PT654264E - Tratamento de incontinencia com venlafaxina ou com um composto de ariloxi propanamina - Google Patents

Description

1 * -í- A^h^rb C.-cUa DESCRIÇÃO "TRATAMENTO DE INCONTINÊNCIA COM VENLAFAXINA OU COM UM COMPOSTO DE ARILOXIPROPANAMINA"

Este invento pertence ao campo da química farmacêutica e tratamento farmacológico e fornece um novo processo para tratar a incontinência em seres humanos, fazendo uso de uma série de 3-ariloxipropanaminas, em particular duloxetina. A incontinência urinária é um estado comum e, frequentemente, é tão grave que constitui uma situação não só embaraçosa, mas mesmo incapacitante. É uma causa frequente para o internamento de pessoas idosas em lares e outros centros de acolhimento. Apesar de ser mais comum em mulheres do que em homens, em todas as faixas etárias, ela aflige ambos os sexos num número significativo. É bem conhecido que muitas crianças, passada a idade normal de desabituação à fralda, sofrem de enurese noctuma e, menos frequentemente, de incontinência urinária diurna, e é também do conhecimento geral que as pessoas de idade avançada são bastante propensas a desenvolver incontinência urinária à medida que se vão tomando mais velhas. No entanto, alguns estudos registaram incontinência diuma entre um número tão elevado como 17% de múlheres jovens aparentemente saudáveis.

Assim, é evidente que são seriamente necessários processos eficazes e seguros para o tratamento da incontinência urinária. Presentemente, ainda se não encontrou a resposta adequada a esta necessidade.

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A incontinência urinária é uma manifestação de falha de controlo dos músculos do esfmr.tpr urinário s da bexiga. Exisíc um equiiiòrio destes músculos quando o sistema funciona adequadamente. O esfmcter urinário deve ser suficientemente forte para suster a pressão exercida pelos músculos da bexiga, excepto quando o indivíduo relaxa conscientemente o esfmcter para urinar. A incontinência resulta quando a pressão dentro da bexiga é demasiadamente grande, em resultado de uma excessiva força exercida pelos músculos da bexiga, ou quando o esfmcter urinário está demasiadamente lasso para suster a pressão dentro da bexiga. A incontinência é classificada, em termos gerais, como perda súbita (causada por esforço) e incontinência por pressão (causada por enfraquecimento do músculo esfmcter). Existem frequentemente pacientes tanto com incontinência por esforço como com incontinência por pressão, um estado designado por incontinência mista. A incontinência urinária, aparecendo em diferentes tipos de pacientes, tem uma série de causas diferentes ou causas aparentes, incluindo doença de Parkinson, esclerose múltipla, lesão do sistema vascular cerebral, arteriosclerose cerebral, lesões do sistema nervoso central e infecções da bexiga. A instabilidade dos músculos da bexiga ou uretra podem ter muitas causas e uma cistite intersticial pode resultar em instabilidade dos músculos detrusores da bexiga, resultando numa variedade particularmente dolorosa e desagradável de incontinência por esforço.

Perturbações neurológicas, nomeadamente doença de Parkinson, doença de Alzheimer e esclerose múltipla resultam frequentemente em incontinência por esforço, resultante de hiperactividade dos músculos da bexiga.

V V -3- Aíh*-rb —cUa A incontinência urinária é um sintoma precoce de Parkinsonismo e, de facto, niora frequentemente com α administração Jc fánimcos anri-Parkinson. É do conhecimento geral que as crianças têm ffequentemente incontinência noctuma. Verifícou-se que a incontinência noctuma ocorre em 30% de crianças com 4 anos e 10% em crianças de 6 anos. Este estado é uma variedade de incontinência por esforço e é uma bem conhecida fonte de mal-estar emocional tanto nas crianças como nos seus pais.

Muitas pessoas de idade avançada sofrem de incontinência, que pode resultar de muitas causas e incluem tanto incontinência por esforço como incontinência por pressão, bem como incontinência mista ou contínua, resultante de um conjunto de causas. A incontinência por esforço é mais comum nos idosos, usualmente provocada por respostas nervosas ou musculares anormais da bexiga. A incontinência por pressão, relativamente rara em homens idosos, mas mais comum em mulheres idosas, pode resultar de cirurgia, menor tonus muscular e alterações anatómicas nos orgãos pélvicos, deterioração da uretra e deterioração da resposta neuromuscular da uretra. As doenças dos idosos, especialmente a doença de Alzheimer, também resulta ffequentemente em incontinência.

Assim, é evidente que a incontinência urinária é uma das principais doenças de hoje. Crê-se que aflige aproximadamente 12 milhões de pessoas, somente nos Estados Unidos, e manifesta-se em 15 a 30% da população com mais de 60 anos. O seu tratamento é presentemente bastante insatisfatório.

Provavelmente a maioria dos pacientes não têm qualquer tratamento, mas usam fraldas e outros resguardos, a maior parte deles permanecendo próximo de casa, num estado de inquietação e isolamento. Alguns tipos de incontinência podem melhorar com a cirurgia, com grandes custos e algum -4-risco. A melhoria é normalmente temporária, submetendo-se o paciente médio a 2 a 3 cirurgias durante ?. sua vida. Utilizam-sc algumas drogas, incluindo particularmente imipramina e agentes anti-colinérgicos e anti-espasmóticos. Os antidepressivos à base de benzodiazepina, a efedrina e a fenilpropanolamina são usados até certo ponto.

Todos os fármacos utilizados presentemente para incontinência urinária têm a desvantagem de possuir numerosas actividades farmacológicas e, por conseguinte, provocarem reacções indesejadas nos pacientes. Os efeitos anti-colinérgicos das benzodiazepinas e da imipramina são particularmente significativos e provavelmente produzem efeitos secundários que exigem a suspensão da medicação ou resultam em recusa do paciente.

Deste modo, é evidente que são de extrema necessidade fármacos eficazes para o tratamento de incontinência urinária e isentos de efeitos secundários. O presente invento fornece tais fármacos. O presente invento apresenta um processo para tratar incontinência urinária num ser humano em carência desse tratamento, que compreende a administração a esse ser humano de uma dose eficaz redutora da incontinência de venlafaxina ou de um composto da fórmula R1 —CHCH2CH2NR2R3

I 0 1 i

Ar em que: R1 é C5-C7 cicloalquilo, tienilo, halotienilo, (C1-C4 alquil)tienilo, furanilo, piridilo ou tiazolilo; -5- C-~

2 3 cada R e R é, independentemente, hidrogénio ou metilo; cada R4 é, independentemente, halo, C1-C4 alquilo, C1-C3 alcoxi ou trifluorometilo; cada R5 é, independentemente, halo, C1-C4 alquilo ou trifluorometilo; méO,l ou 2; n é 0 ou 1; ou um seu sal ácido de adição farmaceuticamente aceitável. O invento também fornece um produto farmacêutico para o tratamento da incontinência urinária num ser humano, produto esse que compreende venlafaxina ou um composto da fórmula I, na forma de uma formulação farmacêutica incluindo adicionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável, em combinação com material de embalagem adequado para a formulação farmacêutica, incluindo 0 referido material de embalagem instruções para o uso da formulação farmacêutica para tratar incontinência urinária. O invento também apresenta o uso de venlafaxina ou um composto da fórmula I para tratamento da incontinência urinária num ser humano em carência desse tratamento.

Para além disso, o invento apresenta o uso de venlafaxina ou um composto da fórmula I para o fabrico de um medicamento para tratamento da incontinência urinária. -6-

Figura 1-0 efeito de administração de duloxetina na capacidade

da bexiga.

Figura 2-0 efeito de duloxetina na actividade dos músculos externos do esfmcter uretral, medido por actividade EMG.

Figura 3 - Os efeitos de duloxetina na actividade nervosa hipogástrica, EMG uretral exterior e pressão da bexiga.

Figura 4 - Os efeitos de LY53857, para comparação com a Figura 3; LY53857 foi administrado na altura indicada pela seta.

Figura 5 - Os efeitos de duloxetina na actividade nervosa hipogástrica, EMG uretral exterior e pressão da bexiga em comparação com LY53857 eprazocina.

Neste documento, todas as temperaturas serão indicadas em graus Celsius e todas as referências a percentagem, rácio, concentração e análogas serão expressas em medidas em peso, salvo indicação em contrário.

Os compostos úteis no presente invento são inibidores selectivos da reabsorção tanto de serotonina como de norepinofrina e não têm substancialmente outros efeitos farmacológicos. Isto serve para dizer que quaisquer outros efeitos farmacológicos que os compostos possam ter ocorrem apenas a concentrações ou dosagens de pelo menos 10, e usualmente 100 vezes maiores que as concentrações ou dosagens efectivas a que os compostos inibem a absorção ou subida de serotonina e norepinofrina. Deste modo, os compostos são substancialmente incapazes de provocar indesejáveis efeitos secundários nos pacientes a quem são administrados. A velafaxina é um composto conhecido na literatura da especialidade e o seu processo de síntese e a sua actividade como um inibidor de absorção de serotonina e norepinofrina são descritos na Pat. dos E.U.A. No. 4.761.501. A velafaxina é identificado como composto A nesse documento, que é

-7- CL—ut aqui incorporado como referência. Na coluna 9 dessa patente, é referido que o composto A não tem acções rmisr.arínicas e ar.ti cclincrgicas.

Os compostos da fórmula I foram descritos na Pat. dos E.U.A. No. 4.956.388, que é aqui também incorporada como referência. O composto mais preferido da fórmula I é duloxetina, (+)-N-metil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina, normalmente administrado como sal de hidrocloreto. A duloxetina é preparada na forma de oxalato no Exemplo 2 dessa patente, que mostra a sua elevada potência na inibição de serotonina e norepinoffina na coluna 16.

Dado os compostos da fórmula I serem descritos na Pat. dos E.U.A. No. 4.956.388 na sua totalidade, o leitor pode ficar a saber os métodos de síntese e a completa descrição dos compostos nesse documento. No entanto, alguns dos compostos são preferidos para uso no invento agora revelado e serão aqui mencionados grupos desses compostos preferidos. Será evidente que os grupos preferidos descritos a seguir podem ser combinados à vontade para descrever outros, subgrupos mais limitados, que são também particularmente preferidos na prática do presente invento. a) R1 é tienilo; b) R1 é tienilo, halotienilo, ou (Ci-C4alquil)tienilo; c) R1 é C5-C7 cicloalquilo; d) R1 é fiiranilo, piridilo ou tiazolilo; e) Ar é fenilo ou fenilo substituído; f) Ar é naftilo ou naftilo substituído; g) Ar é fenilo não substituído ou naftilo não subtituído; h) R2 é metilo e R3 é hidrogénio; i) R2 e R3 são ambos metilo -8- 0 leitor compreenderá que os compostos da fórmula I, bem como a venlafaxina possuem um átomo de carbono assimétrico c qac, pur isso, existem na forma de estereoisómeros individuais, assim como a mistura racémica. Quando a forma estereoisomérica de um composto não é indicada neste documento, é de entender que se pretende referir ambas as formas isoméricas possíveis, bem como o racemato. Quando é indicado um estereoisómero individual, como no caso da duloxetina, a forma isomérica será referida como parte do nome.

Por exemplo, os compostos específicos seguintes ilustram os compostos da fórmula I, que são contemplados no âmbito do presente invento.

Fosfato de N-Metil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(3-tienil)-propanamina Citrato de (+)-N-Metil-3-(2-naftaleniloxi)-3-(ciclo-hexil)-propana- mina

Hidrocloreto de (+)-N,N-Dimetil-3-(4-cloro-l-naftaleniloxi)-3-(3-furanil) propanamina

Hidrobrometo de N-Metil-3-(5-metil-2-naftaleniloxi)-3-(2-tiazolil) propanamina

Oxalato de N-Metil-3-[3-(trifluorometil)~l-nafíaleniloxi]-3-(3-me-til-2-tienil) propanamina

Maleato de (-)-N-Metil-3-(6-iodo-l-naftaleniloxi)-3-(4-piridil) propanamina

Formato de N-N-Dimetil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(ciclo-heptil) propa- namina (-)-N,N-Dimetil-3-(2-naftaleniloxi)-3-(2-piridil) propanamina Sulfato de (+)-N-Metil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(2-furanil) propanamina

Oxalato de (+)-N-Metil-3-(4-metil- l-naftaleniloxi)-3-(4-tiazolil) propanamina

-9-

Hidrocloreto de N-Metil-3-(2-naftaleniloxi)-3-(2-tienil) propanami-na

Malonato de (-)-N,N-Dimetil-3-(6-iodo-2-naftaleniloxi)-3-(4-bromo-3-tienil) propanamina

Hidroiodeto de (-)-N,N-Dimetil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(3-piridil)- propanamina

Maleato de N,N-Dimetil-3-(4-metil-2-naftaleniloxi)-3-(3-fiiranil)- propanamina

Caprato de (+)-N-Metil-3-(2-naftaleniloxi)-3-(ciclo-hexil)propana- mina

Citrato de (-)-N-Metil-3-(6-n-propil-1 -naftaleniloxi)-3-(3-isopropil-2-tienil)propanamina

Mono-hidrogenofosfato de (+)-N,N-Dimetil-3-(2-metil-l-naftale-niloxi)-3 -(4-tiazolil) propanamina

Succinato de 3-(l-Naftaleniloxi)-3-(5-etil-3-tienil)propanamina Acetato de 3-[3-(Trifluorometil)-l-naftaleniloxi]-3-(piridil) propanamina

Tartarato de (-)-N-Metil-3-(6-metil-l-naftaleniloxi)-3-(4-cloro- 2- tienil)propanamina 3-(2- Naftaleniloxi)-3-(ciclopentil) propanamina Metanosulfonato de (-)-N-Metil-3-(4-n-butil-l-naftaleniloxi)- 3- (3-furanil) propanamina

Oxalato de (+)-3-(2-cloro-l-naftaleniloxi)-3-(5-tiazolil) propanamina

Tartarato de (+)-N-Metil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(3-furanil) propana-mina

Oxalato de N,N-Dimetil-3-(fenoxi)-3-(2-furanil) propanamina Hidrocloreto de N-N-Dimetil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]-3-(ciclo-hexil) propanamina - 10-

Propionato de N-Metil-3-(4-metilfenoxi)-3-(4-cloro-2-tienil) pro- panamina

Oxalato de (-)-N-Metil-3-(fenoxi)-3-(3-piridil) propanamina 3-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]-3-(2-tienil)propanamina Citrato de (+)-N,N-Dimetil-3-(3-metoxifenoxi)-3-(3-bromo-2-tie-nil) propanamina

Maleato de N-Metil-3-(4-bromofenoxi-3-(4-tiazolil) propanamina (-)-N,N-Dimetil-3-(2-etilfenoxi)-3-(5-metil-3-tienil) propanamina Succinato de N-Metil-3-(2-bromofenoxi)-3-(3-tienil) propanamina Acetato de (-)-N-Metil-3-(2,6-dimetilfenoxi)-3-(3-metil-2-tienil) propanamina

Oxalato de 3- [3-(trifluorometil)fenoxi]-3-(3-furanil)propanamina (-)-N-Metil-3-(2,5-diclorofenoxi)-3-(ciclopentil) propanamina 3 - [4-(Trifluorometil)fenoxi]-3-(2-tiazolil)propanamina Citrato de (+)-N-Metil-3-(fenoxi)-3-(5-metil-2-tienil)propanamina Hidrocloreto de (+)-3-(4-Metoxifenoxi)-3-(4-piridil)propanamina N,N-Dimetil-3-(3-metil-5-bromofenoxi)-3-(3-tienil)propanamina Hidrocloreto de N-Metil-3-(3-n-propilfenoxi)-3-(2-tienil) propanamina

Fosfato de (+)-N-Metil-3-(fenoxi)-3-(3-tienil) propanamina Citrato de (-)-N-Metil-3-(4-metoxifenoxi)-3-(ciclo-heptil) propanamina

Propionato de 3-(2-(clorofenoxi)-3-(5-tiazolil)propanamina Oxalato de 3-[2-Cloro-4-(Trifluorometil)fenoxi]-3-(3-tienil) propanamina 3-(Fenoxi)-3-(4-metil-2-tienil)propanamina

Maleato de (+)-N,N-Dimetil-3-(4-etilfenoxi)-3-(3-piridil) propanamina (-)-N,N-Dimetil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]-3-(2-piridil)propana- mina -11 -

Um?, síntese particularmcníc preferiu» uu composto mais pretendo, duloxetina, será exposta a seguir para assegurar que o leitor fique completamente informado. PREPARAÇÃO 1 (S)-(-)-N,N-dimetil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina

Uma mistura de 8,18 g de 2-acetiltiofene, 6,66 g de hidrocloreto de dimetilamina, 2,9 g de paraformaldaído e 0,31 g de ácido clorídrico concentrado em 20 ml de isopropanol foi aquecida a refluxo e agitada durante 6 horas. A mistura foi a seguir arrefecida para 0°C e agitada durante mais uma hora. A pasta fluida foi seguidamente filtrada, e o sólido foi lavado com etanol frio. O sólido lavado foi seco durante 16 horas a 50°C para se obter 12,5 g de hidrocloreto de 2-tienil 2-dimetilaminoetil cetona, na forma de um sólido branco. Uma porção de 12,0 g desse produto intermédio foi agitada em 40 ml de etanol à temperatura ambiente e o pH da solução foi elevado para 11-12 por adição lenta de hidróxido de sódio. Adicionou-se uma porção de 1,03 g de boro-hidreto de sódio e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se a seguir 7,5 ml de acetona e a mistura foi agitada durante mais 20 minutos. A mistura foi a seguir concentrada por evaporação para uma pasta fluida e adicionou-se 120 ml de éter metil-t-butílico. A mistura foi acidificada para um pH de 1-1,5 por adição de ácido clorídrico concentrado e a solução foi agitada durante 10 minutos. O pH foi a seguir tomado básico para um pH 12, por adição lenta de hidróxido de sódio.

As camadas foram a seguir separadas, a fase aquosa foi extraída -12- -12-

com 30 ml de éter metil-t-butílico e as fases orgânicas foram combinadas e lavadas uma vez com 50 ml de água. Λ fase orgânica foi concentrada por evaporação para 118 ml, e foi aquecida para 50°C.

Num recipiente separado, dissolveu-se ácido (S)-(+)-mandélico, 4,18 g, em 12 ml de etanol a 50°C, e a solução de ácido mandélico foi adicionada lentamente à solução prévia. A pasta fluida resultante foi a seguir aquecida para refluxo e agitada durante 45 minutos. Foi a seguir arrefecida para a temperatura ambiente, agitada durante uma hora e filtrada, e o sólido foi lavado com éter metil-t-butílico. O sólido foi a seguir seco sob vácuo a 50° para se obter 7,29 g de sal de ácido mandélico do produto desejado, que foi isolado como uma amina livre por dissolução em água, basificação com solução de hidróxido de sódio, extraeção num solvente orgânico e evaporação para remover o solvente. PREPARAÇÃO 2 (S)-(+)-N,N-dimetil-3-( 1 -naftaleniloxi)-3-(2-tienil) propanamina, sal de ácido fosfórico

Uma porção de 13,5 g de (S)-(-)-N,N-dimetil-3-hidroxi-3-(2- tienil) propanamina foi dissolvida em 80 ml de dimetilsulfóxido a 25°. À solução adicionou-se lentamente 3 g de hidreto de sódio, como uma dispersão a 60% em óleo mineral, com agitação vigorosa. Após 15 minutos de agitação, adicionou-se 1,17 g de benzoato de potássio e a agitação prosseguiu a uma temperatura aproximadamente constante durante mais 15 minutos. A seguir adicionou-se lentamente 12,8 g de 1-fluoronaftaleno à mistura de reacção e depois de a adição estar completa a mistura foi aquecida e foi agitada durante 2,5 horas a 60-65°. A mistura foi a seguir lentamente derramada em 190 ml de água fria e o pH foi ajustado para 4,8 por adição de ácido acético. A temperatura da mistura foi

- 13- trazida para 25° e adicionou-se 75 ml de hexano e a agitação prosseguiu durante 10 minutos. As camarás foram separadas c a fase aquosa foi de novo agitada com 75 ml de hexano e as fases separadas. O pH da fase aquosa foi ajustado para 10,2 por adição de hidróxido de sódio aquoso e adicionou-se 75 ml de acetato de etilo. Esta mistura foi agitada durante 15 minutos a 25° e a mistura de 2 fases foi filtrada a vácuo através de um feltro de filtragem. As fases do filtrado foram deixadas separar e a fase aquosa foi extraída com 75 ml de acetato de etilo. O extracto foi combinado com a camada de acetato de etilo anterior e esta mistura foi lavada com 100 ml de água. A camada orgânica foi agitada a 25° e foram-lhe adicionados, gota-a-gota, 7 g de ácido fosfórico a 85%. Após a adição estar completa, a mistura foi agitada durante mais 20 minutos e foi a seguir arrefecida para 0o e agitada durante 1 hora a essa temperatura. A pasta fluida foi a seguir filtrada e os sólidos lavados três vezes com porções de 20 ml de acetato de etilo frio. O sólido foi seco a 60° para dar 24,19 g do composto do título, na forma de um sólido branco, potência 98,1%, rendimento ajustado 79,6%, 91% EE.

Metodologia de Ensaio O produto foi analisado por cromatografía líquida de elevado rendimento, utilizando-se um instrumento Spectra Physics SP 8800, equipado com um integrador SP 4400 e um detector Spectroflow 757, regulado a 230 nm a uma sensibilidade de 0,5 unidades de absorção, tempo de elevação de filtro de 1 segundo. A coluna era uma Dupont Zorbax Rx C8, 4,6 mm x 25 cm. O eluente era 70% acetonitrilo, 30% solução tampão fosfato 0,01 Ma pH 6, taxa de fluxo de 1,0 ml/minuto, volume de injecção de 20 microlitros. As amostras foram preparadas diluindo-se 0,1 a 0,3 g de mistura de reacção ou extracto de 50 ml com 1:1 de acetonitrilo:água. O pico do produto eluiu a 13-17 minutos; material de partida a 6-8 minutos; fluoronaftaleno a 5-6 minutos; dimetilsulfóxido a 2-3 minutos; e benzoato de potássio a 2-2,5 minutos. Quando tem de ser feito um - 14- C-~~-<-v( «·* ensaio quiral, o mesmo equipamento é regulado a 280 ran e uma sensibilidade de unidade de absorção 0,1 e é utilizada uma coluna Clmal^ci OD. O eiuente para os ensaios quirais é 2% isopropanol, 0,2% dietilamina e 97,8% hexano. Usaram-se as mesmas regulações de fluxo e injecção. As amostras foram preparadas diluindo 0,1 - 0,3 g de mistura de reacção ou extracto para 5 ml com diclorometano, lavando a mistura com cerca de 5 ml de água e secando a fase orgânica em sulfato de sódio. A solução resultante foi filtrada e diluída para 25 ml com eiuente. O enantiómero desejado eluiu a 5-5,5 minutos, o enantiómero indesejado a 6-6,5 minutos e fluoronaftaleno a 3-4 minutos. PREPARAÇÃO 3

Hidrocloreto de (+)-N-metil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(2-tienil) propanamina

Cinco gramas do produto da Preparação 2 foram agitados numa mistura de 40 ml de tolueno e 40 ml de água a 40°, e adicionou-se 2,5 ml de solução de hidróxido de amónio a 30%. A mistura foi agitada durante 10 minutos a temperatura constante e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado para metade do volume sob vácuo e foi aquecida para 55°. A seguir adicionou-se 0,16 g de di-isopropiletilamina, seguindo-se a adição, gota-a-gota, de 2,39 g de cloroformato de fenilo. A mistura foi agitada a 55° durante 1,25 horas e adicionou-se 50 ml de solução de bicarbonato de sódio a 1%. A mistura foi agitada durante 10 minutos a 40-50°, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada duas vezes com ácido clorídrico 0,5 N e a seguir lavada com solução de bicarbonato de sódio a 1%. A fase orgânica lavada foi dividida ao meio e uma parte alíquota foi evaporada sob vácuo a adicionou-se 26 ml de dimetilsulfóxido ao resíduo. A mistura foi aquecida para 45° e adicionou-se, gota-a-gota, 1 g de - 15- hidróxido de sódio e 6 ml de água. A mistura básica foi agitada durante 18 horas a 50°, diluída com 17 ml do água c acidificada para pH 5,0-5,5 por adição de ácido acético. A seguir adicionou-se 20 ml de hexano, a mistura foi agitada durante 10 minutos e as fases separadas. A fase aquosa foi tomada básica para pH 10,5 por adição de hidróxido de sódio aquoso a 50%, e adicionou-se 17 ml de acetato de etilo. Após agitação durante 10 minutos, as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com outros 17 ml de acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e concentrados para 10 ml sob vácuo. Adicionou-se 0,46 g de ácido clorídrico concentrado ao resíduo e a seguir adicionou-se um cristal de inclusões gasosas, extremamente pequenas, e mais 10 ml de acetato de etilo. A mistura foi agitada durante mais 30 minutos e a solução foi concentrada para 10 ml sob vácuo. O resíduo foi agitado durante 1 hora à temperatura ambiente e 1 hora a 0o para produzir uma pasta fluida, que foi filtrada. O sólido foi lavado com acetato de etilo muito frio para se obter 1,32 g do produto desejado, que era duloxetina, na forma de sólido branco de 99,8% de potência. A Doença e o seu Tratamento O processo do presente invento é utilizado para tratar e controlar incontinência urinária de um ou de ambos os tipos de incontinência por esforço ou de incontinência por pressão, em pacientes de qualquer idade em carência de tal tratamento. A causa da incontinência urinária, de esforço, de pressão ou mista não é importante para o presente invento. Os tipos de incontinência provocada por deterioração do sistema nervoso central, do sistema nervoso periférico, dos músculos da bexiga ou da uretra e as infecções da bexiga ou uretra são todos tratados eficazmente pelo presente processo. -16-

Os tipos de incontinência urinária que têm sido designados ou provocados por instabilidade detrusora, cistite intersticial e enurese noctuma quer do primeiro quer do segundo tipo, estão incluídos nas situações de incontinência por pressão ou esforço e são eficazmente tratados pelo presente processo. Os tipos de incontinência urinária ainda resultante de cirurgia pélvica, alterações anatómicas na geometria da bexiga e uretra, deterioração da uretra em resultado da cessação de produção de estrogéneos e hiperactividade da bexiga são todos eficazmente tratados.

Será demonstrado pelos exemplos de testes biológicos que se seguem, que o processo do presente invento tem a surpreendente capacidade de aumentar o volume efectivo da bexiga e simultaneamente aumentar o poder de contracção e controlo do sistema nervoso dos músculos que regulam a uretra. Assim, é evidente que o presente invento controla tanto a incontinência por esforço, aumentando o volume efectivo da bexiga e reduzindo a actividade muscular involuntária à volta da bexiga, e a incontinência por pressão, aumentando o controlo voluntário do esfmcter da uretra e melhorando o tonus da musculatura uretral.

Nesta conformidade, o processo do presente invento é realizado simplesmente por administração de uma dose redutora da incontinência de um composto da fórmula I, ou venlafaxina, a um paciente em carência desse tratamento. A dosagem eficaz é variável e será sempre determinada pelo médico do doente. Para além disso, é de notar que pode ser necessário ajustar a dose de um composto quando ele é administrado na forma de um sal, tal como, e. g., um laurato, cuja entidade estrutural formadora de sal tem um apreciável peso molecular. Em geral, contudo, a gama de doses eficazes é de 1 a cerca de 50 - 17- ^ mg/dia por paciente. Uma gama preferida é de cerca de 5 a cerca de 20 kg/dia. É svidentcmcr.íc práíiua frequente administrar a dose diária de um composto farmacêutico em porções, a várias horas do dia. A via de administração dos compostos deste invento não é crítica. Os compostos são absorvidos do tracto alimentar e, por isso, é usualmente preferido administrá-los oralmente, por uma questão de comodidade. Eles podem ser administrados, contudo, por qualquer via farmaceuticamente aceitável, se desejável, em qualquer momento determinado.

Os compostos deste invento são normalmente administrados como composições farmacêuticas, que, em combinação com adequadas instruções para administração da composição para proporcionar tratamento de incontinência, constituem importantes e novas formas de realização do invento. As patentes que tratam dos compostos também se ocupam das composições farmacêuticas. Podem ser usados todos os tipos normais de composições farmacêuticas, nomeadamente comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas, soluções, soluções parentéricas, suspensões, supositórios e pastilhas. As composições são, de preferência, formuladas para conter uma dose diária, ou uma fracção conveniente de uma dose diária, numa unidade de dosagem que pode ser uma única entidade sólida, tal como um comprimido, ou pode ser um adequado volume de um líquido ou semi-sólido. A actividade dos compostos não depende das composições em que são administrados ou da concentração das composições e, por isso, as composições são escolhidas e formuladas apenas por razões de comodidade e economia de utilização. Qualquer um dos compostos pode ser facilmente formulado como comprimidos, cápsulas e análogos; é obviamente preferível preparar soluções, tais como as destinadas a injecções, a partir de sais solúveis em água dos compostos. *

De modo geral, todas as composições são preparadas de acordo com os métodos usuais n? química farmacêutica. Sciá mencionado a seguir um grupo de fórmulas típicas de composições, mas os princípios dessas formulações são tão bem conhecidos, que não será feita uma descrição detalhada.

Formulação 1

Procede-se à preparação de cápsulas de gelatina dura, utilizando-se os seguintes ingredientes:

Quantidade (mg/cápsula)

Hidrocloreto de duloxetina 5

Amido, seco 445

Estearato de magnésio 10

Total 460 mg

Formulação 2

Procede-se à preparação de um comprimido, utilizando-se os seguintes ingredientes:

Oxalato de (+)-N-metil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(2- Quantidade (mg/cápsula) tiazolil) propanamina 10 Celulose, microcristalina 640 Dióxido de silício, micronizado 10 Ácido esteárico 5 Total 665 mg -19-

Os componentes são misíuxauus e sujeitos a compressão para formar comprimidos, pesando, cada um, 665 mg.

Formulação 3

Procede-se à preparação de uma solução em aerossol, contendo os seguintes componentes:

Peso

Maleato de N-metil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]- 0,25 3- (2-furanil) propanamina

Etanol 29,75

Propulsor 22 (Clorodifluorometano) 70,00

Total 100,00 O composto activo é misturado com etanol e a mistura é adicionada a uma porção do propulsor 22, arrefecida para -30°C e transferida para um dispositivo de enchimento. A quantidade requerida é então introduzida num recipiente de aço inoxidável e diluída com o resto do propulsor. As unidades da válvula são a seguir ajustadas ao recipiente.

Formulação 4

Procede-se à preparação de comprimidos, contendo cada um 20 mg de ingrediente activo, a saber: β<ί ^ -20-

Fosfato de N,N-dimetil-3-(4-metil-l-naftale-niloxi)-3-(2-tienil) propanamina 20 mg Amido 85 mg Celulose microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona (como solução a 10% em água) 4 mg Carboximetilamido de sódio 4,5 mg Estearato de magnésio 0,5 mg Talco .1 mg Total 150 mg O ingrediente activo, o amido e a celulose são passados através de um crivo dos E.U.A de malha No. 45 e misturados uniformemente. A solução aquosa contendo polivinilpirrolidona é misturada com o pó resultante e a mistura é a seguir passada através de um crivo dos E.U.A de malha No. 14. Os grânulos assim produzidos são secos a 50° e passados através de um crivo dos E.U.A de malha No. 18. O carboximetilamido de sódio, o estearato de sódio e o talco, previamente passados através de um crivo dos E.U.A de malha No. 60, são a seguir adicionados aos grânulos, que, após mistura, são sujeitos a compressão numa máquina de fazer comprimidos, para se obterem comprimidos pesando, cada um, 150 mg.

Formulação 5

Oxalato de (-)-N,N-dimetil-3-(l-naftaleniloxi)-3- (ciclo-hexil) propanamina 5 mg

Amido 134 mg

Celulose microcristalina 59 mg

Estearato de magnésio 2 mg

Total 200 mg -21 - O ingrediente activo, a celulose, o amido e o estearato de magnésio são misturados, nassadns através de

rr\ <4λλ va a » \S UUO E.U.A uc malha No. 45 e in troduzidos, até encher, em cápsulas de gelatina dura, em quantidades de 200 mg.

Formulação 6

Procede-se à preparação de supositórios, contendo cada um 10 mg de ingrediente activo, a saber:

Hidrocloreto de (+)-N-metil-3-(l-nafitaleniloxi)-3 -(3 -piridil) propanamina 10 mg

Glicerídeos de ácido gordo saturado 2000 mg

Total 2010 mg O ingrediente activo é passado através de um crivo dos E.U.A de malha No. 60 e posto em suspensão nos glicerídeos de ácido gordo saturado previa-mente fundidos usando-se o calor mínimo necessário. A mistura é então derramada num molde para supositórios de capacidade nominal de 2 g e deixada arrefecer.

Formulação 7

Procede-se à preparação de suspensões, contendo cada uma 10 mg de ingrediente activo por dose de 5 ml, a saber:

Citrato de N,N-dimetil-3-(4-metoxifenoxi)-3-(2-tienil) propanamina 10 mg Carboximetil celulose de sódio 50 mg Xarope 1,25 ml Solução de ácido benzóico 0,10 ml Aromatizante q.b. Corante q.b. Água purificada para total 5 ml -22- -22-

O ingrediente activo έ passado aíiavés uc um crivo dos E.U.A de malha No. 45 e misturado com a carboximetil celulose de sódio e o xarope para formar uma pasta macia. A solução de ácido benzóico, o aromatizante e o corante são diluídos com uma porção de água e adicionados, com agitação. É a seguir adicionada água suficiente para produzir o volume requerido.

Formulação 8

Pode ser preparada uma formulação intravenosa, a saber:

Succinato de (-)-N,N-dimetil-3-(4-clorofenoxi)- 3-(4-cloro-2-tienil) propanamina 100 mg

Salina isotónica 1000 ml A solução dos ingredientes anteriores é geralmente administrada por via intravenosa a um indivíduo, a uma taxa de 1 ml por minuto. A quantidade de ingrediente activo incorporado na formulação deste invento não é crítica; a concentração deve apenas situar-se numa gama suficiente para permitir uma fácil administração da formulação numa quantidade que forneça a desejada quantidade de ingrediente activo.

Exemplo de Efeito Terapêutico São aqui apresentados testes que mostram o potente efeito do composto preferido no tratamento tanto da incontinência por pressão como por esforço. Será evidente que os resultados aqui apresentados são representativos das virtudes do invento no seu âmbito global.

-23- £-«-Ui

Sete gatas (2,5 - 3,5 kg) foram anestesiadas com alfa-cloralose (50 - 75 mg/kg i.v.) seguido Hp indução com iscílurano. Uma uânuia foi inserida na traqueia. Um cateter foi inserido na artéria carótida para medição da pressão sanguínea sistémica, e outro foi colocado na veia radial para injecção de drogas.

Foram efectuados cistometrogramas (CMGs) por meio de um cateter (PE90) inserido através da cúpula da bexiga, que foi usado tanto para infusão de salina como para registo da pressão intravesical. Foram colocados eléctrodos EMG no músculo estriado peri-uretral. As taxas de infusão de CMG variaram de 0,3 ml/min a 1 ml/min, para se obter uma contracção de micturição nos 10 minutos seguintes à infusão inicial. As contracções de micturição foram acompanhadas de libertação do conteúdo da bexiga, cuja medição se fez recolhendo-se o fluido num cilindro ligado a um transdutor de compressão. Depois de se ter alcançado o valor limiar de micturação, prosseguiu a infusão de salina, que resultou em contracções rítmicas da bexiga, mantendo-se as quantidades de libertação. Durante este tempo de actividade rítmica da bexiga, foi administrada duloxetina e anotados os seus efeitos nas contracções rítmicas. Cinco minutos após a administração de duloxetina, a bexiga foi esvaziada e realizou-se um outro CMG.

Em 3 de 7 gatas, foi activada a energia fornecida para a bexiga por estimulação eléctrica do nervo pélvico com pulsações de onda quadrada de 0,05 msec, 10 Hz, intensidade sub-máxima (0,5-8V) e foi registado o aumento da pressão resultante.

Dissolveu-se duloxetina em etanol a 14% (10 mg/ml) e diluíu-se com salina para permitir injecção de dose apropriada num volume de 0,1 - 0,3 ml/kg administrada por via intravenosa. Dissolveu-se prazosina, um antagonista de receptor adrenérgico aj, (Sigma, St. Louis, MO) em HCL diluído, para uma -24- concentração de 1 mg/ml e diluiu-se com salina para uma concentração de 0,1 mg/ml. Dissolven-sfi m com ligeiro aquecimento, LY53857, ácido ó- metil-l-(l-metiletil)ergolino-8-carboxílico, éster de 2-hidroxi-l-metilpropilo (Z)-2-butenodioato, um antagonista de receptor 5HT2. A duloxetina produziu aumentos dependentes da dose na capacidade da bexiga em todas as 7 gatas, nomeadamente cerca de cinco vezes da capacidade observada em condições de controlo (Figs. 1, 2, 4 e 5). Doses de 10 mg/kg (n=3) aboliram completamente as contracções de micturição (as infusões pararam depois de se alcançar o membro tonus do perfil de CMG, que indica que estão a ser atingidos os limites elásticos da bexiga). O aumento da capacidade da bexiga não foi acompanhada de alterações na amplitude ou duração das contracções no momento em que se obtiveram volumes limiares de micturição (Fig. 2, 3, 4 e 5). De forma semelhante, não houve aumento do volume residual da bexiga (calculado subtraindo-se a quantidade libertada da quantidade infundida). A duloxetina também reduziu a frequência das contracções de micturição (20% de frequência de controlo a 3 mg/kg) e aumentou proporcionalmente a quantidade de urina libertada a cada contracção (5 vezes a 3 mg/kg). Os efeitos de duloxetina na actividade da bexiga foram observados nos 4 minutos a seguir à administração. Não se observaram quaisquer efeitos de duloxetina em contracções da bexiga despertadas por estimulação eléctrica máxima de fibras eferentes no nervo pélvico. O LY53857 (3 mg/kg, i.v.), sozinho ou em combinação com prazosina (300gg/kg, i.v.) não inverteram os efeitos da duloxetina na actividade da bexiga.

Em condições de controlo (Fig. 3 e 5), houve uma pequeníssima actividade EMG do músculo peri-uretral durante a fase de enchimento do CMG.

Nos 4 minutos seguintes à administração de duloxetina houve um aumento dependente da dose na actividade EMG do músculo peri-uretral -25- registado durante as contracções rítmicas da bexiga produzidas por infusão contínua. Durante a fase de enchimento He CMG, a actividade aumentou (Fig. 2, 3, 4 e 5) para 8 vezes os níveis de controlo a uma dose de 0,3 mg/Kg, não produzindo doses superiores qualquer maior efeito, em média. A actividade aumentou também cerca de 8 vezes durante o período imediatamente a seguir à contracção de micturição. Nas 4 gatas que originalmente apresentaram actividade peri-uretral durante as contracções de micturição, foram mantidos os períodos intermitentes de quietude (isto é, padrões de repleção). Naquelas 3 gatas que não apresentaram actividade EMG uretral durante as contracções da bexiga em condições de controlo, observou-se uma notável inibição de actividade do esfmcter peri-uretral durante as contracções da bexiga. Por outras palavras apesar do aumento da actividade EMG peri-uretral durante a fase de enchimento do CMG, manteve-se sinergia entre a contracção da bexiga e o relaxamento do esfmcter nestas 3 últimas gatas (Fig. 5).

Em 4 de 6 gatas o aumento de actividade EMG do esfmcter peri-uretral foi completamente abolido por LY53857 (100 - 300 pg/Kg, i. v.), um antagonista de receptor 5HT2 (Fig. 4). Nas outras 2 das 6 gatas, LY53857 (100 pg/Kg, i. v.), diminuiu a actividade EMG do esfmcter peri-uretral para 50% e 33% dos níveis de actividade induzidos por duloxetina, respectivamente e doses maiores (3 mg/Kg, i. v.) não produziram mais reduções (Fig. 5). A administração subsequente de prazozina (100 pg/Kg, i. v.), aboliu a actividade EMG do esfmcter peri-uretral (Fig. 5).

Os resultados mostram que a duloxetina aumenta a capacidade da bexiga e actividade do músculo estriado (isto é, esfmctérico) peri-uretral.

Juntamente com os aumentos da actividade EMG peri-uretral a duloxetina também inibiu a actividade da bexiga, aumentando o volume da bexiga necessário para provocar micturição. Embora a capacidade tivesse

-26- aumentado não houve efeito na amplitude ou duração das contracções, uma vez iniciadas. Isto indica que a duloxetina aumenta o limiar scnsorial necessário para eliciar uma contracção de micturição embora não fosse uma resposta motora efectiva da contracção uma vez que foi passado o elevado limiar de micturição. Esta descoberta, e de forma mais importante, a descoberta de que não houve efeito de duloxetina em contracções de bexiga causadas por estimulação de áxones eferentes periféricos no nervo pélvico, indica que os efeitos inibidores de duloxetina na actividade da bexiga foram mediados centralmente. É também importante notar que, embora a duloxetina aumentasse a actividade do esfincter uretral, se manteve a interaeção sinérgica entre contracção da bexiga e actividade do esfincter. O aumento da capacidade da bexiga por duloxetina indica utilidade para o tratamento de incontinência por esforço, enquanto o aumento de actividade de EMG do esfincter peri-uretral tónico indica utilidade para incontinência por pressão. Dado não haver normalmente qualquer simples tratamento eficaz para ambos os tipos de incontinência urinária, um tal composto representa um importante avanço médico para estes pacientes. Dado a duloxetina não ter qualquer efeito na magnitude da contracção da bexiga, uma vez ter alcançado o limiar de micturição, a micturição ocorreu tão eficazmente como tinha sido antes do tratamento com drogas. Isto é importante à luz do facto de os fármacos normais para incontinência (principalmente anticolinérgicos) provocarem uma menor eficácia de micturição e aumentos na urina residual devido a ajustamento da força contráctil da bexiga.

Lisboa, 31 de Maio de 2001 /&U/«

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ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (9)

1. - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. O uso de venlafaxina ou de um composto da fórmula R1 —CHCH2CH2NR2R3 ? Ar em que: R1 é C5-C7 cicloalquilo, tienilo, halotienilo, (C1-C4 alquil)tienilo, furanilo, piridilo ou tiazolilo; Ar é

   0 “X * cada R e R é, independentemente, hidrogénio ou metilo; cada R4 é, independentemente, halo, C1-C4 alquilo, C1-C3 alcoxi ou trifluorometilo; cada R5 é, independentemente, halo, C1-C4 alquilo ou trifluorometilo; m é 0,1 ou 2; n é 0 ou 1; ou um seu sal ácido de adição farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de incontinência urinária. -2-
2. 2. Um uso de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é velafaxina
3. 3. Um uso de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é um composto da fórmula I, como definido na reivindicação 1.
4. 4. Um uso de acordo com a reivindicação 1, em que a incontinência é uma incontinência tanto por pressão como por esforço.
5. 5. Um uso de acordo com a reivindicação 3, em que a incontinência é uma incontinência tanto por pressão como por esforço.
6. 6. Um uso de acordo com a reivindicação 3, em que a incontinência é uma incontinência por esforço.
7. 7. Um uso de acordo com a reivindicação 3, em que a incontinência é uma incontinência por pressão.
8. 8. Um uso de acordo com a reivindicação 3, em que o composto é duloxetina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. 9. Um uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 5-7, em que o composto é duloxetina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 31 de Maio de 2001

   ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA