BRPI0506970B1 - derivados de alfa-aminoamida úteis no tratamento de distúrbios do trato urinário inferior - Google Patents

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Benatti Luca
Veneroni Orietta
Salvati Patricia
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Abstract

derivdos de alfa-aminoamida úteis no tratamento de distúrbios do trato urinário inferior. a presente invenção refere-se a métodos para uso de determinados derivados de <244>-aminoamida para tratar distúrbios do trato urinário inferior. os agentes terapêuticos da invenção são capazes de reduzir ou mesmo interromper distúrbios do trato urinário inferior, sem efeitos colaterais.

Description

A presente invenção refere-se a derivados de a-aminoamida novos e conhecidos, uma classe química de bloqueadores de canais de sódio, e ao uso deles no tratamento de distúrbios do trato urinário inferior e a composições farmacêuticas contendo os mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os distúrbios do trato urinário inferior (LUT), que afetam a qualidade de vida de milhões de pessoas no mundo a cada ano, incluem, mas não são limitados a, bexiga superativa (OAB), prostatite e prostadena, cistite intersticial, hiperplasia prostática benigna e incontinência urinária.
/ * A OAB é o termo mais comum atualmente usado em medicina .’·* 15 clínica para descrever um complexo de sintomas do trato urinário inferior, » com ou sem incontinência. Os sintomas incluem, usualmente, urgência, frequência, noctúria, esvaziamento perturbador ou incompleto e, ocasionalmen s te, dor. As causas de superatividade da bexiga incluem doença ou tesão neurológica, obstrução da saída da bexiga, fraqueza uretral, hiperatividade • 20 do detrusor e contratibilidade deteriorada em pacientes idosos, emergência de novos reflexos de eliminação e a denominada superatividade de bexiga idiopática. Bexiga superativa neurogênica ocorre em consequência de dano • neurológico, devido a distúrbios tais como acidente vascular cerebral, doença de Parkinson, diabete, esclerose múltipla, neuropatia periférica ou tesões do cordão espinhal. Em contraste, OAB não neurogênica pode resultar de anormalidades não neurológicas, incluindo pedras na bexiga, doença muscular, infecção do trato urinário ou efeitos colaterais de fármacos. A OAB pode resultar de hipersensibilidade de neurônios sensoriais da bexiga urinária, proveniente de vários fatores, incluindo condições inflamatórias, desequi30 líbrios hormonais e hipertrofia da próstata.
A prostatite é um termo para descrever condições inflamatórias da glândula da próstata. Imagina-se que a maior parte dos casos de prostati2
te resulte de infecção bacteriana, mas a evidência de infecção não é sempre encontrada. Uma próstata infectada ou inflamada pode provocar urinação dolorosa com sérias complicações. Há quatro tipos de prostatite: prostatite bactertana aguda, prostatite bactertana crônica, prostatite não bactertana e 5 prostadena, também chamada de síndrome de dor pélvica crônica, que é uma condição associada com sintomas dolorosos de prostatite não bacteriana crônica, sem uma inflamação da próstata.
A cistíte intersticial (IC) é uma condição inflamatória crônica da bexiga, que provoca urinação frequente, urgente e dolorosa e desconforto 10 pélvico. Diferentemente da cistite comum (inflamação da bexiga provocada por infecção bactertana), nenhum agente infeccioso foi encontrado em IC.
Hiperplasia prostática benigna (BPH) é um aumento não maligno da próstata, que é muito comum em homens com mais de 40 anos. A próstata cresce em dois diferentes modos. Em um tipo de crescimento, as células 15 se multiplicam em torno da uretra, em um segundo, o crescimento das células é na direção da uretra e área de saída da bexiga. Esse segundo tipo de crescimento requer, tipicamente, cirurgia. Os sintomas comuns de BPH incluem: sangue na urina, sensação de que a bexiga não foi esvaziada completamente após urinação, urinação frequente, noctúria, necessidade urgen20 te em urinar e incontinência. Em casos graves de BPH, outro sintoma é a retenção urinária aguda.
A função do LUT é armazenar e liberar, periodicamente, urina. Isso requer a orquestração de reflexos de armazenamento e micção envolvendo ambos os componentes simpáticos e parassimpáticos do sistema 25 nervoso autônomo e vias motoras.
A incontinência urinária (UI) ocorre quando o trato urinário inferior não armazena adequadamente urina e há uma perda involuntária de urina. Há 3 tipos de UI: impulsiva, de tensão e mista. A UI impulsiva é considerada como sendo devido a uma bexiga superativa, enquanto que a UI de 30 tensão é considerada como sendo devido á menor resistência à descarga uretral. A UI mista contém ambos os componentes. Os sintomas são: frequência urinária, urgência, noctúria e perda acidental de urina. Quando o
·· controle consciente do reflexo de micção parassimpático é comprometido, aparecem as condições de OAB e/ou UI, criando sérias preocupações de saúde e sociais.
Os fármacos que eliminam o reflexo de micção podem ser úteis para o tratamento de OAB e UI. Um dos alvos para eliminar OAB consiste nos neurônios aferentes primários e nos seus terminais periféricos na bexiga. Os agentes terapêuticos que eliminam o início e/ou propagação potencial ao longo das fibras aferentes primárias, por meio de modulação de canais tônicos, são esperados aumentar o limitar volumétrico para ativação do re10 flexo de micção e, desse modo, reduzir, a superatividade e urgência da urina.
Os tratamentos atuais para OAB incluem fármacos antimuscarínicos, modificações na dieta, programas de treinamento da urina, estimulação elétrica e cirurgia.
Atualmente, não há quaisquer tratamentos estabelecidos para prostatite e prostadena. Antibióticos, inibidores COX-2 e bloqueadores aadrenérgicos são freqüentemente prescritos, mas a eficiência deles não foi estabelecida.
Os tratamentos para IG, que incluem a administração de anti20 histaminas, pentosan poli (sulfato de sódio), dimetilsulfóxido, esteróides antidepressivos tricíclicos e antagonistas narcóticos foram, de um modo geral, malsucedidos.
Tratamentos não invasívos para BHP incluem terapia de privação de androgênio e o uso de inibidores de 5a-redutase e bloqueadores a25 adrenérgicos com eficiência mínima.
Em virtude das terapias e tratamentos existentes para distúrbios LUT serem associadas com limitações, como descrito acima, diferentes terapias e tratamentos são desejáveis.
No entanto, a despeito do grande número de agentes terapêuti30 cos disponíveis, o uso deles sofre de eficiência limitada e efeitos colaterais, tais como boca seca, olhos secos, vagina seca, palpitações, alteração no ritmo cardíaco, sonolência, confusão mental, particularmente em pessoas
II
• ♦ * ··· #
idosas, e constipação, que provaram ser difícil tolerância para os indivíduos.
Uma vez que os neurônios aferentes sensórios, expressando , canais de sódio, são hipersensibilizados em disfunções da bexiga, parece . razoável considerar que o bloqueio da atividade dos canais de sódio pode ' 5 representar uma nova estratégia para o tratamento de distúrbios do trato “ urinário inferior.
A presente invenção proporciona métodos rápidos e altamente efetivos para o tratamento de uma variedade de distúrbios do trato urinário inferior por utilização, in vivo, de determinados compostos da invenção de a10 aminoamida em uma terapia, como uma alternativa aos tratamentos existentes.
Os pedidos de patentes internacionais WO 90/14334, WO 94/22808, WO 97/05102, WO 97/0511 e WO 99/35125, cujos textos são aqui incorporados por referência, descrevem compostos de benzilaminopropio15 namida substituída ativos no sistema nervoso central e úteis como agentes antiepilépticos, antiparkinson, neuroprotetores, antidepressivos e hipnóticos antiespáticos (consultar também Pevarello P. et al. (1998), Synthesis and anticonvulsant activity of a new class of 2-[(arylalkyl)amino]alkanamide derivatives, J. Med. Chemistry, 41:597 - 590). Os pedidos de patentes interna20 cionais WO 99/35125 e WO 99/35123 descrevem compostos de benzilaminopropanamida substituída ativos no sistema nervoso central e úteis como agentes analgésicos (consultar também Veneroni O. et al. (2003) Antiallodynic effect of NW-1029, a novel Na+ channel blocker, in experimental animal models of inflammatory and neuropatic pain, Pain 102 (1-2):17 - 25).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A invenção refere-se ao uso dos compostos de fórmula I para a preparação de um fármaco para o tratamento de distúrbios do trato urinário inferior. Os compostos de acordo com a invenção são derivados de aaminoamída de formula (I):
1L
R (CH2Uh>
{CH2)1UY~CRACONR4R5
R.
(I) * * na qual:
- R é um anel de furila, fenila ou piridila, ou um anel de fenila opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente de halogênio, hidróxí, cíano, Ct - C6 alquila, C1 - C6 alcóxi ou trifluorometila;
- R-ι é hidrogênio ou C4 - Cg alquila ou C3 - C7 cicloalquila;
- R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, Ci - C4 alquila opcionalmente substituída por hidróxí ou fenila, fenila, os anéis de fenila sendo opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes * 10 selecionados independentemente de Ct - C6 alquila, halogênio, hidróxí, Ct C6 alcóxi ou trifluorometila; ou R2 e R3, considerados com o átomo de carbo’ no ao qual estão ligados, formam um anel de C3 - Ce cicloalquila;
- R4 e Rs são, independentemente, hidrogênio, Ci - C6 alquila ou C3 - O? cicloalquila; ou R< e Rs, considerados conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 átomos;
. -XéOfe, OouS;
- Y e Z são hidrogênio ou considerados conjuntamente formam um carbociclo ou heterociclo saturado ou insaturado;
ou isômeros, misturas e saís farmaceuticamente aceitáveis deles.
Os grupos alquila e alcóxi podem ser ramificados ou lineares.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem, por exemplo, sais de adição ácidos com ácidos inorgânicos, por 25 exemplo, ácidos nítrico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico e similares, ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos acético, propiônico, glicólico, láctico, oxálico, malônico, málico, tartárico, cítrico, succínico, benzóico, d6 nâmico, mandélico, metanossulfônico, p-toluenossulfônico e salicílico, e simi lares.
ίλ
• * < · • » · • ·; · ··
Alguns dos compostos de fórmula (I) podem ter átomos de carbono assimétricos e, portanto, podem existir como misturas racêmtcas ou 5 como isômeros ópticos individuais (enantiômeros). Consequentemente, o termo sais farmaceuticamente aceitáveis da α-aminoamida de fórmula (I) é também mencionado como incluindo dentro do seu âmbito todos os isômeros possíveis e as suas misturas, e quaisquer metabólito, bioprecursor e/ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis, isto é, um composto que tem 10 uma fórmula estrutural diferente daquela da α-aminoamida de fórmula (I) e é ainda convertida, direta ou indiretamente, in vivo, em um composto tendo fórmula (I), mediante administração a um mamífero, particularmente um ser humano.
X e Y estão em posição meta ou para recíproca.
Os compostos de fórmula (I), na qual Y juntamente com Z formam um heterociclo de diidrobenzofurano ou diidrobenzotiofeno ou um diidrobenzo(tio)pirano ou um tetraidrobenzo(tio)oxepina, são diferentes e são um outro objeto da invenção.
De preferência, nos compostos de fórmula I:
- R é um anel de fenila, opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente de um halogênio, trifluorometila, um metóxi, ou um anel de tienila;
- Ri é hidrogênio ou C-ι - C4 alquila;
- um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é Ci - C4 alquila, opcio- nalmente substituída por hidróxi ou fenila, opcionalmente substituída por um ou dois átomos de halogênio, ou R2 e R3 são ambos metila ou formam conjuntamente com o átomo ao qual estão ligados um anel de ciclopropila ou ciclopentíla; e
- R4 e Rs são hidrogênio ou C3 - C4 alquila, ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de pirrolidina ou piperidina, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os exemplos de compostos para uso de acordo com a invenção
incluem:
2-(4-Fenetilbenzilamino)-propanamida;
. 2-(4-Benziloxibenzilamino)-propanamida;
. 2-(3-Benziloxibenzilamino)-propanamida;
2-(4-Benziltiobenzilamino)-propanamida;
2-(4-Benziloxibenzilamino)-3-N,N-dimetilbutanamida;
2-[4-(2-Metoxibenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;
2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;
2-[3-(2-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;
2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;
2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]-2-metilpropanamida;
2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]-N-metilpropanamida;
2-(3-(3-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;
2-(4-(3-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;
2-[4-(3-Metoxibenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;
2-[4-(3-Cianobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;
2-(4-( 3-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;
2-(4-( 3-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]-2-metilpropanamida;
2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]-N-met!lpropanamida;
2-[4-(4-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;
2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]-2-metilpropanamida;
2-[4-(2-Clorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;
2-(4-( 3-Clorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida;
2-(4-Benziloxibenzilamino)-3-hidroxipropanamida;
2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]-3-hidroxipropanamida;
2-(4-( 3-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]-3-hidroxipropanamida;
2-(4-Benziloxibenzi)amino)-3-hidróxi-N-metilpropanamida; 2-[4-(2-Fluorobenzilõxi)-benzifamino]-3-hidróxi-Nmetilpropanamida;
2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]-3-hidróxi-Nmetilpropanamida;
2-[4-(2-Clorobenzilóxi)-benzilamino]-3-hidróxi-N-
·· *··· ·· • · ·· • ·· · • ·
« · · • · * • · • • ·
« * ··· ♦ · • • ·
• · · • 9 » · »*·
« * · · * · • · » ♦ • *
·♦ *· • • ·
metilpropanamida;
2-[4-(3-Cianobenzilóxi)-benzilamino]-3-hidróxi-Nmetilpropanamida;
2-[4-(3-Cianobenzilóxi)-benzilamino]-2-metil-3-hidróxi-N5 metilpropanamida;
2-[4-(3-Clorobenzilóxi)-feniletÍlamino]-propanamida;
2-{4-[2-(3-Fluorofenil)-etilóxi]-benzilamino}-propanamida;
2-{4-[2-(3-Fluorofenil)-etil]-benzilamino}-propanamida;
2-[N-(4-Benziloxibenzil)-N-metilamino]-propanamida;
2-{4-[(3-Clorobenzilóxi)-feniletil]-amino}-propanamida;
2-[4-Benziltiobenzilamino]-propanamida;
2-[4-(2-Fluorobenziltio)-benzi!amino]-propanamida;
2-[4-(3-Fluorobenziltio)-benzÍlamino]-propanamida;
2-[4-(3-Fenilpropilóxi)-benzilamtno]-propanamida;
2-[4-(4-Fenilbutilóxi)-benzilamino]-propanamida;
2-[4-(5-Fenilpentilóxi)-benzilamino]-propanamÍda;
2-(4-Benziloxibenzilamino)-3-fenil-N-metílpropanamida;
2-(4-Benziloxibenzilamino)-3-hidróxi-N-metilbiitanamida;
2-(4-Benziloxibenzilamino)-3-metil-N-metilbutanamida;
2-(4-Benziloxibenzilamino)-2-fenilacetamida;
2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]-2-fenilacetamida;
2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)-benzílamino]-2-fenílacetamida;
2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)-benzii-N-metilamino]-2-fenilacetamida;
2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)-benzil-N-metilamino]-2-fenilacetamida;
2-[4-(3-Clorobenzilóxi)-benzilamino]-2-fenilacetamida;
2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)-benzi!amino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-[4-(3-Clorobenzilóxi)-benzilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida;
e
2-(4-(2-Tienilóxi)-benzilamino)-propanamida.
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Os exemplos de outros compostos de fórmula (I) incluem:
2-[(3’Benzil-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil)-amino]- propanamida;
* 2-[(3-Benzil-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil)-amino]-N- . metilpropanamida;
(2-{3-[2-(2-Fluorobenzil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)- * propanamida;
2-{3-[2-(2-Fluorobenzil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)N-metilpropanamída;
2-{3-[2-(3-Fluorobenzil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)10 propanamida;
2-3-[2-(3-Fluorobenzil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)-Nmetilpropanamida;
2-[(3-Fenetil-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil)-aminoJ- propanami•t da;
. 15 2-[(3-Fenetil-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil)-amino]-Nmetilpropanamida;
2-{3-[2-(2-Fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)propanamida;
2-{3-[2-(2-Fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)20 N-metilpropanamida;
2-3-[2-(3-Fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)propanamida;
2-{3-[2-(3-Clorofenetil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}- amino)propanamida;
2-{3-[2-(3-Fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-itmetilamino)-Nmetilpropanamida;
2-[(3-Fenetil-2,3-diidrobenzopiran-6-ilmetil)-amino]-propanamida;
2-[(4-Fenetil-2,3-diidrobenzoxepin-7-ilmetil)-amino]- propanamida;
2-[(3-Benzil-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil)-amino]- propanamida;
2-{3-[2-(2-Fluorobenzil)]-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil}-amino)10...
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«« ·«·· ·· • · ·· · » « » » » ·>· « » « • ♦ · · ·» » ·· propanamida;
2-{3-[2-(3-FkJorobenzil)]-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil}-amino)• propanamida;
- 2-[(3-Fenetil-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil)-aminoJ5 propanamida;
2-{3-[2-(2-Fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil}-amino)propanamida;
2-(3-(2-(3-Fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil)-amino)propanamida; e
2-{3-[2-(3-Fluorofenetíl)]-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil}-amino)N-metilpropanamida, ou isômeros, misturas e sais farmaceuticamente aceitáveis deles.
Os compostos de fórmula (I) preferidos, que podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros compostos de fórmula (I) são: (S)(+)-2-[3-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida, (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida (NW-1029), (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]-N-metilpropanamida, (SX+)-2-[3-(3-fluorobenzilóxi)-benzilaminoj-propanamida, (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)-benzilamino]-propana20 mida (R)-2-(4-benziloxibenzilamino)-3-fenil-N-metilpropanamida, (2R,3S)-2(4-benziloxibenzilamino)-3-hidróxi-N-metilbutanamida, (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)-benzilamino]-N-metilpropanamida, (S)-(+)-2-(4-fenetilbenzilamino)propanamida, (R)-(-)-2-(4-benziloxibenzilamino)-3-N,N-dimetilbutanamida, (S)-(+)-2-(4-benziltiobenztlamino)-propanamida, 2-[(3-fenetil-2,3-diidro25 benzofuran-5-ilmetil)-amino]-N-metilpropanamida, e (2R/3'S,R)-2-[(3-fenetil2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetíl)-amino]-N-metilpropanamida, 2-{3-[2-(2-fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil}-amino)-propanamida, 2-(3-(2-(3fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil}-amino)-propanamida, (2R/3‘S,R)-2-{3-[2-(2-fluorofenetil)-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil}-amino)30 propanamida e (2R/3’S,R)-2-{3-[2-(3-fluorofenetil)-2,3-diidrobenzotiofen-5ilmetil}-amino)-propanamida.
A preparação dos compostos conhecidos de fórmula I é descrita nos pedidos de patentes internacionais WO 90/14334, WO 94/22808, WO 97/05102, WO 97/0511, WO 99/35125 e WO 99/35123.
• A preparação dos compostos pode ser realizada por reação de . um éster de ácido 4-hidróxi-3-iodobenzóico com os brometos de 4-fenilbut-25 ila ou brometos de etilcinamila substituídos adequados, na presença de ba* ses (por exemplo, NaH) e um catalisador adequado, tal como éter de coroa.
O benzoato de 3-iodo-4-{[(2E)-4-fenil-but-2-enil]-óxi} ou os ésteres de 3benzil-2,3-diidro-1-benzofuran-5-carboxilatos obtidos são depois transformados nos 3-(2-feniletil)-2,3-diidro-1-benzofuran-5-carboxilatos ou 3-benzil-2,310 diidro-1-benzofuran-5-carboxilatos correspondentes por fechamento de anel, na presença de AIBN e hidreto de tributilestanho. A redução por processos conhecidos dos grupos 5-carboxilato em grupos 5-hidroximetila, seguida por oxidação em grupos 5-carboxaldeído, proporciona compostos intermediários que, por aminação redutora com uma amina de fórmula NHRr 15 CR2R3CONR4R5. em que R1-R5 têm os mesmos significados indicados acima, produzem os derivados de benzofurano desejados. De modo similar, partindo de ésteres de ácido 4-mercapto-3-iodobenzóico, os derivados de benzotiofeno correspondentes podem ser obtidos.
Em uma concretização, o paciente sendo tratado é um mamífe20 ro, incluindo seres humanos, necessitados de alívio, prevenção ou inibição de sintomas de distúrbios do trato urinário inferior.
Particularmente, administra-se ao mamífero necessitado do tratamento mencionado acima uma dose de uma α-aminoamida de fórmula (I), como definido acima, que varia de cerca de 0,3 a cerca de 100 mg/kg de 25 peso corpóreo por dia. Tratamento como aqui usado inclui qualquer cuidado por procedimentos ou aplicações a um mamífero e, particularmente, um ser humano, que são intencionados para: a) impedir que a doença ou distúrbio ocorra em um paciente que possa estar predisposto às doença/distúrbio, mas que não tenha sido ainda diagnosticado como tendo os mesmos; b) ini30 bir que as doença/distúrbio, ou condição, isto é, interrompendo 0 seu desenvolvimento; ou c) abrandando as doença/distúrbio, ou condição, isto é, provocando regressão das doença/distúrbio, ou condição.
Os distúrbios de trato urinário inferior em um mamífero, incluindo seres humanos, pode ser, desse modo, inibidos, abrandados e impedidos.
• Os exemplos de distúrbios de trato urinário inferior em mamíferos, que po. dem ser tratados por administração de um ou mais compostos de a5 aminoamida de fórmula (I), incluem, mas não são limitados a: bexiga superativa (OAB), prostatite e prostadena, cistite intersticial, hiperplasia prostática benigna e incontinência urinária. Em outro aspecto, a invenção inclui uma aaminoamida de fórmula (I), administrada como o agente ativo de uma composição farmaceuticamente aceitável, tendo atividade em distúrbios de trato urinário inferior, que pode ser preparada por procedimentos convencionais conhecidos na técnica, por exemplo, por mistura do agente ativo com um veículo orgânico e/ou inorgânico ou materiais excipientes terapeuticamente inertes, farmaceuticamente aceitáveis.
Terapia combinatória (ou co-terapia) inclui a administração de um composto de alfa-aminoamida de fórmula (I) da invenção e pelo menos um segundo agente, como parte de um regime de tratamento específico, para proporcionar o efeito benéfico da ação conjunta desses agentes terapêuticos. Os benefícios dessas combinações incluem a redução da dose de agentes terapêuticos convencionais (isto é, diferentes dos agentes da pre20 sente invenção) com redução consequente dos efeitos colaterais desses agentes convencionais. O efeito benéfico da combinação inclui, mas não é limitado a, ações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas conjuntas resultantes da combinação de agentes terapêuticos. A administração desses agentes terapêuticos em combinação é, tipicamente, conduzida por um período de tempo definido (usualmente minutos, horas, dias ou semanas, dependendo da combinação selecionada). Terapia combinatória pode, mas geralmente não é, intencionada para abranger a administração de dois ou mais desses agentes terapêuticos, como parte de regimes monoterápicos separados, que resultam, eventual e arbitrariamente, nas combinações considera30 das pela presente invenção. Terapia combinatória é intencionada para abranger a administração desses agentes terapêuticos de uma maneira seqüencial, isto é, em que cada agente terapêutico é administrado a um tempo
diferente, bem como administração desses agentes terapêuticos, ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos, de uma maneira substancialmente ♦ simultânea. A administração substancialmente simultânea pode ser feita, por > exemplo, por administração ao paciente de uma cápsula única, tendo uma relação fixa de cada agente terapêutico ou em cápsulas únicas, múltiplas para cada um dos agentes terapêuticos. A administração sequencial ou substancialmente simultânea de cada agente terapêutico pode ser feita por qualquer via adequada, incluindo, mas não limitado a, vias orais, vias intravenosas, vias intramusculares e absorção direta por tecidos de membranas 10 mucosas. Os agentes terapêuticos podem ser administrados pela mesma via ou por vias diferentes. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação selecionada pode ser administrado por injeção intravenosa, enquanto que os outros agentes terapêuticos da combinação podem ser administrados oralmente.
Alternativamente, por exemplo, todos os agentes terapêuticos podem ser administrados oralmente ou todos os agentes terapêuticos podem ser administrados por injeção intravenosa. A seqüência na qual os agentes terapêuticos são administrados não é rigorosamente crítica. Terapia combinatória também pode abranger a administração dos agentes terapêu20 ticos, como descrito acima, em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos e terapias sem fármacos (por exemplo, cirurgia ou tratamento por radiação). Quando a terapia combinatória compreende ainda um tratamento sem fármacos, o tratamento sem fármacos pode ser conduzido a qualquer tempo adequado, desde que um efeito benéfico da ação con25 junta da combinação dos agentes terapêuticos e tratamento sem fármacos seja obtido. Por exemplo, em casos adequados, o efeito benéfico é ainda obtido, quando o tratamento sem fármacos é removido temporariamente da administração do agente terapêutico, talvez por dias ou mesmo semanas.
As composições de α-aminoamida da invenção podem ser ad30 ministradas em uma variedade de formas de dosagem, por exemplo, oralmente, na forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, comprimidos revestidos com açúcar ou filme, soluções líquidas, emulsões ou suspensões; retal-
··* mente, na forma de supositórios; parenteralmente, por exemplo, por injeção ou infusão intramuscular ou intravenosa; e transdermicamente na forma de * um emplastro, ungüento, emulsão, loção, solução, gel, creme e spray nasal.
- Veículo orgânico e/ou inorgânico e/ou materiais excipientes te5 rapeutícamente inertes, farmaceuticamente aceitáveis adequados, úteis na preparação dessa composição, incluem, por exemplo, água, gelatina, goma arábica, lactose, amido, celulose, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, ciclodextrinas, poli (alquilenoglicóis) e similares. As composições de aaminoamida de fórmula (I) podem ser esterilizadas e pode conter outros componentes, bem conhecidos daqueles versados na técnica, tais como, por exemplo, conservantes, estabilizadores, umectantes ou emulsificantes, por exemplo, óleo parafinico, monooleato de manitol, sais para ajustar a pressão osmótica, tampões e similares.
Adicionalmente, as formas orais sólidas podem conter, junta15 mente com o agente ativo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio, e/ou poli (etileno glicóis); agentes aglutinantes, por exemplo, amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; agentes
20· desagregadores, por exemplo, um amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de sódio e amido, misturas efervescentes; matérias-corantes; adoçantes; umectantes tais como lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias atóxicas e farmacologicamente inativas usadas em formulações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser produzidas de qualquer maneira conhecida, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, formação de comprimidos, revestimento com açúcar ou revestimento com filme.
As formulações orais compreendem formulações de liberação sustentada, que podem ser preparadas de uma maneira convencional, por exemplo, por aplicação de um revestimento entérico em comprimidos e grânulos.
A dispersão líquida para administração oral pode ser, por exem pio, xaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter ainda como um veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol • e/ou sorbitol.
• As suspensões e emulsões podem conter como um veículo, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou poli (vinil álcool). As suspensões ou soluções para injeções intramusculares podem conter, juntamente com o composto ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água estéril, oleato de etila, glicóis, por exemplo, propilenoglicol, e, se desejado, uma proporção adequada de cloridrato de lidocaína. As soluções para injeções ou infusões intravenosas podem conter como um veículo, por exemplo, água estéril ou preferivelmente podem ser na forma de soluções salinas estéreis, aquosas ou isotônicas.
Os supositórios podem conter, juntamente com o agente ativo, um veículo farmaceuticamente ativo, por exemplo, manteiga de cacau, poli (etileno glicol), um tensoativo de éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, ou lecitina.
As composições incluindo α-aminoamidas de fórmula (I) são geralmente na forma de uma dose unitária, contendo, por exemplo, 20 a 7.000 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. O tratamento adequado é dado 1 ou 2 ou 3 vezes por dia, dependendo da taxa de liberação. Conseqüentemente, a dose desejada pode ser apresentado em uma dose única ou como doses divididas administradas a intervalos adequados, por exemplo, duas a quatro ou mais subdoses por dia.
As composições farmacêuticas, incluindo uma α-aminoamida de fórmula (I), pode conter, por dosagem unitária, por exemplo, cápsula, comprimido, pó, injeção, colher de medida, supositório e similares, de cerca de 20 a 7.000 mg do agente ativo.
As doses terapeuticamente efetivas ótimas a serem administra30 das podem ser facilmente determinadas por aqueles versados na técnica e vão variar, basicamente, com a concentração da preparação, com o modo de administração e com o avanço dos distúrbios de trato urinário inferior tra
tados. Além disso, os fatores associados com o paciente particular sendo tratado, incluindo idade, peso, dieta do paciente e tempo de administração * ao paciente, vão resultar na necessidade de ajustar a dose a um nível tera- peuticamente efetivo adequado.
As vantagens derivadas dos usos e dos métodos da invenção, como definidos acima, são muitas e incluem a possibilidade de impedir e tratar basicamente todos os tipos de distúrbios de trato urinário inferior.
O efeito de um composto representativo de fórmula I, (0)-(+)-2[4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]-propanamida (NW-1029), na função de 10 eliminação de urina, foi testado nos modelos de ratos apresentados a seguir de Irritação aguda de bexiga por ácido acético e Irritação intermediária de bexiga por ciclofosfamida (CYP).
Cistometrogramas de infusão contínua (0,04 mL/min) foram usados para medir os intervalos entre as contrações (ICIs), que proporcionam - 15 uma estimativa de capacidade da bexiga. As curvas de resposta a doses cumulativas foram obtidas em cada animal por administração de doses intravenosas crescentes do fármaco.
Irritação aguda da bexiga por ácido acético em ratos
Procedimento:
Os experimentos foram conduzidos usando ratos Sprague Dawley fêmeas anestesiados adultos (170 - 200 g).
Um cateter (PE-50) foi inserido por meio de uma incisão abdominal em linha intermediária na bexiga pela parte superior da bexiga, e depois a pressão intravesical foi medida para monitorar a atividade da bexiga, 25 durante infusão contínua de 0,15% de ácido acético. Os intervalos entre as contrações (ICIs), a pressão de contração máxima e os limites de pressão induzindo contração de reflexo vesical foram medidos antes e depois de infusão intravesical de ácido acético em ratos tratados com NW-1029.
Resultados:
A infusão intravesical contínua de ácido acético (AA) irrita a bexiga e reduz o ICI em ratos anestesiados. NW-1029 (3, 10 e 30 mg/kg) produz uma reversão significativa da redução induzida por AA no ICI em ratos ·« ···* ·· « «· · ·* #
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anestesiados (figura 1).
Irritação intermediária da bexiga por cjçjofosfamida (CYP) em ratos Procedimento:
Os experimentos foram conduzidos usando ambos os ratos S5 prague Dawley fêmeas adultos despertos e anestesiados (170 - 200 g).
Cistite química foi induzida por CYP, que é metabolizada a acroleína, um agente irritante eliminado na urina. CYP (150 mg/kg/ip - intraperitoneal) foi administrado um dia antes do experimento.
A NW-1029 foi administrada em uma faixa de doses de 0,1 a 10 mg/kg/iv - intravesical.
Resultados;
O pré-tratamento com CYP provoca irritação da bexiga e eliminações de urina muito freqüentes, com um ICI de cerca de 150 - 200 segundos entre as eliminações de urina. A administração de NW-1029, em uma 15 faixa de doses de 0,1 a 10 mg/kg/iv aumenta significativamente o ICI em ambos os ratos despertos e anestesiados (figuras 2 e 3).
Os exemplos apresentados a seguir são apresentados para ilustrar mais inteiramente as concretizações preferidas da invenção.
EXEMPLO 1
2-í(3-Fenetil-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil)-amino1-N-metilpropanamida
A uma solução de cloridrato de N-metilalaninamida (0,50 g, 3,61 mmoles) em metanol (10 mL), na presença de peneiras moleculares (1,00 g), cíanoboridreto de sódio (0,36 g, 5,69 mmoles) e uma solução de 3-(2feniletil)-2,3-diidro-1-benzofuran-5-carboxaldeído (0,90 g, 3,61 mmoles) em 25 metanol (10 mL) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura reacional foi mantida sob agitação e atmosfera de argônio por 12 h. Depois, o solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por çromatografia instantânea em sílica-gel (acetato de etila/metanol = 98/2) produzindo 0,93 g do composto título (77% de rendimento).
1H-RMN (200 MHz,CDCI3); Ô: 1,30 (d. 3H, J = 6,8 Hz); 1,76-2,19 (m, 2H); 2,64-2,87 (complexo, 6H, J = 7,7 Hz); 3,29 (q, 1H, J = 7,0 Hz); 3,353,50 (m, 1H); 3,66 (s, 2H); 4,19-4,26 (m, 1H); 4,57-4,66 (dd, 1H, J = 9,2 Hz);
6,72 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,01-7,32 (complexo, 7H).
13C-RMN (200 MHz.CDCIs); δ: 19,5; 25,9; 33,5; 36,6; 41,4; 52,3; 57,6; 77,0; 109,4; 124,4; 126,1; 128,4; 128,5; 130,8; 131,3; 141,4; 159,5; 175,0.
Analogamente, os seguintes compostos também foram sinteti5 zados,
2-[(3-Fenetil-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil)-amino]-propanamida; 2-{3-[2-(2-Fluorofenetit)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)-propanamida; 2-3-[2-(2-Fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)-Nmetilpropanamida;
2-{3-[2-(3“Fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)propanamida;
2-{3-[2-(3-Clorofenetil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)propanamida;
2-{3-[2-(3-Fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)15 N-metilpropanamida;
2-[(3-Fenetil-2,3-diidrobenzopiran-6-ilmetil)-amino]- propanamida;
2-[(4-Fenetil-2,3-diidrobenzoxepin-7-ilmetil)-amino]- propanamida;
2-[(3-Fenetil-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil)-amino]- propanamida;
2-{3-[2-(2-Fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil}-amino)propanamida;
2-{3-[2-(3-Fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzotiofen-5-iImetil}-amino)25 propanamida; e 2-{3-[2-(3-Fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil}-amino)N-metilpropanamida.
2-[(3-Benzil-233-diidrobenzofuran-5-ilmetil)-aminol-JN2TOtjlnroBanamida
A uma solução de cloridrato de (S)-metilalanamida (0,50 g, 3,6 mmoles) em metanol (10 mL), na presença de peneiras moleculares (1,00 g), cianoboridreto de sódio (0,44 g, 6,9 mmoles) e uma solução de 3-benzil19
as
2,3-diidro-1-benzofuran-5-carbaldeido (0,75 g, 3,6 mmoles) em metanol (10 mL) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura reacional foi mantida sob agitação e atmosfera de argônio por 12 h. Depois, o solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea 5 em sílica-gel (acetato de etila) produzindo 0,58 g do composto título (50% de rendimento).
1H-RMN (400 MHz.CDCh); δ: 1,32 (d, 3H, J = 6,9 Hz); 2,83-2,91 (m, 4H); 3,05 (dd, J = 2,4, 6,5 Hz, 1H); 3,26 (q, 1H, J = 7,0 Hz); 3,62 (s, 2H); 3,73-3,76 (m, 1H); 4,32 (dd, 1H, J = 5,7, 8,9 Hz); 4,55 (t, 1Η, J = 9,0 Hz);
6,76 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 6,86 (bs, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,27-7. 36(m,
5H).
13C-RMN (400 MHz.CDCh); δ: 19,72; 25,84; 41,04; 43,39; 52,29; 57,55; 109,42; 124,49; 126,51; 128,35; 128,53; 129,05; 130, 68; 131,16; 139,06; 159,36; 175,37.
2-[(3-Benzil-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil)-amino]-propanamida;
2-{3-[2-(2-Fluorobenzil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)propanamida;
2-{3-[2-(2-Fluorobenzil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)N-metilpropanamida;
2-{3-[2-(3-Fluorobenzil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)propanamida;
2-3-[2-(3-Fluorobenzil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)-Nmetilpropanamida;
2-[(3-Benzil-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil)-amino]- propanami25 da;
2-{3-[2-(2-Fluorobenzil)]-2,3-diidro-benzotiofen-5-ilmetil}amina)propanamida; e
2-{3-[2-(3-Fluorobenzil)]-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil}- amino)propanamida.
EXEMPLOS 3 - 6: PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS
EXEMPLO3
3-(2-Feniletil)-2.3-diidro-1-benzofuran-5-carbaldeído
·♦· «
A uma suspensão de PCC (3,69 g, 17,10 mmoles) em cloreto de metileno (20 mL), uma solução de 3-(2-feniletil)-2,3-diidro-1-benzofuran-5-ilmetanol (3,32 g, 13,16 mmoles) em cloreto de metileno (100 mL) foi adicionada à temperatura ambiente. Após agitação por 12 h, éter dietílico (300 mL) foi adicionado e o precipitado sólido preto foi filtrado e lavado com éter dietílico muitas vezes. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila = 95/5-9/1), produzindo 0,202 do composto título (rendimento de 67%).
’H-RMN (200 MHz,CDCI3); δ: 1,85-2,19 (m, 2H); 2,70 (dd, 2H, J 10 = 7,8 Hz); 3,44-3,56 (m, 1H); 4,33 (dd, 1H, J = 6,6, 9,2 Hz); 4,72 (dd, 1H, J =
9,2 Hz); 6,86 (d, 1H, J = 8, 2 Hz); 7,10-7,34 (m, 5H) ; 7,63-7,69 (m, 2H); 7,72-7,73 (m, 1H); 9,82 (s, 1H).
Analogamente, partindo de 3-benzil-2,3-diidro-1-benzofuran-5ilmetanol, o 3-benzil-2,3-diidro-1-benzofuran-5-carboxaldeído foi obtido a um 15 rendimento de 85%.
1H-RMN (200 MHz,CDGI3); & 1,17 (t, 3H, J = 7, 1 Hz); 2,77 (dd,
1H, J= 13,8, 9,4 Hz); 3,01 (dd, 1H, J = 13,9, 5,9 Hz); 3,68-3,75 (m, 1H); 4,32 (dd, J= 9,1, 5,9 Hz, 1H); 4,56 (t, J= 9,1 Hz, 2H); 6,78 (d, 1H, J= 8,3 Hz); 7,077,24 (m, 5H); 7,45 (bs, 1H), 7,61 (dd, 1Η, J= 8,1,1,5 Hz); 9,71 (s, 1H).
EXEMPLO 4
3-(2-Fenetil)-2.3-diidro-1-benzofuran-5-il-metanol
A uma solução de 3-(2-feniletil)-2,3-diidro-1-benzofuran-5-carboxilato de etila (4,78 g, 1,613 mmol) em tolueno (160 mL), uma solução 1,5
M de DIBAL em tolueno (25 mL, 35,48 mmoles) foi adicionada a -30°C. A 25 mistura reacional foi mantida sob agitação e uma atmosfera de argônio na mesma temperatura por 30 minutos. Depois, HCI 3 N foi adicionado (100 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas coletadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas por sulfato de 30 sódio. O solvente foi eliminado com um evaporador rotativo. O produto bruto (4,05 g, 99% de rendimento) foi usado na etapa anterior sem qualquer purificação adicional.
•« ·*»·
1H-RMN (200 MHz.CDCh); δ: 1,66 (bs, 1H); 1,75-2,21 (m, 2H);
2,70 (dd, 2H, J = 7,6 Hz); 3,37-3,51 (m, 1H); 4,23 (dd, 1H, J = 6,6, 9,0 Hz); 4, 58 (s, 2H); 4,63 (dd, 1H, J = 8,8 Hz); 6,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,07-7,33 (m,
7H).
13C-RMN (200 MHz.CDCh); 6: 33,4; 36,5; 41,4; 65,4; 77,0;
109,4; 123,7; 126,1; 127,7; 128,3; 128,5; 131,2; 131,1; 141,4; 159,7.
Analogamente, partindo de 3-benzil-2,3-diidro-1-benzofuran-5carboxilato de etila. o 3-benzil-2,3-diidro-1-benzofuran-5-il-metanol foi obtido a um rendimento de 62%.
1H-RMN (200 MHz.CDCh); δ: 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 2,74 (dd,
1H. J = 13,8, 9,3 Hz); 3,00 (dd, 1H, J = 13,8, 6,1 Hz); 3,61-3,70 (m, 1H); 4,21 (dd, 1H, J = 8,9, 5,9 Hz); 4,50 (m, 3H); 6,68 (d, 1H, J = 8,1 Hz): 6,93 (d, J = 0,5 Hz, 1H); 7,01-7,24 (m, 6H).
EXEMPLO 5
3-(2-Feniletil)-2,3-diidro-1-benzofuran-5-carboxilato de etila
A uma solução de 3-iodo-4-{[(2E)-4-fenilbut-2-enil]-óxi}benzoato de etila (13,42 g, 31,73 mmoles) e AIBN (0,52 g, 3,17 mmoles) em benzeno (900 mL), hidreto de tributiiestanho (12 mL, 44,43 moles) foi adicionado à temperatura ambiente e a mistura reacional foi aquecida a refluxo. Após 2 h, 20 o solvente foi eliminado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila = 95/5) produzindo 9,14 g do composto título (97% de rendimento).
1H-RMN (200 MHz.CDCh); δ: 1,36 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 1,80-2,26 (m, 2H); 2,67 (dd, 2H, J = 7,8 Hz); 3,39-3,54 (m, 1H); 4,27-4,34 (m, 3H); 4,69 25 (dd, 1H, J = 9,0 Hz); 6,77 (d, 1H, J = 7,4 Hz); 7,16-7,32 (m, 5H); 7,85-7,90 (m, 2H).
13C-RMN (200 MHz.CDCh); δ: 14,4; 33,3; 36,6; 40,8; 60,6; 77,7; 109,2; 123,7; 126,1; 128,4; 128,5; 131,2; 141,2; 163,1; 166,5.
Analogamente, partindo de 3-Íodo-4-[(2E)-3-fenilprop-2-enil]30 óxijbenzoato de etila, o 3-benzil-2,3-diidro-1-benzofuran-5-carboxilato de etila foi obtido a um rendimento de 90%.
1H-RMN (200 MHz.CDCh); δ: 1,27 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 2,74 (dd,
1H, J= 13,8, 9.4 Hz); 3,03 (dd, 1H, J = 13,9, 5.9 Hz); 3.65-3,73 (m. 3H); 4,184,32 (m, 1H); 4,50 (t, J = 9,1 Hz, 2H); 6,70 (d, 1H, J = 8,3 Hz): 7,07-7,24 (m, 5H); 7,63 (bs, 1H), 7.81 (dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz).
EXEMPLO 6
3-lodo-4-(f(2E)-4-fenilbut-2-enil]óxi}-benzoato de etila
A uma suspensão de NaH (0,82 g, 20,5 mmoles) em THF (40 mL), uma solução de 4-hidróxi-3-iodobenzoato de etila (5,0 g, 17,1 mmoles) em THF (40 mL), depois 15-coroa-5 (4,0 mL, 25,6 mmoles) e, finalmente, uma solução de brometo de 4-fenilbut-2-enila (5,41 g, 25,6 mmoles) em THF 10 (50 mL) foram adicionadas subseqüentemente a 0°C. A mistura reacional foi mantida sob agitação à temperatura ambiente por 10 minutos e depois aquecida a 50°C por 6 h. Após equilibração à temperatura ambiente, HCI 3 N foi adicionado (30 mL) e a mistura despejada em um funil de separação. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com acetato de 15 etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas coletadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas por sulfato de sódio. O solvente foi eliminado com um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila = 95/5), produzindo 5,94 g do composto título (82% de rendimento).
1H-RMN (200 MHz,CDCI3); δ: 1,36 (t, 3H, J= 7,2 Hz): 3,43 (d, 2H,
J = 6,6 Hz); 4,33 (q, 2H, J = 7,2 Hz); 4,61 (dd, 2H, J= 1,2, 5,6 Hz); 5,67-6,15 (m, 2H); 6,78 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,15-7,30 (m, 5H); 7,96 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz); 8.44 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
13C-RMN (200 MHz,CDCI3); Õ: 14,4; 38,7; 61,0; 69,6; 111,3; 25 125,1; 126,3; 128,5; 131,4; 134,1; 141,0.
Analogamente, partindo de brometo de etila e cinamila, o 3-iodo-
4-{[(2E)-3-fenilprop-2-enil]-óxi}-benzoato de etila foi obtida a um rendimento de 72%.
'H-RMN (200 MHz.CDCh); δ; 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 4,24 (q,
2H, J = 7,1 Hz); 4,69 (dd, 2H, J = 1,5-5,4 Hz); 6,24-6,35 (m, 1H), 6,68-6,76 (m, 2H); 7,16-7,34 (m, 5H); 7,90 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz); 8,38 (d, 1H, J = 1,8 Hz).

Claims (4)

  1. reivindicações
    1. Composto de α-aminoamida, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) na qual:
    - R é um anel de furila, tienila ou piridila, ou um anel de fenila opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente de halogênio, hidróxi, ciano, C1 - C6 alquila, C1 - C6 alcóxi ou trifluorometila;
    - R1 é hidrogênio ou C1 - C6 alquila ou C3 - C7 cicloalquila;
    - R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, C1
    - C4 alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou fenila, fenila, os anéis de fenila sendo opcionalmente substituídos por um ou dois substituintes selecionados independentemente de C1 - C6 alquila, halogênio, hidróxi, C1 C6 alcóxi ou trifluorometila; ou R2 e R3, considerados com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de C3 - C6 cicloalquila;
    - R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, C1 - C6 alquila ou C3 - C7 cicloalquila; ou R4 e R5, considerados conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel pirrolidina ou piperidina;
    - X é CH2, O ou S;
    - Y e Z considerados conjuntamente formam um heterociclo de diidrobenzofurano ou diidrobenzotiofeno ou diidrobenzo(tio)pirano ou tetraidrobenzo(tio)oxepina; ou misturas racêmicas, misturas e sais farmaceuticamente aceitáveis deles.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado de:
    2-[(3-Benzil-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil)-amino]- propanamida; 2-[(3-Benzil-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil)-amino]-Nmetilpropanamida;
    Petição 870190048027, de 22/05/2019, pág. 4/10 (2-{3-[2-(2-Fluorobenzil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)propanamida;
    2-{3-[2-(2-Fluorobenzil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)N-metilpropanamida;
    5 2-{3-[2-(3-Fluorobenzil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)propanamida;
    2-{3-[2-(3-Fluorobenzil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)N-metilpropanamida;
    2-[(3-Fenetil-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil)-amino]10 propanamida;
    2-[(3-Fenetil-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil)-amino]-Nmetilpropanamida;
    2-{3-[2-(2-Fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)propanamida;
    15 2-{3-[2-(2-Fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)N-metilpropanamida;
    2-{3-[2-(3-Fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}-amino)propanamida;
    2-{3-[2-(3-Clorofenetil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil}- amino)20 propanamida;
    2-{3-[2-(3-Fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzofuran-5-ilmetil amino)-Nmetilpropanamida;
    2-[(3-Fenetil-2,3-diidrobenzopiran-6-ilmetil)-amino]propanamida;
    25 2-[(4-Fenetil-2,3-diidrobenzoxepin-7-ilmetil)-amino]propanamida;
    2-[(3-Benzil-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil)-amino]- propanamida;
    2-{3-[2-(2-Fluorobenzil)]-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil}-amino)propanamida;
    30 2-{3-[2-(3-Fluorobenzil)]-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil}-amino)propanamida;
    2-[(3-Fenetil-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil)-amino]Petição 870190048027, de 22/05/2019, pág. 5/10 propanamida;
    2-{3-[2-(2-Fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil}-amino)propanamida;
    2-{3-[2-(3-Fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil}-amino)propanamida; e
    2-{3-[2-(3-Fluorofenetil)]-2,3-diidrobenzotiofen-5-ilmetil}-amino)N-metilpropanamida;
    ou misturas racêmicas, misturas e sais farmaceuticamente aceitáveis deles.
  3. 3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e, como um agente ativo, uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2.
  4. 4. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do trato urinário inferior selecionados de superatividade da bexiga (OAB), prostatite e prostadinia, cistite intersticial, hiperplasia prostática benigna e incontinência urinária.
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