрагменты обозначена сумма свободных или несвязанных (т.е. не связанных с белком) концентраций (ί) толтеродина и его активного метаболита, когда вводится толтеродин (или пролекарственная форма); или (и) толтеродина и его активного метаболита и/или (8)-энантиомера толтеродина и его активного метаболита, когда вводится соответствующий рацемат (или пролекарственная форма); или (ш) активного метаболита, когда вводится (К.)-5-гидроксиметильный метаболит толтеродина (или пролекарственная форма); или (ίν) (8)-энантиомера толтеродина и его активного метаболита, когда вводится (8)-энантиомер (или пролекарственная форма); или (ν) активного (8)-метаболита, когда вводится (8)-5гидроксиметильный метаболит.
Термин в основном постоянный в отношении уровня в сыворотке активного фрагмента или фрагментов означает, что характер высвобождения композиции с контролируемым высвобождением не должен, по существу, сопровождаться экспрессией каких-либо экстремальных значений. Это может быть выражено также с помощью индекса колебаний (ΡΙ) концентрации в сыворотке (несвязанного) активного фрагмента (или суммы активных фрагментов, если это уместно), где индекс колебаний ΡΙ рассчитывают как
Р1=(стах-стт)/лист/т, где Стах и Стт означают соответственно максимальную и минимальную концентрации активного фрагмента, АИСт означает площадь под концентрационной кривой в сыворотке (кривая изменения концентрации во времени) в интервале действия дозировки τ, где τ означает длительность интервала действия дозировки. Таким образом, согласно настоящему изобретению, композиция с контролируемым высвобождением должна обеспечивать средний индекс колебаний (для п, равного, по меньшей мере, 30), который обычно составляет приблизительно не выше 2,0, более предпочтительно не выше чем приблизительно 1,5, особенно не выше чем приблизительно 1,0, например, не выше чем приблизительно 0,8.
24-часовая экспозиция толтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита, выраженная в виде АИС несвязанного активного фрагмента (толтеродина плюс метаболита), обычно заключена в диапазоне приблизительно от 5 до 150 нМ-ч, предпочтительно от 10 до 120 нМ-ч в зависимости от дозировки, требуемой для индивидуального больного. Указанные пределы основаны на расчете несвязанных концентраций активного фрагмента, с учетом того, что несвязанная фракция составляет 3,7% в случае толтеродина и 36% в случае 5-гидроксиметильного метаболита (МкегЬагИ Ь., с1 а1., Ьг£е 8сгеисе, Уо1. 60, Νοκ. 13/14 (1997) 1129-1136).
Соответственно для толтеродина и его 5гидроксиметильного метаболита средний уровень в сыворотке (крови) или плазме обычно составляет приблизительно от 0,2 до 6,3 нМ, предпочтительно от 0,4 до 5,0 нМ.
Толтеродин, его соответствующий (8)энантиомер и рацемат и их получение описаны, например, в международной заявке XV О 89/06644. Характеристика активного (В)-5гидроксиметильного метаболита толтеродина (а также (8)-5-гидроксиметильного метаболита) приведена в международной заявке νθ 94/11337. (8)-энантиомер и его применение в лечении мочевых и желудочно-кишечных нарушений описаны в международной заявке νθ 98/03067.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармакологическую композицию, содержащую толтеродин, родственное толтеродину соединение или его фармакологически приемлемую соль, причем композиция при введении больному обеспечивает контролируемое высвобождение толтеродина, или вышеуказанного родственного толтеродину соединения, или его соли в течение, по меньшей мере, 24 ч, предпочтительно таким образом, чтобы в сыворотке поддерживался в основном постоянный уровень активного фрагмента или фрагментов в течение, по меньшей мере, вышеуказанных 24 ч.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению толтеродина, или родственного толтеродину соединения, или его фармацевтически приемлемой соли для производства терапевтической композиции с целью лечения нестабильного или гиперактивного мочевого пузыря, причем с помощью композиции обеспечивается контролируемое высвобождение толтеродина, или вышеуказанного родственного толтеродину соединения, или его соли с контролируемой скоростью в течение, по меньшей мере, 24 ч, предпочтительно таким образом, чтобы в сыворотке поддерживался в основном постоянный уровень активного фрагмента или фрагментов в течение, по меньшей мере, вышеуказанных 24 ч.
Композиция с контролируемым высвобождением предпочтительно представляет собой пероральную систему доставки или трансдермальный препарат, как например, трансдермальный пластырь, кроме того, конечно, могут быть рассмотрены и другие формы с контролируемым высвобождением, как например, трансбуккальные таблетки, ректальные суппозитории, подкожные имплантаты, композиции для внутримышечного введения.
