KR20090104785A - 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본원에는 약 7.60 시간 내지 약 8.40 시간에서의 슈도에페드린의 기하학적 최대 혈장 농도가 약 345ng/ml 내지 약 365ng/ml이 되도록 하는데 유효한 비강 충혈 제거제인 슈도에페드린 또는 이의 염(예: 슈도에페드린 설페이트)을 코어 중에 함유하고; 이러한 코어 상에 2개 또는 3개의 필름 도포재를 지니고 있는데, 여기서 제2 도포재가 약 4.0 시간 내지 약 4.5 시간에서 데스로라타딘의 기하학적 최대 혈장 농도가 약 2.15ng/ml 내지 약 2.45ng/ml이 되도록 하기에 유효한 양의 비-진정성 항히스타민제인 데스로라타딘을 함유하는 필름-도포된 서방출형의 고형 경구 투여용 조성물이 기재되어 있으며, 당해 조성물은 피부 및 기도의 알레르기성 및/또는 염증성 질환과 연관된 징후 및 증상을 나타내는 환자를 치료하는데 사용된다.
데스로라타딘, 슈도에페드린, 필름 도포재, 알레르기성, 염증성

Description

안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물{STABLE EXTENDED RELEASE ORAL DOSAGE COMPOSITION}
본 발명은 방출 조절된 코어 내에 비강 충혈 제거제(nasal decongestant)인 슈도에페드린, 비-진정성 항히스타민제인 데스로라타딘을 함유하는 필름 외막 도포재를 함유하는 필름-도포된 서방출형의 고형 경구 투여용 조성물에 관한 것이다.
이러한 본 발명의 고형 경구 투여용 조성물은 알레르기성 및/또는 염증성 질환, 예를 들어, 감기와 연관된 증후 및 증상을 나타내는 환자 뿐만 아니라 피부 또는 상부 및 하부 기도의 알레르기성 및/또는 염증성 질환, 예를 들어, 알레르기성 비염, 계절성의 알레르기성 비염 및 비강 충혈, 상부 호흡기 질병, 알레르기성 비염 및 비강 충혈과 연관된 증후 및 증상을 나타내는 환자를 치료하는데 유용하다.
데스카베톡시로라타딘으로 불리기도 하는 데스로라타딘은 미국 특허 제4,659,716호에 항-알레르기제로서 유용한 비-진정성 항-히스타민제로 기재되어 있다. 미국 특허 제6,100,274호에는 데스로라타딘을 함유하는 조성물이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,595,997호에는 데스로라타딘을 사용하여 계절성의 알레르기성 비염 증상을 치료하는 방법 및 이를 위한 조성물이 기재되어 있다. 데스로라타딘 은 경구 흡수시 3번 위치에서 하이드록시화되어 대사산물인 3-하이드록시데스로라타딘이 생성된다.
미국 특허 제4,990,535호 및 제5,100,675호에는 1일 2회 지속적으로 방출되는 도포된 정제가 기재되어 있으며, 여기서 정제 도포재는 데스카베톡시로라타딘,친수성 중합체와 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 정제 코어는 아세트아미노펜, 슈도에페드린 또는 이의 염, 팽윤 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
미국 특허 제5,314,697호에는 슈도에페드린 설페이트를 포함하는 매트릭스 코어, 및 로라타딘을 포함하는 도포재를 함유하는 서방출형의 정제가 기재되어 있다.
선행 기술 분야에는 본 발명에 따르는 1일-1회 방출되는 필름-도포된 고형 경구 투여용 조성물에 대해서 전혀 기재되어 있지 않다.
데스로라타딘-슈도에페드린 1일-1회 제형을 성공적으로 개발하는 것이 요망되어 왔지만, 데스로라타딘의 유효한 1일-1회 용량은 지속적으로 전달하면서도 슈도에페드린 성분을 12시간 초과(바람직하게는, 16시간 이상)하는 동안의 장기간에 걸쳐 방출시키는 방출 속도 프로필 (release rate profile)을 달성하는 것이 요구될 수 있다.
1일-1회 기준으로, 감기와 연관된 증후 및 증상 뿐만 아니라 피부 또는 상부 및 하부 기도의 알레르기성 및/또는 염증성 질환, 예를 들어, 계절성의 알레르기성 비염 및 비강 충혈과 연관된 증후 및 증상의 치료, 관리 및/또는 완화를 위해 사용 되는 경우에 유효하고도 안전한 서방출형의 데스로라타딘-슈도에페드린 생성물을 지니도록 환자 순응도를 증가시키는 것이 바람직할 것이다.
본 발명자들은 데스로라타딘의 유효한 1일-1회 용량을 지속적으로 전달하면서도 슈도에페드린을 12시간 초과, 바람직하게는 16시간 이상 동안의 장기간에 걸쳐 방출시키는 방출 속도 프로필을 갖는 데스로라타딘-슈도에페드린 1일-1회 생성물을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명은 (a) 유효량의 슈도에페드린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코어, 및 (b) 이러한 코어를 균일하게 피복하고 유효량의 데스로라타딘을 포함하는 필름 도포재(film coating)를 포함하는 필름-도포된 서방출형의 고형 경구 투여용 조성물로서, 상기 슈도에페드린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은, 본 조성물의 단일 용량을 투여한지 약 7.60시간 내지 약 8.40시간 후에 슈도에페드린의 기하학적 최대 혈장 농도가 약 345ng/ml 내지 약 365ng/ml이 되도록 하는데 유효하며, 상기 데스로라타딘의 양은, 본 조성물의 단일 용량을 투여한지 약 4.0시간 내지 약 4.5시간 후에 데스로라타딘의 기하학적 최대 혈장 농도가 약 2.10ng/ml 내지 약 2.45ng/ml이 되도록 하는데 유효한, 필름-도포된 서방출형의 고형 경구 투여용 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 비강 충혈을 포함한 계절성 알레르기성 비염의 비강 증상 및 비-비강 증상을 포함한 상부 및 하부 기도와 피부의 알레르기성 및/또는 염증성 질환(예: 두드러기) 치료를 필요로 하는 환자에게서 이러한 질환을 치료하는데 유용하다. 정확한 투여량과 투여 섭생은 환자의 필수 사항, 예를 들어, 환자의 연령, 성별 및 치료받는 알레르기성 및/또는 염증성 질환의 중증도 여부에 따라서 본원에서의 교시 관점에서 담당 의사에 의해 결정될 수 있다. 특정 환자에 대한 적당한 투여량과 투여 방법의 결정은 담당 의사의 기술 범주 내일 것이다.
본 발명은 (a) 유효량의 슈도에페드린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코어, 및 (b) 이러한 코어를 균일하게 피복하고 유효량의 데스로라타딘을 포함하는 필름 도포재(film coating)를 포함하는 필름-도포된 서방출형의 고형 경구 투여용 조성물로서, 상기 슈도에페드린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은, 본 조성물의 단일 용량을 투여한지 약 7.60시간 내지 약 8.40시간 후에 슈도에페드린의 기하학적 최대 혈장 농도가 약 345ng/ml 내지 약 365ng/ml이 되도록 하는데 유효하며, 상기 데스로라타딘의 양은, 본 조성물의 단일 용량을 투여한지 약 4.0시간 내지 약 4.5시간 후에 데스로라타딘의 기하학적 최대 혈장 농도가 약 2.10ng/ml 내지 약 2.45ng/ml이 되도록 하는데 유효한, 필름-도포된 서방출형의 고형 경구 투여용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 필름-도포된 서방출형의 고형 경구 투여용 조성물의 바람직한 양태는, 본 조성물의 단일 용량을 투여한지 약 5.50시간 내지 약 6.25시간 후에 3-하이드록시데스로라타딘의 기하학적 최대 혈장 농도가 약 0.75ng/ml 내지 약 1.15ng/ml이 되도록 하는 것이다.
본 발명의 필름-도포된 서방출형의 고형 경구 투여용 조성물의 보다 바람직한 양태는, 본 조성물의 단일 용량을 투여한지 약 4.0시간 내지 약 4.5시간 후에 데스로라타딘의 기하학적 최대 혈장 농도가 약 2.10ng/ml 내지 약 2.45ng/ml이 되도록 하고, 본 조성물의 단일 용량을 투여한지 약 5.50시간 내지 약 6.25시간 후에 3-하이드록시데스로라타딘의 기하학적 최대 혈장 농도가 약 0.75ng/ml 내지 약 1.15ng/ml이 되도록 하는 것이다.
따라서, 바람직한 한 양태에 있어서, 본 발명은 앞서 열거된 데스로라타딘, 3-하이드록시데스로라타딘 및 슈도에페드린의 목적하는 약물동력학적 파라미터를 유지하고, 초기 뿐만 아니라 본 조성물을 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서 약 24개월 이상의 기간 동안 저장하는 경우에도 N-포밀데스로라타딘과 같은 데스로라타딘 분해 생성물 약 2% 미만, 바람직하게는 약 1.4% 미만 내지 약 1.6%를 함유하는, 코어 내에 치료학적 유효량의 슈도에페드린 설페이트를 포함하고 필름 도포재 내에 유효량의 데스로라타딘을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명자들은 제1 도포재를 데스로라타딘을 포함하는 필름-도포재와 비강 충혈 제거제 (예를 들면, 슈도에페드린 염, 바람직하게는 슈도에페드린 설페이트)를 포함하는 코어 사이에 위치시킴으로써, 앞서 열거된 데스로라타딘, 3-하이드록시데스로라타딘 및 슈도에페드린의 목적하는 약물동력학적 파라미터는 유지시키고 데스로라타딘이 N-포밀데스로라타딘으로 2% 미만이 분해되도록 하면서, 12시 간 초과의 기간에 걸쳐 상기 제2 필름-도포재로부터 데스로라타딘을 방출시키고 상기 코어 (바람직하게는, 매트릭스 코어)로부터 비강 충혈 제거제인 슈도에페드린 설페이트를 서방출시킬 수 있다는 사실을 밝혀내었다.
따라서, 바람직한 한 양태에 있어서, 본 발명은
(a) 1. 서방출 양의 약제학적으로 허용되는 충혈 제거제,
2. 중합체 매트릭스,
3. 수불용성의 염기성 칼슘염, 마그네슘염 또는 알루미늄염,
4. 결합제,
5. 윤활제, 및
6. 임의로, 활주제 (glidant)를 포함하는 매트릭스 코어;
(b) 1. 수-팽윤 가능한 필름-형성성의 중성 또는 양이온성 공중합체 에스테르,
2. 윤활제,
3. 필름-개질제, 및
4. 임의로, 소포제(anti-foamer)를 포함하는, 상기 매트릭스 코어를 균일하게 피복하는 제1 필름 도포재; 및
(c) 1. 즉시 방출되는 양의 데스로라타딘,
2. 수-팽윤 가능한 필름-형성성의 중성 또는 양이온성 공중합체 에스테르,
3. 윤활제,
4. 수용성 필름-개질제, 및
5. 임의로, 소포제를 포함하는, 상기 제1 도포재를 균일하고 피복하는 제2 필름 도포재를 포함하는, 필름-도포된 서방출형의 고형 경구 투여용 조성물을 제공한다.
이러한 본 발명의 필름-도포된 서방출형의 고형 경구 투여용 조성물의 바람직한 양태에서는, 100rpm하의 USP 패들 방법에서, 37℃ 에서 0.1N HCl 용액 내로 약 80% 이상의 데스로라타딘을 약 45분 이내에 방출시키고, 약 64%의 슈도에페드린 설페이트를 6시간 이내에 방출시키며, 88%의 슈도에페드린 설페이트를 12시간 이내에 방출시키며, N-포밀데스로라타딘과 같은 데스로라타딘 분해 생성물을 약 2% 미만을 함유한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은
(a) 하기 성분을 포함하는 매트릭스 코어:
성분 mg/코어
슈도에페드린 설페이트 약 240
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2208
100,000cps. 약 160-480
에틸셀룰로즈 약 40-120
이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 약 56-162
포비돈 약 20-60
이산화규소 약 6-12
마그네슘 스테아레이트 약 2-6
대략적인 매트릭스 코어 중량 범위: 약 518-1082mg
; 및
(b) (1) 에틸 아크릴레이트와 메틸 아크릴레이트의 중성 공중합체,
(2) 탈크, 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 윤활제,
(3) 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 폴리에틸렌 글리콜 8000 중에서 선택된폴리에틸렌 글리콜, 및
(4) 임의로, 균질한 액상 메틸 실록산 중합체와 실리카 겔의 약제학적으로 허용되는 혼합물을 포함하는, 상기 매트릭스 코어를 균일하게 피복하는 제1 필름 도포재; 및
(c) (1) 본 조성물의 단일 용량을 투여한지 약 4.0시간 내지 약 4.5시간 후에 데스로라타딘의 기하학적 최대 혈장 농도가 약 2.10ng/ml 내지 약 2.45ng/ml이 되도록 하기에 유효한 양의 데스로라타딘,
(2) 에틸 아크릴레이트와 메틸 아크릴레이트의 중성 공중합체,
(3) 탈크, 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 윤활제,
(4) 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 폴리에틸렌 글리콜 8000 중에서 선택된폴리에틸렌 글리콜, 및
(5) 임의로, 균질한 액상 메틸 실록산 중합체와 실리카 겔의 약제학적으 로 허용되는 혼합물을 포함하는, 상기 제1 필름 도포재를 균일하게 피복하는 제2 필름 도포재를 포함하는, 필름-도포된 서방출형의 고형 경구 투여용 조성물을 제공한다.
상기 언급된 바람직한 필름-도포된 서방출형의 고형 경구 투여용 조성물은, 하기의 성분을 포함하는, 상기 제2 필름 도포재를 균일하게 피복하는 제3 필름 도포재를 추가로 포함할 수 있다:
(1) 에틸 아크릴레이트와 메틸 아크릴레이트의 중성 공중합체,
(2) 탈크, 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 윤활제,
(3) 저점도 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 및 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 폴리에틸렌 글리콜 8000으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상의 수용성 필름-개질제,
(4) 약제학적으로 허용되는 염료, 및
(5) 임의로, 균질한 액상 메틸 실록산 중합체와 실리카 겔의 약제학적으로 허용되는 혼합물.
보다 바람직한 한 양태에서, 본 발명은
(a) 하기의 성분을 포함하는 매트릭스 코어:
성분 mg/코어
슈도에페드린 설페이트 약 240
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2208
100,000cps. 약 160-480
에틸셀룰로즈 약 40-120
이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 약 54-162
포비돈 약 20-60
이산화규소 약 6-12
마그네슘 스테아레이트 약 2-6
대략적인 (매트릭스 코어) 중량 범위: 약 518-1082mg
; 및
(b) 제1 필름 도포재의 총량을 기준으로 하여, (1) 평균 분자량이 800,000인 에틸 아크릴레이트와 메틸 아크릴레이트의 중성 공중합체 약 1.36 내지 약 4.08mg,
(2) 탈크, 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 윤활제 약 1.36 내지 약 4.08mg,
(3) 폴리에틸렌 글리콜 6000 내지 폴리에틸렌 글리콜 8000 중에서 선택된 폴리에틸렌 글리콜 약 0.136 내지 약 0.408mg, 및
(4) 임의로, 균질한 액상 메틸 실록산 중합체와 실리카 겔의 약제학적으로 허용되는 혼합물 약 0.11 내지 약 0.33mg 을 포함하는, 상기 매트릭스 코어를 균일하게 피복하는 제1 필름 도포재 약 2.96 내지 8.89mg; 및
(c) (1) 24시간 양의 데스로라타딘 약 5.0 내지 약 6.0mg,
(2) 평균 분자량이 800,000인 에틸 아크릴레이트와 메틸 아크릴레이트의 중성 공중합체 약 3.04 내지 약 9.12mg,
(3) 탈크, 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 윤활제 약 3.5 내지 약 10.5mg,
(4) 폴리에틸렌 글리콜 6000 내지 폴리에틸렌 글리콜 8000 중에서 선택된 폴리에틸렌 글리콜 약 0.915 내지 약 2.75mg, 및
(5) 임의로, 균질한 액상 메틸 실록산 중합체와 실리카 겔의 약제학적으로 허용되는 혼합물 약 0.14 내지 약 0.42mg을 포함하는, 상기 제1 필름 도포재를 균일하게 피복하는 제2 필름 도포재 약 12.60 내지 약 38.79mg을 포함하는, 필름-도포된 서방출형의 고형 경구 투여용 조성물을 제공한다.
바람직한 한 양태에서, 본 발명은
(a) 하기 성분을 포함하는 매트릭스 코어:
성분 mg/코어
슈도에페드린 설페이트 약 240
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2208
100,000cps. 약 160-480
에틸셀룰로즈 약 40-120
이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 약 56-162
포비돈 약 20-60
이산화규소 약 6-12
마그네슘 스테아레이트 약 2-6
대략적인 매트릭스 코어 중량 범위: 약 518-1082mg
; 및
(b) 제1 필름 도포재의 총량을 기준으로 하여, (1) 분자량이 800,000인 에틸 아크릴레이트와 메틸 아크릴레이트의 중성 공중합체,
(2) 탈크, 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 윤활제,
(3) 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 폴리에틸렌 글리콜 8000 중에서 선택된폴리에틸렌 글리콜, 및
(4) 임의로, 균질한 액상 메틸 실록산 중합체와 실리카 겔의 약제학적으로 허용되는 혼합물을 포함하는, 상기 매트릭스 코어를 균일하게 피복하는 제1 필름 도포재; 및
(c) 제2 필름 도포재의 총량을 기준으로 하여, (1) 본 조성물의 단일 용량을 투여한지 약 4.0시간 내지 약 4.5시간 후에 데스로라타딘의 기하학적 최대 혈장 농도가 약 2.10ng/ml 내지 약 2.45ng/ml이 되도록 하기에 유효한 양의 데스로라타딘,
(2) 평균 분자량이 800,000인 에틸 아크릴레이트와 메틸 아크릴레이트의 중성 공중합체,
(3) 탈크, 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 윤활제,
(4) 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 폴리에틸렌 글리콜 8000 중에서 선택된폴리에틸렌 글리콜, 및
(5) 임의로, 균질한 액상 메틸 실록산 중합체와 실리카 겔의 약제학적으로 허용되는 혼합물을 포함하는, 상기 제1 필름 도포재를 균일하게 피복하는 제2 필름 도포재를 포함하는, 필름-도포된 서방출형의 경구 투여용 조성물을 제공한다.
본 발명의 보다 바람직한 조성물은 다음과 같다:
1. 매트릭스 코어
성분 mg/코어
슈도에페드린 설페이트 USP 240
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2208
USP 100,000cps. 320
에틸셀룰로즈 NF 유형 7 80
이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트
USP 108
포비돈 USP 40
이산화규소 NF 8
마그네슘 스테아레이트 NF 4
대략적인 매트릭스 코어 중량: 800mg
2. 매트릭스 코어 도포재
(1) 제1 필름 도포재
성분 mg/정제
시메티콘 0.22
폴리에틸렌 글리콜 8000 0.27
탈크 NF 2.72
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트
중성 공중합체(수중 30% 분산액) 2.72
제1 도포재 중량: 5.93mg
(2) 제2 필름(즉시 방출형) 도포재
성분 mg/정제
데스로라타딘 6.0
시메티콘 0.28
폴리에틸렌 글리콜 8000 1.83
탈크 NF 5.88
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트
중성 공중합체 6.09
제2 도포재 중량: 20.08mg
(3) 제3 필름 도포재
성분 mg/정제
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910
USP 6cps 2.09
탈크 NF 5.79
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트
중성 공중합체 4.18
폴리에틸렌 글리콜 8000 NF 0.42
시메티콘 0.11
스펙트라 스프레이 메드 블루 염료 3.65
제3 도포재 중량: 16.24mg
3가지 도포재의 대략적인 총 중량: 42.37mg
대략적인 정제(매트릭스 코어 및 3가지 도포재) 중량: 842.97mg
본 발명의 또 다른 보다 바람직한 조성물은 다음과 같다:
1. 매트릭스 코어
성분 mg/코어
슈도에페드린 설페이트 USP 240
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2208
USP 100,000cps. 320
에틸셀룰로즈 NF 유형 7 80
이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트
USP 108
포비돈 USP 40
이산화규소 NF 8
마그네슘 스테아레이트 NF 4
대략적인 매트릭스 코어 중량: 800mg
2. 매트릭스 코어 도포재
(1) 제1 필름 도포재
성분 mg/정제
시메티콘 0.22
폴리에틸렌 글리콜 8000 0.27
탈크 NF 2.72
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트
중성 공중합체(수중 30% 분산액) 2.72
제1 도포재 중량: 5.93mg
(2) 제2 필름(즉시 방출형) 도포재
성분 mg/정제
데스로라타딘 5.0
시메티콘 0.28
폴리에틸렌 글리콜 8000 0.61
탈크 NF 5.17
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트
중성 공중합체 6.09
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910
USP 6cps 3.05
제2 도포재 중량: 20.20mg
(3) 제3 필름 도포재
성분 mg/정제
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910
USP 6cps 2.09
탈크 NF 5.79
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트
중성 공중합체 4.18
폴리에틸렌 글리콜 8000 NF 0.42
시메티콘 0.11
스펙트라 스프레이 메드 블루 색소 3.65
제3 도포재 중량: 16.24mg
3가지 도포재의 대략적인 총 중량: 42.37mg
대략적인 정제(매트릭스 코어+ 3가지 도포재) 중량: 842.97mg
또 다른 약제학적으로 허용되는 슈도에페드린 염 (예를 들면, 슈도에페드린 염화수소)의 충혈 제거 유효량을 슈도에페드린 설페이트 대신 사용하는 경우에도 유사한 결과가 예상될 것이다.
본 발명의 조성물은, 비강 충혈을 포함한 계절성 알레르기성 비염의 비강 증상 및 비-비강 증상을 포함한 상부 및 하부 기도의 알레르기성 및/또는 염증성 질환, 및 피부의 알레르기성 및/또는 염증성 질환(예: 두드러기) 치료를 필요로 하는 환자에게 유용하다.
본 발명의 조성물을 개발하는 과정 동안, 데스로라타딘이, 슈도에페드린 설페이트를 함유하는 매트릭스 코어의 일부로서 미국 특허 제5,314,697호에 기재된 바와 같은 각종 부형제와 함께 저장되는 경우에 탈색되고 불안정해지는 것으로 밝혀졌다. 데스로라타딘을 탈색시키고 불안정하게 만드는 부형제로는, 수중 pH가 7미만인 산성 부형제, 예를 들면, 유기산 (예를 들어, 스테아르산, 포비돈, 크로스포비돈 및 락토스와 같은 카보닐-함유 물질), 에틸 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈가 있다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 등의 중합체 및 포비돈과 같은 결합제는, 내부 중합체 매트릭스 코어로부터 슈도에페드린 설페이트를 서방출시키기 위한 중합체 매트릭스로서 유용하다.
본 발명자들은 비강 충혈 제거제 (예를 들어, 슈도에페드린 설페이트), 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 포비돈을 함유하는 내부 코어 매트릭스를, 수-팽윤 가능한 필름-형성성의 중성 또는 양이온성 공중합체 에스테르, 필름 개질제 및 윤활제를 포함하는 제1 도포재로 균일하게 덮음으로써, 데스로라타딘을 제1 도포재 상에 안전하게 도포할 수 있다. 데스로라타딘이 제2 도포재로부터 허용가능한 수준으로 즉시 방출되는 프로필(약 45분 미만 내에 0.1N HCl 중에서 80% 방출됨)을 가지며, 25℃ 및 약 60% 상대 습도("RH") 하에서 24개월 이상 동안 (바람직하게는, 최장 36개월) 저장한 후에도 N-포밀데스로라타딘을 약 2% 미만, 바람직하게는 약 1.4% 내지 약 1.6% 함유하는 것으로 밝혀졌다.
필름 개질제로서 수-팽윤 가능한 필름-형성성의 중성 또는 양이온성 공중합체 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 제3 필름 도포재를 상기 제2 도포재 위에 위치시키는 경우, 이러한 제2 도포재로부터의 데스로라타딘의 용해 속도와 코어로부터의 슈도에페드린의 용해 속도는 허용되지 않을 정도의 낮은 수준으로 저하된다.
놀랍게도, 이러한 제3 도포재에 필름 개질제로서 저점도 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 가하면, 2가지의 활성 성분(슈도에페드린 설페이트 및 데스로라타딘)의 용해 속도가, 코어 매트릭스를 2가지 필름 도포재로 균일하게 도포한 경우에 수득된 것과 거의 동일한 수준으로 회복되었다.
"피부 및 기도의 알레르기성 및 염증성 질환"이란 코로부터 폐까지의 상부 및 하부 기도 내에서 및 피부 상에서 발견되는 알레르기성 및 염증성 질환 및 증상을 의미한다. 피부와 상부 및 하부 기도의 전형적인 알레르기성 및 염증성 질환으로는 계절성 및 다년성 알레르기성 비염, 비-알레르기성 비염, 알레르기성 및 비-알레르기성 천식을 포함한 천식, 정맥동염, 감기(NSAID, 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜 또는 아세트아미노펜 및/또는 충혈 제거제, 예를 들면, 슈도에페드린과 조합함), 피부염, 특히 알레르기성 및 아토피성 피부염, 및 두드러기 및 증후성 피부묘기증(symptomatic dermographism) 뿐만 아니라 망막증, 및 당뇨병과 연관된 작은 혈관 질병이 있다.
피부와 상부 및 하부 기도의 알레르기성 및 염증성 질환을 치료하거나 예방하는데 유효한 데스로라타딘의 양은, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 알레르기성 및 염증성 질환의 중증도에 따라 결정될 것이다. 전형적으로, 알레르기성 및 염증성 질환을 치료하거나 예방하는데 유효한 데스로라타딘의 양은, 단일 용량에 있어서, 약 2.5mg/일 내지 약 60mg/일, 바람직하게는 약 2.5mg/일 내지 약 20mg/일, 약 4.0mg/일 내지 약 15mg/일, 또는 약 5.0mg/일 내지 약 10mg/일, 더욱 바람직하게는 약 5.0mg/일 내지 약 10.0mg/일, 가장 바람직하게는 약 5.0mg/일 내지 약 6.0mg/일의 범위 내이다.
데스로라타딘은 강력한 선택적인 말초 H1-수용체 길항제 활성을 지니고 있는 비-진정성의 장시간 작용하는 히스타민 길항제이다. 경구 투여 후, 로라타딘은 신속하게 대사되어 약제학적 활성 대사산물인 데스로라타딘 또는 데스카보에톡시로라타딘으로 된다. 시험관내 및 생체내 동물 약리학적 연구를 수행하여 데스로라타딘과 로라타딘의 각종 약력학적 효과를 평가하였다. 마우스에서의 항-히스타민 활성을 평가하는데 있어서(ED50값의 비교), 데스로라티딘은 행위, 신경학적 또는 자율 기능에 있어서 행위 변화 상의 변화를 비교적 유발시키지 않는다. 데스로라타딘 또는 로라타딘이 뇌의 H1-수용체를 점유할 가능성에 대해서는 복강내 투여 후 기니아 피그에서 평가하였고, 그 결과는 데스로라타딘 또는 로라타딘에 대한 중추 히스타민 수용체로의 접근이 용이하지 않다는 것을 제시해준다.
항-히스타민 활성 이외에도, 데스로라타딘은 수 많은 시험관내 및 생체내 시험으로부터 항-알레르기성 및 소염 활성을 지니고 있는 것으로 입증되었다. 이들 시험관내 시험(주로 사람 기원의 세포 상에서 수행됨)은 데스로라타딘이 알레르기성 염증의 캐스케이드(cascade)에서 많은 사건을 억제할 수 있다는 것을 나타낸다. 데스로라타딘에 대한 이들 소염 효과는 데스로라타딘의 H1-길항제 효과와는 독립적 이며, 이의 예로는 비만 세포로부터의 염증 매개제 히스타민, 트룹타제, 류코트리엔 및 프로스타글란딘 D2의 방출; IL-4, IL-6, IL-8 및 IL-13을 포함한 염증성 사이토카인의 방출; RANTES(regulated upon activation, normal T cell expressed and presumably secreted)와 같은 염증성 케모카인의 방출; 다형핵 호중구의 슈퍼옥사이드 음이온 생성; 세포내 유착 분자(ICAM-1)와 같은 세포 유착 분자의 발현 및 내피 세포에서의 P-셀렉틴; 및 호산구 이동 및 유착이 있다.
또한, 생체내 연구 결과는, 알레르기성 기관지 경련 및 기침에 대한 데스로라타딘의 억제 효과가 예상될 수도 있다는 것을 제시해준다.
데스로라타딘의 임상 효능과 안전성 여부는 4가지 이중 맹검의 무작위로 수행된 임상 시도에서 3,200명의 계절성 알레르기성 비염 환자를 대상으로 하여 기록되었다. 이들 화학적 연구 결과는 계절성 비염에 걸린 성인과 청소년 환자를 치료하는데 있어서의 데스로라타딘의 효능을 입증해주었다.
본 발명에 유용한 비강 충혈 제거제에는 페닐프로판올아민, 페닐에프린 및 슈도에페드린이 포함된다. 슈도에페드린 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 예를 들어, HCl 또는 H2SO4은 비강 충혈을 치료하는데 유효한 치료제로서 안전한 것으로서 당해 분야의 숙련인에게 인식된 교감신경 흥분제이고, 알레르기성 비염과 연관된 비강 충혈을 치료하기 위해 항-히스타민제와 동시에 경구 투여되는 것이 통상적이다. 본 발명에서는 비강 충혈 제거제로서 슈도에페드린을 사용하는 것이 바람직하며, 슈도에페드린 설페이트를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 경구 투여용 조성물을 개발하는 과정에 있어서, 중합체 매트릭스 코어에 사용할 중합체를 선택하는 것이, 슈도에페드린 설페이트를 12시간 이상, 바람직하게는 12 내지 16시간, 더욱 바람직하게는 16시간 이상의 목적하는 기간 동안 서방출시키는데 중요한 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 상기 매트릭스 코어 중의 중합체로서 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 4,000cps 또는 15,000cps를 사용하면, 슈도에페드린 설페이트 1회 용량을 16시간 이상의 보다 바람직한 기간 동안 서방출시키지 못하였다. 본 발명자들은 특정 중량비의 3가지 특정 중합체를 매트릭스 코어 내로 혼입시키는 것을 선택하는 것만이 목적하는 슈도에페드린 방출 프로필을 달성할 수 있다는 사실을 밝혀내었다. (1) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 2208 USP 100,000cps 4중량부를 (2) 에틸 셀룰로즈 1중량부 및 (3) 2차 결합제로서 포비돈 1/2중량부와 조합시키는 것만이, 슈도에페드린 설페이트를 매트릭스 코어로부터 16시간 이상의 보다 바람직한 기간 동안 서방출시킬 수 있다. 또한, 상기 매트릭스 코어는 활주제로서 특정 양의 이산화규소와 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 함유한다. 정제의 경도 22±6 스트롱-코브 유니트(SCU)는 보다 높은 수준의 윤활제(6mg/정제)에 의해 크게 영향을 받지는 않지만, 2차 결합제로서의 포비돈 1중량부에 대한 윤활제 수준을 윤활제 1/10중량부로 유지하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "윤활제"는 압착시켜 주형이나 다이(die)로부터 방출시킨 후에 투여형 (예를 들어, 정제)으로 될 수 있도록 가해진 물질을 지칭한다.
적합한 윤활제로는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테 아르산, 수소화 식물성 오일 등이 있다. 바람직하게는, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크가 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "활주제(glidant)"는 분말 혼합물의 유동성을 증진시켜 주는 케이킹 방지제(anti-caking agent)와 같은 물질을 지칭한다.
적합한 활주제로는 이산화규소 및 탈크가 있다. 바람직하게는, 이산화규소가 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "결합제"는 약제학적 조성물을 함께 유지시키고 이로부터 약제를 방출시키는데 도움을 주기 위해 가해지는 모든 물질을 의미한다.
적합한 결합제는 크로스카멜로스 나트륨, 카복시메틸셀룰로즈 나트륨의 가교결합된 중합체, 포비돈, 크로스포비돈, 전분, 셀룰로즈, 알기네이트 및 검으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다[참조: USP XXII, p.1858(1990)]. 바람직하게는, 포비돈이 사용된다.
전형적인 적합한 소포제로는, 균일한 액상 메틸 실록산과 실리카 겔의 혼합물[시메테콘(Simethecone)이란 상표명으로 시판되고 있음]이 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "수-팽윤 가능한 필름-형성성의 중성 또는 양이온성 공중합체 에스테르"는 에틸 아크릴레이트와 치환된 및 치환되지 않은 메틸 또는 에틸 메타크릴레이트 에스테르의 중성 및 양이온성 공중합체를 의미한다.
전형적인 적합한 수-팽윤 가능한 필름-형성성의 중성 공중합체 에스테르로는, 휠스(Huls) 그룹 회사인 파르마 폴리머즈(Pharma Polymers)로부터 EUDRAGIT
Figure 112009053751183-PAT00001
상표명, EUDRAGIT NE30D로 시판중인 것과 바스프(BASF, Mt Olive, New Jersey 소재)로부터 시판 중인 콜리코트(Kollicoat)와 같은 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 중성 공중합체가 있다. 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트를 기준으로 하여 중성 공중합체(평균 분자량 약 800,000)를 30중량% 함유하는 수성 분산액이 바람직하다.
전형적인 적합한 수-팽윤 가능한 필름-형성의 양이온성 공중합체 에스테르로는, 파르마 폴리머즈에서 판매하는 12.5% 용액(EUDRAGIT E 12.5) 또는 고체(EUDRAGIT E 100)로서 시판중인 EUDRAGIT E 공중합체 및 "아모노닉(Amononic)" 메타크릴레이트 공중합체, 유형 "A" 및 유형 "B"로서 USP/NF에 기재된 4급 암모늄 공중합체와 같은, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트와 중성 메타크릴성 에스테르를 기준으로 한 양이온성 공중합체가 있다. 이러한 공중합체는 염(예: 4급 염화암모늄)으로서 존재하는 낮은(치환도) 함량의 4급 암모늄 그룹을 지닌 아크릴산 에스테르와 메타크릴산 에스테르의 공중합체의 수성 분산액으로서 시판되고 있다. 유형 A 및 유형 B는 각각 EUDRAGIT RL 30D 및 EUDRAGIT RS 30D란 상표명으로 30% 수성 분산액으로서 시판되고 있다. 에틸 아크릴레이트와 메타크릴레이트를 기준으로 한 수-팽윤 가능한 필름-형성의 중성 공중합체 에스테르를 사용하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "수용성 필름 개질제"는 본 발명의 조성물에 유용한 필름-형성성의 중성 또는 양이온성 공중합체 에스테르의 수-팽윤 가능한 특징을 개질시키는 필름-형성제를 의미한다. 전형적으로 적합한 수용성 필름-개질제는 저점도(≤20cps)의 셀룰로즈, 예를 들어, 저점도 하이드록시프로필 메틸셀룰 로즈, 저점도 하이드록시에틸 메틸셀룰로즈; 저점도 나트륨 카복시메틸셀룰로즈; 또는 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 폴리에틸렌 글리콜 8000 중에서 선택된 폴리에틸렌 글리콜이다.
필름 개질제로서 폴리에틸렌 글리콜 6000 내지 폴리에틸렌 글리콜 8000을 제1 및 제2 도포재에 사용하는 것이 바람직하고, 각 도포재에 폴리에틸렌 글리콜 8000을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
폴리에틸렌 글리콜을 저점도 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와 함께 제3 도포재에 사용하는 것이 바람직하다. 제3 필름 도포재 또는 가장 바깥쪽 필름 도포재에 폴리에틸렌 글리콜 8000과 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910cps의 혼합물을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "수-불용성의 염기성 칼슘염, 마그네슘염 및 알루미늄 염"은 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄의 약제학적으로 허용되는 카보네이트, 포스페이트, 실리케이트 및 설페이트, 또는 이들의 혼합물을 의미한다. 전형적으로 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염으로는 칼슘 설페이트 무수물, 칼슘 설페이트 수화물 (예를 들어, 칼슘 설페이트 디하이드레이트), 마그네슘 설페이트 무수물, 마그네슘 설페이트 수화물, 이염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 포스페이트, 알루미늄 실리케이트가 있으며; 마그네슘 포스페이트, 알루미늄 포스페이트 및 칼슘 포스페이트의 수화물이 더욱 바람직하다. 이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910은 당해 필름 도포재에서 필름-형성제로서 작용하고, 폴리에틸렌 글리콜은 필름 개질제로서 작용한다. 사용될 수 있는 기타 적합한 필름-형성 중합체로는 저점도(720cps)의 하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸 하이드록시에틸 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈가 있다.
본 발명의 경구 투여용 조성물은 당해 정제가 상대 습도 60%를 유지하는 주변 환경하의 2 내지 30℃에서 표준 패키지 내에 저장되는 경우, 24개월 이상 (예를 들어, 36개월 및 48개월)의 보존 기간(shelf life)을 제공해준다.
정제 코어를 제조하는데 있어서, 포비돈을 알콜과 물의 혼합물에 용해시킨다. 슈도에페드린 설페이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2208 USP 100,000cps, 에틸셀룰로즈 및 이염기성 칼슘 포스페이트를 혼합하고, 포비돈을 함유하는 알콜성 수용액과 함께 과립화시킨다. 이러한 과립화물을 분쇄시키고, 건조시의 손실률 0.5 내지 2.0%로 건조시킨다.
이와 같이 건조된 과립화물을 분쇄시키고 필수량의 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 최종 혼합물을 압착시켜, 내부 중합체 매트릭스 코어 조성물을 생성시킨다.
통상적으로, 하기 방식으로 도포재를 내부 중합체 매트릭스 코어에 적용시킨다.
코어를 적합한 도포용 팬 내에 충전한다. 탈크, 시메티콘, 폴리에틸렌 글리콜 8000 및 EUDRAGIT NE 30D의 수-분산액을 제1 도포재로서 매트릭스 코어에 적용시킨다. 이어서, 이와 같이 도포된 매트릭스 코어에 데스로라타딘, 시메티콘, EUDRAGIT NE30D, 폴리에틸렌 글리콜 8000NF 및 탈크의 분산액을 도포한다. 이어서, 킬레이트제로서 EDTA를 함유하는 FD & C 블루 No.2 알루미늄 레이크, 탈크, 시메티콘, EUDRAGIT NE30D, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910cps., 및 폴리에틸렌 글리콜 8000NF의 분산액을 함유하는 제3 도포재를 적용한다. 이어서, 이와 같이 도포된 정제에 소인을 찍고(검정색 잉크 사용), 주변 환경하에 2 내지 30℃의 온도로 저장용 플라스틱 병과 블리스터(blister)에 패키징한다.
본 발명의 제형을 개발하는 과정 동안, 본 발명자들은 시험관내 용해 연구 결과, 데스로라타딘의 5mg 정제에 대한 것과 비교해 보면, 데스로라타딘 방출 속도및 증가된 pH (특히, pH 값 >7.0)에서의 데스로라타딘 농도 모두가 저하되었다는 사실을 밝혀내었다. 생체내 연구 결과는 Tmax가 4시간 보다 크고 데스로라타딘 흡수 과정의 상당 부분이 알칼리성 pH(pH 값 >7.0)을 지니는 소장 내에서 이루어진다는 것을 보여주었다.
본 발명자들은 데스로라타딘을 함유하는 제2 필름 도포재 중의 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈의 수준을 증가시키고 가소제 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 8000)의 수준과 윤활제(예: 탈크)의 수준을 저하시킴으로써 데스로라타딘의 방출을 증가시킬 수 있다는 사실을 밝혀내었다 (실시예 4 참조).
또 다른 바람직한 양태에서는, 제2 필름 도포재 중의 데스로라타딘의 유효량을 6.0mg으로 증가시키고 탈크의 양을 감소시켜(약 1.12mg 정도) 허용되는 약물 동력학적 프로필을 얻는다 (실시예 3 및 표 3 참조).
본 발명의 고형 경구 투여용 제형의 경우에는, 슈도에페드린(PES)의 기하학 적 평균 최대 혈장 농도는 상기 조성물의 단일 용량을 건강한 피검자에게 투여한지 약 7.60 내지 약 8.40시간 후의 시간(Tmax)에서 약 345ng/ml 내지 약 365ng/ml이고; 데스로라타딘(DL)의 기하학적 평균 최대 혈장 농도는 상기 조성물의 단일 용량을 건강한 피검자에게 투여한지 약 4.0 내지 약 4.5시간 후의 시간(Tmax)에서 약 2.10ng/ml 내지 약 2.45ng/ml이며 (바람직하게는, 약 2.15ng/ml 내지 약 2.35ng/ml ); 3-하이드록시데스로라타딘(3-OH-DL)의 기하학적 평균 최대 혈장 농도는 상기 조성물의 단일 용량을 건강한 피검자에게 투여한지 약 5.50 내지 약 6.25시간 후의 시간(Tmax)에서 약 0.75ng/ml 내지 약 1.15ng/ml, 바람직하게는 약 0.85ng/ml 내지 약 1.05ng/ml, 보다 바람직하게는 0.88ng/ml 내지 약 1.02ng/ml이다.
제1 약물 동력학적 연구
본 약물 동력학적 연구의 목적은 미국특허 제6,100,274호(USP '274)의 실시예 11의 5mg 및 참조용으로서의 서방출형의 슈도에페드린 코어와 비교하여, 본 출원의 실시예 2의 제형(DL 5mg/PES 240mg)에서 데스로라타딘(DL), 3-OH DL 및 슈도에페드린(PES)의 생물학적 이용 효능도와 생물학적 등가성을 결정하기 위한 것이다. 본 연구는 각 처리 사이에 7일 간의 세척 기간을 두고 수행되는 I 단계의 오픈-레벨 단일 용량을 무작위로 3가지 방식으로 크로스오버한 연구이다. 36명의 건강한 남자와 여자 피검자를 대상으로 하여, 컴퓨터가 무작위로 부여한 코드 순으로 다음의 처리를 각각 수행하였다.
처리 A: 실시예 2의 5mg DL/240mg PES 정제 1개.
처리 B: USP '274의 실시예 11의 5mg 정제 1개.
처리 C: 240mg 슈도에페드린 설페이트 [플라시보 클라리틴(Claritin
Figure 112009053751183-PAT00002
) D-24 코트로 도포된 클라리틴
Figure 112009053751183-PAT00003
D-24로부터의 타원형의 서방출형 슈도에페드린 코어] 1개.
상기 정제를 비-탄산화 실온수 180ml(6 유체 온스)와 함께 투여하였다. 상기 정제를 씹거나 파쇄시키기 않고 그대로 삼키게 했다. 복용 후, 구강을 검사하여 피검자가 상기 정제를 삼켰는지 여부를 확인하였다. 4시간의 연구 과정이 완료될 때까지 피검자를 단식시킨다. 복용한지 2시간 후부터는 물을 마실 수 있게 하였다. 복용 후 4시간 동안은 깨어 있는 상태로 의자에 바로 앉아 있게 하거나 걸어 다닐 수 있게 하였다. 120시간 혈액 샘플, 생명 징후 및 실험실 시험 결과가 획득될 때까지 모든 피검자를 연구 장소 내에 있게 하였다.
하기의 시점에서 항-응고제로서 헤파린을 함유하는 튜브 내에 일련의 혈액 샘플(10ml)을 수집하였다: 0(복용전), 복용한 지 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72, 96 및 120시간 후. 복용 후 4시간 동안에는 어떠한 음식도 허용되지 않았다. 복용하기 1시간 전부터 복용한지 1시간 후까지는 음료수가 허용되지 않지만, 상기 처리로 투여되는 120ml는 허용된다. 슈도에페드린의 혈장 농도는 10.0ng/ml의 보다 낮은 정량화 한계치(LOQ)와 10.0 내지 400ng/ml의 선형 범위를 지닌 직렬식 질량 분광법(LC/MS/MS)을 이용한 인증된 액상 크로마토그래피를 사용하여 결정하였다. 이와 연관된 평균 약물 동력학적 파라미 터가 표 1에 제공되어 있다.
본 발명의 실시예 2의 DL 정제 또는 USP 6,100,274의 실시예 11의 5mg 데스로라타딘 정제를 투여한 후의 평균 DL Cmax는 각각 1.79 및 2.23ng/ml이고, 각각 6.78 및 5.10시간의 평균 Tmax 값에 도달하였다.
DL D-24 및 DL의 단일 용량을 경구 투여한 후의 건강한 피검자에게서의 DL, 및 3-OH DL의 평균(%CVa) 약물 동력학적 파라미터
DL
실시예 2-5mg/240mg(처리 A) USP '274의 실시예 11-5mg(처리 B)
파라미터(단위) 평균 %CV 평균 %CV
Cmax(ng/ml) 1.79 35.8 2.23 34.8
Tmax(hr) 6.78 57.3 5.10 52.5
3-OH DL
실시예 2-D-24 5mg/240mg(처리 A) USP '274의 실시예 11-5mg(처리 B)
평균 %CV 평균 %CV
Cmax(ng/ml) 0.695 59.4 0.832 55.2
Tmax(hr) 6.09b 32.7 4.96b 31.4
a: %CV는 변화성의 상대적 측정치인, 변화 계수율(%)이다[참조: Steele and Torrie, "Principles and Procedures of Statistics", (1980) 2nd Edition, McGraw-Hill, NY, p.27]. b: n=35
본원의 실시예 2의 5mg DL/240mg PES 정제와 USP 6,100,274의 실시예 11의 5mg 데스로라타딘 정제를 투여한 후의 평균 3-OH DL Cmax는 각각 0.695 및 0.832ng/ml이고, 각각 6.09 및 4.96시간의 평균 Tmax값에 도달하였다. 상기 3-OH DL의 최고 혈장 농도는, 본원의 실시예 2의 5mg DL/240mg PES 정제의 투여 후 29.6시간의 반감기로 서서히 감소하였으며, USP 6,100,274의 실시예 11의 5mg DL 정제의 투여 후 29.5시간의 반감기로 서서히 감소하였다.
DL 및 3-OH DL 혈장 농도에 대해, 본원의 실시예 2의 정제와 USP 6,100,274의 5mg 데스로라타딘 정제를 투여한 후의 Cmax와 AUC(tf)를 통계학적으로 비교하였다.
그 결과, DL 및 3-OH DL에 대한 90% 신뢰 구간 (confidence interval)이, Cmax와 AUC(tf) 모두에 대해, 80 내지 125% 생물학적 등가성 기준을 충족시키지 못한 것으로 나타났다. AUC(I)를 결정할 수 있는 피검자의 경우에는, AUC(I)에 대한 DL의 신뢰 구간이 80 내지 125 생물학적 등가성 기준을 충족시키지 못하였다. 그러나, AUC(I)에 대한 3-OH DL의 신뢰 구간은 80 내지 125 생물학적 등가성 기준을 충족시켰다.
슈도에페드린의 평균 약물 동력학적 파라미터가 표 2에 제공되어 있다.
DL D-24 및 240mg 슈도에페드린 설페이트 (플라스보 클라리틴 D-24 코트(coat)로 도포된 클라리틴 D-24로부터의 타원형의 서방출형 슈도에페드린 코어) 정제의 단일 용량을 경구 투여한 후의 건강한 피검자에게서의 슈도에페드린의 평균(%CVa) 약물 동력학적 파라미터(n=36)
슈도에페드린
본원의 실시예 2 5mg/240mg 슈도에페드린 설페이트 (클라리틴 D-24로부터의 타원형의 서방출형 슈도에페드린 코어)
평균 %CV 평균 %CV
Cmax(ng/ml) 386 25 349 18.1
Tmax(hr) 8.42 34 7.36 36.3
AUC(tf)(ng-hr/ml) 6438 42 6225 38.5
tf(hr) 44.0 37 40.0 25.8
AUC(tf)(ng-hr/ml) 6780 40 6452 37.3
t1/2(hr) 10.3 148 7.25 21.6
a: %CV는 변화성의 상대적 측정치인, 변화 계수율(%)이다[참조: Steele and Torrie, Principles and Procedures of Statistics", (1980) 2nd Edition, McGraw-Hill, NY, p.27].
실시예 2의 5mg DL/240mg PES 정제 또는 240mg 슈도에페드린 설페이트 서방출형 코어를 투여한 후의 평균 슈도에페드린 Cmax는 각각 328 및 349ng/ml이다. DL D-24(5mg/240mg) 대 240mg 슈도에페드린 설페이트(서방출형 코어)에 대한 Cmax 및 AUC(I) 값을 통계학적으로 비교하였다. log-변환된 Cmax 및 AUC(tf)에 대한 0.05의 α수준(two-tailed)에서의 처리 평균 상의 20% 차이를 탐지하는 능력은 각각 100% 및 93%이다.
슈도에페드린에 대한 90% 신뢰 구간은, Cmax와 AUC(tf) 모두에 대해 80 내지 125% 생물학적 등가성 기준을 충족시켰다. 또한, AUC(I)를 결정할 수 있는 피검자의 경우, AUC(I)에 대한 DL의 신뢰 구간이 80 내지 125 생물학적 등가성 기준을 충족시켰다.
제 2 약물 동력학적 연구
각각의 처리를 수행하기 최소한 12시간 전에(-1일) 피검자들을 연구 장소 내에 있게 했다. 제1일 아침에, 10시간 동안 밤새 굶긴 후, 각각의 피검자들을 대상으로 하여, 피검자 성별 수와 연구 기간에 근거하여 하기의 처리 중의 하나를 적용하였다:
처리 A: 본원의 실시예 2의 정제(5mg DL/240mg PES) 1개,
처리 B: 본원의 실시예 3의 정제(6mg DL/240mg PES) 1개,
처리 C: USP '274의 실시예 11의 5mg DL 정제 1개 + 120mg PES 정제 (타원형의 서방출형 슈도에페드린 코어) 1개.
상기한 제1 연구에 요약된 연구 과정, 혈액 수집 시간 및 분석 방법을 이용하였다.
평균 약물 동력학적 파라미터가 표 3에 제시되어 있다. log-변환된 AUC(tf), AUC(I) 및 Cmax 값에 대한 0.05의 α-수준(two-tailed)에서의 DL의 처리 평균 상의 20% 차이를 탐지하는 능력은 각각 89%, 90% 및 88%이다.
실시예 2의 DL 정제(5DL/240PES mg), 실시예 3의 DL 정제(6DL/240PES mg) 또는 USP '274의 5mg DL 정제 + 1개 240mg PES 정제의 단일 용량을 경구 투여한 후의 건강한 성인 자원자(n=42)에서 DL, 3-OH DL 및 슈도에페드린의 평균(%CV1) 약물 동력학적 파라미터
DL
처리 Cmax(ng/ml)/CV Tmax(hr)/CV
A2 1.91 44 4.69 52
B3 2.35 43 4.33 50
C4 2.28 40 3.87 67
3-OH DL
처리 Cmax(ng/ml)/CV Tmax(hr)/CV
A2 0.77 28 6.67 52
B3 1.00 39 6.12 48
C4 0.93 31 5.68 58
슈도에페드린
처리 Cmax(ng/ml)/CV Tmax(hr)/CV
A2 353 30 7.71 45
B3 362 28 8.14 46
C4 349 22 8.31 47
1: %CV는 변화성의 상대적 측정치인, 변화 계수율(%)이다[참조: Steele and Torrie, Principles and Procedures of Statistics", (1980) 2nd Edition, McGraw-Hill, NY, p.27]. 2: 처리 A=실시예 2의 정제(5mg/240mg) 1개. 3: 처리 B=실시예 3의 정제(6mg/240mg) 1개. 4: 처리 C=USP 6,100,274의 실시예 11의 5mg DL 정제 1개 + 240mg 슈도에페드린 정제 1개
그 결과는, 혈장 3-OH DL 농도를 기준으로 하면, 실시예 2의 5mg/240mg 정제는 USP '274의 실시예 11의 5mg DL 정제와 등가물이 아니며, 실시예 3의 6mg DL/240mg PES는 USP '274의 실시예 11의 5mg DL 정제와 생물학적 등가물이라는 것을 나타낸다.
이러한 결과는 실시예 2와 3의 제형으로부터의 슈도에페드린의 생물학적 등가성은 참조 생성물에 대해 상대적으로 정립되었다는 것을 보여준다.
제 3 약물 동력학적 연구
40명의 건강한 자원자들이 오픈-레이블 단일 용량을 무작위로 3가지 방식으로 크로스오버한 연구에 참여하였다. 10시간 동안 밤새 굶긴 후 피검자들에게 하기와 같이 무작위로 적용하였다:
처리 A: 본원의 실시예 4의 5mg DL/240mg PES
처리 B: USP '274의 실시예 11의 DL 5mg + 슈도에페드린 설페이트 240mg.
상기 열거된 처리를 수행하여 상기 제1 연구의 과정을 수행하였다.
DL, 3-OH DL 및 슈도에페드린에 대한 평균 약물 동력학적 파라미터가 표 4에 제공되어 있다.
"실시예 4의 D-24 정제 1개" 또는 "USP '274의 5mg DL 정제 1개 + 240mg 슈도에페드린 정제 1개"의 단일 용량을 경구 투여한 후의 건강한 성인 자원자(n=40)에서 DL, 3-OH DL 및 슈도에페드린의 평균(%CV1) 약물 동력학적 파라미터
DL
처리 Cmax(ng/ml)/CV Tmax(hr)/CV
A2 2.15 41 4.13 66
B3 2.30 44 4.83 62
3-OH DL
처리 Cmax(ng/ml) Tmax(hr)
A2 0.89 48 5.60 42
B3 1.07 36 6.10 37
슈도에페드린
처리 Cmax(ng/ml) Tmax(hr)
A2 382 34 7.83 29
B3 399 32 8.43 36
1: %CV는 변화성의 상대적 측정치인, 변화 계수율(%)이다[참조: Steele and Torrie, Principles and Procedures of Statistics", (1980) 2nd Edition, McGraw-Hill, NY, p.27]. 2: 처리 A=본원의 실시예 4의 정제(5mg DL/240mg PES) 1개. 3: 처리 B=USP 6,100,274의 실시예 11의 5mg DL 정제 1개 + 240mg 슈도에페드린 정제 1개
실시예 1
본 실시예는 본 발명의 바람직한 경구 투여용 조성물의 제조 방법을 예시한 것이다. 성분 및 이의 특정량은 다음에 열거되어 있다.
1. 매트릭스 코어
A. 제조 방법
1. 포비돈을 알콜 3중량부와 정제수 1중량부의 혼합물에 용해시킨다.
2. 슈도에페드린 설페이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2208, 에틸셀룰로즈 및 이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트를 적합한 혼합용 용기 내에서 배합하고, 질소 오버레이(overlay) 하에 혼합한다.
3. 단계 2의 혼합물을 단계 1의 용액으로 과립화시킨다. 이와 같이 습윤된 과립화물을 적합한 분쇄 장비 내로 통과시켜 큰 덩어리를 파쇄시킨다.
4. 상기 습윤 과립화물을 적합한 유동 베드 프로세서(fluid bed processor)에서 약 70℃ 하에 건조시켜, 수분 균형 또는 당량으로 측정한 건조시의 손실률이 0.5 내지 2.0%가 되도록한다.
5. 이와 같이 건조된 과립을 적합한 분쇄 장비 내로 통과시킨다.
6. 이러한 건조되고 분쇄된 과립에, 필수량의 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 혼합한다.
7. 이 블렌드를 적합한 정제 압축기 상에서 압축시킨다.
상기 매트릭스 코어를 다음 방식으로 도포한다:
A. 도포용 분산액 및 용액의 제조
1. 제1 필름 도포용 용액
(1) 시메티콘과 폴리에틸렌 글리콜 8000을 일정 부분의 정제수에 분산시키고, 완전하게 용해될 때까지 교반시킨다.
(2) 단계 1의 생성물에, 나머지 정제수와 탈크를 가하고, 이로써 형성된 현탁액을 실온에서 균질해질 때까지 교반시킨다.
(3) 이로써 형성된 단계 2의 균질한 현탁액을 교반된 EUDRAGIT NE30D 분산액에 서서히 가하고, 균일한 분산액이 형성될 때까지 상기 형성된 혼합물을 지속적으로 혼합한다. 이러한 분산액을 스크린 내로 통과시킨다.
(4) 상기 분산액을 회전 팬 상에서 40℃±5℃로 유지된 매트릭스 코어 상으로 분무한다.
(5) 이와 같이 도포된 매트릭스 코어를 회전 팬 상에서 건조시킨다.
2. 제2 필름 도포용 분산액
(1) 시메티콘과 폴리에틸렌 글리콜 8000을 일정 부분의 정제수에 분산시킨다. 추가의 물을 가하고, 상기 분산액이 완전하게 용해될 때까지 이를 실온에서 교반시킨다.
(2) 데스로라타딘을 단계 1의 분산액에 서서히 가하고, 균일한 분산액이 형성될 때까지 혼합한다. 이와 같이 형성된 균일한 분산액을 탈크와 배합하고, 균질한 현탁액이 형성될 때까지 지속적으로 진탕시킨다.
(3) 단계 2의 분산액을 EUDRAGIT NE 30D 분산액에 가하고, 균일한 분산액이 형성될 때까지 혼합한다. 이러한 분산액을 스크린 내로 통과시킨다.
(4) 단계 3으로부터의 분산액 필수량을 25 내지 27℃ 하의 회전 팬에서 제1 도포재가 있는 매트릭스 코어 상으로 분무한다.
(5) 이와 같이 도포된 매트릭스 코어를 회전 팬 상에서 건조시킨다.
3. 제3 필름 도포용 용액
(1) 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910을 뜨거운 정제수(75℃)에 가하고, 용액이 형성될 때까지 교반시킨다. 이로써 형성된 용액을 실온으로 냉각시킨다.
(2) 별개의 용기에, 시메티콘과 폴리에틸렌 글리콜 8000을 정제수에 가하고 용액이 형성될 때까지 지속적으로 혼합한다.
(3) 단계 2의 용액에 탈크를 가하고, 균일한 분산액이 형성될 때까지 지속적으로 혼합한다.
(4) 단계 1의 용액을 단계 3의 분산액에 가하고, 지속적으로 혼합한다.
(5) 킬레이트제로서 EDTA를 함유하는 FD&C Blue No. 2 Aluminium Lake를 제3 용기 내의 정제수에 가한다.
(6) 단계 5의 Blue Lake 용액을 단계 4의 분산액에 가하고, 균질한 혼합물이 형성될 때까지 혼합한다.
(7) 단계 6의 혼합물을 EUDRAGIT NE 30D의 분산액에 서서히 가하고, 균일한 분산액이 형성될 때까지 지속적으로 혼합한다.
(8) 단계 6의 분산액을 60메쉬 스크린 내로 통과시킨다.
(9) 단계 8의 분산액 필수 량을 35 내지 45℃ 하의 회전 팬에서 2회-도포된 매트릭스 코어 상으로 분무한다. 3회-도포된 매트릭스 코어를 회전 팬에서 정제 형태로 건조시킨다.
(10) 이로써 형성된 정제를 팬으로부터 꺼내고, 40℃에서 16시간 동안 추가로 건조시킨다.
실시예 2
하기의 보다 바람직한 본 발명의 조성물은 상기 실시예 1의 과정에 따라서 제조한 것이다.
1. 매트릭스 코어
성분 mg/코어
슈도에페드린 설페이트 USP 240
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2208
USP 100,000cps. 320
에틸셀룰로즈 NF 유형 7 80
이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트
USP 108
포비돈 USP 40
이산화규소 NF 8
마그네슘 스테아레이트 NF 4
대략적인 매트릭스 코어 중량: 800mg
3. 매트릭스 코어 도포재
(1) 제1 필름 도포재:
성분 mg/정제
시메티콘 0.22
폴리에틸렌 글리콜 8000 0.27
탈크 NF 2.72
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트
중성 공중합체(수중 30% 분산액) 2.72
제1 도포재 중량: 5.93mg
(2) 제2 필름(즉시 방출형) 도포재
성분 mg/정제
데스로라타딘 5.0
시메티콘 0.28
폴리에틸렌 글리콜 8000 1.83
탈크 NF 7.00
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트
중성 공중합체 6.09
제2 도포재 중량: 20.20mg
(3) 제3 필름 도포재
성분 mg/정제
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910
USP 6cps 2.09
탈크 NF 5.79
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트
중성 공중합체 4.18
폴리에틸렌 글리콜 8000 NF 0.42
시메티콘 0.11
스펙트라 스프레이 메드 블루 염료 3.65
제3 도포재 중량: 16.24mg
3가지 도포재의 대략적인 총 중량: 42.37mg
대략적인 정제(매트릭스 코어 및 3가지 도포재) 중량: 842.97mg
처음 1시간 동안 37℃에서 교반된 0.1N HCl 용액에서, 그 후에는 37℃에서 pH가 7.5인 교반된 인산염 완충액에서, 실시예 1의 정제의 시험관내 용해 프로필을측정하였다. 도포재 중의 데스로라타딘의 80%가 최초 45분 내에 용해되었고, 매트릭스 코어내의 슈도에페드린 설페이트 총량이 16시간 이상에 걸친 침식과 용해 기전을 통하여 서서히 방출되었다.
실시예 3
하기의 보다 바람직한 본 발명의 조성물은 상기 실시예 1의 과정에 따라서 제조한 것이다.
1. 매트릭스 코어
성분 mg/코어
슈도에페드린 설페이트 USP 240
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2208
USP 100,000cps. 320
에틸셀룰로즈 NF 유형 7 80
이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트
USP 108
포비돈 USP 40
이산화규소 NF 8
마그네슘 스테아레이트 NF 4
대략적인 매트릭스 코어 중량: 800mg
4. 매트릭스 코어 도포재
(1) 제1 필름 도포재:
성분 mg/정제
시메티콘 0.22
폴리에틸렌 글리콜 8000 0.27
탈크 NF 2.72
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트
중성 공중합체(수중 30% 분산액) 2.72
제1 도포재 중량: 5.93mg
(2) 제2 필름(즉시 방출형) 도포재:
성분 mg/ml
데스로라타딘 6.0
시메티콘 0.28
폴리에틸렌 글리콜 8000 1.83
탈크 NF 5.88
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트
중성 공중합체 6.09
제2 도포재 중량: 20.08mg
3. 제3 필름 도포재
성분 mg/정제
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910
USP 6cps 2.09
탈크 NF 5.79
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트
중성 공중합체 4.18
폴리에틸렌 글리콜 8000 NF 0.42
시메티콘 0.11
스펙트라 스프레이 메드 블루 색소 3.65
제3 도포재 중량: 16.24mg
3가지 도포재의 대략적인 총 중량: 42.37mg
대략적인 정제(매트릭스 코어 및 3가지 도포재) 중량: 842.97mg
실시예 4
하기의 보다 바람직한 본 발명의 조성물은 상기 실시예 1의 과정에 따라서 제조한 것이다.
1. 매트릭스 코어
성분 mg/코어
슈도에페드린 설페이트 USP 240
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2208
USP 100,000cps. 320
에틸셀룰로즈 NF 유형 7 80
이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트
USP 108
포비돈 USP 40
이산화규소 NF 8
마그네슘 스테아레이트 NF 4
대략적인 매트릭스 코어 중량: 800mg
5. 매트릭스 코어 도포재
(1) 제1 필름 도포재:
성분 mg/정제
시메티콘 0.22
폴리에틸렌 글리콜 8000 0.27
탈크 NF 2.72
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트
중성 공중합체(수중 30% 분산액) 2.72
제1 도포재 중량: 5.93mg
(2) 제2 필름(즉시 방출형) 도포재:
성분 mg/정제
데스로라타딘 5.0
시메티콘 0.28
폴리에틸렌 글리콜 8000 0.61
탈크 NF 5.17
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트
중성 공중합체 6.09
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910
USP 6cps 3.05
제2 도포재 중량: 20.20mg
(3) 제3 필름 도포재:
성분 mg/정제
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910
USP 6cps 2.09
탈크 NF 5.79
에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트
중성 공중합체 4.18
폴리에틸렌 글리콜 8000 NF 0.42
시메티콘 0.11
스펙트라 스프레이 메드 블루 색소 3.65
제3 도포재 중량: 16.24mg
3가지 도포재의 대략적인 총 중량: 42.37mg
대략적인 정제(매트릭스 코어 및 3가지 도포재) 중량: 842.97mg
또 다른 약제학적으로 허용되는 슈도에페드린 염 (예를 들면, 슈도에페드린 염화수소)의 충혈 제거 유효량을 슈도에페드린 설페이트 대신 사용하는 경우에도 유사한 결과가 예상될 것이다.
상기 실시예를 통하여 수 많은 본 발명의 바람직한 양태를 앞서 제시하였지만, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해 규정되는 것은 명백한 일이다.

Claims (3)

  1. (a) 240 mg의 슈도에페드린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코어; (b) 당해 코어를 균일하게 피복하는 제1 필름 도포재; (c) 5 mg의 데스로라타딘을 포함하는, 제1 필름 도포재를 균일하게 도포하는 제2 필름 도포제; 및 (d) 제2 필름 도포재를 도포하는 제3 필름 도포재를 포함하는 약제학적 정제.
  2. 제1항에 있어서, 약제학적 정제의 단일 용량을 투여한 지 7.60 시간 내지 8.40 시간 후에 슈도에페드린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 슈도에페드린의 기하평균 최대 혈장 농도를 345 ng/mL 내지 365 ng/mL로 되도록 하는 양이고, 약제학적 정제의 단일 용량을 투여한 지 4.0 시간 내지 4.5 시간 후에 데스로라타딘의 양이 데스로라타딘의 기하평균 최대 혈장 농도를 2.10 ng/mL 내지 2.45 ng/mL로 되도록 하는 양인, 1일 1회 투여하도록 제형화된 약제학적 정제.
  3. 제1항에 있어서, 시메티콘을 추가로 포함하는 약제학적 정제.
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