CZ289069B6 - Léčivo pro oąetřování inkontinence - Google Patents

Léčivo pro oąetřování inkontinence Download PDF

Info

Publication number
CZ289069B6
CZ289069B6 CZ19942893A CZ289394A CZ289069B6 CZ 289069 B6 CZ289069 B6 CZ 289069B6 CZ 19942893 A CZ19942893 A CZ 19942893A CZ 289394 A CZ289394 A CZ 289394A CZ 289069 B6 CZ289069 B6 CZ 289069B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
propanamine
bladder
methyl
thienyl
incontinence
Prior art date
Application number
CZ19942893A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ289394A3 (en
Inventor
Karl Bruce Thor
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22566762&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ289069(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ289394A3 publication Critical patent/CZ289394A3/cs
Priority to CZ20011091A priority Critical patent/CZ290573B6/cs
Publication of CZ289069B6 publication Critical patent/CZ289069B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Abstract

e en se t²k pou it deriv tu 3-aryloxypropanaminu nebo jeho farmaceuticky vhodn adi n soli s kyselinou pro p° pravu farmaceutick ho prost°edku k o et°ov n mo ov inkontinence.\

Description

(57) Anotace:
Řešeni se týká použití derivátu 3-aryloxypropanaminu nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou pro přípravu farmaceutického prostředku k ošetřování močové inkontinence.
CO £D σ> co o σ> co cm
Léčivo pro ošetřování inkontinence
Oblast techniky
Vynález se týká oboru farmaceutické chemie, farmakologického ošetřování a především se týká léčiva pro ošetřování inkontinence lidí. Tento prostředek je na bázi 3-aryloxypropanaminů, zejména na bázi duloxetinu.
Dosavadní stav techniky
Močová inkontinence je běžný stav a často je tak závažný, že působí svízelné potíže a vede dokonce k invaliditě. Často je příčinou, že starší lidé jsou odkázáni na ošetřovatelské ústavy a nebo jiná pečovatelská zařízení. Je častější u žen než u mužů všech věkových kategorií, postihuje však významný počet obou pohlaví. Je známo, že mnohé děti po věku obvyklého chození na nočník trpí nočním pomočováním a méně často denní urinámí inkontinencí a také je dobře známo, že u starších lidí se vyvíjí urinámí inkontinence s pokračujícím stárnutím. Některé studie však referují o denní inkontinencí až 17 % mladých, jinak zdravých žen.
Je tudíž zřejmé, že jsou naléhavě nutné spolehlivé a bezpečné způsoby léčby močové inkontinence. Této potřebě nebylo dosud přiměřeně vyhověno.
Močová inkontinence je projevem poruchy ovládání svalů, močových svěračů a močového měchýře. Funguje-li systém správně, jsou tyto svaly v rovnováze. Močový svěrač by měl být dostatečně silný, aby čelil tlaku vyvolanému svaly močového měchýře, kromě případu, že subjekt svěrač záměrně uvolní k vymočení.
Inkontinence nastává, když tlak uvnitř měchýře je příliš velký, což je výsledek nadměrné síly působené svaly měchýře nebo když močový svěrač je příliš slabý, aby čelil normálnímu tlaku uvnitř měchýře.
Inkontinence se často klasifikuje jako urgentní urinámí inkontinence (způsobená nadměrným tlakem uvnitř měchýře) nebo napěťová urinámí inkontinence (způsobená slabým močovým svěračem). Pacienti trpí často oběma druhy urinámí inkontinence, což je stav nazývaný smíšená inkontinence.
Močová inkontinence, vyskytující se u různých typů pacientů, má řadu příčin nebo zdánlivých příčin, včetně Parkinsonismu, rozptýlené sklerózy, vaskulámího poškození mozku, mozkové aterosklerózy, poranění centrálního nervového systému a infekcí močového měchýře. Nestabilita svalů měchýře nebo uretu může mít četné příčiny a interstíciální cystitida může vést k nestabilitě detrusorových svalů a projevuje se obzvlášť bolestivou a nepříjemnou variantou urgentní inkontinence.
Neurologická onemocnění, včetně Parkinsonismu, Alzheimerovy nemoci a rozptýlené sklerózy, vedou často k urinámí inkontinencí, projevující se hyperaktivitou měchýřových svalů. Urinámí inkontinence je prvním symptomem Parkinsonismu a skutečně se mnohdy zhoršuje léky proti Parkinsonismu.
Je dobře známo, že děti často trpí noční inkontinencí. Uvádí se, že noční urinámí inkontinence se vyskytuje u 30% čtyřletých dětí au 10% šestiletých dětí. Tento stav je variantou urgentní inkontinence a je dobře známým zdrojem emocionálního neklidu dětí a jejich rodičů.
Mnozí starší lidé trpí inkontinencí, jež může mít mnoho příčin, včetně napěťové a naléhavé (urgentní) inkontinence, stejně jako smíšené inkontinence, způsobované komplexem příčin.
-1 CZ 289069 B6
Naléhavá inkontinence je nejběžnější u postarších lidí, obvykle je způsobená abnormálními nebo svalovými odezvami měchýře. Napěťová inkontinence, poměrně vzácná u starších mužů, ale více běžná u starších žen může pocházet od chirurgie, sníženého svalového napětí a anatomických změn pánevních orgánů, poškození močovodu a narušení neuromuskulámí odezvy močovodu. 5 Onemocnění starších lidí, zejména Alzheimerovou nemocí, vede často k urinámí inkontinenci.
Je tudíž zřejmé, že močová inkontinence je jednou z hlavních současných onemocnění. Má se za to, že postihuje přibližně 12 milionů lidí v samotných Spojených státech a vyskytuje se u 15 až 30 % populace nad 60 let. Její léčení je v současné době neuspokojivé.
Většina pacientů není pravděpodobně léčena vůbec, ale používá plenek a jiných pomůcek, většinou odkazující na blízkost domova ve stavu svízele a na izolaci. Některé typy inkontinence lze zlepšit chirurgicky, velmi nákladně a s určitým rizikem. Zlepšení je obvykle dočasné, takže průměrní pacienti se chirurgickému zákroku podrobují 2, 3krát během života. Používá se 15 několika drog, včetně zejména imipraminu a jiných anticholerických a antispasmitických činidel.
V jisté míře se používá benzodiazepinových antidepresantů, efedrinu a fenylpropanolaminu.
Všechny nyní používané drogy pro močovou inkontinenci mají nevýhodu, že mají četné farmakologické účinky a tudíž způsobují nežádoucí odezvy u pacientů. Obzvlášť významnými 20 jsou anticholinergické účinky benzodiazepinů a imipraminu a vyvolávají pravděpodobně vedlejší účinky, které vyžadují vysazení medicinální léčby, nebo vedou k nesouhlasu pacienta.
Je tudíž zřejmé, že léčiva k účinné léčbě močové inkontinence prostá nežádoucích vedlejších účinků, jsou silně zapotřebí. Podstatou vynálezu jsou taková léčiva.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití derivátu 3-aryloxypropanaminu obecného vzorce I
R’-CHCH2CH2NR2R3
I o I 35 Ar kde znamená
R1 cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu thienylovou, halogenthienylovou, alkylthienylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, furanylovou, pyridilovou nebo thiazolylovou,
Ar skupinu obecného vzorce
nebo
-2CZ 289069 B6 kde znamená
R4 na sobě nezávisle atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s až 3 atomy uhlíku, nebo skupinu trifluoromethylovou,
R5 na sobě nezávisle atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu trifluoromethylovou, m 0,1 nebo 2 a n 0 nebo 1 a
R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou pro přípravu farmaceutického prostředku k ošetřování močové inkontinence.
Podstata způsobu léčení močové inkontinence lidí v případě potřeby takového léčení spočívá podle vynálezu vtom, že se takovým lidem podává inkontinenci snižující účinná dávka sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I.
Podle vynálezu farmaceutický prostředek k léčení močové inkontinence lidí obsahuje jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný excipient, spolu s obalovým materiálem a s instrukcemi pro užívání farmaceutického prostředku k léčení močové inkontinence.
Vynález se také týká používání sloučeniny obecného vzorce I k léčení močové inkontinence lidí, kteří takové léčení potřebují.
Vynález se dále týká používání sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva k léčení močové inkontinence.
Přehled obrázků na výkresech
- na obr. 1 - je účinek podávání duloxetinu na kapacitu měchýře, na ose x je uvedeno množství podávaného duloxetinu v mg/kg i. v. a na ose y je kapacita močového měchýře (v procentech se zřetelem na neošetřenou kontrolu)
- na obr. 2 - je vliv duloxetinu na aktivitu vnějších močových svěracích svalů, měřený aktivitou EMG;
na ose x je uvedeno množství podávaného duloxetinu v mg/kg i. v. a na ose y je míra střiku (v procentech se zřetelem na neošetřenou kontrolu)
- na obr. 3 - jsou účinky duloxetinu na hypogastrickou nervovou aktivitu, vnější močovodové EMG a měchýřový tlak;
první obrazec se týká kontroly, na něm první stopa se týká hypogastrické nervové aktivity, druhá vnějšího močovodového EMG a třetí měchýřového tlaku;
druhý obrazec se týká ošetření duloxetinem (3 mg/kg), na něm první stopa se týká hypogastrické nervové aktivity, druhá vnějšího močovodového EMG a třetí měchýřového tlaku
-3CZ 289069 B6
- na obr. 4 - jsou účinky LY53857, pro porovnání sobr. 3; LY53857 byl podáván v době vyznačené šipkou;
první obrazec se týká ošetření LY53857 (0,1 mg/kg i. v.), na něm první stopa se týká hypogastrické nervové aktivity, druhá vnějšího močovodového EMG a třetí měchýřového tlaku;
druhý obrazec se týká CMG po LY53857, na něm první stopa se týká hypogastrické nervové aktivity, druhá vnějšího močovodového EMG a třetí měchýřového tlaku
- na obr. 5 - jsou účinky duloxetinu na hypogastrickou nervovou aktivitu, vnější močovodové EMG a měchýřový tlak ve srovnání s LY53857 a prazocinem;
první obrazec se týká kontroly, na něm první stopa se týká hypogastrické nervové aktivity, druhá vnějšího močovodového EMG a třetí měchýřového tlaku, druhý obrazec se týká ošetření duloxetinem (3 mg/kg), na něm první stopa se týká hypogastrické nervové aktivity, druhá vnějšího močovodového EMG a třetí měchýřového tlaku, třetí obrazec se týká ošetření LY53857 (3,0 mg/kg), na něm první stopa se týká hypogastrické nervové aktivity, druhá vnějšího močovodového EMG, čtvrtý obrazec se týká prazocinu (1,0 mg/kg), na něm první stopa se týká hypogastrické nervové aktivity, druhá vnějšího močovodového EMG, pátý obrazec se týká CMG po prazocinu, na něm první stopa se týká hypogastrické nervové aktivity, druhá vnějšího močovodového EMG a třetí měchýřového tlaku.
V následujícím popise jsou všechny teploty udávány ve stupních Celsia a například procenta, podíly a koncentrace jsou vždy míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními inhibitory zpětné absorpce serotoninu a norepinefrinu a nemají v podstatě žádné jiné farmakologické účinky. To znamená, že veškeré jiné farmakologické účinky, které by sloučeniny mohly mít, se vyskytnou pouze při koncentracích 10 až lOOnásobcích účinné dávky, při které sloučeniny zabraňují absorpci serotoninu a norepinefrinu. Sloučeniny tudíž nemohou způsobovat nežádoucí vedlejší účinky u lidí, jimž jsou podávány.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány v americkém patentovém spise US 4 956 388. Nejvýhodnější sloučeninou obecného vzorce I je duloxetin, (+)-N-methyl-3-(l-naftalenyloxy)3-(2-thienyl)propanamin, podávaný zpravidla ve formě hydrochloridové soli. Duloxetin se zpravidla připravuje ve formě svého oxalátu podle příkladu 2 shora uvedeného amerického patentového spisu US 4 956 388 a vykazuje vysokou potenci inhibice přijímání serotoninu a norepinefrinu podle sloupce 16.
Způsob přípravy a charakteristiky sloučenin obecného vzorce I jsou dokonale popsány v americkém patentovém spise US 4 956 388. Pro účely vynálezu jsou obzvláště výhodnými určité sloučeniny obecného vzorce I a skupiny takových sloučenin a jednotlivé tyto sloučeniny jsou dále uvedeny. Jednotlivé skupiny výhodných sloučenin mohou být navzájem kombinovány, což je podle vynálezu obzvláště vhodné.
a) R1 znamená skupinu thienylovou,
b) R1 znamená skupinu thienylovou, halogenthienylovou, nebo alkylthienylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
-4CZ 289069 B6
c) R1 znamená skupinu cykloalkylovou s 5 až 7 atomy uhlíku,
d) R1 znamená skupinu furanylovou, pyridylovou nebo thiazolylovou,
e) Ar znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,
f) Ar znamená popřípadě substituovanou naftylovou skupinu,
g) Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo nesubstituovanou naftylovou skupinu,
h) R2 znamená methylovou skupinu a R3 atom vodíku,
i) R2 a R3 znamená vždy methylovou skupinu.
Jak je zřejmé, mají sloučeniny obecného vzorce I asymetrický atom uhlíku a mohou být proto ve formě jednotlivých stereoizomerů stejně jako racemických směsí. Pokud není stereoizomemí forma zde uvedena, předpokládá se, že se míní jak izomemí formy, tak racemát. Pokud je jednotlivý stereoizomer uveden, jako v případě duloxetinu, je izomemí forma součástí názvu sloučeniny.
K objasnění sloučenin obecného vzorce I se uvádějí následující sloučeniny:
N-methyl-3-(l-naftalenyloxy)-3-(3-thienyl)propanaminfosfát, (+)-N-methyl-3-(2-naftalenyloxy)-3-(cyklohexyl)propanamincitrát, (+)-N,N-dimethyl-3-(3-chlor-l-naftalenyloxy)-3-(3-furanyl)propanaminhydrochlorid, N-methyl-3-(5-methyl-2-naftalenyloxy)-3-(2-thiazolyl)propanaminhydrobromid, N-methyl-3-[3-(trifluormethyl)-l-naftalenyloxy]-3-(3-methyl-2-thienyl)propanaminoxalát, (-)-N-methyl-3-(6-jod-l-naftalenyloxy)-3-(4-pyridyl)propanaminmaleát, N,N-dimethyl-3-(l-naftalenyloxy)-3-(cykloheptyl)propanaminformát, (-)-N,N-dimethyl-3-(2-naftalenyloxy)-3-(2-pyridyl)propanamin, (+)-N-methyl-3-( 1 -naftalenyloxy)-3-(2-furanyl)propanaminsulfát, (+)-N-methyl-3-(4-methyl-l-naftalenyloxy)-3-(4-thiazolyl)propanaminoxalát, N-methyl-3-(2-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminhydrochlorid, (-)-N,N-dimethyl-3-(6-jod-2-naftalenyloxy)-3-(4-brom-3-thienyl)propanaminmalonát, (-)-N,N-dimethyl-3-(l-naftalenyloxy)-3-(3-pyridyl)propanaminhydrojodid, N,N-dimethyl-3-(4-methyl-2-naftalenyloxy)-3-(3-furanyl)propanaminmaleát, (+)-N-methyl-3-(2-naftalenyloxy)-3-(cyklohexyl)propanaminkaprát, (-)-N-methyl-3-(6-n-propyl-l-naftalenyloxy)-3-(3-isopropyl-2-thienyl)propanamincitrát, (+)-N,N-dimethyl-3-(2-methyl-l-naftalenyloxy)-3-(4-thiazolyl)propanaminmonohydrogenfosfát,
3-(l-naftalenyloxy)-3-(5-ethyl-3-thienyl)propanaminsukcinát, 3-[3-(trifluormethyl)-l-naftalenyloxy]-3-(pyridyl)propanaminacetát, (-)-N-methyl-3-(6-methyl-l-naftalenyloxy)-3-(4-chlor-2-thienyl)propanamintartrát, 3-(2-naftalenyloxy)-3-(cyklopentyl)propanamin, (-)-N-methyl-3-(4-n-butyl-l-naftalenyloxy)-3-(3-furanyl)propanaminmethansulfonát, (+)-3-(2-chlor-l -naftalenyloxy)-3-5-thiazolyl)propanaminoxalát, (+)-N-methyl-3-(l-naftalenyloxy)-3-(3-furanyl)propanamintartrát, N,N-dimethyl-3-(fenoxy)-3-(2-furanyl)propanammoxalát, N,N-dimethyl-3-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-3-(cyklohexyl)propanammhydrochlorid, N-methyl-3-(4-methylfenoxy)-3-(4-chlor-2-thienyl)propanaminpropionát, (-)-N-methyl-3-(fenoxy)-3-(3-pyridyl)propanaminoxalát, 3-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenoxy]-3-(2-thienyl)propanamin, (+)-N,N-dimethyl-3-(3-methoxyfenoxy)-3-(3-brom-2-thienyl)propanamincitrát,
-5CZ 289069 B6
N-methyl-3-(4-bromfenoxy)-3-(4—thiazolyl)propanaminmaleát, (-)-N,N-dimethyl-3-(2-ethylfenoxy)-3-(5-methyl-3-thienyl)propanamin, N-methyl-3-(2-bromfenoxy)-3-(3-thienyl)propanaminsukcinát, (-)-N-methyl-3-(2,6-dimethylfenoxy)-3-(3-methyl-2-thienyl)propanaminacetát, 3-[3-(trifluormetiiylXenoxy]-3-(3-furanyl)propananimoxalát, (-)-N-methyl-3-(2,5-dichlorfenoxy)-3-(cyklopentyl)propanamin, 3-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-3-(2-thiazolyl)propanamin, (+)-N-methyl-3-(fenoxy)-3-(5-methyl-2-thienyl)propanainincitrát, (+)-3-(4-methoxyfenoxy)-3-(4-pyridyl)propanaminhydrochlorid, N,N-dimethyl-3-(3-methyl-5-bromfenoxy)-3-(3-thienyl)propanamin, N-methyl-3-(3-n-propylfenoxy)-3-(2-thienyl)propanaminhydrochlorid, (+)-N-methyl-3-(fenoxy)-3-(3-thienyl)propanaminfosfát, (-)-N-methyl-3-(4-methoxyfenoxy)-3-(cyldoheptyl)propanamincitrát, 3)-(2-chlorfenoxy)-3-(5-thiazolyl)propanaminpropionát, 3-[2-chlor-4-(trifluonTiethyl)fenoxy]-3-(3-thienyl)propanaminoxalát, 3-(fenoxy)-3-(4-methyl-2-thienyl)propanamin, (+)-N,N-dimethyl-3-{4-ethylfenoxy)-3-(3-pyridyl)propanaminmaleát a (-}-N,N-dimethyl-3-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-3-(2-pyridyl)propanamin.
Obzvláště výhodný způsob přípravy nej výhodnější sloučeniny, duloxetinu, je popsán dále.
Příprava 1 (S)-(-)-N,N-dimethyl-3-hydroxy-2-thienylpropanamin
Směs 8,18 g 2-acetylthiofenu, 6,66 g dimethylaminhydrochloridu, 2,9 g paraformaldehydu a 0,31 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 20 ml isopropanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu šesti hodin. Směs se pak ochladí na 0 °C a míchá se po dobu jedné hodiny. Suspenze se zfiltruje a pevná látka se promyje studeným ethanolem. Pevný promytý podíl se suší 16 hodin při teplotě 50 °C, čímž se získá 12,5 g 2-thienyl-2-dimethylaminoethylketonhydrochloridu ve formě bílé pevné látky. Podíl o hmotnosti 12,0 g se míchá ve 40 ml ethanolu při teplotě okolí a hodnota pH roztoku se zvýší na 11 až 12 přidáním hydroxidu sodného. Přidá se 1,03 g borhydridu sodného a směs se míchá při teplotě okolí po dobu čtyř hodin. Přidá se 7,5 ml acetonu a směs se míchá po dobu 20 minut. Směs se pak zkoncentruje odpařením, čímž se získá bílá suspenze a přidá se 120 ml methyl-terc.-butyletheru. Směs se okyselí na hodnotu pH 1 až 1,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá po dobu 10 minut. Hodnota pH se pak upraví na alkalickou 12 přidáním hydroxidu sodného.
Oddělí se vrstvy, vodná fáze se extrahuje 30 ml methyl-terc.-butyletheru, organické fáze se spojí a promyjí se jednou 50 ml vody. Organická fáze se zkoncentruje odpařením na 118 ml a zahřeje se na teplotu 50 °C.
V oddělené nádobě se rozpustí (S)-(+)-mandlová kyselina (4,18 g) ve 12 ml ethanolu při teplotě 50 °C a roztok mandlové kyseliny se pomalu přidá do připraveného roztoku. Získaná suspenze se ohřeje na teplotu zpětného toku a míchá se při této teplotě po dobu 45 minut. Ochladí se na teplotu okolí, míchá se po dobu jedné hodiny, zfiltruje se a pevná látka se promyje methyl-tercbutyletherem. Pevná látka se vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se získá 7,29 g mandlátové soli (S)-(->-N,N-dimethyl-3-hydroxy-2-thienylpropanaminu, který se izoluje ve formě vodného aminu rozpuštěním ve vodě, alkalizací roztokem hydroxidu sodného, extrakcí do organického rozpouštědla a odpařením k odstranění rozpouštědla.
-6CZ 289069 B6
Příprava 2 (S)-(+)-N,N-Dimethyl-3-(2-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin ve formě soli s kyselinou fosforečnou
Rozpustí se 13,5 g (S)-(-)-N,N-dimethyl-3-hydroxy-2-thienylpropanaminu v 80 ml dimethylsulfoxidu při teplotě 25 °C. Do roztoku se pomalu přidají 3 g hydridu sodného ve formě 60% disperze v minerálním oleji za intenzivního míchání. Po 15minutovém míchání se přidá 1,17 g benzoátu draselného a v míchání se pokračuje za přibližně konstantní teploty po dobu dalších 15 minut. Potom se pomalu přidá 12,8 g 1-fluomaftalenu do reakční směsi a když je přidávání ukončeno, zahřeje se směs a míchá se po dobu 2,5 hodin při teplotě 60 až 65 °C. Směs se pomalu vlije do 190 ml chladné vody a hodnota pH se upraví na 4,8 přidáním kyseliny octové. Teplota směsi se upraví na 25 °C, přidá se 75 ml hexanu a v míchání se pokračuje po dobu 10 minut. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se míchá opět se 75 ml hexanu a fáze se oddělí. Hodnota pH vodné fáze se upraví na 10,2 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného a přidá se 75 ml ethylacetátu. Potom se směs míchá po dobu 15 minut při teplotě 25 °C a dvoufázová směs se zfiltruje přes vrstvu filtrační pomocné látky. Filtrát se nechá rozdělit na jednotlivé fáze a vodná fáze se extrahuje 75 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí a promyjí se 100 ml vody. Organická vrstva se míchá při teplotě 25 °C a po kapkách se přidá 7 g 85% kyseliny fosforečné. Když je přidávání ukončeno, míchá se směs po dobu 20 minut a pak se ochladí na teplotu 0 °C a míchá se po dobu jedné hodiny při této teplotě. Suspenze se zfiltruje a pevné podíly se promyjí třikrát 20ml podíly studeného ethylacetátu. Pevný podíl se vysuší při teplotě 60 °C, čímž se získá 24,19 g žádaného (S)-(+)-N,N-dimethyl-3-(l-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminu ve formě soli s kyselinou fosforečnou jakožto bílá pevná látka o mocnosti 98,1 % ve výtěžku 79,6 % teorie, 91 % EE (enantiomerické obohacení).
Zkušební metodika
Produkt se analyzuje vysokovýkonnostní chromatografií za použití jednotky Spectra Physics SP 8800 vybavené SP4400 integrátorem a detektorem Sectrflow 757, nastaveným na 230 nm za selektivity 0,5 absorpčních jednotek, 1 sekundové zvyšování na filtru. Jako sloupce se použije Dupont Zorbax Rx C8, 4,6 mm x 25 cm. Jakožto elučního činidla se použije 70% acetonitrilu a 30% 0,01M fosfátového pufru o hodnotě pH 6 za průtokového rychlosti l,0ml/min při vstřikovaném objemu 20 mikrolitrů. Vzorky se připravují zředěním 0,1 až 0,3 g reakční směsi nebo extraktu do 50 ml systému 1 : 1 acetonitrol: voda. Pík produktu eluuje v 13 až 17 minutách, výchozí látka v 6 až 8 minutách, fluomaftalen v 5 až 6 minutách, dimethylsulfoxid ve 2 až minutách a benzoát draselný ve 2 až 2,5 minutách.
Když se provádí chirální zkouška, nastaví se totéž zařízení na 280 nm a citlivost na 0,1 absorpční jednotky a použije se sloupce Chiracel OD. Elučním činidlem pro chirální zkoušku je systém 2 % isopropanolu, 0,2 % diethylaminu a 97,8 % hexanu. Použije se stejného vstřikování a stejného průtoku. Vzorky se připravují zředěním 0,1 až 0,3 g reakční směsi nebo extraktu do 50 ml dichlormethanu, promytím směsi přibližně 5 ml vody a vysušením organické fáze síranem sodným. Získaný roztok se zfiltruje a zředí se na 25 ml elučním činidlem. Žádaný enantiomer eluuje v 5 až 5,5 minutách, nežádoucí enantiomer v 6 až 6,5 minutách a fluomaftalen ve 3 až minutách.
Příprava 3 (+)-N-Methyl-3-(l-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminhydrochlorid
Míchá se 5 g (S)-(+)-N,N-dimethyl-3-(l-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminu ve formě soli s kyselinou fosforečnou, produktem podle přípravy 2, ve směsi 40 ml toluenu a 40 ml vody při teplotě 40 °C a přidá se 2,5 ml 30% roztoku hydroxidu amonného. Směs se míchá po dobu 10 minut při konstantní teplotě a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se
-7CZ 289069 B6 síranem hořečnatým a zfiltruje se. Filtrát se zkoncentruje na polovinu svého objemu ve vakuu a zahřeje se na teplotu 55 °C. Přidá se 0,16 g diisopropylethylaminu a pak po kapkách 2,39 g fenylchlorformátu. Směs se míchá při teplotě 55 °C po dobu 1,25 hodin a přidá se 50 ml 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 40 až 50 °C a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje dvakrát 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a pak se promyje 1% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Promyta organická fáze se rozdělí na polovinu a jeden podíl se odpaří ve vakuu a do zbytku se přidá 26 ml dimethylsulfoxidu. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 45 °C, přidá se 1 g hydroxidu sodného a 6 ml vody po kapkách. Zásaditá směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě 50 °C, zředí se 17 ml vody a okyselí se na hodnotu pH 5,0 až 5,5 přidáním kyseliny octové. Přidá se 20 ml hexanu a směs se míchá po dobu 10 minut a fáze se rozdělí. Vodná fáze se alkalizuje na hodnotu pH 10,5 přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a přidá se 17 ml ethylacetátu. Po míchání po dobu 10 minut se fáze rozdělí a vodná vrstva se extrahuje dalšími 17 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a zkoncentrují se na 10 ml ve vakuu. Do zbytku se přidá 0,46 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové a pak se přidají zárodečné krystaly a dalších 10 ml ethylacetátu. Směs se míchá ještě po dobu 30 minut a roztok se zkoncentruje na 10 ml ve vakuu. Zbytek se míchá 1 hodinu za teploty místnosti a 1 hodinu při 0 °C k vytvoření sraženiny, která se odfiltruje. Pevná látka se promyje chlazeným ethylacetátem k získání 1,32 g žádaného (+)-N-methyl-3-(lnaftalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminhydrochloridu, duloxetinu, ve formě bílé pevné látky o účinnosti 99,8 %.
Onemocnění a jeho ošetřování
Farmaceutického prostředku podle vynálezu se může používat pro ošetřování močové inkontinence buď urgentní, nebo napěťové jedinců jakéhokoliv věku, potřebujících takové ošetření. Příčina napěťové, urgentní nebo smíšené močové inkontinence nemá rozhodujícího významu pro výsledek ošetřování podle vynálezu. Inkontinence způsobená poškozením centrálního nervového systému, periferního nervového systému, svalstva měchýře nebo močovodu a infekcí měchýře nebo močovodu, se všechny účinně ošetřují farmaceutickým prostředkem podle vynálezu.
Shora uvedené typy močové inkontinence nebo způsobené nestabilitou vypuzovače, intersticiální cystitida a noční enuréza primárního nebo sekundárního typu, jsou zahrnuty v napěťové nebo urgentní močové inkontinenci, ke které dochází po operaci pánve v důsledku anatomických změn geometrie močového měchýře a močovodu a poškození močovodu v důsledku zastavení produkce estrogenu a hyperaktívity močového měchýře. Všechny tyto stavy se rovněž účinně ošetřují farmaceutickým prostředkem podle vynálezu.
Příklady biologických testů dokládají, že farmaceutický prostředek podle vynálezu má úžasnou schopnost zvyšovat účinný objem močového měchýře a zároveň zvyšovat smrštivost a řídit nervový systém svalstva, které ovládá močovod. Farmaceutický prostředek podle vynálezu proto účinně řeší urgentní inkontinenci zvyšováním účinného objemu močového měchýře a snižuje bezděčnou svalovou aktivitu okolo močového měchýře a napěťovou inkontinenci zvyšováním vědomé kontroly močovodového svěrače a zlepšením tonusu močovodového svalstva.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu se proto jednoduše podává v dávce sloučeniny obecného vzorce I, snižující inkontinenci, lidem, kteří takové ošetřování potřebují. Účinná dávka je proměnlivá a stanovuje ji vždy lékař. Kromě toho se připomíná, že může být nutné upravovat dávku účinné látky, když je podávána ve formě soli, například laurátu, se zřetelem na solitvomý podíl, který může mít značnou molekulovou hmotnost. Obecně je účinná dávka přibližně 1 až přibližně 50 mg/den, přičemž výhodnou je dávka přibližně 5 až přibližně 20 mg/den. Často je praktické podávat tuto dávku v několika podílech v různých hodinách dne.
-8CZ 289069 B6
Cesta podávání nemá rozhodující význam. Sloučeniny se absorbují v zažívacím traktu jako potraviny a je často výhodné podávat je pro jednoduchost orálně. Mohou se však podávat jakýmkoliv farmaceuticky běžným způsobem podle potřeby.
Sloučeniny podle vynálezu se zpravidla podávají ve formě farmaceutického prostředku, který je spolu s instrukcemi pro podávání pro ošetřování inkontinence nový a je předmětem vynálezu. Patentové spisy, které se sloučenin používaných podle vynálezu týkají, se rovněž zaměřují na farmaceutické prostředky, které tyto účinné látky obsahují. Mohou se používat všechny běžné typy farmaceutických prostředků, jako jsou například tablety, žvýkací tablety, kapsle, roztoky, 10 parenterální roztoky, suspenze, čípky a pilulky. Farmaceutické prostředky se zpravidla formují tak, aby obsahovaly denní dávku účinné látky nebo její zlomek, přičemž je dávkovači jednotkou pevný celek, například tableta nebo vhodný objem kapalné nebo polopevné látky. Aktivita účinné látky nezávisí na formě, ve které je podávána nebo na koncentraci účinné látky, a proto se farmaceutické prostředky formulují jedině se zřetelem na pohodlnost a na ekonomiku používání. 15 Kterákoliv ze sloučenin se může snadno zpracovávat například na tabletky nebo kapsle. Zpravidla je výhodné připravovat roztoky, například pro vstřikování za použití sloučenin ve formě solí rozpustných ve vodě.
Obecně se všechny farmaceutické prostředky připravují o sobě známými způsoby v oboru 20 farmaceutické chemie. Dále se uvádí skupina typických farmaceutických prostředků, tato prostředky jsou však míněny jen příkladně a vynález nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad farmaceutického prostředku 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) duloxetinhydrochlorid5 škrob, sušený445 stearát hořečnatý10 celkem 460mg
Uvedené složky se smísí a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství 460 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 2
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/tableta)
(+)-N-methyl-3-( 1 -naftalenyloxy)-3-(2-thiazolyl)-
propanaminoxalát 10
celulóza, mikrokiystalická 640
oxid křemičitý, sublimovaný 10
kyselina stearová 5
celkem 665 mg
Uvedené složky se smísí a slisují se na tablety vždy o hmotnosti 665 mg.
-9CZ 289069 B6
Příklad farmaceutického prostředků 3
Aerosolový roztok se připravuje z následujících složek:
Hmotnost (mg)
N-methyl-3-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-3-(2-furanyl)propanaminmaleát0,25 methanol25,75 hnací prostředek 22 (chlordifluormethan)70,00 celkem 100,00
Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se vnese po částech do hnacího prostředku 22, ochlazeného na teplotu -30 °C a vše se převede do plnicího zařízení. Požadované množství se plní do nádobek z nerezavějící ocele a zředí se zbytkem hnacího prostředku. Obal se opatří ventilem.
Příklad farmaceutického prostředku 4
Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/tableta)
N,N-dimethyl-3-(4-methyl-l-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminfosfát20 škrob85,0 celulóza, mikrokrystalická35,0 polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě)4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob4,5 stearát hořečnatý0,5 mastek1,0 celkem150,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 °C a vedou se sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 150 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 5
Kapsle se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) (-)-N,N-dimethyl-3-(l-naftalenyloxy)-3-(cyklohexyl)propanaminoxalát5 škrob134 mikrokrystalická celulóza59 stearát hořečnatý2 celkem200
Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 200 mg.
-10CZ 289069 B6
Příklad farmaceutického prostředku 6
Čípky, obsahující vždy 10 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
(+)-N-methyl-3-(l-naftalenyloxy)-3-(3-pyridyl)propanaminhydrochlorid glyceridy nasycených mastných kyselin do celkem Množství (mg) 10 2000 2010
Účinná látka se vede sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálně nutného tepla. Směs se lije do formy na čípky o nominální kapacitě 2,0 g a nechá se ochladit.
Příklad farmaceutického prostředku 7
Suspenze, obsahující vždy 10 mg účinné látky v 5,0 ml, se připravuje z následujících složek:
N,N-dimethyl-3-(4-methoxyfenoxy)-3-(2-thienyl)propanamincitrát natriumkarboxymethylcelulóza sirup roztok kyseliny benzoové chuťová přísada barvivo čištěná voda do 10,00 mg 50,00 mg 1,25 ml 0,10 ml q. v. q. v. 5,00 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumakarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Příklad farmaceutického prostředku 8
Intravenózní prostředek se připravuje z následujících složek:
(-)-N,N-dimethyl-3-(4-chlorfenoxy)-3-(4-chlor-2- thienyl)propanaminsukcinát isotonická solanka 100 mg 1000 mg
Shora uvedený roztok se podává intravenózně rychlostí 1 ml/min.
Množství účinné látky, obsažené ve farmaceutickém prostředku, nemá rozhodující význam. Koncentrace účinné látky musí být toliko dostatečná k umožnění snadného podání a k uvolnění žádaného množství účinné látky.
Příklady terapeutického působení
Testy dokládají mocné působení účinných látek podle vynálezu jak na napěťovou, tak na urgentní inkontinenci. Výsledky jsou dokladem účinnosti všech sloučenin podle vynálezu.
-11 CZ 289069 B6
Anestetizuje se 7 samic kočky (o hmotnosti 2,5 až 3,5 kg) a-chloralózou (50 až 75 mg/kg i. s.) a zavede se isofluran. Do trachey se vsune kanyla. Katétr se zavede do krkavicové arterie pro měření systemického krevního tlaku a jiná se zavede do radiální cévy pro zavádění drogy.
Katétrem (PE90) se zavádí cystometrogramy (SMG) klenbou močového měchýře solanka, jak pro influzi, tak pro zaznamenávání tlaku. EMG elektrody se umístí na perimočovodové svalstvo. Provádí se CMG infuze v množství 0,3 ml/min až 1 ml/min k dosažení kontrakce nutící na moč 10 minut po započetí infuze. Kontrakce nucení na moč jsou doprovázeny vyprazdňováním obsahu močového měchýře, který se měří shromažďováním kapaliny ve válci, spojeném s převodníkem. Po dosažení prachu nucení na moč se pokračuje s infuzí solanky za udržování rytmických kontrakcí močového měchýře a jeho vyprazdňování. V průběhu této doby rytmické aktivity močového měchýře se podává duloxetin a zaznamenává se jeho vliv na rytmické kontrakce. Pět minut po podání duloxetinu se močový měchýř vyprázdní a provede se další CMG.
V případě tří ze sedmi koček se aktivuje vývodní zavedení do močového měchýře elektrickou stimulací pánevního nervu čtvercovými vlnovými pulzy 0,05 ms, 10 Hz, submaximální intenzity (0,5 až 8 V) a zaznamenává se výsledný vzrůst tlaku.
Duloxetin se rozpustí ve 14% ethanolu (10 mg/ml) a rozředí se solankou k umožnění příslušného injektování dávky o objemu 0,1 až 0,3 ml/kg intravenózně. Prazosin a cti adrenergický receptorový antagonista (Sigma, St. Louis, MO) se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové na koncentraci 1 mg/ml a rozředí se solankou na koncentraci 0,1 mg/ml. Za mírného ohřevu se v solance rozpustí LY53857, 6-methyl-l-(l-methylethyl)ergolin-8-karboxylová kyselina, 2-hydroxy-l-methylpropylester (Z)-2-butendionát a receptorový antagonista 5HT2.
Duloxetin vyvolá na dávce závislý nárůst kapacity měchýře u všech 7 koček na asi pětinásobnou kapacitu, zjištěnou za kontrolních podmínek (obr. 1, 2, 4 a 5). Dávky 10 mg/kg (n = 3) úplně potlačí vymočovací kontrakce (infuze se ukončí po dosažení tonusového oblouku profilu CMG, který naznačuje, že bylo dosaženo pružné meze měchýře). Nárůst kapacity měchýře není doprovázen změnami amplitudy nebo trvání kontrakcí do dosažení prahových objemů k nucení na moč (obr. 2, 3, 4 a 5). Podobně nedochází k nárůstu reziduálního objemu měchýře (vypočteného odečtením množství uvolněného od množství vneseného infuzí). Duloxetin snižuje také frekvenci vymočovacích kontrakcí (20 % kontrolní frekvence při 3 mg/kg) a úměrně zvyšuje množství moči uvolněné při každé kontrakci (5násobek při 3 mg/kg). Účinky duloxetinu jsou patrné ve 4 minutách po podání. Nejsou patrné účinky duloxetinu na kontrakce měchýře vyvolané maximální elektrickou stimulací eferentních vláken v pánevním nervu. Samotný LY53857 (3 mg/kg, intravenózně) nebo v kombinaci s prazosinem (300 pg/kg, intravenózně) nezpůsobuje zvrat účinků duloxetinu na činnost měchýře.
Za kontrolních podmínek (obr. 3 a 5), dochází jen k velmi malé činnosti periuretrálního svalu EMG v průběhu plnící fáze CMG.
Ve 4 minutách podávání duloxetinu dochází v závislosti na dávce k nárůstu činnosti periuretrálního svalu EMG, zaznamenávané v průběhu lytmických stahů měchýře vyvolaných pokračující infuzí. V průběhu fáze plnění CMG se činnost zvětšuje (obr. 2, 3, 4 a 5) na 8násobek kontrolní úrovně při dávce 0,3 mg/kg, přičemž vyšší dávky nemají na průměr větší účinek. Činnost se zvětšuje také asi na 8násobek v periodě bezprostředně následující po vymočovací kontrakci. U čtyř koček, které původně vykazovaly periuretrální činnost během vymočovacích kontrakcí, se uchovávají mezilehlé periody uklidnění (tj. bursting pattems). U tří koček, které nevykazují močovodovou aktivitu EMG v průběhu kontrakcí měchýře za kontrolních podmínek, se pozoruje výrazná inhibice periuretrální činnosti svěraČe. Jinak řečeno, navzdory nárůstu periuretrální činnosti EMG v průběhu fáze plnění CMG, uchovává se u těchto tří koček (obr. 5) synergie mezi kontrakcemi měchýře a relaxací svěrače.
-12CZ 289069 B6
U čtyř ze šesti koček je periuretrální činnost EMG svěrače úplně potlačena receptorovým antagonistou 5HT2 LY53857 (100 až 300 pg/kg intravenózně) (obr. 4). U dalších dvou ze šesti koček sníží LY53857 (100 pg/kg, intravenózně) periuretrální činnost svěrače EMG na 50 % a 33 % duloxetinem navozených úrovní aktivity a větší dávky (do 3 mg/kg, intravenózně) nezpůsobují další pokles (obr. 5). Následné podání prazosinu (100 pg/kg, intravenózně) potlačuje periuretrální činnost EMG svěrače.
Výsledky ukazují, že duloxetin zvyšuje kapacitu měchýře a periuretrální (tj. svěračovou) činnost pruhovaného svalstva.
Souběžně s nárůstem periuretrální činnost EMG inhibuje duloxetin také aktivitu měchýře tím, že zvětšuje objem měchýře, potřebný k navození močení. Ačkoli se kapacita zvětšuje, nemá to vliv na amplitudu nebo trvání stahů, pokud byly jednou navozeny. To znamená, že duloxetin zvětšuje senzorový práh potřebný k vyvolání vymočovacích stahů, ale neovlivňuje to motorickou odezvu stahů, jakmile byl vymočovací práh překročen. Tento poznatek a významněji poznatek, že duloxetin nemá žádný účinek na kontrakce měchýře, vyvolané stimulací periferálního výstupního výběžku pánevního nervu, naznačují, že inhibiční účinky duloxetinu na činnost měchýře jsou ošetřeny centrálně. Je také důležité poznamenat, že ačkoli duloxetin zvětšuje uretrální aktivitu svěrače, je uchována synergistická interakce mezi kontrakcí měchýře a činností svěrače.
Zvětšování kapacity měchýře duloxetinem znamená užitečnost pro ošetřování urgentní inkontinence, zatímco nárůst periuretrální aktivity EMG svěrače ukazuje na užitečnost pro napěťovou inkontinenci. Jelikož není v současné době jediné účinné ošetřování pro oba druhy urinámí inkontinence, znamená taková sloučenina podstatný léčebný pokrok pro tyto pacienty. Jelikož duloxetin nemá vliv na velikost kontrakcí měchýře, dochází po dosažení vymočovacího prahu k močení stejně účinnému jako před ošetřením drogou. To je důležité ve světle skutečnosti, že běžné léky na inkontinenci (primárně anticholinergika) způsobují sníženou účinnost močení a zvětšují množství reziduální moči díky kompromisu se smrštovací silou měchýře.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek obsahující deriváty aryloxypropanaminů je vhodný pro ošetřování močové inkontinence.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití derivátu 3-aryloxypropanaminu obecného vzorce I
    I o
    I
    Ar (I), kde znamená
    R1 cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu thienylovou, halogenthienylovou, alkylthienylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, furanylovou, pyridilovou nebo thiazolylovou,
    -13CZ 289069 B6
    Ar skupinu obecného vzorce nebo kde znamená
    R4 na sobě nezávisle atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupinu trifluoromethylovou,
    R5 na sobě nezávisle atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu trifluoromethylovou, m 0,1 nebo 2 a n 0 nebo 1 a
    R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou pro přípravu farmaceutického prostředku k ošetřování močové inkontinence.
CZ19942893A 1993-11-24 1994-11-23 Léčivo pro oąetřování inkontinence CZ289069B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20011091A CZ290573B6 (cs) 1993-11-24 2001-03-23 Léčivo pro oąetřování inkontinence

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15812193A 1993-11-24 1993-11-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ289394A3 CZ289394A3 (en) 1995-07-12
CZ289069B6 true CZ289069B6 (cs) 2001-10-17

Family

ID=22566762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19942893A CZ289069B6 (cs) 1993-11-24 1994-11-23 Léčivo pro oąetřování inkontinence

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5744474A (cs)
EP (1) EP0654264B1 (cs)
JP (1) JP3681009B2 (cs)
KR (1) KR100347277B1 (cs)
CN (1) CN1099284C (cs)
AT (1) ATE201594T1 (cs)
AU (1) AU679269B2 (cs)
CA (1) CA2136120C (cs)
CY (2) CY2245B1 (cs)
CZ (1) CZ289069B6 (cs)
DE (2) DE69427337T2 (cs)
DK (1) DK0654264T3 (cs)
ES (1) ES2157958T3 (cs)
GE (1) GEP20064000B (cs)
GR (1) GR3036446T3 (cs)
HK (1) HK1013799A1 (cs)
HU (1) HU218920B (cs)
IL (1) IL111705A (cs)
LU (1) LU91140I2 (cs)
NL (1) NL300174I2 (cs)
NO (2) NO313535B1 (cs)
PH (1) PH30741A (cs)
PT (1) PT654264E (cs)
RU (1) RU2152786C2 (cs)
SI (1) SI0654264T1 (cs)
TW (1) TW344661B (cs)
UA (1) UA32429C2 (cs)
ZA (1) ZA949190B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302630B6 (cs) * 1998-08-27 2011-08-10 Pharmacia & Upjohn Ab Farmaceutický prostredek obsahující tolterodin nebo tolterodinu príbuznou slouceninu

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506270A (en) * 1995-01-30 1996-04-09 American Home Products Corporation Venlafaxine in the treatment of hypothalamic amenorrhea in non-depressed women
DE69721747T2 (de) * 1996-03-11 2004-04-01 Eli Lilly And Co., Indianapolis Methode zur behandlung oder verhütung von interstitieller blasenentzundung
PE57198A1 (es) * 1996-03-25 1998-10-10 American Home Prod Formula de liberacion prolongada
US6274171B1 (en) 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
EP1331003B1 (en) * 1996-03-25 2015-08-26 Wyeth LLC Extended release formulation containing venlafaxine
US6150396A (en) * 1997-03-07 2000-11-21 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis
US6579899B1 (en) 1998-07-16 2003-06-17 Massachusetts Institute Of Technology Composition for treatment of stress
WO2000003701A1 (en) * 1998-07-16 2000-01-27 Massachusetts Institute Of Technology Composition for treatment of stress
US6046242A (en) * 1998-11-27 2000-04-04 Basf Aktiengesellschaft Use of aryl-substituted cyclobutylalkylamines for treating urinary incontinence
US6197828B1 (en) 1998-12-01 2001-03-06 Sepracor, Inc. Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
US6342533B1 (en) * 1998-12-01 2002-01-29 Sepracor, Inc. Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
PL350924A1 (en) 1999-04-06 2003-02-10 Sepracor Inc Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same
CA2643231A1 (en) 1999-07-01 2001-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Norepinephrine reuptake inhibitors and methods of using the same
US7291646B2 (en) 1999-11-24 2007-11-06 Wyeth Ethers of O-desmethyl venlafaxine
US6572890B2 (en) * 2000-01-13 2003-06-03 Osmotica Corp. Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent
DE10027290C2 (de) 2000-06-02 2002-07-11 Basf Coatings Ag Pulverklarlackdispersionen (Pulverslurry-Klarlacke) und ihre Verwendung
DE10059412A1 (de) 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
CN100567253C (zh) * 2001-02-12 2009-12-09 惠氏公司 新的o-去甲基-文拉法辛的琥珀酸盐
US6602911B2 (en) 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
HUP0402524A2 (hu) * 2001-12-05 2005-03-29 Wyeth Venlafaxin-hidroklorid kristályos polimorf formája, eljárások előállítására, az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
UA77234C2 (en) * 2001-12-05 2006-11-15 Wyeth Corp Monohydrate of venlafaxine hydrochloride and methods for its preparation (variants)
GB0202265D0 (en) * 2002-01-31 2002-03-20 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
WO2003082805A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Synthon B.V. Low water-soluble venlafaxine salts
WO2003090743A1 (en) * 2002-04-24 2003-11-06 Cypress Bioscience, Inc. Prevention and treatment of functional somatic disorders, including stress-related disorders
DE10224107A1 (de) * 2002-05-29 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz
US20040197397A1 (en) * 2002-08-30 2004-10-07 Watson Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery system for treatment of urinary incontinence
GB0221438D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Avecia Ltd Processes and compounds
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
US20070077301A1 (en) * 2002-12-23 2007-04-05 Meyer Glenn A Venlafaxine osmotic device formulation
JP2006522144A (ja) * 2003-04-04 2006-09-28 ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 下部尿路障害の治療方法
GEP20084550B (en) * 2004-04-30 2008-11-25 Warner Lambert Co Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
JP5173190B2 (ja) * 2004-08-25 2013-03-27 武田薬品工業株式会社 腹圧性尿失禁の予防・治療剤及びそのスクリーニング方法
WO2006071868A2 (en) * 2004-12-23 2006-07-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof
MX2007011254A (es) 2005-03-14 2007-10-18 Teva Pharma Proceso para la preparacion de (s)-(+)-n,n-dimetil-3-(1- naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina opticamente activa.
EP1838692A2 (en) 2005-09-22 2007-10-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Dnt-maleate and methods of preparation thereof
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
HUE027865T2 (en) 2005-12-01 2016-11-28 Auspex Pharmaceuticals Inc Substituted phenyl ethylamines with serotonergic and / or norepinephrine activity
EP1863782A1 (en) * 2005-12-05 2007-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 2-(n-methyl-propanamine)-3-(2-naphtol) thiophene, an imputity of duloxetine hydrochloride
EP1957470A1 (en) 2005-12-05 2008-08-20 Wyeth Process for selective synthesis of enantiomers of substituted 1-(2-amino-1-phenyl-ethyl)-cyclohexanols
EP1826204A1 (en) 2006-02-28 2007-08-29 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of duloxetine precursors
US20080081067A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Gupta Manishkumar Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof
TW200846305A (en) 2007-03-15 2008-12-01 Auspex Pharmaceuticals Inc Substituted phenethylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity
EP3820563A4 (en) 2018-07-11 2022-05-04 Dignify Therapeutics, LLC METHOD FOR DEALING WITH A VACUUM MALFUNCTION

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US4018895A (en) * 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
ZA817863B (en) * 1980-11-14 1983-06-29 Lilly Co Eli (-)n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamnie,antidepressant
IE56324B1 (en) * 1982-12-13 1991-06-19 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
US4761501A (en) * 1983-10-26 1988-08-02 American Home Products Corporation Substituted phenylacetamides
KR880007433A (ko) * 1986-12-22 1988-08-27 메리 앤 터커 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민
US4956388A (en) * 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
PT87163B (pt) * 1987-04-09 1992-07-31 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de 1-fenil-3-naftaleniloxi-propanaminas
SE8804003D0 (sv) * 1988-11-04 1988-11-04 Pharmacia Ab Compounds for the treatment of urinary incontinence
US5250571A (en) * 1988-11-14 1993-10-05 Eli Lilly And Company (S)-norfluoxetine in method of inhibiting serotonin uptake
CA2061665C (en) * 1991-02-25 2002-04-16 Mark Mortensen Foreman Treatment of lower urinary tract disorders
EP0537915B1 (en) * 1991-09-27 1995-07-12 Eli Lilly And Company N-alkyl-3-phenyl-3-(2-alkylthiophenoxy)propylamines as norepinephrine inhibitors
US5281624A (en) * 1991-09-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof
US5192751A (en) * 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302630B6 (cs) * 1998-08-27 2011-08-10 Pharmacia & Upjohn Ab Farmaceutický prostredek obsahující tolterodin nebo tolterodinu príbuznou slouceninu

Also Published As

Publication number Publication date
SI0654264T1 (en) 2001-10-31
IL111705A (en) 2001-01-11
NO944456D0 (no) 1994-11-21
GEP20064000B (en) 2006-12-11
CN1107699A (zh) 1995-09-06
AU7896894A (en) 1995-06-01
HU218920B (hu) 2000-12-28
PT654264E (pt) 2001-09-28
CZ289394A3 (en) 1995-07-12
EP0654264B1 (en) 2001-05-30
NO313535B1 (no) 2002-10-21
HUT72317A (en) 1996-04-29
CY2005002I1 (el) 2010-07-28
DE69427337T2 (de) 2001-10-31
KR100347277B1 (ko) 2003-03-06
KR950013511A (ko) 1995-06-15
JPH07188003A (ja) 1995-07-25
PH30741A (en) 1997-10-17
CN1099284C (zh) 2003-01-22
DE69427337D1 (de) 2001-07-05
TW344661B (en) 1998-11-11
AU679269B2 (en) 1997-06-26
HK1013799A1 (en) 1999-09-10
LU91140I2 (fr) 2005-04-04
CA2136120C (en) 2008-01-29
NO944456L (no) 1995-05-26
NL300174I2 (nl) 2005-05-02
DE122005000005I2 (de) 2006-06-08
CA2136120A1 (en) 1995-05-25
DK0654264T3 (da) 2001-07-30
DE122005000005I1 (de) 2005-05-12
ZA949190B (en) 1996-05-20
NL300174I1 (nl) 2005-04-01
NO2005004I1 (no) 2005-02-10
CY2245B1 (en) 2003-07-04
RU94041950A (ru) 1996-09-20
EP0654264A1 (en) 1995-05-24
ES2157958T3 (es) 2001-09-01
IL111705A0 (en) 1995-01-24
ATE201594T1 (de) 2001-06-15
UA32429C2 (uk) 2000-12-15
JP3681009B2 (ja) 2005-08-10
HU9403369D0 (en) 1995-02-28
RU2152786C2 (ru) 2000-07-20
CY2005002I2 (el) 2010-07-28
US5744474A (en) 1998-04-28
GR3036446T3 (en) 2001-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289069B6 (cs) Léčivo pro oąetřování inkontinence
CA2332253A1 (en) Combination therapy for treatment of depression
JPH05507731A (ja) 物質乱用障害の治療用医薬組成物
JP2007533733A (ja) 食物摂取管理の方法
CZ20033332A3 (cs) Farmaceutická formulace pro účinné podání apomorfinu, 6aR-(-)-N-propyl-norapomorphine a jeho derivátů a jeho proléčiv
EA014707B1 (ru) Новая форма введения рацекадотрила
EA004101B1 (ru) Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина быстрого запуска для лечения половой дисфункции
MX2010012179A (es) Composicion farmaceutica para el tratamiento de eyaculacion prematura.
WO1997006792A1 (en) Potentiation of serotonin response
KR20040030788A (ko) 요실금 치료를 위한 아릴(또는 헤테로아릴)아졸릴카르비놀 유도체
JP2010535159A (ja) レオヌリンの使用およびその組成物
JP2004525940A (ja) 火照りの処置のためのデュロキセチン
TWI544925B (zh) Stress urinary incontinence and / or therapeutic agents
CA2561293C (en) Treatment of incontinence
JP4602969B2 (ja) 過活動膀胱を治療するためのフェノキシ酢酸誘導体の使用
CZ290573B6 (cs) Léčivo pro oąetřování inkontinence
CZ20004698A3 (cs) Lék pro podporu skončení nebo omezení kouření nebo prevence recidivy kouření
CA2076005A1 (en) Use of thromboxane-a2-receptor antagonists for the prevention of reduction of degenerative process in the penile tissue
JP2002524507A (ja) 新規組成物
JP2002524508A (ja) 新規組成物
WO2000041728A1 (fr) Compositions pour le traitement de la miction frequente et de l'incontinence d'urine
MXPA01007833A (es) Metodo para prevenir o reducir eventos cardiovasculares asociados con intervencion de la arteria coronaria.
JPH02200632A (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20141123