KR20070007776A - 하부 요로 질환의 치료에 유용한 알파-아미노아미드 유도체 - Google Patents

하부 요로 질환의 치료에 유용한 알파-아미노아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

하부 요로 질환를 치료하기 위해 몇몇 α-아미노아미드 유도체를 사용하는 방법. 본 발명의 치료제는 실질적으로 부작용 없이 하부 요로 질환을 감소 또는 중단시킬 수 있다.

Description

하부 요로 질환의 치료에 유용한 알파-아미노아미드 유도체{Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders}
본 발명은 소듐 채널 차단체 화합물 그룹에 해당하는 새로운 그리고 공지된 알파-아미노아미드 유도체, 하부 요로 질환의 치료에 유용한 그의 용도, 및 그것을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
전세계에 걸쳐 매해 수백만 명의 삶의 질에 영향을 미치는 하부 요로(LUT) 질환은 과활동성 방광(OAB), 전립선염 및 전립선통, 간질성 방광염, 전립선 비대증, 및 요실금을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
OAB는 요실금을 동반하거나 동반하지 않는 하부 요로 증상의 합병증을 기술하는데 임상의학에서 현재 사용되는 가장 흔한 용어이다. 증상은 대개 절박뇨, 빈뇨, 야뇨, 성가시거나 불완전한 방광 비움, 및 때때로 통증을 포함한다. 방광 과활동성의 원인은 신경학적 질환 또는 손상, 방광 배출로 폐색증상, 요도 쇄약, 노인 환자에서의 배뇨근 과다활동 및 수축력 손상, 새로운 배뇨반사의 출연, 및 소위 특발성 방광 과다 활동을 포함한다. 신경성 과활동성 방광은 뇌졸중, 파킨슨씨병, 당뇨, 다발성 경화증, 말초 신경변증, 또는 척수 병변과 같은 질환에 의한 신경학 적 손상의 결과로서 일어난다. 대조적으로, 비신경성 OAB는 방광 결석, 근육질환, 요로감염, 또는 약물 부작용을 포함한 비신경학적 비정상으로부터 기인할 수 있다. OAB는 방광의 감각 뉴런의 과민으로부터 유래될 수 있으며, 그러한 방광의 감각 뉴런의 과민은 염증 상태, 호르몬 불균형, 및 전립선 비대증을 포함한 다양한 인자로부터 유발될 수 있다.
전립선염은 전립선의 염증 상태를 기술하는 용어이다. 전립선염의 가장 흔한 경우는 세균 감염에 기인하는 것으로 여겨지지만, 감염의 증거가 항상 발견되는 것은 아니다. 감염되거나 염증이 생긴 전립선은 심각한 합병증과 함께 통증을 동반한 배뇨를 유발시킬 수 있다. 전립선염에는 급성 세균성 전립선염, 만성 세균성 전립선염, 비세균성 전립선염, 및 전립선의 염증 없이 만성 비세균성 전립선염의 통증 증상이 있는 상태인 소위 만성 골반통 증후군이라 불리는 전립선통(prostadynia)의 4 가지 종류가 있다.
간질성 방광염(IC)는 빈뇨, 절박뇨, 및 통증성 배뇨, 그리고 골반 불편을 유발하는 방광의 만성 염증성 상태이다. 통상적인 방광염(세균 감염에 의해 유발되는 방광의 염증)과는 달리, 어떠한 감염성 물질도 IC에서는 발견되지 않는다.
전립선 비대증(BPH)은 40 세 이상의 남성에게서 매우 흔하게 발견되는 전립선의 악성이 아닌 비대증이다. 전립선은 두 가지 다른 방식으로 성장한다. 한 종류의 성장에서는, 세포가 요로의 주위에서 증식하며, 두 번째 종류의 성장에서는 세포가 요도 및 방광 배출 부위로 증식한다. 이러한 두 번째 종류의 성장은 전형적으로 외과수술을 필요로 한다. BPH의 통상적인 증상은 혈뇨, 배뇨 후에 방광이 완전히 비워지지 않은 느낌, 빈뇨, 야뇨, 배뇨의 급박한 필요성, 요실금을 포함한다. 심각한 BPH에서, 또 다른 증상은 급성 요축적이다.
LUT의 기능은 소변을 저장하고 주기적으로 배출하는 것이다. 이것은 자율신경계의 교감 및 부교감 요소, 그리고 운동 경로 모두를 관여시키는 저장 및 배뇨반사의 조화를 필요로 한다.
요실금(UI)은 하부 요로가 소변을 적절하게 보관하지 않고 소변의 비자발적 손실이 일어나는 경우에 발생된다. 요실금에는 절박 요실금, 스트레스성 요실금, 및 그 혼합형의 3 종류가 있다. 절박 UI는 과활동성 방광에 의한 것이라고 여겨지며, 이에 반해 스트레스성 UI는 감소된 요도 배출 저항에 의한 것으로 여겨진다. 혼합형 UI는 상기 두 가지 요소 모두를 함유한다. 증상은 빈뇨, 절박뇨, 야뇨, 소변의 갑작스런 손실이다. 부교감 배뇨반사의 의식적인 조절이 손상될 경우, OAB 및/또는 UI가 일어나서, 심각한 건강 및 사회적 염려를 야기한다.
OAB 및 UI를 치료하기 위해 배뇨반사를 억제하는 약물이 유용할 수 있다. OAB를 억제하기 위한 표적 중의 하나는 방광에서의 일차 들신경(affarent neuron) 및 그들의 말초 말단에 존재한다. 이온 채널의 조정을 통해 활동전위 개시 및/또는 일차 들신경 섬유를 따라 이루어지는 전달을 억제하는 치료제는 배뇨 반사의 활성을 위한 부피 역치를 증가시켜 방광의 과활동 및 급박을 감소시킬 것으로 예상된다.
OAB의 현재의 치료법은 항무스카린성 약물, 식이 조절, 방광 훈련 프로그램, 전기적 충격, 및 수술을 포함한다.
현재, 전립선염 및 전립선통에 대해서는 확립된 치료법이 존재하지 않는다. 항생제, COX-2 억제제, 및 α-아드레날린 차단제가 종종 처방되지만, 그들의 효과는 확립되지 않았다.
IC의 치료법은 항히스타민, 소듐 펜토산폴리술페이트, 디메틸술폭시드, 스테로이드, 삼환계 항우울제, 및 마약성 진통제의 투여를 포함하지만, 이러한 치료는 일반적으로 성공적이지 않다.
BPH의 비침습적 치료는 안드로겐 박탈 치료, 그리고 최소 효능으로 5α-리덕타제 억제제 및 α-아드레날린 차단제의 사용을 포함한다.
LUT 질환의 현존하는 치료법 및 치료는 상기한 바와 같은 제한적이 요법과 관련되기 때문에, 새로운 치료법 및 치료가 필요한다.
그러나, 사용 가능한 수많은 치료제에도 불구하고, 그 사용은 제한된 효능, 그리고 환자가 견디기 힘든 것으로 입증된 구갈, 안구건조, 질 건조, 심계항진, 심장박동 리듬 변화, 기면, 특히 노인의 경우의 정신적 혼란, 및 변비와 같은 부작용이 문제가 된다.
소듐 채널을 발현하는 감각 들신경은 방광 기능부전에서 과민해지기 때문에, 소듐 채널 활성을 차단하는 것이 하부 요로 질환을 치료하는 새로운 전략이 될 수 있다는 것을 가정하는 것은 합리적인 것으로 여겨진다.
본 발명은 현존하는 치료법에 대한 대안으로서 치료에 본 발명의 몇몇 α-아미노아미드 화합물을 in vivo로 이용함으로써 다양한 하부 요로 질환을 치료하기 위한 신속하고 매우 효과적인 치료 방법을 제공한다.
텍스트가 본 명세서에 원용에 의해 통합되는 WO90/14334. WO94/22808, WO97/05102, WO97/0511, 및 WO99/35125는 중추 신경계에 활성이 있고 항전간제, 항파킨슨약, 신경보호제, 항우울제, 및 항경련성 수면제로서 유용한 치환된 벤질아미노프로판아미드 화합물을 개시하고 있다(또한, Pevarello P. et al. (1998), "Synthesis and anticonvulsant acitivity of a new class of 2-[(아릴알킬)아미노]알칸아미드 유도체", J. Med. Chemistry, 41: 579-590 참조). WO 99/35125 및WO 99/35123은 중추신경계에 활성이 있고 진통제로서 유용한 치환된 벤질아미노프로판아미드 화합물을 개시하고 있다(또한, Veneroni O. et al. (2003) "Anti-allodynic effect of NW-1029, a novel Na+ channel blocker, in experimental animal models of inflammatory and neuropathic pain", Pain 102(1-2):17-26 참조).
본 발명은 하부 요로 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 I의 알파-아미노아미드 유도체, 그 이성질체, 그 혼합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이다:
[화학식 I]
Figure 112006051793218-PCT00001
상기 화학식 I에서,
● R은 퓨릴, 티에닐, 또는 피리딜 고리, 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 트리플루오로메틸에서 독립적으로 선택된 하나 또는 둘의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리이고,
● R1은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이고,
● R2 및 R3는 수소; 히드록시 또는 페닐(C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 둘의 치환기로 선택적으로 치환)로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R2 및 R3는 그들이 연결된 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
● R4, R5 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이거나; R4 및 R5 는 그들이 연결된 질소 원자와 함께 5-7 개의 원자의 포화된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
● X는 CH2, O, 또는 S 이며;
● Y, Z는 수소, 또는 함께 5-7 개 원자의 포화 또는 불포화 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성한다.
상기 알킬 또는 알콕시 기는 분지형 또는 선형이다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 무기산(질산, 염산, 브롬산, 황산, 및 인산 등) 또는 유기산(예: 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말론산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 및 살리실산 등)과의 산부가염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 일부는 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며, 그 결과 라세믹 혼합물 또는 개별적인 광학 이성질체(에난티오머)로서 존재할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 α-아미노아미드의 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 또한 그 범위 내에 모든 가능한 이성질체 및 그 혼합물, 그리고 임의의 약제학적으로 허용 가능한 대사체, 바이오전구체, 및/또는 프로드럭, 즉 화학식 I의 α-아미노아미드 중 하나와 다른 구조식을 갖지만 포유류, 특히 인간에게 투여 시 in vivo에서 직접적으로 또는 간접적으로 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물을 포함하는 의미이다.
X 및 Y는 바람직하게는 상호간 메타 또는 파라 위치에 존재한다.
Y가 Z와 함께 디하이드로벤조퓨란 또는 디하이드로벤조티오펜 또는 디하이드로벤조(티오)피란 또는 테트라하이드로벤조(티오)옥세핀 헤테로고리를 형성하는 화학식 I의 화합물은 신규하며, 본 발명의 또 다른 목적이다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은
R은 할로겐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 티에닐 고리로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 둘의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리이고;
● R1은 수소, C1-C4 알킬이고,
● R2 및 R3 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 히드록시 또는 페닐(하나 또는 둘의 할로겐 원자로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이거나,
R2 및 R3는 모두 메틸이거나, 그들이 연결된 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로펜틸 고리를 형성하고;
● R4, R5 는 수소, C1-C4 알킬, 또는 그들이 연결된 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하는 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이다.
본 발명에 따른 용도를 위한 화합물의 예는 다음 화합물을 포함한다:
2-(4-펜에틸-벤질아미노)-프로판아미드;
2-(4-벤질옥시벤질아미노)-프로판아미드;
2-(3-벤질옥시벤질아미노)-프로판아미드;
2-(4-벤질티오벤질아미노)-프로판아미드;
2-(4-벤질옥시-벤질아미노)-3-N,N-디메틸-부탄아미드;
2-[4-(2-메톡시벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[3-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-N-메틸-프로판아미드;
2-[3-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(3-메톡시벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(3-시아노벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-N-메틸-프로판아미드;
2-[4-(4-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
2-[4-(2-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(3-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-히드록시-프로판아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-프로판아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-프로판아미드;
2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
2-[4-(2-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
2-[4-(3-시아노벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
2-[4-(3-시아노벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
2-[4-(3-클로로벤질옥시)-페닐에틸아미노]-프로판아미드;
2-{4-[2-(3-플루오로페닐)-에틸옥시]벤질아미노}-프로판아미드;
2-{4-[2-(3-플루오로페닐)-에틸]벤질아미노}-프로판아미드;
2-[N-(4-벤질옥시벤질)-N-메틸아미노]-프로판아미드;
2-{4-[(3-클로로벤질옥시)-페닐에틸]-아미노}-프로판아미드;
2-[4-벤질티오벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질티오)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질티오)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(3-페닐프로필옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(4-페닐부틸옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(5-페닐펜틸옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-페닐-N-메틸-프로판아미드;
2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-히드록시-N-메틸-부탄아미드;
2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-메틸-N-메틸-부탄아미드;
2-(4-벤질옥시벤질아미노)-2-페닐-아세트아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질-N-메틸아미노]-2-페닐-아세트아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질-N-메틸아미노]-2-페닐-아세트아미드;
2-[4-(3-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(2-플루오로페닐)-아세트아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(3-플루오로페닐)-아세트아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(2-플루오로페닐)-아세트아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(3-플루오로페닐)-아세트아미드;
2-[4-(3-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(3-플루오로페닐)-아세트아미드;
2-(4-(2-티에닐옥시)-벤질아미노)-프로판아미드.
화학식 I의 신규 화합물의 예는 하기 화합물, 또는 그의 이성질체, 혼합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함한다:
2-[(3-벤질-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
2-[(3-벤질-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-N-메틸-프로판아미드;
2-{3-[2-(2-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
2-{3-[2-(2-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드;
2-{3-[2-(3-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
2-{3-[2-(3-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드;
2-[(3-펜에틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
2-[(3-펜에틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-N-메틸-프로판아미드;
2-{3-[2-(2-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)- 프로판아미드;
2-{3-[2-(2-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드;
2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)- 프로판아미드;
2-{3-[2-(3-클로로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드;
2-[(3-펜에틸-2,3-디하이드로-벤조피란-6-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
2-[(4-펜에틸-2,3-디하이드로-벤즈옥세핀-7-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
2-[(3-벤질-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
2-{3-[2-(2-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
2-{3-[2-(3-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
2-[(3-펜에틸-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
2-{3-[2-(2-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드.
단독으로 또는 다른 화학식 I의 화합물과 복합적으로 사용될 수 있는 화학식 I의 바람직한 화합물은
(S)-(+)-2-[3-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
(S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드(NW-1029);
(S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-N-메틸-프로판아미드;
(S)-(+)-2-[3-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
(S)-(+)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
(R)-2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-페닐-N-메틸-프로판아미드;
(2R,3S)-2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-히드록시-N-메틸-부탄아미드;
(S)-(+)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-N-메틸-프로판아미드;
(S)-(+)-2-(4-펜에틸-벤질아미노)-프로판아미드;
(R)-(-)-2-(4-벤질옥시-벤질아미노)-3-N,N-디메틸-부탄아미드;
(S)-(+)-2-(4-벤질티오벤질아미노)-프로판아미드;
2-[(3-펜에틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-N-메틸-프로판아미드,
(2R/3'S,R)-2-[(3-펜에틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-N-메틸-프로판아미드,
2-{3-[2-(2-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드,
2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드,
(2R/3'S,R)-2-{3-[2-(2-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드,
(2R/3'S,R)-2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드.
화학식 I의 공지된 화합물의 제조는 WO90/14334. WO94/22808, WO97/05102, WO97/0511, WO99/35125, 및 WO99/35123에 개시되어 있다.
신규 화합물의 제조는 염기(예: NaH) 및 적절한 촉매(예: 크라운 에테르)의 존재 하에서 4-히드록시-3-요오도-벤조산의 에스테르를 적절한 치환된 4-페닐부트-2-에닐 브로마이드 또는 에틸 신나밀 브로마이드와 함께 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 그리고 나서, 획득되는 3-요오도-4-{[(2E)-4-페닐-부트-2-에닐]-옥시}벤조에이트 또는 3-벤질-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-카르복실레이트 에스테르를 AIBN및 트리부틸주석 하이드라이드의 존재 하에서 고리 폐환에 의해 해당 3-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-카르복실레이트 또는 3-벤질-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-카르복실레이트로 변환시킨다. 5-카르복실레이트기를 5-히드록시메틸기로 공지된 방법에 의해 환원하고 나서, 산화시켜 5-카르복시알데히드기로 하여, 중간체를 생성시킨 다음, R1 내지 R5가 상기 나타낸 바와 동일한 의미를 갖는 화학식 NHR1-CR2R3CONR4R5의 아민과의 환원적 아민화 반응에 의해 바람직한 벤조퓨란 유도체를 생성시킨다. 유사하게는, 4-머캅토-3-요오도-벤조산 에스테르를 출발물질로 하여, 해당 벤조티오펜 유도체를 회득할 수 있다.
일 구현예에서, 치료받는 환자는 하부 요로 질환 증상의 경감, 예방, 또는 억제가 필요한 인간을 포함한 포유류이다.
특히, 상기 치료가 필요한 포유류에게 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 α-아미노아미드 화합물을 하루에 체중당 약 0.3 내지 약 100 mg/kg 범위의 투여량으로 투여한다. 여기에 사용된 용어 "치료"는 a) 질병/질환의 경향이 있는 환자에게 질병 또는 질환이 일어나는 것을 예방하는 것, b) 질병/질환 또는 상태를 억제하는 것, 즉, 그 진전을 억제하는 것, 또는 c) 질병/질환, 또는 상태를 경감시키는 것, 즉, 질병/질환, 또는 상태의 쇠퇴를 도모하고자 하는 포유류, 특히 인간에게 처치 또는 적용에 의한 임의의 케어를 포함한다.
따라서, 인간을 포함한 포유류의 하부 요로 질환은 억제, 경감, 및 예방될 수 있다. 화학식 I의 α-아미노아미드 화합물을 하나 이상 투여함으로써 치료될 수 있는 포유류의 하부 요로 질환의 예는 과활동성 방광(OAB), 전립선염 및 전립선통, 간질성 방광염, 전립선 비대증, 및 요실금을 포함하지만,이에 한정되는 것은 아니다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 하부 요로 질환에서 활성을 갖는 약제학적으로 허용 가능한 조성물의 활성 약물로서 투여되는 화학식 I의 α-아미노아미드 화합물을 포함하며, 상기 약제학적 조성물은 예를 들어, 활성 약물을 약제학적으로 허용 가능한 치료학적으로 불활성인 유기 및/또는 무기 담체 또는 부형제 물질과 혼합함으로써 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
"복합 요법"(또는 "병용 요법")는 본 발명의 치료제의 병용작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 하는 특정 치료 요법의 일부로서 화학식 I의 α-아미노아미드 화합물 및 하나 이상의 제 2 약물을 투여하는 것을 포함한다. 그러한 복합 요법의 이점은 종래의 치료제(즉, 본 발명의 약물 이외의 약물)의 투여량의 감소 및 그에 따른 종래의 치료제의 부작용의 감소를 포함한다. 복합 요법의 유익한 효과는 치료제 조합으로부터 기인하는 약물동태학 또는 약물동역학적 병용-작용을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 복합 요법에서의 이러한 치료제의 투여는 전형적으로 정해진 기간(대개, 선택된 복합치료에 따라 분, 시간, 일, 또는 주)에 걸쳐 이루어진다. 그러나, "복합 요법"은 본 발명이 고안한 복합 요법을 우연히 또는 재량으로 유발시키는 개별적인 단일 요법의 일부로서 두 가지 이상의 이러한 치료제의 투여를 포괄하는 것을 의도할 수 있으나, 일반적으로는 그렇지 않다. "복합 요법"은 이러한 치료들, 즉 2 가지 이상의 치료제들을 실질적으로 동시에 투여하는 것뿐만 아니라, 이러한 치료제들을 순차적인 방법으로 투여하는 것, 즉 각각의 치료제를 서로 다른 시간에 투여하는 것을 포괄하는 것을 의도한다. 실질적으로 동시에 투여하는 것은 예를 들어, 각각의 치료제를 일정한 비율로 갖는 단일 캡슐을 환자에게 투여하거나, 각각의 치료제의 단일 캡슐을 여러 개 함께 환자에게 투여함으로써 이루어질 수 있다. 각각의 치료제의 순차적인 투여 또는 실질적인 동시 투여는 경구 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 및 점막 조직을 통한 직접적인 흡수를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 적절한 투여 경로에서 효과적일 수 있다. 치료제는 동일한 투여 경로 또는 서로 다른 투여 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 복합 요법의 제 1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여되고, 반면 복합 요법의 다른 치료제는 경구로 투여될 수 있다.
택일적으로, 예를 들어 모든 치료제는 경구로 투여하거나 모든 치료제를 정맥내 주사에 의해 투여할 수 있다. 치료제를 투여하는 순서는 매우 중요한 것은 아니다. "복합 요법"은 또한 상기 치료제를 다른 생물학적 활성 성분 및 비약물 요법(예: 수술 또는 방사선 치료)과 함께 투여하는 것을 포괄할 수 있다. 복합 요법이 비약물 치료를 더 포함하는 경우, 비약물 치료는 치료제 및 비약물 치료 조합의 병용 작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한, 비약물 치료는 임의의 적절한 시간에 수행할 수 있다.
본 발명의 α-아미노아미드 조성물은 다양한 제형, 들어 정제, 트로키, 캅셀, 당 또는 필름 코팅정, 액상 용액, 유제, 또는 현탁제의 형태로 경구로; 좌제의 형태로 직장으로; 예를 들어, 근육내 또는 정맥내 주사 또는 주입과 같은 주사로; 그리고 팻치, 연고, 유제, 로션, 액제, 겔제, 크림, 및 경비 스프레이로 투여할 수 있다.
그러한 조성물의 제조에 유용한 약제학적으로 허용 가능한, 치료학적으로 불활성인 유기 및/또는 무기 담체 또는 부형제 물질은 예를 들어, 물, 젤라틴, 아라비아검, 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 식물유, 사이클로덱스트린, 폴리알킬렌글리콜 등을 포함한다. 화학식 I의 α-아미노아미드 조성물은 멸균될 수 있으며, 추가로 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제와 같은 당업자에게 잘 알려져 있는 성분(예: 파라핀 오일, 만나이드 모노올레에이트, 삼투압 조정을 위한 염, 완충제 등)을 더 함유할 수 있다.
부가적으로, 고체 경구 제형은 활성 약물과 함께 희석제(예: 락토오스, 덱스트로오스, 사카로오스, 셀룰로오스, 옥수수 전분, 또는 감자 전분); 활택제(예: 실라카, 탈크, 스테아르산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜); 결합제(예: 전분, 아라비아검, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐피롤리돈); 붕해제(예: 전분, 알긴산, 알기네이트, 또는 소듐 전분 글리콜리에트); 발포제; 착색제; 감미제; 습윤제(예: 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴술페이트); 및 약제학적 제제화에 사용되는 일반적으로 무독성인 약물학적으로 불활성인 물질을 함유할 수 있다. 약제학적 제제는 예를 들어, 혼합, 과립화, 타정, 당코팅, 또는 필름-코팅 방법에 의해 임의의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
경구 제제는 예를 들어, 정제 또는 과립에 장용성 코팅을 적용함으로써 종래의 방법으로 제조될 수 있는 서방성 제제를 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 분산액은 예를 들어, 시럽제, 유제, 및 현탁제일 수 있다. 시럽제는 또한 담체로서 예를 들어, 사카로오스, 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 솔비톨과 함께 사카로오스를 더 함유할 수 있다.
현탁제 및 유제는 담체로서, 예를 들어, 천연 검, 아가, 알긴산 나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐알콜을 함유할 수 있다. 근육 내 주사를 위한 현탁제 또는 액제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용 가능한 담체(예: 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레에이트, 예를 들어 프로필렌글리콜과 같은 글리콜) 및 필요에 따라 적절한 양의 리도케인 염산을 함유할 수 있다. 정맥 주사 또는 주입용 액제는 담체로서, 예를 들어 멸균수를 함유할 수 있으며, 바람직하게는 멸균, 수성, 또는 등장 식염 용액의 형태일 수 있다.
좌제는 활성 약물과 함께, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르 계면활성제, 또는 레시틴을 함유할 수 있다.
화학식 I의 α-아미노아미드를 포함하는 조성물은 일반적으로 예를 들어 단위 제형 당 활성성분을 20 내지 7000 mg 함유하는 투여 단위의 형태이다. 적절한 치료는 클리어런스 속도에 따라 매일 1 또는 2 또는 3 회의 투여를 제공한다. 따라서, 바람직한 투여량은 단일 투여에 존재하거나, 적절한 간격, 예를 들어 매일 2 회, 4 회, 또는 그 이상으로 투여되는 분할된 투여로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 α-아미노아미드를 포함하는 약제학적 조성물은 투여 단위당, 예를 들어 캅셀, 정제, 산제 주사제, 티스푼, 죄제 당 약 20 내지 7000 mg의 활성약물을 함유할 수 있다.
최적의 치료학적으로 유효한 양의 투여량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 기본적으로 제제의 강도, 투여 방법, 및 치료받는 하부 요로 질환의 악화 정도에 따라 달라질 것이다. 또한, 나이, 체중, 식이, 및 투여 시간을 포함한 치료받는 특정 환자와 관련된 인자로 인해 투여량을 적절한 치료학적으로 유효한 수준으로 조정할 필요가 있을 것이다.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 용도 및 방법으로부터 유래되는 이점은 많으며, 모든 종류의 하부 요로 질환을 예방하고 근본적으로 치료할 가능성을 포함한다.
화학식 I의 대표적인 화합물, (S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드(NW-1029)의 배뇨 기능(voiding function)에 대한 효과는 하기 "아세트산에 의한 급성 방광 자극" 및 "사이클로포스파마이드(CYP)에 의한 중간 방광 자극(intermediate bladder irritation)"의 랫트 모델에서 시험하였다.
계속적인 주입 시 방광내압곡선(0.04 mL/분)을 이용하여 방광 능력의 평가를 제공하는 배뇨간격(ICIs)을 측정하였다. 정맥 주사로 증가하는 투여량의 약물을 투여함으로써 각각의 동물에서 누적된 투여량 반응 곡선을 획득하였다.
랫트에서의 아세트산에 의한 급성 방광 자극
방법:
마취된 성체 암컷 Sprague Dawley 랫트(170-200 g)를 이용하여 실험을 수행하였다.
카테터(PE-50)을 중간선 복부 절개에 의해 방광 돔을 통해 삽입한 다음, 0.15% 아세트산의 계속적인 주입동안 방광 내압을 측정하여 방광의 활동을 모니터하였다. 배뇨 간격(ICIs), 최대 수축압, 및 방광 수축을 유도하는 압력 역치를 NW-1029 치료 랫트에서 아세트산의 방광내 주입 전 후에 측정하였다.
결과:
아세트산의 계속적인 방광 내 주입은 방광을 자극시키고, 마취된 랫트에서 ICI를 감소시킨다. NW-1029(3, 10, 및 30 mg/kg)은 마취된 랫트에서 AA-유도 ICI의 감소를 유의적으로 역전시켰다(도 1).
랫트에서의 사이클로포스파마이드( CYP )에 의한 중간 방광 자극
방법:
의식이 있는 웅성 암컷 Sprague Dawley 랫트 및 마취된 웅성 암컷 Sprague Dawley 랫트 모두(170-200 g)를 이용하여 실험을 수행하였다.
화학적 방광염을 소변으로 제거되는 자극 물질인 아크롤레인으로 대사되는 CYP에 의해 유도시켰다. CYP(150 mg/kg/ip)를 실험하기 하루 전에 투여하였다.
NW-1029를 0.1 내지 10 mg/kg/iv의 투여량 범위로 투여하였다.
결과
CYP를 이용한 전처리는 방광 자극 및 배뇨 간 약 150-200 초 간격의 ICI를 갖는 매우 빈번한 배뇨를 유발한다. 0.1 내지 10 mg/kg/iv의 투여량 범위의 NW-1029 투여는 의식 있는 랫트 및 마취된 랫트 모두에서 ICI를 유의적으로 증가시킨다(도 2-3).
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 보다 충분하게 설명하기 위해 나타낸 것이다.
실시예 1
2-[(3- 펜에틸 -2,3- 디하이드로 - 벤조퓨란 -5- 일메틸 )-아미노]-N- 메틸 - 프로판아미드
분자체(1.00 g)의 존재 하에서 메탄올(10 mL) 중의 N-메틸-알라닌아미드 염산(0.50 g, 3.61 mmol)의 용액에, 소듐 시아노보로하이드라이드(0.36 g, 5.69 mmol), 및 메탄올(10 mL) 중의 3-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-카르복스알데히드(0.90 g, 3.61 mmol)의 용액을 실온에서 부가하였다. 그 반응 혼합물을 12 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 계속해서 교반하였다. 그런 다음, 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피에 의해 정 제하여(에틸아세테이트/메탄올= 98/2), 표제 화합물 0.93 g을 수득하였다(수율: 77%).
Figure 112006051793218-PCT00002
Figure 112006051793218-PCT00003
유사한 방식으로, 하기 화합물들을 합성하였다:
2-[(3-펜에틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
2-{3-[2-(2-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)- 프로판아미드;
2-{3-[2-(2-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드;
2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)- 프로판아미드;
2-{3-[2-(3-클로로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드;
2-[(3-펜에틸-2,3-디하이드로-벤조피란-6-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
2-[(4-펜에틸-2,3-디하이드로-벤즈옥세핀-7-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
2-[(3-펜에틸-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
2-{3-[2-(2-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드.
실시예 2
2-[(3-벤질-2,3- 디하이드로 - 벤조퓨란 -5- 일메틸 )-아미노]-N- 메틸 - 프로판아미드
분자체(1.00 g)의 존재 하에서 메탄올(10 mL) 중의 (S)-N-메틸-알라닌아미드 염산(0.50 g, 3.6 mmol)의 용액에, 소듐 시아노보로하이드라이드(0.44 g, 6.9 mmol), 및 메탄올(10 mL) 중의 3-벤질-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-카르발데히드(0.75 g, 3.6 mmol)의 용액을 실온에서 부가하였다. 그 반응 혼합물을 12 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 계속해서 교반하였다. 그런 다음, 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여(에틸아세테이트), 표제 화합물 0.58 g을 수득하였다(수율: 50%).
Figure 112006051793218-PCT00004
유사한 방식으로, 하기 화합물들을 제조하였다:
2-[(3-벤질-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
2-{3-[2-(2-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-아미노)-프로판아미드;
2-{3-[2-(2-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드;
2-{3-[2-(3-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
2-{3-[2-(3-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드;
2-[(3-벤질-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
2-{3-[2-(2-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
2-{3-[2-(3-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)- 프로판아미드.
실시예 3-6: 중간체의 제조
실시예 3
3-(2- 페닐에틸 )-2,3- 디하이드로 -1- 벤조퓨란 -5- 카르발데히드
메틸렌 클로라이드(20 mL) 중의 PCC(3.69 g, 17.10 mmol)의 현탁제에, 메틸렌 클로라이드(100 mL) 중의 3-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-일-메탄올(3.32 g, 13.16 mmol)을 실온에서 부가하였다. 12 시간 동안 교반한 후에, 디에틸 에테르(300 mL)를 부가하고, 침전된 검정색의 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 여러 번 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축하고 잔사를 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 95/5-9/1), 표제 화합물 0.202 g을 수득하였다(수율: 67%).
Figure 112006051793218-PCT00005
유사하게, 3-벤질-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-일-메탄올을 출발물질로 하여, 3-벤질-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-카르복스알데히드를 85%의 수율로 획득하였다.
Figure 112006051793218-PCT00006
실시예 4
3-(2- 페닐에틸 )-2,3- 디하이드로 -1- 벤조퓨란 -5-일-메탄올
톨루엔(160 mL) 중의 에틸 3-(2-페닐에틸)-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-카르복실레이트(4.78 g, 1.613 mmol)의 용액에, 톨루엔(24 mL, 35.48 mmol) 중의 DIBAL의 1.5 M 용액을 -30℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 30 분동안 동일한 온도에서 아르곤 분위기 하에서 계속해서 교반하였다. 그런 다음, 3N HCl(100 mL)을 부가하고 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 수집된 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 조 생성물(4.05 g, 수율 99%)을 추가적인 정제를 수행하지 않고 상기 단계에 사용하였다.
Figure 112006051793218-PCT00007
유사하게, 에틸 3-벤질-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-카르복실레이트를 출발물질로 하여, 3-벤질-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-일-메탄올을 62%의 수율로 획득 하였다.
Figure 112006051793218-PCT00008
실시예 5
에틸 3-(2- 페닐에틸 )-2,3- 디하이드로 -1- 벤조퓨란 -5- 카르복실레이트
벤젠(900 mL) 중의 3-요오도-4-{[(2E)-4-페닐-부트-2-에닐]-옥시}벤조에이트(13.42 g, 31.73 mmol) 및 AIBN(0.52 g, 3.17 mmol)의 용액에, 실온에서 트리부틸주석 하이드라이드(12 mL, 44.43 mol)을 부가하고, 반응 혼합물을 가온하여 환류하였다. 2 시간 후에, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 95/5), 표제 화합물 9.14 g을 수득하였다(수율: 97%).
Figure 112006051793218-PCT00009
유사하게, 3-요오도-4-{[(2E)-3-페닐-프로프-2-에닐]-옥시]-벤조에이트를 출발물질로 하여, 에틸 3-벤질-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-카르복실레이트를 90%의 수율로 획득하였다.
Figure 112006051793218-PCT00010
실시예 6
에틸 3- 요오도 -4-{[(2E)-4- 페닐 - 부트 -2- 에닐 ]- 옥시 }- 벤조에이트
THF(40 mL) 중의 NaH(0.82 g, 20.5 mmol)의 현탁액에, THF(40 mL) 중의 에틸 4-히드록시-3-요오도-벤조에이트(5.0 g, 17.1 mmol)의 용액을 부가한 다음, 15-크라운-5(4.0 mL, 25.6 mmol)를 부가하고, 최종적으로 THF(50 mL) 중의 4-페닐부트-2-에닐 브로마이드(5.41 g, 25.6 mmol) 용액을 순차적으로 0℃에서 부가하였다. 그 반응 혼합물을 10 분동안 실온에서 계속해서 교반한 다음, 6 시간동안 50℃로 가온하였다. 실온에서 평형을 이룬 후, 3N HCl(30 mL)을 부가하고, 그 혼합물을 분액 깔대기에 부었다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 회전증발기로 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 95/5), 표제 화합물 5.94 g을 수득하였다(수율: 82%).
Figure 112006051793218-PCT00011
유사하게, 에틸 신나밀 브로마이드를 출발물질로 하여 에틸 3-요오도-4-{[(2E)-3-페닐프로프-2-에닐]-옥시]-벤조에이트를 72%의 수율로 획득하였다.
Figure 112006051793218-PCT00012

Claims (8)

  1. 하부 요로 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 알파-아미노아미드 화합물, 그 이성질체, 그 혼합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염인 하나 이상의 치료제의 용도:
    [화학식 I]
    Figure 112006051793218-PCT00013
    상기 화학식 I에서,
    ● R은 퓨릴, 티에닐, 또는 피리딜 고리, 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 트리플루오로메틸에서 독립적으로 선택된 하나 또는 둘의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리이고,
    ● R1은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이고,
    ● R2 및 R3는 수소; 히드록시 또는 페닐(C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 둘의 치환기로 선택적으로 치환)로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거 나; R2 및 R3는 그들이 연결된 탄소 원자와 함께 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성하고;
    ● R4, R5 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 시클로알킬이거나; R4 및 R5 는 그들이 연결된 질소 원자와 함께 5-7 개의 원자의 포화된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    ● X는 CH2, O, 또는 S 이며;
    ● Y, Z는 수소, 또는 함께 5-7 개 원자의 포화 또는 불포화 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도:
    2-[(3-벤질-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
    2-[(3-벤질-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-N-메틸-프로판아미드;
    2-{3-[2-(2-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
    2-{3-[2-(2-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드;
    2-{3-[2-(3-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
    2-{3-[2-(3-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드;
    2-[(3-펜에틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
    2-[(3-펜에틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-N-메틸-프로판아미드;
    2-{3-[2-(2-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)- 프로판아미드;
    2-{3-[2-(2-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드;
    2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)- 프로판아미드;
    2-{3-[2-(3-클로로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
    2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드;
    2-[(3-펜에틸-2,3-디하이드로-벤조피란-6-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
    2-[(4-펜에틸-2,3-디하이드로-벤즈옥세핀-7-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
    2-[(3-벤질-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
    2-{3-[2-(2-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)- 프로판아미드;
    2-{3-[2-(3-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
    2-[(3-펜에틸-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
    2-{3-[2-(2-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
    2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
    2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도:
    2-(4-펜에틸-벤질아미노)-프로판아미드;
    2-(4-벤질옥시벤질아미노)-프로판아미드;
    2-(3-벤질옥시벤질아미노)-프로판아미드;
    2-(4-벤질티오벤질아미노)-프로판아미드;
    2-(4-벤질옥시-벤질아미노)-3-N,N-디메틸-부탄아미드;
    2-[4-(2-메톡시벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[3-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-N-메틸-프로판아미드;
    2-[3-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(3-메톡시벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(3-시아노벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-N-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(4-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(2-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(3-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-히드록시-프로판아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-프로판아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-프로판아미드;
    2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(2-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(3-시아노벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(3-시아노벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(3-클로로벤질옥시)-페닐에틸아미노]-프로판아미드;
    2-{4-[2-(3-플루오로페닐)-에틸옥시]벤질아미노}-프로판아미드;
    2-{4-[2-(3-플루오로페닐)-에틸]벤질아미노}-프로판아미드;
    2-[N-(4-벤질옥시벤질)-N-메틸아미노]-프로판아미드;
    2-{4-[(3-클로로벤질옥시)-페닐에틸]-아미노}-프로판아미드;
    2-[4-벤질티오벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질티오)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질티오)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(3-페닐프로필옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(4-페닐부틸옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(5-페닐펜틸옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-페닐-N-메틸-프로판아미드;
    2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-히드록시-N-메틸-부탄아미드;
    2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-메틸-N-메틸-부탄아미드;
    2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-페닐-아세트아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질-N-메틸아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질-N-메틸아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[4-(3-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(2-플루오로페닐)-아세트아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(3-플루오로페닐)-아세트아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(2-플루오로페닐)-아세트아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(3-플루오로페닐)-아세트아미드;
    2-[4-(3-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(3-플루오로페닐)-아세트아미드;
    2-(4-(2-티에닐옥시)-벤질아미노)-프로판아미드.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 하부 요로 질환은 과활동성 방광(OAB), 전립선염 및 전립선통, 간질성 방광염, 전립선 비대증, 및 상기 병변에 의한 요실금인 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 알파-아미노아미드 화합물은 하기 화합물인 것을 특징으로 하는 용도:
    (S)-(+)-2-[3-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    (S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    (S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-N-메틸-프로판아미드;
    (S)-(+)-2-[3-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    (S)-(+)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    (R)-2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-페닐-N-메틸-프로판아미드;
    (2R,3S)-2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-히드록시-N-메틸-부탄아미드;
    (S)-(+)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-N-메틸-프로판아미드;
    (S)-(+)-2-(4-펜에틸-벤질아미노)-프로판아미드;
    (R)-(-)-2-(4-벤질옥시-벤질아미노)-3-N,N-디메틸-부탄아미드;
    (S)-(+)-2-(4-벤질티오벤질아미노)-프로판아미드;
    2-[(3-펜에틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-N-메틸-프로판아미드,
    (2R/3'S,R)-2-[(3-펜에틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-N-메틸-프로판아미드,
    2-{3-[2-(2-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드,
    2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드,
    (2R/3'S,R)-2-{3-[2-(2-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드,
    (2R/3'S,R)-2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일 메틸}-아미노)-프로판아미드.
  6. 하기 화학식 I의 알파-아미노아미드 화합물, 그 이성질체, 그 혼합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염:
    [화학식 I]
    Figure 112006051793218-PCT00014
    상기 화학식 I에서,
    ● R은 퓨릴, 티에닐, 또는 피리딜 고리, 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 트리플루오로메틸에서 독립적으로 선택된 하나 또는 둘의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리이고,
    ● R1은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이고,
    ● R2 및 R3는 수소; 히드록시 또는 페닐(C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시, 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 둘의 치환기로 선택적으로 치환)로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R2 및 R3는 그들이 연결된 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
    ● R4, R5 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이거나; R4 및 R5 는 그들이 연결된 질소 원자와 함께 5-7 개의 원자의 포화된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    ● X는 CH2, O, 또는 S 이며;
    ● Y, Z는 함께 디하이드로벤조퓨란, 디하이드로벤조티오펜, 디하이드로벤조(티오)피란, 또는 테트라하이드로벤조(티오)옥세핀 헤테로고리를 형성한다.
  7. 제 6 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    2-[(3-벤질-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
    2-[(3-벤질-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-N-메틸-프로판아미드;
    2-{3-[2-(2-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
    2-{3-[2-(2-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드;
    2-{3-[2-(3-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
    2-{3-[2-(3-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드;
    2-[(3-펜에틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
    2-[(3-펜에틸-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-아미노]-N-메틸-프로판아미드;
    2-{3-[2-(2-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)- 프로판아미드;
    2-{3-[2-(2-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드;
    2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)- 프로판아미드;
    2-{3-[2-(3-클로로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
    2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드;
    2-[(3-펜에틸-2,3-디하이드로-벤조피란-6-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
    2-[(4-펜에틸-2,3-디하이드로-벤즈옥세핀-7-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
    2-[(3-벤질-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
    2-{3-[2-(2-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
    2-{3-[2-(3-플루오로-벤질)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
    2-[(3-펜에틸-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸)-아미노]-프로판아미드;
    2-{3-[2-(2-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
    2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-프로판아미드;
    2-{3-[2-(3-플루오로-펜에틸)]-2,3-디하이드로-벤조티오펜-5-일메틸}-아미노)-N-메틸-프로판아미드.
  8. 활성 약물로서 유효한 양의 제 6 항 또는 제 7 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
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