Типичным примером пероральной композиции с контролируемым высвобождением, особый аспект которой описан в примере 1 ниже, является поликомпонентная композиция, содержащая гранулы с контролируемым высвобождением. Каждая гранула содержит (г) основу из водорастворимого, набухаемого в воде или водонерастворимого инертного материала (имеющая размер приблизительно от 0,05 до 2, приблизительно 2 мм), как например, шарик из сахара; (ίί) первый слой, покрывающий основу, в основном водорастворимого (часто гидрофильного) полимера (этот слой может быть исключен в случае нерастворимой основы, такой, например, как двуокись кремния), (ш) второй слой водорастворимого полимера, имеющего активный ингредиент, растворенный или диспергированный в нем, и (ίν) третий полимерный слой, эффективный для контролируемого высвобождения активного ингредиента (например, водонерастворимый полимер в комбинации с водорастворимым полимером).
В случае пероральной композиции с контролируемым высвобождением для одноразового введения дозировка толтеродина (или родственного толтеродину соединения) составляет, например, 4 или 6 мг.
Трансдермальный пластырь для толтеродина или родственного толтеродину соединения описан в нашей совместно представленной международной заявке Трансдермально вводимый толтеродин как антимускариновый агент для лечения гиперактивного мочевого пузыря (на основании шведской патентной заявки № 9802864-0, зарегистрированной 27 августа 1998 г.), полное описание которой включено в данный текст в виде ссылки. Иллюстративные композиции в виде пластыря описаны в примере 2 ниже.
Руководствуясь данным описанием, специалист может либо приспособить формы для введения с контролируемым высвобождением, как, например, таблетки, капсулы, пластыри и т.д., известные в данной области, которые являются целью настоящего изобретения, либо разработать модифицированные или новые формы введения с контролируемым высвобождением.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые, однако, не ограничивают область притязаний изобретения. Проценты даны по весу, если не указано особо. В тексте содержатся ссылки на сопровождающие описание фигуры, в которых:
фиг. 1 представляет собой диаграмму, показывающую изменение в сыворотке концентрации (нмоль/л) (несвязанного) активного фрагмента во времени (ч) в течение 24 ч, когда введение предопределяет общую дозировку толтеродина (4 мг) посредством (ί) таблетки (2 мг) с немедленным освобождением, принимаемой дважды в день, как в предыдущей практике, и (ίί) капсулы (4 мг) с контролируемым высвобождением, принимаемой раз в день, в соответствии с настоящим изобретением;
фиг. 2 представляет собой диаграмму, показывающую изменение базального слюноотделения (г/мин) во времени (ч) в течение 4 ч после введения (ί) капсулы с контролируемым высвобождением, содержащей 4 мг толтеродина, в соответствии с настоящим изобретением, (ίί) таблетки с немедленным высвобождением, содержащей толтеродин, как в предыдущей практике, и (ίίί) плацебо;
фиг. 3 представляет собой гистограмму, показывающую оценку полученного в опыте побочного эффекта для индивидуальных больных в виде сухости во рту (не сухой рот, слабая, средняя, сильная сухость) после введения толтеродина посредством (ί) обычной 2 мг таблетки с немедленным высвобождением, (ίί) 4, 6 и 8 мг капсулы с контролируемым высвобождением соответственно согласно настоящему изобретению, и (ίίί) плацебо.
Пример 1. Пероральные СК-капсула и ΙΚтаблетка, содержащие толтеродин.
Приготовление СК-капсул, содержащих 2 и 4 мг толтеродина. Капсулу с контролируемым высвобождением (СК), содержащую особые гранулы, покрытые (ί) этилцеллюлозным слоем, (ίί) слоем из толтеродина/НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза) и (ίίί) слоем из этилцеллюлозы/НРМС с пролонгированным действием, получают следующим образом:
1200 г (крахмалсодержащих) шариков из сахара, 20-25 меш, помещают в кипящий слой ХУигДсг и последовательно покрывают следующими тремя покрывающими растворами:
- (1) 8ите1еа5е®-раствором для изолирующего слоя, полученным путем смешивания 788 г 8ите1еа5е® с 563 г очищенной воды (8ите1еа5е® является водной дисперсией для пленочного покрытия, содержащей приблизительно 25% твердых частиц, состоящих главным образом из этилцеллюлозы, пластифицированной в присутствии фракционированного кокосового масла, которая произведена Со1ог-соп, 1пс., ХУеЧ Ροίηΐ, ΡΑ, И.8.А.);
- (2) суспензией, полученной сначала с помощью растворения 35,0 г Ь-тартрата толтеродина в 2190 г очищенной воды и затем смешивания раствора с 6,6 г гипромеллозы, 5сР (гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС)); и
- (3) покрывающим раствором с пролонгированным действием, полученным с помощью смешивания 29 г гипромеллозы, 5сР, с 375 г очищенной воды и затем смешивания с 695 г 8иге1еа§е®.
После высушивания шарики с покрытием помещают в твердые желатиновые капсулы (размер 3, белый/белый) с получением 2 мг и 4 мг капсул соответственно следующего состава (наполнительная масса для 2 мг капсулы, 169207 мг/капсулу):
Состав 2 мг 4 мг
капсула капсула
Ь-тартрат толтеродина 2,0 мг 4,0 мг
Шарики из сахара, 20- 69 мг 137 мг
25 меш
8иге1еа§е® 21 мг 42 мг
Гипромеллоза, 5сР 2,0 мг 4,1 мг
1К-таблетки, содержащие 2 мг Ь-тартрата толтеродина. Используют коммерчески доступные таблетки, содержащие 2 мг Ь-тартрата толтеродина, для немедленного высвобождения (ΙΚ) (Ое(ги811о1®. Рйагтааа & Ьр)ойп АВ, 8\тейеп). Таблетки имеют следующий состав:
Основа Количество, мг
Ь-Тартрат толтеродина2,0
Целлюлоза микрокристаллическая53,4
Дигидрат вторичного кислого фосфата кальция18,0
Натриевая соль крахмалгликолевой кислоты6,0
Стеарат магния0,4
Коллоидный безводный кремний0,2
Количество,
Покрытие мг
Метилгидроксипропилцеллюлоза1,5
Целлюлоза микрокристаллическая0,3
Стеариновая кислота0,6
Двуокись титана Е 1710,6
Фармакодинамические и фармакокинетические исследования.
На больных с гиперактивным мочевым пузырем проводили клинические испытания для определения фармакодинамических и фармакокинетических эффектов от различных суточных доз (ί) вышеописанной содержащей толтеродин капсулы с контролируемым высвобождением (ниже упоминается как ΤΘΌ) в сравнении с (ίί) вышеуказанной содержащей толтеродин таблеткой с немедленным высвобождением (ниже упоминается как ΤΙΚ) и (ίίί) капсулой плацебо (содержащей только шарики из сахара). Опыт, включавший в себя две слепые пробы, две пробы с применением плацебо, проводили как перекрестное испытание на 60 больных в течение трех однонедельных периодов, во время которых проводили шесть введений (2, 4, 6 и 8 мг ΤΘΌ один раз в день, 2 мг ΤΙΚ два раза в день и плацебо). Всех больных рандомизируют по трем из шести введений, что означает, что 30 больных подвергают каждому из введений. Фармакодинамические и фармакокинетические измерения выполняют на седьмой день в каждом периоде введения. Определения включают в себя измерение (ί) концентрации толтеродина и его основного 5-гидроксиметильного метаболита в сыворотке (ниже упоминается как 5-НМ) во времени, (ίί) слюноотделения (сухости во рту) и (ίίί) остаточного объема мочи.
Концентрации толтеродина и основного метаболита в сыворотке
Образцы крови отбирают непосредственно до принятия дозировки и через 0,5, 1, 2, 3, 6, 9, 12, 24 и 25 ч и измеряют в сыворотке концентрацию свободного (несвязанного) толтеродина и его 5-НМ метаболита с помощью газовой хроматографии/масс-спектрометрии. Несвязанные концентрации рассчитывают, принимая во внимание, что фракция несвязанного толтеродина составляет 3,7% и 5-НМ составляет 36%, которые получают на основании исследований связывания с белком на сыворотке человека (№1уеЬтаи1 Ь., е! а1., ЬИе 8с1еисе8, Уо1. 60, Νοδ. 13/14 (1997) 1129-1136). Фиг. 1 показывает полученные во времени изменения суммы несвязанных концентраций толтеродина и 5-НМ (эта сумма означает активный фрагмент), с одной стороны, при введении 4 мг ΤΟΌ-капсулы один раз в день и, с другой стороны, при введении 2 мг ΤΙΚ-таблетки два раза в день (т.е. эквивалентные дозы капсулы и таблетки в течение 24 ч). Как показано на фигуре, наблюдаемые с ΤΙΚ таблеткой пики отсутствуют в случае с ΤΟΌкапсулой, что свидетельствует о том, что последняя поддерживает в основном постоянный уровень активного фрагмента в сыворотке в течение 24 ч.
Различия в колебаниях концентраций в сыворотке между ΤΙΚ таблеткой и ТОЭкапсулой можно продемонстрировать также путем расчета индекса колебаний. Индекс колебаний, ΡΙ, рассчитывают как ΡΙ = (Стах Стт)/АиСт/т, где τ представляет собой длительность интервала действия дозировки и ЛИСт означает площадь под кривой концентрации в сыворотке в течение интервала действия дозировки. Таким образом, средний подсчитанный индекс колебаний для активного фрагмента составляет 2,40 (95% О 1,95-2,63) для ΤΙΚтаблетки (на основании η = 28) и 0,68 (95% О 0,59-0,78) для ΤΟΌ-капсулы.
Слюноотделение (сухость во рту)
Слюноотделение измеряют с использованием зубных ватных валиков, которые помещают в рот на две минуты по три раза. Измерения выполняют до завтрака и с этого времени после каждого взятия образца крови на седьмой день каждого периода обработки. На основании всех измерений, произведенных после введения дозировки, подсчитывают среднее значение слюноотделения в течение 12 ч. Базальное слюноотделение в стабильном состоянии измеряют после введения (ί) 4 мг ΤΟΌ-капсулы, (и) 2 мг ΤΙΡ-таблетки и (ίίί) плацебо. Результаты представлены на фиг. 2. Как видно из этой фигуры, степень слюноотделения в основном является константой в течение отслеживаемого периода в случае ΤΟΌ-капсулы, в то время как в случае ΤΙΚ-таблетки наблюдается значительное сниже ние слюноотделения (т.е. увеличение сухости во рту).
Хотя на фиг. 2 показано измеренное общее слюноотделение, степень слюноотделения или сухости во рту также определяли на основании оценки интенсивности этого явления самим больным по его ощущениям. Результаты действия 2 мг ΤΙΚ-таблетки, даваемой дважды в день, 4 мг ΤΟΌ-капсулы, 6 мг ΤΟΌ-капсулы и 8 мг ΤΟΌ-капсулы представлены на фиг. 3 в виде гистограммы. Четыре столбца для каждой дозировки представляют собой на этой фигуре слева направо степень слюноотделения: нет сухости во рту, слабая сухость, средняя сухость и сильная сухость соответственно.
Как видно из фиг. 2, степень сухости во рту при действии 2 мг ΤΙΚ-таблетки, даваемой дважды в день, выше чем степень сухости во рту в случае 4 мг ΤΟΌ-капсулы и приблизительно в два раза более высокая, т.е. 8 мг ΤΟΌ, требуется для того, чтобы получить отрицательные эффекты, т. е. сухость во рту, соответствующую таковой в случае 2 мг ΤΙΚ-таблетки, даваемой дважды в день.
Таким образом, результаты определений слюноотделения показывают, что выравнивание пиков концентрации активного фрагмента (т.е толтеродина плюс 5-НМ) приводит к существенному снижению нежелательного эффекта, такого как сухость во рту.
Остаточный объем мочи
Остаточный объем является объемом мочи, остающимся в мочевом пузыре немедленно после мочевыделения. Измерение остаточного объема представляет собой способ оценки эффективности лечения мочевого пузыря антимускариновыми препаратами. Фактически этот способ обеспечивает оценку эффективности (изменение остаточного объема), а также безопасности (задержка мочи, т.е. неспособность мочеиспускания). Таким образом, эффективность может быть измерена как средний остаточный объем в единицу времени, а безопасность связана с контролированием случаев, когда остаточная моча превышает фиксированный уровень. Средний остаточный объем на мочеиспускание измеряли с помощью неинвазивного (ультразвукового) метода для случая плацебо, 2 мг ΤΙΚ-таблетки, даваемой дважды в день, и капсулы ΤΟΌ 2 мг, ΤΟΌ 4 мг, ΤΟΌ 6 мг и ΤΟΌ 8 мг.
Результаты представлены в табл. 1 и 2 ниже.
В табл. 1 приведен средний остаточный объем на мочеиспускание, а в табл. 2 показан максимальный остаточный объем в течение 12 ч.
Таблица 1. Средний остаточный объем на мочеиспускание, мл
Плацебо Т1К 2 мг, 2 раза в день ТОБ 2 мг ТОБ 4 мг ТОБ 6 мг ТОБ 8 мг
Среднее значение 29 62 40 59 69 77
95% доверительный интервал от 12 до 46 от 45 до 79 от 26 до 55 от 51 до 66 от 60 до 78 от 65 до 89
Отличие от 1К -22 -4 7 14
от -44 до 1 от -23 до 15 от -13 до 26 от -7 до 36
Таблица 2. Максимальный остаточный объем в течение 12 ч
Плацебо ПК 2 мг, 2 раза в день ТОБ 2мг ТОБ 4мг ТОБ 6мг ТОБ 8мг
Среднее значение 46 72 45 55 87 77
минимум максимум 5-267 10-316 0-192 0-349 0-360 0-390
Представленные результаты четко показывают, что дозировки ΤΘΌ-капсулы являются такими же эффективными, как и соответствующие дозировки Т1К-таблетки, даваемые дважды в день, и что дозировка ΤΘΌ-капсулы может быть увеличена вплоть до 8 мг ежедневно и все еще оставаться безопасной в отношении задержки мочи.
Результаты описанных выше клинических испытаний свидетельствуют о том, что выравнивание концентраций в сыворотке активного фрагмента (толтеродина плюс 5-НМ) не только не приводит к потере эффективности или к неблагоприятным побочным эффектам, главным образом к задержке мочи, но что самое важное, также способствует снижению эффекта сухости во рту (не воздействует или меньше снижает слюноотделение).
Пример 2. Композиция в виде трансдермального пластыря, содержащего толтеродин.
Пластыри, высвобождающие толтеродин, получают следующим образом.
Система 1 (лекарственное средство в адгезивном материале, акрилат).
г основания толтеродина растворяют в 11 г этанола и добавляют к 20 г Биго1ак 387- 2287 (Ыайопа1 8!агсй & Сйет1са1, И.8.А.). Гель, содержащий лекарственное средство, покрывают мембраной для подложки (8со!сйрак 1012; 3М
Согр., и.8.А.) с использованием оборудования для покрытия (КК Рпп! Соа! РМг. Ь1б, Туре КСС 202 соп!го1 соа!ег). Толщина влажного слоя составляет 400 мкм. Слоистый материал высушивают в течение 20 мин при КТ и затем в течение 30 мин при 40°С. Полиэфирную прокладку для высвобождения (8 2016; Кехат Ке1еа§е) наслаивают на высушенный гель, содержащий лекарственное средство, пластину разрезают на пластыри и хранят при 2-8°С до использования (упакованными в Вагех мешки). Концентрация основания толтеродина в пластырях составляет 2,5 мг/см2.
Система 2 (многослойный материал, полиакрилат).
г основания толтеродина растворяют в 10 мл этанола. Смесь из 6,4 г Еибгадй КЬ 100 (Койт СтЬй Сйетщсйе ЕаЬпк, Сегтапу) и 6,4 г этанола и смесь из 2,6 г Ро1уу1бопе 90 (ВА8Е, Сегтапу) и 10,2 г этанола добавляют к раствору основания толтеродина в этаноле. В конце добавляют 4 г пропиленгликоля. Гель, содержащий лекарственное средство, покрывают мембраной для подложки (8со!сйрак 1109; 3М Согр., и.8.А.) с использованием указанного выше оборудования для покрытия. Толщина влажного слоя составляет 400 мкм. Затем слоистый материал высушивают при 40°С в течение 2 ч. Адгезивный слой, состоящий из Р1а§1о1б Е35Н, покрывают полиэфирной пленкой (8 2016;
Кехат Ке1еа§е) и высушивают при 80° С в течение 10 мин. Затем два слоя наслаивают. Пластину разрезают на пластыри и до использования хранят при 2-8°С (упакованными в мешки Вагех). Концентрация основания толтеродина в пластырях составляет 2,0 мг/см2.
Система 3 (многослойный материал, водоосновный полиакрилат).
г основания толтеродина смешивают с Т\тееп 80 (Мегск) путем нагревания до 60-70°С. 1,8 г триэтилацетата и 1,3 г деминерализованной воды добавляют к смеси. Затем конечную смесь добавляют к 25 г Еибтадй КЬ 30 Ό (Койт СтЬй Сйетйсйе ЕаЬпк, Сегтапу). И, наконец, добавляют 180 мг 1 N ЫаОН. Гель, содержащий лекарственное средство, покрывают мембраной для подложки (8со!сйрак 1109; 3М Согр., И.8.А.) с использованием оборудования для покрытия. Толщина влажного слоя составляет 400 мкм. Слоистый материал высушивают при 40°С в течение 2 ч. Адгезивный слой, состоящий из Р1а§1о1б Е35Н, покрывают полиэфирной пленкой (8 2016; Кехат Ке1еа§е) и высушивают при 80°С в течение 10 мин. Затем два слоя наслаивают. Пластину разрезают на пластыри и до использования хранят при 2-8°С (упакованными в Вагех мешки). Концентрация основания толтеродина в пластырях составляет 0,5 мг/см2.

Claims (17)

1. Способ лечения нестабильного или гиперактивного мочевого пузыря, включающий в себя введение больному, нуждающемуся в подобном лечении, толтеродина или родственного толтеродину соединения или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтически эффективном количестве в составе композиции с контролируемым высвобождением, способной поддерживать в сыворотке существенно постоянную концентрацию активного фрагмента или фрагментов в течение, по меньшей мере, 24 ч и имеющей средний индекс колебаний указанной концентрации активного фрагмента или фрагментов в сыворотке, составляющий приблизительно не выше чем 2,0, причем вышеуказанный индекс колебаний, Б1, определяется как
Б1 = (Стах - Ст1П) /АиСт/τ, где Стах и Стт означают соответственно максимальную и минимальную концентрации активного фрагмента или фрагментов, АИСт означает площадь под кривой зависимости концентрации от τ в сыворотке, а τ означает длительность интервала действия дозировки.
2. Способ по п. 1, в котором указанный средний индекс колебаний не выше чем 1,0.
3. Способ по п. 1 или 2, при котором вводят толтеродин, его 5-гидроксиметильный метаболит или рацемат, соответствующий толтеродину, и профиль вышеуказанной кривой зависимости концентрации, регистрируемый в сыворотке в течение 24 ч, выраженный как АИС несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита, устанавливается в диапазоне приблизительно от 5 до 150 нМ-ч, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 10 до 120 нМ- ч.
4. Способ по п.1, 2 или 3, при котором вводят толтеродин, его 5-гидроксиметильный метаболит или рацемат, соответствующий толтеродину, и концентрация в сыворотке несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита устанавливается в диапазоне приблизительно от 0,2 до 6,3 нМ, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 0,4 до 5,0 нМ.
5. Способ по любому из пп.1-4, при котором композиция контролируемого высвобождения представляет собой капсулу или таблетку для перорального введения один раз в день.
6. Способ по любому из пп. 1-4, при котором композиция контролируемого высвобождения представляет собой трансдермальный препарат, предпочтительно трансдермальный пластырь.
7. Способ по любому из пп.1-6, при котором вводят толтеродин.
8. Способ по любому из пп.1-6, при котором лечат недержание мочи.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая толтеродин, или родственное толтеродину соединение, или его фармацевтически при емлемую соль, отличающаяся тем, что при введении этой композиции больному обеспечивается контролируемое высвобождение толтеродина, или вышеуказанного родственного толтеродину соединения, или его соли таким образом, что в сыворотке поддерживается существенно постоянная концентрация активного фрагмента или фрагментов в течение, по меньшей мере, 24 ч, и средний индекс колебаний указанной концентрации в сыворотке активного фрагмента или фрагментов составляет приблизительно не выше чем 2,0, причем вышеуказанный индекс колебаний, Б1, определяется как Б1 = (Ст.!.\-Ст|||)/АСС.'т/т. где Стах и Стт означаЮТ соответственно максимальную и минимальную концентрации активного фрагмента или фрагментов, А и Ст означает площадь под концентрационной кривой в сыворотке, а τ означает длительность интервала действия дозировки.
10. Композиция по п.9, в которой средний индекс колебаний не выше чем приблизительно 1,0.
11. Композиция по п.9 или 10, при которой вводят толтеродин, его 5-гидроксиметильный метаболит или рацемат, соответствующий толтеродину, и профиль концентрационной кривой, регистрируемый в сыворотке в течение 24 ч, выраженный как АИС несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита, устанавливается в диапазоне приблизительно от 5 до 150 нМ- ч, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 10 до 120 нМ-ч.
12. Композиция по п.9 или 10, характеризующаяся тем, что вводят толтеродин, его 5гидроксиметильный метаболит или рацемат, соответствующий толтеродину, и концентрация в сыворотке несвязанного толтеродина и 5гидроксиметильного метаболита устанавливается в диапазоне приблизительно от 0,2 до 6,3 нМ, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 0,4 до 5,0 нМ.
13. Композиция по любому из пп.9-12, которая представляет собой капсулу или таблетку для перорального введения единожды в день.
14. Композиция по любому из пп.1-12, которая представляет собой трансдермальный препарат, предпочтительно трансдермальный пластырь.
15. Композиция по любому из пп.9-14, которая обеспечивает контролируемое высвобождение толтеродина.
16. Применение толтеродина, или родственного толтеродину соединения, или его фармацевтически приемлемой соли для производства терапевтической композиции для лечения нестабильного или гиперактивного мочевого пузыря, причем указанная композиция обеспечивает контролируемое высвобождение толтеродина, или родственного толтеродину соединения, или его соли таким образом, что в сыворотке поддерживается существенно постоянная концентрация активного фрагмента или или фрагментов, ЛИСт означает площадь под кривой зависимости концентрации от τ в сыворотке, а τ означает длительность интервала действия дозировки.
17. Применение по п.16, при котором производят композицию по любому из пп. 10-15.
фрагментов в течение, по меньшей мере, 24 ч, и средний индекс колебаний указанной концентрации в сыворотке активного фрагмента или фрагментов составляет приблизительно не выше чем 2,0, причем вышеуказанный индекс колебаний, И, определяется как И = (Стах-Ст]п)/АиСт/т, где Стах и Ст|11 означают соответственно максимальную и минимальную концентрации активного фрагмента
EA200000468A 1998-08-27 1999-08-26 Терапевтическая композиция для введения толтеродина с контролируемым высвобождением и способ лечения мочевого пузыря с её использованием EA002720B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9802864A SE9802864D0 (sv) 1998-08-27 1998-08-27 Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder
SE9803871A SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Therapeutic method and formulation
PCT/SE1999/001463 WO2000012069A1 (en) 1998-08-27 1999-08-26 Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000468A1 EA200000468A1 (ru) 2000-12-25
EA002720B1 true EA002720B1 (ru) 2002-08-29

Family

ID=26663376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000468A EA002720B1 (ru) 1998-08-27 1999-08-26 Терапевтическая композиция для введения толтеродина с контролируемым высвобождением и способ лечения мочевого пузыря с её использованием

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6770295B1 (ru)
EP (2) EP1039882B1 (ru)
CN (1) CN1239152C (ru)
AP (1) AP1529A (ru)
AR (1) AR029311A1 (ru)
AT (1) ATE487471T1 (ru)
AU (1) AU745190B2 (ru)
BG (1) BG65168B1 (ru)
CA (1) CA2311755C (ru)
CY (1) CY1111088T1 (ru)
CZ (1) CZ302630B6 (ru)
DE (1) DE69942928D1 (ru)
DK (1) DK1039882T3 (ru)
EA (1) EA002720B1 (ru)
GE (1) GEP20043354B (ru)
HK (1) HK1034664A1 (ru)
HU (1) HUP0100437A3 (ru)
ID (1) ID25824A (ru)
IL (1) IL136294A (ru)
IS (1) IS2976B (ru)
ME (1) ME00850B (ru)
MY (1) MY127946A (ru)
NO (1) NO329830B1 (ru)
NZ (1) NZ504618A (ru)
OA (1) OA11636A (ru)
PT (1) PT1039882E (ru)
SI (1) SI1039882T1 (ru)
SK (1) SK287111B6 (ru)
TR (1) TR200001998T1 (ru)
UA (1) UA72882C2 (ru)
WO (1) WO2000012069A1 (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE19922662C1 (de) * 1999-05-18 2000-12-28 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend
DE19932651A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Tolterodin
PT1227806E (pt) 1999-11-11 2005-10-31 Pfizer Health Ab Formulacao farmaceutica contendo tolterodina e sua utilizacao
DE10149674A1 (de) 2001-10-09 2003-04-24 Apogepha Arzneimittel Gmbh Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung
US20030185882A1 (en) 2001-11-06 2003-10-02 Vergez Juan A. Pharmaceutical compositions containing oxybutynin
US8329217B2 (en) 2001-11-06 2012-12-11 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft Dual controlled release dosage form
MXPA04003866A (es) * 2001-11-09 2004-07-08 Pharmacia Ab Agente-antimuscarnico y agonista de estrogeno para tratar la vejiga inestable o hiperactiva.
US6773421B2 (en) 2001-12-14 2004-08-10 Kimberly-Clark Worlwide, Inc. Combination for managing the involuntary loss of bladder control
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
WO2004054560A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
EP1589958B2 (en) * 2003-01-22 2012-04-11 Pfizer Health AB Reduced dose of tolterodine for treating urinary disorders
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
EP1635795A1 (en) * 2003-05-30 2006-03-22 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions of tolterodine and processes for their preparation
JP5610663B2 (ja) 2003-11-04 2014-10-22 スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド トロスピウムの１日１回剤形
US8709476B2 (en) 2003-11-04 2014-04-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Compositions of quaternary ammonium compounds containing bioavailability enhancers
WO2005105036A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Natco Pharma Limited Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation
EP1629834A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine
US7619007B2 (en) 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
BRPI0607017B8 (pt) 2005-04-06 2021-05-25 Adamas Pharmaceuticals Inc composição farmacêutica compreendendo memantina e donezepil, e seu uso para o tratamento de condições relacionadas ao snc
CN1330297C (zh) * 2005-07-04 2007-08-08 宛六一 酒石酸托特罗定软胶囊及其制备方法
KR20070012205A (ko) * 2005-07-22 2007-01-25 주식회사종근당 경시 안정성을 갖는 톨테로딘을 함유하는 제어방출형 펠렛
CA2882048C (en) 2006-02-03 2020-03-24 Proventiv Therapeutics, Llc Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3
US20070248670A1 (en) * 2006-04-21 2007-10-25 Van Den Heuvel Dennie J M Tolterodine beads
DK3357496T3 (da) 2006-06-21 2020-05-11 Opko Ireland Global Holdings Ltd Terapi ved brug af vitamin d-repletteringsmiddel og vitamin d-hormonsubstitutionsmiddel
CA2683628C (en) 2007-04-25 2018-03-06 Cytochroma Inc. Method of treating vitamin d insufficiency and deficiency
DK2148661T3 (da) 2007-04-25 2013-03-25 Cytochroma Inc Orale præparater med kontrolleret afgivelse omfattende vitamin D-forbindelse og voksagtig bærer
JP2010525080A (ja) 2007-04-25 2010-07-22 プロヴェンティヴ セラピュティックス リミテッド ライアビリティ カンパニー 慢性腎臓病における続発性副甲状腺機能亢進症の安全かつ効果的な治療および予防方法
CL2008001970A1 (es) * 2007-07-03 2009-03-27 Synthon Bv Perla con un nucleo de celulosa microcristalina, un recubrimiento soluble en agua con un polimero vinil pirrolidina, una capa con tolterodina y un aglutinante, y una capa de liberacion controlada con un poliacrilato; proceso para prepararla; forma de dosificacion, util en trastornos urinarios como vejiga hiperactiva.
US8486452B2 (en) 2007-07-20 2013-07-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Stabilized tolterodine tartrate formulations
EP2175843B1 (en) 2007-08-08 2014-10-08 Inventia Healthcare Private Limited Extended release compositions comprising tolterodine
US20090192228A1 (en) * 2008-01-28 2009-07-30 Actavis Group Ptc Ehf Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods
US20090214665A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Lai Felix S Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation
EP3112476B1 (en) 2008-04-02 2023-08-02 EirGen Pharma Ltd. Methods, compositions, uses, and kits useful for vitamin d deficiency and related disorders
TWI541246B (zh) 2008-12-08 2016-07-11 歐陸斯迪公司 二氫羥戊甲嗎啡
KR101004205B1 (ko) * 2008-12-17 2010-12-24 동아제약주식회사 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물
WO2011095388A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Synthon Bv Tolterodine bead
KR101746204B1 (ko) * 2010-02-18 2017-06-13 에스케이케미칼주식회사 피부 투과가 개선된 톨테로딘의 경피 투여용 조성물
WO2011123476A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Cytochroma Inc. Methods and compositions for reducing parathyroid levels
CA2796877A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
DE102010024105A1 (de) * 2010-06-17 2011-12-22 Grünenthal GmbH Transdermale Verabreichung von Memantin
JP5642790B2 (ja) * 2010-08-03 2014-12-17 久光製薬株式会社 貼付剤及びその粘着力増強方法
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
GB201309654D0 (en) 2013-05-30 2013-07-17 Euro Celtique Sa Method
SG10201911274TA (en) 2014-08-07 2020-02-27 Opko Ireland Global Holdings Ltd Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d
KR20180123100A (ko) 2016-03-28 2018-11-14 옵코 아일랜드 글로벌 홀딩스 리미티드 비타민 d 치료 방법

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US5382600A (en) * 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
SE8800207D0 (sv) 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
KR950701516A (ko) * 1992-05-13 1995-04-28 에드워드 엘. 만델 옥시부티닌의 경피 투여(Transdermal Administration of Oxybutynin)
SE9203318D0 (sv) 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
AU7994694A (en) 1994-10-21 1996-05-15 Leiras Oy Controlled release oral delivery system containing oxybutynin
US5677346A (en) * 1995-01-31 1997-10-14 Sepracor, Inc. Treating urinary incontinence using (S)-desethyloxybutynin
AU728395B2 (en) 1996-07-19 2001-01-11 Gunnar Aberg S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders
JP2001502302A (ja) * 1996-09-19 2001-02-20 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション 尿失禁を治療する方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE487471T1 (de) 2010-11-15
DK1039882T3 (da) 2011-01-24
NO20002977L (no) 2000-06-09
HUP0100437A2 (hu) 2002-05-29
BG65168B1 (bg) 2007-05-31
CA2311755A1 (en) 2000-03-09
EA200000468A1 (ru) 2000-12-25
BG104476A (en) 2000-12-29
ME00850B (me) 2008-08-07
CN1287484A (zh) 2001-03-14
AU745190B2 (en) 2002-03-14
AU5891899A (en) 2000-03-21
GEP20043354B (en) 2004-04-13
AP1529A (en) 2006-01-03
EP1039882A1 (en) 2000-10-04
CN1239152C (zh) 2006-02-01
IL136294A (en) 2004-02-08
AR029311A1 (es) 2003-06-25
IL136294A0 (en) 2001-05-20
MY127946A (en) 2007-01-31
CA2311755C (en) 2010-03-23
OA11636A (en) 2004-09-03
NO329830B1 (no) 2011-01-03
SI1039882T1 (sl) 2011-01-31
EP1039882B1 (en) 2010-11-10
HUP0100437A3 (en) 2002-08-28
CY1111088T1 (el) 2015-06-11
PT1039882E (pt) 2011-01-03
EP2153825A1 (en) 2010-02-17
UA72882C2 (ru) 2005-05-16
AP2000001823A0 (en) 2000-06-30
TR200001998T1 (tr) 2001-01-22
HK1034664A1 (en) 2001-11-02
CZ302630B6 (cs) 2011-08-10
IS5537A (is) 2000-06-15
NO20002977D0 (no) 2000-06-09
NZ504618A (en) 2002-09-27
WO2000012069A1 (en) 2000-03-09
US6770295B1 (en) 2004-08-03
SK287111B6 (sk) 2009-12-07
ID25824A (id) 2000-11-09
DE69942928D1 (de) 2010-12-23
SK7492000A3 (en) 2001-02-12
IS2976B (is) 2017-07-15
CZ20001924A3 (cs) 2001-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002720B1 (ru) Терапевтическая композиция для введения толтеродина с контролируемым высвобождением и способ лечения мочевого пузыря с её использованием
RU2423106C9 (ru) Применение твердой пероральной дозировочной композиции пролонгированного действия для приготовления лекарственных средств
TWI222879B (en) Release-controlled pharmaceutical compositions for treating dysfunction of urinary bladder
AU784104B2 (en) Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use
ES2353765T3 (es) Formulación terapeútica para administrar tolterodina con liberación controlada.
RU2122413C1 (ru) Форма фармацевтического дозирования, обеспечивающая продолжительное выделение активного ингредиента
JP4945043B2 (ja) モルシドミンの放出時間延長を伴う経口投与用新規生薬製剤
WO2003057198A1 (fr) Compositions pharmaceutiques a liberation modifiee
KR20190001340A (ko) 이바브라딘을 포함하는 서방성 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
MXPA00005215A (en) Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release
JPH11501026A (ja) イソソルビド−５−モノナイトレートの使用
MXPA97006492A (en) Use of isosorb 5-mononitrate
KR20090104785A (ko) 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU