CZ302630B6 - Farmaceutický prostredek obsahující tolterodin nebo tolterodinu príbuznou slouceninu - Google Patents
Farmaceutický prostredek obsahující tolterodin nebo tolterodinu príbuznou slouceninu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302630B6 CZ302630B6 CZ20001924A CZ20001924A CZ302630B6 CZ 302630 B6 CZ302630 B6 CZ 302630B6 CZ 20001924 A CZ20001924 A CZ 20001924A CZ 20001924 A CZ20001924 A CZ 20001924A CZ 302630 B6 CZ302630 B6 CZ 302630B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tolterodine
- formulation
- serum
- controlled release
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 108
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 title claims abstract description 106
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 106
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 44
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 37
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 37
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 24
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 15
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N 0.000 description 6
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229920001824 Barex® Polymers 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- OOGJQPCLVADCPB-FQEVSTJZSA-N 2-[(1s)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound C1([C@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 239000012728 immediate-release (IR) tablet Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 description 2
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 2
- 230000003202 urodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- WCRNGOULBZMCOR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-but-1-ynyl-4-(diethylamino)phenyl]-2-cyclohexyl-2-hydroxyacetic acid Chemical compound CCC#CC1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(O)(C(O)=O)C1CCCCC1 WCRNGOULBZMCOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 2-hydroxy-5-methylphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- SNIBJKHIKIIGPR-UHFFFAOYSA-N N-desethyloxybutynin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCNCC)C1CCCCC1 SNIBJKHIKIIGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000013047 polymeric layer Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Je popsáno použití tolterodinu, jeho 5-hydroxymethylového metabolitu nebo racemátu odpovídajícího tolterodinu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli pro výrobu léciva pro lécení nestabilního nebo príliš aktivního mocového mechýre, pri kterém lécivo je ve forme orální formulace s rízeným uvolnováním, schopné udržovat v podstate konstantní úroven aktivní cásti nebo aktivních cástí v séru po dobu alespon 24 hodin tak, že formulace s rízeným uvolnováním poskytuje prumerný index kolísání uvedené úrovne úcinné cásti nebo cástí v séru, který není vetší než 2,0, pricemž uvedený index kolísání, IK, je definován jako IK = (C.sub.max.n. - C.sub.min.n.)/AUC.tau./.tau., kde promenné mají významy uvedené v popisu. Je také popsána farmaceutická orální formulace pro rízené uvolnování, obsahující tolterodin, jeho 5-hydroxymethylový metabolit nebo racemát odpovídající tolterodinu nebo jeho farmaceuticky prijatelnou sul.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího tolterodin nebo tolterodinu příbuznou sloučeninu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, a použití těchto sloučenin pro výrobu terapeutického prostředku pro léčení nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře.
Dosavadní stav techniky
Závažná část dospělé populace (5 až 10%) trpí inkontinencí moče a výskyt, zejména takzvané nutkavé inkontinence, se zvyšuje s věkem. Příznaky nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře zahrnují nutkavou ínkontinenci, nutkání a četnost močení. Předpokládá se, že příčinou nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře je nekontrolované stažení svazků vláken hladkého svalstva tvořících svalový obal močového měchýře (sval detrusoru) během fáze plnění močového měchýře. Tyto stahy jsou ovládány hlavně cholinergními muskurínovými receptory a farmakologické léčení nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře je založeno na antagonistech muskarinových receptorů. Jako lék byl vybírán po dlouhou dobu oxybutynin.
Oxybutynin, který je chemicky OL raeemiekou formou 4-diethylamino-2-butinylfenylcyklohexylglykolátu, se podává orálně, obvykle jako tablety nebo sirup. Oxybutynin, obvykle podávaný ve formě chloridové soli, se metabolizuje na aktivní metabolit, N-desethyloxybutynin. Léčivo se po podání rychle vstřebá z gastrointestinálního traktu a má dobu působení od 3 do 6 hodin. Zatímco účinnost oxybutyninu byla dobře prokázána, jeho použitelnost je omezena obvyklými antimuskar i novými vedlejšími účinky, zejména suchem v ústech, což často vede k přerušení léčby.
Dokument WO 96/12 477 popisuje dávkovači systém pro řízené uvolňování oxybutyninu, přičemž se dávkovači systém zmiňuje nejen pro pohodlí pacienta snížením podávání na režim podávání pouze jednou denně, ale také pro snížení nepříznivě působících vedlejších účinků omezením počátečního vrcholu koncentrace oxybutyninu a účinných metabolitů v krvi pacienta.
Avšak uvedená úleva od vedlejších účinků snížením nebo odstraněním vrcholu uvolňování je v rozporu s později uveřejněnou klinickou zprávou, Nilsson, C.G. a kok. Neurology and urodynamics, 16, 533 až 542 (1997), která popisuje klinické zkoušky prováděné s oddávacím systémem pro řízené uvolňování popisovaným v dokumentu WO 96/12 477 výše. V uvedené klinické zkoušce se srovnávala lOmg tableta pro řízené uvolňování oxybutyninu s podáváním běžné 5mg tablety (s bezprostředním uvolněním) podávané dvakrát denně pacientům s nutkavou inkontinencí· Zatímco se zřejmě odstranily vysoké vrcholy úrovně léčiva u tablety s řízeným uvolňováním oxybutyninu, nepozoroval se žádný rozdíl ve vedlejších účincích mezi tabletou s řízeným uvolňováním a běžnou tabletou. Výhoda tablety s řízeným uvolňováním tak spočívá pouze ve zlepšené komplianci léčby podáváním dávky jednou denně, spíše než také ve zmenšení vedlejších účinků jak se uvádí v dokumentu WO 96/12 477.
V poslední době se uvedl na trh nový zlepšený antagonista muskarinových receptorů tolterodin (R)-N,N~diisopropyl-3-(2-hydroxy~5-methy]fenyl)-3“fenylpropanamin, pro léčbu nutkavé inkontinence a jiných příznaků nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře. Jak tolterodin, tak jeho většinový metabolit, 5-hydroxymethylderivát tolterodinu, který významně přispívá k léčebnému účinku, mají podstatně menší vedlejší účinky než oxybutynin, zvláště pokud jde o tendenci způsobovat sucho v ústech. Zatímco je tolterodin rovnomocný s oxybutyninem v močovém měchýři, jeho afinita k muskarinovým receptorům slinné žlázy je 8~krát nižší než afinita oxybutyninu, viz například Nilvebrant, L„ a kol., European Journal of Pharmacology, 327, 195 až 207 (1997). Selektivní účinky tolterodinu u lidí se popisují v Stáhl, M, m., a kol..
- 1 CZ 302630 B6
Neurology and urodynamics, _14, 647 až 655 (1977) a Bryne, N., International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 35, č. 7, 287 až 295 (1995).
V dokumentu WO 98/03 067 je krátce zmíněna řada možností jak dodávat dolterodin, včetně pro5 trahovaného uvolňování, avšak nejsou uvedeny žádné podrobnosti o prostředcích, které k tomu mají sloužit. V dokumentu WO 98/03 067 zvláště není popsán prostředek s řízeným uvolňováním, který umožňuje dosáhnout v podstatě konstantní hladinu v séru po dobu alespoň 24 hodin. Je zřejmé, že prostředek s řízeným uvolňováním z dřívějšího léčiva na bázi oxybutyninu nevede k příznivé úlevě od vedlejších účinků léčiva, protože se projevují zvláště vedlejší účinky sucha ío v ústech spojené s muskarinovými antagonisty. Odborník v oboru by nemohla předpokládat, že prostředek na bázi tolterodinu s řízeným uvolňováním nebude mít takové nepříznivé vlastnosti, protože by ze známého stavu techniky získal informace výlučně o tom, že prostředky na bázi antimuskarinových sloučenin s řízeným uvolňováním takové nepříznivé účinky mají.
i? Dokument WO 98/03 067 ve skutečností by odváděl od dále popsaného nárokovaného řešení. Tomu je tak proto, že odborníka by citovaný dokument nevedl k tomu, aby se pokoušel řešit technický problém vedlejších účinků, jako je sucho v ústech souvisejících s tolterodinem, protože dokument uvádí, že pomocí (S)-tolterodinu tento problém byl vyřešen, ježto se vyhýbá anticholinergním vedlejším účinkům. V dokumentu WO 98/03 067 jde o velmi odlišné řešení od naleze2o ného předmětného řešení, neboť v dokumentu WO 98/03 067 je technický problém řešen použitím specifické sloučeniny, zatímco v předmětném případě je shodný technický problém vyřešen pomocí řízeného uvolňování jiné chemické sloučeniny z prostředku.
V současnosti na trh uváděná forma tolterodinu jsou filmem povlečené tablety obsahující I nebo
2 mg L-tartarátu tolterodinu pro bezprostřední uvolňování v gastrointestinálním traktu, přičemž doporučené dávkování je obvykle 2 mg dvakrát denně. Zatímco, jak se uvádí, jsou vedlejší účinky, jako sucho v ústech, mnohem menší než u oxybutyninu, tak stále přetrvávají, zvláště u vyšších dávek.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití tolterodinu, jeho 5-hydroxymethylového metabolitu nebo racemátů odpovídajícího tolterodinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře, pri kterém léčivo je ve formě orální formulace s řízeným uvolňováním, schopné udržovat v podstatě konstantní úroveň aktivní části nebo aktivních částí v séru po dobu alespoň 24 hodin tak, že formulace s řízeným uvolňováním poskytuje průměrný index kolísání uvedené úrovně účinné části nebo částí v séru, který není větší než 2,0, přičemž uvedený index kolísání, IK,je definován jako lK = (Cmax-Cmin)/AUCt/T, kde
C',nax a C,„j„ jsou nejvyšší a nejnižší koncentrace účinných Částí,
AUCt je plocha pod profilem koncentrace séra a τ je délka dávkového intervalu.
Výhodně provedení tohoto vynálezu spočívá ve svrchu uvedeném použití, kde index kolísání není vyšší než 1,0.
CZ 302630 Β6
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, kde léčivo poskytuje 24-hodinový profil séra, vyjádřený jako AUC nevázaného tolterodinu a 5-hydroxymethylového metabolitu, který je od 5 do 150 nM.h.
Další výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, kde léčivo poskytuje úroveň nevázaného tolterodinu a 5-hydroxymethylového metabolitu, která je v rozmezí od 0,2 do 6,3 nM.
Ještě další výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, kde formulací s řízeným uvolňováním je kapsle nebo tableta pro orální podávání jednou denně.
Ještě jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, kde léčivo obsahuje tolterodin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Také jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, kde léčivo je pro léčení močové inkontinence.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž farmaceutická orální formulace pro řízené uvolňování, obsahující tolterodin, jako 5—hydroxymethylový metabolit nebo racemát odpovídající tolterodinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde formulace, pokud se podává pacientovi, poskytuje řízené uvolňování tolterodinu, jeho 5—hydroxy methylového metabolitu nebo raeemátu odpovídajícího tolterodinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli tak, že poskytuje v podstatě konstantní úroveň aktivní části nebo aktivních Částí v séru udržovanou po dobu alespoň 24 hodin, přičemž poskytuje průměrný index kolísání uvedené úrovně účinné částí nebo částí v séru, který není větší než 2,0, přičemž uvedený index kolísání, IK, je definován jako, lK = (Cmax-Clllirl)/AUCT/x, kde
Cmax a Cmm jsou nejvyšší a nejnižší koncentrace účinné části nebo účinných částí,
AUCx je plocha pod profilem koncentrace séra a τ je délka dávkového intervalu.
Výhodně provedení tohoto vynálezu spočívá ve svrchu uvedeném použití, kde index kolísání není vyšší než 1,0.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, kde léčivo poskytuje 24-hodínový profil séra, vyjádřený jako AUC nevázaného tolterodinu a 5—hydroxy methylové ho metabolitu, který je od 5 do 150 nM.h.
Ještě jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve svrchu uvedené formulaci, kde úroveň nevázaného tolterodinu a 5-hydroxymethylového metabolitu v séru je v rozmezí od 0,2 do 6,3 mM.
Ještě další výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve svrchu uvedené formulaci, kterou je kapsle nebo tableta pro orální podávání jednou denně.
Také výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve svrchu uvedené formulaci, která poskytuje řízené uvolňování tolterodinu nebojeho farmaceuticky přijatelné soli.
Dále se vynález popisuje detailněji a v širších souvislostech.
- j CZ 302630 Β6
Nyní se s překvapením zjistilo, že na rozdíl od případu oxybutyninu, podstatné snížení vrcholu úrovní sera tolterodinu a jeho účinných metabolitu řízeným uvolňováním tolterodinu v delším časovém úseku, jako ve formě pro podávání jedenkrát denně, skutečně poskytuje významné snížení (už malých) vedlejších účinků, zvláště sucha v ústech, zatímco trvají požadované účinky na močový měchýř, ve srovnání s účinky získanými při stejné celkové délce tablet s bezprostředním uvolňováním ve stejném časovém úseku. Uvedeno jinými slovy odstranění vrcholu úrovní séra účinné části má vliv na nepříznivé účinky a zvláště na sucho v ústech spíše než žádoucí účinky na aktivitu detrusoru, současně ježto vyrovnání koncentrací séra nevede ke ztrátě aktivity nebo zvýšenému výskytu zadržení moče nebo podobně. Kromě výhody pohodlí u podávání s řízeným uvolňováním lze tedy buď i) pro danou celkovou dávku tolterodinu snižovat vedlejší účinky, jako sucho v ústech, nebo ii) pro danou úroveň přijatelných vedlejších účinků zvyšovat dávkování tolterodinu pro získání zvýšeného účinku na močový měchýř, pokud se to požaduje.
Způsob léčení nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře zahrnuje podávání tolterodinu nebo tolterodinu příbuzných látek nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pacientům (savcům), kteří takové léčení potřebují, pomocí prostředku s řízeným uvolňováním, který podává tolterodin nebo uvedené sloučeniny příbuzné tolterodinu nebo jejich soli v řízené dávce po dobu alespoň 24 hodin. Je výhodné, že dávková forma prostředku je schopna udržovat v podstatě stálou úroveň séra aktivní části nebo aktivních části po uvedenou dobu alespoň 24 hodin.
Příliš aktivní močový měchýř zahrnuje nestabilitu detrusoru, hyperreflexi detrusoru, nutkavou inkontinenci, nutkavost a četnost močení.
Jak se zmiňovalo výše, je chemický název tolterodinu (R)- N.N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5methylfenyl)-5-fenylpropanatnin. Pod termínem tolterodinu příbuzná sloučenina s míní zahrnout hlavní účinný metabolit tolterodinu, tj. (R)-N,N-diiso-propyl-3-(2-hydroxy-5-hydroxyinethylfenyl)-3-fenylpropanamin, odpovídající (S)~enantiomer tolterodinu, tj. (S)-N,N-di-Ísopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenyÍpropanamin, 5-hydroxymethylový metabolit, (S)enantiomeru, tj. (S)-N,N-diisopropyl—3-(2-hydroxy—5—hydroxy methyl feny l)-3-fenyl propanům i n, právě tak, jako odpovídající racemát tolterodinu, tj. (R.S)--N.N-diisopropyl-3-(2hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanamin ajejich prekurzory.
Termínem účinná část nebo části se míní souhrn volných neboli nevázaných (tj. nevázaných proteinem) koncentrací (i) tolterodinu ajeho účinného metabolitu, pokud se tolterodin (nebo jeho prekurzor) podává, nebo (ii) tolterodinu nebojeho účinného metabolitu a/nebo (S)—enantiomerů tolterodinu a jeho účinného metabolitu a/nebo (S)-enantiomeru tolterodinu a jeho účinného metabolitu, pokud se podává odpovídající racemát (nebo jeho prekurzor), nebo (iii) účinného metabolitu, pokud se podává (R)-5~hydroxymethylový metabolit tolterodinu (nebojeho prekurzor), nebo (iv) (S)-enantiomer u tolterodinu a jeho účinný metabolit, pokud se podává (S)enantiomer (nebo jeho prekurzor), nebo (v) účinného (S)-metabolitu, pokud se podává (S)—5— hydroxymethylový metabolit.
Termínem v podstatě stálá, který se týká úrovně séra účinné části nebo částí, se míní, že profil uvolňování prostředku s řízeným uvolňováním by neměl vykazovat v podstatě žádnou hodnotu vrcholu. To se může, sofistikovaněji, vyjádřit odkazem na index kolísání (IK) pro koncentraci séra (navázané) účinné části (nebo souhrnu účinných částí, pokud jsou relevantní), kde se index kolísání počítá jako
IK = (Cmax - Cmin)/AUCx/T, kde
Cmax a Cmmjsou nejvyšší a nejnižší koncentrace účinné části.
-4 CZ 302630 B6
AUCt je plocha pod profilem koncentrace séra (křivka koncentrace vůči času) pro dávkový interval τ a τ je délka dávkového intervalu.
Podle tohoto vynálezu má tedy prostředek s řízeným uvolňováním poskytovat střední index kolísání (pro n alespoň 30), to jest ne vyšší než asi 2,0, výhodněji ne vyšší než asi 1,5, zvláště ne vyšší než asi 1,0, například není vyšší než asi 0,8.
Pro tolterodin ajeho 5-hydroxymethylový metabolit je 24-hodinové vystavení, vyjádřené jako AUC nevázané účinné části (tolterodinu plus metabolitu), obvykle v rozmezí od asi 5 do asi 150 nM.h, výhodně od asi 10 do asi 120 nM.h, v závislosti na dávce potřebné pro jednotlivého pacienta. Udávané meze se zakládají na výpočtu nevázaných koncentrací účinné části za předpokladu nevázané frakce 3,7% pro tolterodin a 36% pro 5-hydroxy methylový metabolit (Nilvebrant, L, a kol., Life Sciences, sv. 60, čísla 13/14, 1129 až 1136 (1997).
Odpovídajícím způsobem, pro tolterodin ajeho 5-hydroxymethylový metabolit jsou průměrné (krevní úrovně séra nebo plazmy obvykle v rozmezí od asi 0,2 do asi 6,3 nM, výhodně v rozmezí od asi 0,4 do asi 5,0 nM.
Tolterodin ajeho odpovídající (S)-enantiomer a racemát ajejich příprava se popisují například v dokumentu WO 89/06 644. Pro popis účinného (R)-5—hydroxy methy lové ho metabolitu tolterodinu (stejně tak jako (S)-5-hydroxymethylového metabolitu) se lze odkázat na dokument WO 94/1 I 337. (S)-Enantiomer ajeho použití vlečení močových a gastro i nte stínal nich poruch se popisuje v dokumentu WO 98/03 067.
Jak již bylo uvedeno, znakem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující tolterodin nebo tolterodinu příbuznou sloučeninu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž, pokud se tento prostředek podá pacientu, poskytuje řízené uvolňování tolterodinu nebo uvedené tolterodinu příbuzné sloučeniny nebo jejich soli po dobu alespoň 24 hodin, výhodně tak, že se udržuje v podstatě stálá úroveň séra účinné části nebo částí po uvedených alespoň 24 hodin.
Dalším již zmíněným znakem tohoto vynálezu je používání tolterodinu nebo tolterodinu příbuzné sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu terapeutického prostředku pro léčení nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře, přičemž tento prostředek poskytuje řízené uvolňování tolterodinu nebo uvedené tolterodinu příbuzné sloučeniny nebo jejích soli v řízené dávce po dobu alespoň 24 hodin, výhodně tak, že se udržuje v podstatě stálá úroveň séra účinné části nebo částí po uvedených alespoň 24 hodin.
Prostředek s řízeným uvolňováním je výhodně prostředkem pro ústní podávání nebo přípravkem pro vstřebávání pokožkou, jako náplast pro vstřebávání, ale mohou se také samozřejmě uvažovat ostatní formy řízeného uvolňování, jako lícní tablety, rektální čípky, podkožní implantáty a prostředky pro intramuskulární podávání.
Příkladem typu prostředku s řízeným uvolňováním pro orální podávání, zvláště provedení, které se popisuje v příkladu 1 níže, je vícejednotkový prostředek obsahující kuličky pro řízené uvolňování. Každá kulička obsahuje (i) jádro s netečnou látkou rozpustnou ve vodě, bobtnající ve vodě nebo nerozpustnou ve vodě (o velikosti od asi 0,05 do asi 2 mm), jako například kuličky sacharózy, (ii) první vrstvu na jádro ve vodě nerozpustného (často hydrofilního) polymeru (tato vrstva se může vynechat v případě nerozpustného jádra, jako např. oxidu křemičitého), (iii) druhou vrstvu ve vodě rozpustného polymeru, v níž je rozpuštěna nebo dispergována účinná složka a (iv) třetí polymerní vrstvu účinnou pro řízené uvolňování účinné složky (např. ve vodě nerozpustný polymer spolu s ve vodě rozpustným polymerem).
- 5 CZ 302630 B6
V případě prostředku s řízeným uvolňováním podávaným ústně pro podávání jednou denně je dávka tolterodinu (nebo tolterodinu příbuzné sloučeniny) například 4 nebo 6 mg.
Náplast pro vstřebání pokožkou pro tolterodin nebo tolterodinu příbuznou sloučeninu se popisuje 5 v naší související mezinárodní patentové přihlášce o názvu Transdermally admínistered tolterodine and antimuscurinic agent for the treatment of everactive bladder (založené na švédské patentové přihlášce č. 9802864—0, publikováno jako PCT/SE1999/001464 a WO 2000/012070), jejíž plné znění plné znění se zde tímto začleňuje odkazem. Ukázkové náplasťové prostředky se popisují v příkladu 2 dále. to
Se zde poskytnutými návody může odborník v oboru bud1 upravit formy pro řízené uvolňování, jako tablety, kapsle, náplasti, atd. známé v oboru pro získání předmětu tohoto vynálezu, nebo navrhnout modifikované nebo nové formy podání pro řízené uvolňování.
Přehled obrázku na výkresech
Tento vynález se objasňuje následujícími příklady, avšak aniž by jakkoli omezovaly rozsah tohoto vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, procenta jsou procenty hmotnostními. Odkazy budou
2o tvořit doprovodné obrázky, ve kterých:
Obrázek 1 je graf zobrazující různé koncentrace séra (nmol.l·1) (nevázané) účinné části v závislosti na čase (hodiny) během 24 hodin při podávání drive určené celkové dávky tolterodinu (4 mg) (i) tabletou pro bezprostřední uvolňování (2 mg) dvakrát denně podle dosavadního stavu
2? techniky a (ii) kapslí pro řízené uvolňování (4 mg) jednou denně ve shodě s tímto vynálezem;
obrázek 2 je graf zobrazující různou bazální tvorbu slin (g.min1) v závislosti na čase (hodiny) během čtyř hodin po podání (i) 4mg kapsle tolterodinu s řízeným uvolňováním ve shodě s tímto vynálezem, (ii) tablety s bezprostředním uvolňováním tolterodinu podle dosavadního stavu techniky a (iii) placeba a obrázek 3 je sloupcový graf zobrazující individuální odhady zkušeností pacientů s vedlejším účinkem sucha v ústech (žádné sucho v ústech, mírné sucho v ústech, průměrné sucho v ústech, silné sucho v ústech) po podání tolterodinu (i) běžnou tabletou s bezprostředním uvolňováním, (ii) kapslemi s řízeným uvolňováním s 2, 4, 6 a 8 mg podle tohoto vynálezu a (iii) placeba.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
CS kapsle a IR tableta tolterodinu pro ústní podávání 45 Příprava 2 a 4mg CR kapsle tolterodinu
Kapsle s řízeným uvolňováním (CR kapsle) obsahující nesrovnatelné kuličky povlečené (i) vrstvou ethylcelulózy, (ii) vrstvou tolterodin/HPMC a (ni) vrstvou ethylcelulóza/HPMC pro trvalé uvolňování se připravily následovně:
1200 g cukerných kuliček (obsahujících škrob) v rozměru Částic 0,668 až 0,883 mm, se umístily do Wursterova fluidního lože a postupně se povlekly následujícími třemi povlakovacími roztoky:
(1) roztokem vytvářejícím těsnicí povlak Surelease(R) připravených smícháním 788 g SureleaseR 55 s 563 g čištěné vody (SureleaseR je vodná disperse vytvářející blanitý povlak, asi 25 % pevného
-6CZ 302630 B6 podílu sestávajícího hlavně z ethylcelulózy změkčené frakcionováným kokosovým olejem, vyráběná firmou colorcon lne., West Point, PA, USA).
(2) suspensí připravenou nejprve rozpuštěním 35,0 g L-tartátu tolterodinu ve 2190g čištěné s vody a poté smícháním tohoto roztoku s 6,6 g Hypromellose (hydroxyproylmethylcelulóza (HPMC)) o viskozitě 5.103 kg.m^.s'1, a (3) roztokem pro povlečení pro trvalé uvolňování připraveným smícháním 29 g hypromellose o viskozitě 5.103 kg.m'l.s'’ s 375 g čištěné vody a následným smícháním s 695 g přípravu io SureleaseR.
Po vysušení se povlečené kuličky naplnily do kapslového obalu z tvrdé želatiny (velikost 3, bílá/bílá) po získání 2 a 4mg kapslí o složení (plnicí hmota pro 2mg kapsle, 169 až 207 mg/kapsli):
2mg kapsle 4mg kapsle
| L-Lartarát tolterodinu. | 2, | 0 | mg | 4/ | 0 | mg |
| cukerné kuličky | ||||||
| 0, 663 až 0,333 mm | 69 | mg | 137 | mg | ||
| Surelease^ | 21 | mg | 42 | mg | ||
| Hyy r o me 11 o s e | 2, | 0 | mg | 4, | 1 | mg |
c viskozitě 5.13^ kg.mx.s ”
2mg IR tablety L-tartarátu tolterodinu
Používaly se průmyslově dostupné 2mg tablety L-tartarátu tolterodinu s bezprostředním uvolňováním (IR tablety) (DetrusítolR, Pharmacia & Upjohn AB, Švédsko). Tablety měly následující složení:
Jádro
L-tartarát tolterodinu 2,0 mg
Mikrokrystalická celulóza 53,4 mg
Dihydrát hydrogen fosforečnanu vápenatého 18,0 mg
Natriumglykolát škrobu 6,0 mg
Stearát hořečnatý 0,4 mg
Koloidní bezvodý oxid křemičitý 0,2 mg
Povlak
MethyIhydroxypropylcelulóza 1,5 mg
Mikrokrystalická celulóza 0,3 mg
Kyselina stearová 0,6 mg
Oxid titaničitý E 171 0,6 mg
Farmakodynamické a farmakokinetické studie
Klinické zkoušky se prováděly na pacientech s příliš aktivním močovým měchýřem pro stanovení farmakodynamických a farmakokinetíckých účinků různých denních dávek (i) výše uvedené kapsle s řízeným uvolňováním tolterodinu (níže uváděné jako TOD) srovnávané s (ii) výše uvedenou kapslí tolterodinu s bezprostředním uvolňováním (níže uváděné jako TIR) a (iii) kapslí s placebem (obsahujících pouze cukerné kuličky). Zkoušky se prováděly jako zkřížené dvojité
-7CZ 302630 B6 slepé zkoušky s dvojím placebem na 60 pacientech ve třech jednotýdenních obdobích a šesti léčivy (2, 4, 6 a 8 mg TOD jednou denně, 2 mg T1R dvakrát denně a placebo). Všichni pacienti byli náhodně podrobeni třem ze šesti ošetřeních, to znamená, že 30 pacientů bylo podrobeno každému ošetření. Farmakodynamická a farmakok i netická měření se prováděla sedmý den v kaž5 dém léčebném období. Stanovení zahrnovala měření (i) koncentrací séra tolterodinu ajeho hlavního 5-hydroxymethylového metabolitu (níže uváděného jako 5-HM) v čase, (ii) tvorby slin (sucho v ústech) a (iii) zbytkového objemu moči.
Koncentrace séra tolterodinu ajeho hlavního metabolitu to
Vzorky krve se probíraly bezprostředně před podáním dávky a po 0,5, 1, 2, 3, 6, 9, 12, 24 a 25 hodinách a pomocí plynové ehromatografie/hmotnostní spektrometrie se měřily koncentrace volného (nevázaného) tolterodinu a jeho 5-HM metabolitu v séru. Volné koncentrace se vypočítaly za předpokladu nevázané frakce 3,7 % pro toiterodin a 36 % pro 5-HM, jak se získaly ze studie vázání proteinu na lidské sérum (Nilvebrant, L., a kol., Life Sciences, sv. 60, čísla 13/14, 1129 až 1136(1997)). Obrázek 1 zobrazuje získané kolísání součtu koncentrací nevázaného tolterodinu a 5-HM (tento součet se uvádí jako účinná část) pro, na jedné straně, podávání 4mg TOD kapslí jednou denně a, na druhé straně, podávání 2mg TIR tablet dvakrát denně (tj. ekvivalent 24-hodinové dávky kapslí a tablet). Jak se ukazuje na tomto obrázku, vrcholy získané s TIR
2o tabletou se eliminují TOD kapslí. TOD kapsle tedy poskytují v podstatě stálou koncentraci séra aktivní části během zobrazených 24 hodin.
Rozdíl v kolísání koncentrací séra mezi TIR tabletou a TOD kapslí se může také doložit výpočtem indexu kolísání. Index kolísání, IK, se počítá jako
IK = (CllldX - Ci1u11)/AUCt/t, kde
o) τ je délka dávkového intervalu a
AUCx je plocha pod profilem koncentrace séra během dávkového intervalu.
Průměrný vypočtený index kolísání pro účinnou část byl 2,40 (95 % Ci L, 95 až 2,63) pro TIR tabletu (vztažený na n = 28) a 0,68 (95 % CI 0,59 až 0,78) pro TOD kapsli.
Tvorba slin (sucho v ústech)
Tvorba slin se měřila pomocí dentálníeh vatových válečků vkládaných do úst po dobu 3 x to 2 minuty. Měření se provádělo před snídaní a poté po každém odběru krve sedmého dne v každém léčebném období. Spočítala se tvorba slin během 12 hodin vztažená ke všem měřením po podání léku. Měřila se bazální tvorba slin v klidu po ošetření (i) 4mg TOD kapslí, (ii) 2mg
TIR tabletou a (iii) placebem. Výsledky se uvádějí na obrázku 2. Jak je možno vidět na tomto obrázku, je tvorba slin pro TOD kapsli v průběhu období v podstatě stálá, zatímco s TIR tabletou se získá významné snížení tvorby slin (tj. větší sucho v ústech).
Zatímco obrázek 2 ukazuje celkovou tvorbu slin, jak se měřila, stanovoval se také stupeň tvorby slin nebo sucha v ústech, přičemž základem tohoto stanovení byl pacientův odhad intenzity tohoto jevu ze zkušenosti. Výsledky pro 2mg TIR b.i.d. tabletu, 4mg TOD kapsli, 6mg TOD kapsli a 8mg TOD kapsli se uvádějí ve formě sloupcového grafu na obrázku 3. Čtyři sloupce pro každou dávku představují, na obrázku odleva doprava, žádné sucho v ústech, mírné sucho v ústech, průměrné sucho v ústech a silné sucho v ústech.
-8CZ 302630 B6
Jak je zjevné z obrázku 2, intenzita sucha v ústech je pro 2mg TIR b.i.d. tabletu jasně vyšší než intenzita u 4mg TOD kapsle a asi dvojnásobná dávka tj. 8 mg je vyžadováno pro vyvolání srovnatelných nepříznivých účinků sucha v ústech k 2mg TIR b.i.d. tabletě.
Výsledky stanovení tvorby slin tedy ukazují že vyrovnání koncentračních vrcholů účinné části (tj. tolterodinu plus 5—HM) vede k podstatnému snížení nežádoucího účinku sucha v ústech. Zbytkový objem moči
Zbytkový objem je objem moči zbývající v močovém měchýři bezprostředně po vyprázdnění. Měření zbytkového objemu nabízí způsob hodnocení účinku antimuskarinové léčby na močový měchýř. Ve skutečnosti nabízí měření účinnosti (změny ve zbytkovém objemu), stejně tak jako spolehlivosti (zadržení moči, tj. nemožnost průchodu moči). Účinnost se tak může měřit jako průměrný zbytkový objem za jednotku času a spolehlivost jako kterýkoli případ, kdy zbytkový objem moči překročí určitou úroveň. Průměrný zbytkový objem pro močení se měřil neinvazivním (ultrazvukovým) způsobem pro placebo, 2mg TIR tabletu b.i.d., a 2mg kapsle TOD, 4mg kapsle TOD, 6mg kapsle TOD a 8mg g kapsle TOD.
Výsledky se uvádějí v tabulkách 1 a 2 níže. Tabulka 1 ukazují průměrný zbytkový objem pro močení a tabulka 2 ukazuje největší zbytkový objem během 12 hodin.
Uvedené výsledky jasně ukazují, že dávky TOD kapslí jsou účinnější ve srovnání s odpovídajícími dávkami TIR b.i.d. tablet, a také, že se dávka TOD může zvýšit až na 8 mg denně a stále je spolehlivá s ohledem na zadržen moči.
Tabulka 1
Průměrný zbytkový objem pro močení (ml)
| Placebo TIR | 2 mg b.i.d. | 2rag TOD | 4 mg TOD | 6 mg TOD | 8 mg TOD |
| Odhadnutý 29 průměr | 62 | 40 | 59 | 69 | 77 |
| 95% interval 12 až | 4 5 až | 26 až | 51 až | 60 až | 6 5 až |
| .qpolehlivoeti 4 6 | 79 | 55 | 6 6 | 78 | 89 |
| Odhadnutý | -22 | -4 | 7 | 14 | |
| rozdíl proti IR | |||||
| 44 až | -23 až | -13 až | -7 až | ||
| 15 | 26 | 3 6 |
-9CZ 302630 B6
Tabulka 2
Největší zbytkový objem během 12 hodin
| Placebo TIR | 2 mg b.i.d. | 2 mg TOD | 4 mg TOD | 6 mg TOD | 8 mg TOD | |
| Střední. | 46 | 72 | 45 | 55 | 3 7 | 77 |
| hodnota | (tni) | |||||
| nenižší . | 3 | |||||
| tle j vyšší. | 5 už | 10 až | 0 až | 0 až | 0 až | 0 a z |
| hodnoty | 267 | 316 | 192 | 349 | 3 60 | 3 90 |
Výsledky zvýše popisovaných klinických zkoušek ukazují, že vyrovnanější koncentrace séra účinné části (tolterodin plus 5-HM) nejen že nevede ke ztrátě účinnosti nebo k nežádoucím vedlejším účinkům, zejména zadržení moči, ale, což je důležité, také působí pro snížení účinku sucha v ústech (neovlivněnou nebo méně sníženou tvorbu slin).
io
Příklad 2
Náplasťový prostředek pro vstřebání tolterodinu pokožkou
Náplasti uvolňující tolterodin se připravily následně:
Způsob I (léčivo v lepidle, akrylát)
2o 5 g báze tolterodinu se rozpustilo v 11 g ethanolu a roztok se přidal do 20 g Durotaku 387-2287 (National Starch and Chemical, USA). Gel léčiva se nanesl na podkladovou membránu (Scotchpak 1012, 3M Corp., USA) pomocí povlakového zařízení (RK Print Coat Instr. Ltd., typ KCC 202 control coater). Tloušťka vlhké vrstvy byla 400 pm. Vrstvený systém se sušil 20 minut při teplotě místnosti a poté 30 minut při teplotě 40 °C. Na vysušený gel léčiva se na vrstvila polyesterová uvolňovací podložka (S 2016, Rexam Release). List se nařezal na náplasti a před použitím uchovával se při teplotě od 2 do 8 °C (zabalený do Barexových váčků). Koncentrace báze tolterodinu v náplasti byla 2,5 mg.cm2.
Způsob 2 (vícevrstvý akrylát) mg báze tolterodinu se rozpustilo v 10 ml ethanolu. Do roztoku báze tolterodinu v ethanolu se přidala směs 6,4 g Eudragitu RL 100 (Rohm GmbH Chemische Fabrik, Německo) a 6,4 g ethanolu a směs 2,6 g Polyvidonu 90 (BASF, Německo) a 10,2 g ethanolu. Na závěr se přidaly 4g propylenglykolu. Gel léčiva se nanesl na podkladovou membránu Scotchpak 1109, 3M Corp.,
USA) pomocí výše uvedeného podkladového zařízení. Tloušťka vlhké vrstvy byla 400 pm. Vrstvený systém se sušil při teplotě 40 °C po dobu 2 hodin. Na polyesterový film (S 2016, Rexam Release) se nanesla lepivá vrstva obsahující Plastoid E35H a sušila se při 80 °C po dobu 10 minut. Poté se nanesly dvě vrstvy. List se nařezal na náplasti a před použitím uchovával se při teplotě od 2 do 8 °C (zabalený do Barexových váčků). Koncentrace báze tolterodinu v náplasti byla 2,0 mg.cm'2.
- 10CZ 302630 B6
Způsob 3 (vícevrstvý, akry lát s přísadou vody) g báze tolterodinu se zahřátím na 60 až 70 °C smíchalo s přípravkem Tween 80 (Merck). Do směsi se přidalo 1,8 tri ethylacetátu a 1,3 g demineralizované vody. Výsledná směs se poté přidala do 25 g Eudragitu RL 30 D (Rohm GmbH Chemische Fabrik, Německo). Nakonec se přidalo 180 g IN NaOH. Gel léčiva se nanesl na podkladovou membránu (Scothpak 1109, 3M Corp. USA) pomocí povlakového zařízení. Tloušťka vlhké vrstvy byla 400 μτη. Vrstvený systém se sušil pri 40 °C po dobu 2 hodin. Na polyesterový film (S 2016, Rexam Release) se nanesla lepivá vrstva obsahující Plastoid E35H a sušila se pri 80 °C po dobu 10 minut. Poté se nanesly dvě vrstvy. List se zařezal na náplasti a před použitím uchovával se při teplotě od 2 do 8 °C (zabalený do Barexových váčků). Koncentrace báze tolterodinu v náplasti byla 0,5 mg.cnf2.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití tolterodinu, jeho 5-hyd roxy methylového metabolitu nebo racemátu odpovídajícího tolterodinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení nestabilního nebo příliš aktivního močového měchýře, při kterém léčivo je ve formě orální formulace s řízeným uvolňováním, schopné udržovat v podstatě konstantní úroveň aktivní části nebo aktivních Částí v séru po dobu alespoň 24 hodin tak, že formulace s řízeným uvolňováním poskytuje průměrný index kolísání uvedené úrovně účinné části nebo částí v séru, který není větší než 2,0, přičemž uvedený index kolísání, IK, je definován jakoIK = (Cmax - Cmin)/AUCx/x, kdeCinax a Cmin jsou nejvyšší a nejnižší koncentrace účinných části,AUCx je plocha pod profilem koncentrace séra a x je délka dávkového intervalu.
- 2. Použití podle nároku 1, kde index kolísání není vyšší než 1,0.
- 3. Použití podle nároku 1 nebo nároku 2, kde léčivo poskytuje 24-hodinový profil séra, vyjádřený jako AUC nevázaného tolterodinu a 5-hyd roxy methylového metabolitu, který je od 5 do 150nM.h.
- 4. Použití podle nároků 1, 2 nebo 3, kde léčivo poskytuje úroveň nevázaného tolterodinu a 5-hyd roxy methyl o vého metabolitu v séru, která je v rozmezí od 0,2 do 6,3 nM.
- 5. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 4, kde formulací s řízeným uvolňováním je kapsle nebo tableta pro orální podávání jednou denně.
- 6. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 5, kde léčivo obsahuje tolterodin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 7. Použití podle jakéhokoli z nároků l až 6, kde léčivo je pro léčení močové inkontinence.
- 8. Farmaceutická orální formulace pro řízené uvolňování, obsahující tolterodin, jeho 5-hydroxymethylový metabolit nebo racemát odpovídající tolterodinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde formulace, pokud se podává pacientovi, poskytuje řízené uvolňování tolterodinu, jeho 5-hydroxymethylového metabolitu nebo racemátu odpovídajícího tolterodinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli tak, že poskytuje v podstatě konstantní úroveň aktivní částí nebo aktivních částí v séru udržovanou po dobu alespoň 24 hodin, přičemž poskytuje průměrný index kolísání uvedené úrovně účinné částí nebo částí v séru, který není větší než 2,0, přičemž uvedený index kolísání, IK, je definován jakoIK - (Cjli;)X - Cjn(n)/AIJCT/T, kdeUmax a Cj11in jsou nejvyšší a nejnižší koncentrace účinné části nebo účinných částí,AIJCt je plocha pod profilem koncentrace séra a τ je délka dávkového intervalu.
- 9. Formulace podle nároku 8, který poskytuje index kolísání, jenž není vyšší než 1,0.
- 10. Formulace podle nároku 8 nebo 9, kde 24-hodinový profil séra, vyjádřený jako AUC nevázaného tolterodinu a 5-hydroxymethylového metabolitu, je od 5 do 150 nM.h.
- 11. Formulace podle nároků 8, 9 nebo 10, kde úroveň nevázaného tolterodinu a 5-hydroxymethylového metabolitu v séru je v rozmezí od 0,2 do 6,3 nM.
- 12. Formulace podle jakéhokoli z nároku 8 až 11, kterou je kapsle nebo tableta pro orální podávání jednou denně.
- 13. Formulace podle jakéhokoli z nároků 8 až 12, která poskytuje řízené uvolňování tolterodinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9802864A SE9802864D0 (sv) | 1998-08-27 | 1998-08-27 | Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder |
| SE9803871A SE9803871D0 (sv) | 1998-11-11 | 1998-11-11 | Therapeutic method and formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001924A3 CZ20001924A3 (cs) | 2001-04-11 |
| CZ302630B6 true CZ302630B6 (cs) | 2011-08-10 |
Family
ID=26663376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001924A CZ302630B6 (cs) | 1998-08-27 | 1999-08-26 | Farmaceutický prostredek obsahující tolterodin nebo tolterodinu príbuznou slouceninu |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6770295B1 (cs) |
| EP (2) | EP2153825A1 (cs) |
| CN (1) | CN1239152C (cs) |
| AP (1) | AP1529A (cs) |
| AR (1) | AR029311A1 (cs) |
| AT (1) | ATE487471T1 (cs) |
| AU (1) | AU745190B2 (cs) |
| BG (1) | BG65168B1 (cs) |
| CA (1) | CA2311755C (cs) |
| CY (1) | CY1111088T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302630B6 (cs) |
| DE (1) | DE69942928D1 (cs) |
| DK (1) | DK1039882T3 (cs) |
| EA (1) | EA002720B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20043354B (cs) |
| HU (1) | HUP0100437A3 (cs) |
| ID (1) | ID25824A (cs) |
| IL (1) | IL136294A (cs) |
| IS (1) | IS2976B (cs) |
| ME (1) | ME00850B (cs) |
| MY (1) | MY127946A (cs) |
| NO (1) | NO329830B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ504618A (cs) |
| OA (1) | OA11636A (cs) |
| PT (1) | PT1039882E (cs) |
| SI (1) | SI1039882T1 (cs) |
| SK (1) | SK287111B6 (cs) |
| TR (1) | TR200001998T1 (cs) |
| UA (1) | UA72882C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000012069A1 (cs) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| DE19922662C1 (de) * | 1999-05-18 | 2000-12-28 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend |
| DE19932651A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Tolterodin |
| CZ304671B6 (cs) * | 1999-11-11 | 2014-08-27 | Pharmacia Ab | Farmaceutický prostředek obsahující tolterodin a jeho použití |
| DE10149674A1 (de) | 2001-10-09 | 2003-04-24 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung |
| US20030185882A1 (en) | 2001-11-06 | 2003-10-02 | Vergez Juan A. | Pharmaceutical compositions containing oxybutynin |
| US8329217B2 (en) | 2001-11-06 | 2012-12-11 | Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft | Dual controlled release dosage form |
| WO2003039524A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Pharmacia Ab | Anti-muscarinic agent and estrogen-agonist for treating unstable or overactive bladder |
| US6773421B2 (en) | 2001-12-14 | 2004-08-10 | Kimberly-Clark Worlwide, Inc. | Combination for managing the involuntary loss of bladder control |
| EP1424079A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine |
| MXPA05006333A (es) * | 2002-12-13 | 2005-08-26 | Warner Lambert Co | Metodo de tratamiento. |
| DE602004021233D1 (de) * | 2003-01-22 | 2009-07-09 | Pfizer Health Ab | Herabgesetzte dosis von tolterodin zur behandlung von harnwegserkrankungen |
| DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
| WO2004105735A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of tolterodine and processes for their preparation |
| PT2210605T (pt) | 2003-11-04 | 2017-04-24 | Tcd Royalty Sub Llc | Formas de dosagem única diária de tróspio |
| CA2536401C (en) | 2003-11-04 | 2011-08-30 | Shire Laboratories Inc. | Compositions of quaternary ammonium compounds containing bioavailability enhancers |
| WO2005105036A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Natco Pharma Limited | Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation |
| EP1629834A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine |
| US7619007B2 (en) | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
| RU2301086C2 (ru) * | 2004-12-27 | 2007-06-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Алтайский государственный медицинский университет Минздрава России (ГОУ ВПО АГМУ МЗ РФ) | Способ лечения гиперактивного мочевого пузыря |
| WO2006121560A2 (en) | 2005-04-06 | 2006-11-16 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treatment of cns disorders |
| CN1330297C (zh) * | 2005-07-04 | 2007-08-08 | 宛六一 | 酒石酸托特罗定软胶囊及其制备方法 |
| KR20070012205A (ko) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | 주식회사종근당 | 경시 안정성을 갖는 톨테로딘을 함유하는 제어방출형 펠렛 |
| SI1993559T1 (sl) | 2006-02-03 | 2017-01-31 | Opko Renal, Llc | Zdravljenje nezadostnosti in pomanjkanja vitamina D s 25-hidroksivitaminon D2 in 25-hidroksivitaminom D3 |
| WO2007122015A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Synthon B.V. | Tolterodine beads |
| PT3357496T (pt) | 2006-06-21 | 2020-05-12 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Terapia utilizando um agente de repleção de vitamina d e um agente de substituição hormonal de vitamina d |
| EP2762132A1 (en) | 2007-04-25 | 2014-08-06 | Cytochroma Inc. | Controlled Release 25-Hydroxyvitamin D |
| JP5444212B2 (ja) | 2007-04-25 | 2014-03-19 | シトクロマ インコーポレイテッド | ビタミンｄ不足および欠乏症の治療方法 |
| EP3335712B1 (en) | 2007-04-25 | 2025-09-10 | Opko Renal, LLC | Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease |
| CL2008001970A1 (es) * | 2007-07-03 | 2009-03-27 | Synthon Bv | Perla con un nucleo de celulosa microcristalina, un recubrimiento soluble en agua con un polimero vinil pirrolidina, una capa con tolterodina y un aglutinante, y una capa de liberacion controlada con un poliacrilato; proceso para prepararla; forma de dosificacion, util en trastornos urinarios como vejiga hiperactiva. |
| US8486452B2 (en) | 2007-07-20 | 2013-07-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilized tolterodine tartrate formulations |
| EP2175843B1 (en) | 2007-08-08 | 2014-10-08 | Inventia Healthcare Private Limited | Extended release compositions comprising tolterodine |
| US20090192228A1 (en) * | 2008-01-28 | 2009-07-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods |
| US20090214665A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Lai Felix S | Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation |
| KR101852042B1 (ko) | 2008-04-02 | 2018-04-25 | 사이토크로마 인코포레이티드 | 비타민 ｄ 결핍 및 관련 장애에 유용한 방법, 조성물, 용도 및 키트 |
| TWI541246B (zh) | 2008-12-08 | 2016-07-11 | 歐陸斯迪公司 | 二氫羥戊甲嗎啡 |
| KR101004205B1 (ko) * | 2008-12-17 | 2010-12-24 | 동아제약주식회사 | 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물 |
| RU2396920C1 (ru) * | 2008-12-29 | 2010-08-20 | Николай Владимирович Карюкин | Способ лечения гиперактивного мочевого пузыря |
| WO2011095388A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Synthon Bv | Tolterodine bead |
| KR101746204B1 (ko) * | 2010-02-18 | 2017-06-13 | 에스케이케미칼주식회사 | 피부 투과가 개선된 톨테로딘의 경피 투여용 조성물 |
| CA2797537C (en) | 2010-03-29 | 2021-11-23 | Cytochroma Inc. | Use of 25-hydroxyvitamin d compound for reducing parathyroid levels |
| JP5812500B2 (ja) | 2010-04-30 | 2015-11-17 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 新規なβ３アドレナリン作動性受容体アゴニスト |
| DE102010024105A1 (de) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Grünenthal GmbH | Transdermale Verabreichung von Memantin |
| WO2012017892A1 (ja) * | 2010-08-03 | 2012-02-09 | 久光製薬株式会社 | 貼付剤及びその粘着力増強方法 |
| KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형 |
| GB201309654D0 (en) | 2013-05-30 | 2013-07-17 | Euro Celtique Sa | Method |
| US10220047B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-03-05 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor |
| KR20230056790A (ko) | 2016-03-28 | 2023-04-27 | 옵코 아일랜드 글로벌 홀딩스 리미티드 | 비타민 d 치료 방법 |
| EP3808336A1 (de) * | 2019-10-16 | 2021-04-21 | ADD Advanced Drug Delivery Technologies, Ltd. | Kontrolliert freisetzende formulierungen stark lipophiler physiologisch aktiver substanzen |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996012477A1 (en) * | 1994-10-21 | 1996-05-02 | Leiras Oy | Controlled release oral delivery system containing oxybutynin |
| WO1998003067A1 (en) * | 1996-07-19 | 1998-01-29 | Gunnar Aberg | S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders |
| CZ289069B6 (cs) * | 1993-11-24 | 2001-10-17 | Eli Lilly And Company | Léčivo pro oąetřování inkontinence |
| CZ290093B6 (cs) * | 1995-01-31 | 2002-05-15 | Sepracor, Inc. | Léčivo na bázi (S)-oxybutyninu nebo (S)-desethyloxybutyninu k léčení urinární inkontinence a farmaceutický prostředek |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3598123A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US4008719A (en) * | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
| US5382600A (en) * | 1988-01-22 | 1995-01-17 | Pharmacia Aktiebolag | 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof |
| SE8800207D0 (sv) | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Kabivitrum Ab | Nya aminer, deras anvendning och framstellning |
| NZ252598A (en) * | 1992-05-13 | 1997-01-29 | Alza Corp | Device for the transdermal administration of oxybutynin (or salts thereof) comprising a backing material, drug reservoir having a permeation enhancer and means of contact with the skin |
| SE9203318D0 (sv) | 1992-11-06 | 1992-11-06 | Kabi Pharmacia Ab | Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation |
| WO1998011888A1 (en) * | 1996-09-19 | 1998-03-26 | American Home Products Corporation | Method of treating urinary incontinence |
-
1999
- 1999-08-26 ME MEP-2001-331A patent/ME00850B/me unknown
- 1999-08-26 IL IL13629499A patent/IL136294A/en unknown
- 1999-08-26 AP APAP/P/2000/001823A patent/AP1529A/en active
- 1999-08-26 GE GE3951A patent/GEP20043354B/en unknown
- 1999-08-26 CZ CZ20001924A patent/CZ302630B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-26 PT PT99946521T patent/PT1039882E/pt unknown
- 1999-08-26 HU HU0100437A patent/HUP0100437A3/hu unknown
- 1999-08-26 EP EP09173927A patent/EP2153825A1/en not_active Withdrawn
- 1999-08-26 EA EA200000468A patent/EA002720B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-26 AR ARP990104280A patent/AR029311A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-08-26 CA CA2311755A patent/CA2311755C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-26 US US09/582,498 patent/US6770295B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-26 EP EP99946521A patent/EP1039882B1/en not_active Revoked
- 1999-08-26 CN CNB99801916XA patent/CN1239152C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-26 AU AU58918/99A patent/AU745190B2/en not_active Expired
- 1999-08-26 TR TR2000/01998T patent/TR200001998T1/xx unknown
- 1999-08-26 MY MYPI99003665A patent/MY127946A/en unknown
- 1999-08-26 ID IDP20001006A patent/ID25824A/id unknown
- 1999-08-26 SI SI9931050T patent/SI1039882T1/sl unknown
- 1999-08-26 UA UA2000052950A patent/UA72882C2/uk unknown
- 1999-08-26 DK DK99946521.4T patent/DK1039882T3/da active
- 1999-08-26 AT AT99946521T patent/ATE487471T1/de active
- 1999-08-26 DE DE69942928T patent/DE69942928D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-26 SK SK749-2000A patent/SK287111B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-26 NZ NZ504618A patent/NZ504618A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-26 WO PCT/SE1999/001463 patent/WO2000012069A1/en not_active Ceased
- 1999-08-26 OA OA1200000309A patent/OA11636A/en unknown
-
2000
- 2000-05-26 BG BG104476A patent/BG65168B1/bg unknown
- 2000-06-09 NO NO20002977A patent/NO329830B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-15 IS IS5537A patent/IS2976B/is unknown
-
2010
- 2010-11-17 CY CY20101101027T patent/CY1111088T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ289069B6 (cs) * | 1993-11-24 | 2001-10-17 | Eli Lilly And Company | Léčivo pro oąetřování inkontinence |
| WO1996012477A1 (en) * | 1994-10-21 | 1996-05-02 | Leiras Oy | Controlled release oral delivery system containing oxybutynin |
| CZ290093B6 (cs) * | 1995-01-31 | 2002-05-15 | Sepracor, Inc. | Léčivo na bázi (S)-oxybutyninu nebo (S)-desethyloxybutyninu k léčení urinární inkontinence a farmaceutický prostředek |
| WO1998003067A1 (en) * | 1996-07-19 | 1998-01-29 | Gunnar Aberg | S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Drugs 1998 cerven; 55(6) : 813-20, Hills CJ et all:"Tolterodine" abst. * |
| Neurourol Urodyn. 1997; 16(6) : 533-42, Nilsson CG et all:"Comparison of 10 mg controlled release oxybutynin tablet with a 5mg oxybutynin tablet in urge incintinental patients"abst. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302630B6 (cs) | Farmaceutický prostredek obsahující tolterodin nebo tolterodinu príbuznou slouceninu | |
| AU784104B2 (en) | Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use | |
| JP3616011B2 (ja) | 新規制御放出ビーズ、その製造方法、およびそれを含む多重ユニット製剤 | |
| ES2353765T3 (es) | Formulación terapeútica para administrar tolterodina con liberación controlada. | |
| KR100936572B1 (ko) | 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물 | |
| US20090220593A1 (en) | Extended release dosage forms of quetiapine | |
| WO2009121178A1 (en) | Novel oral controlled release pharmaceutical formulations | |
| MXPA00005215A (en) | Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release | |
| HK1034664B (en) | Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release | |
| KR101199654B1 (ko) | 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물 | |
| EP2736496A1 (en) | Pharmaceutical composition containing an antimuscarinic agent and method for the preparation thereof | |
| CA2758657A1 (en) | Controlled release formulations of tolterodine and process of manufacturing |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MC4A | Patent revocation (annulment) |
Effective date: 20150518 |