KR20050094852A

KR20050094852A - 항편두통제로 유용한 알파-아미노아미드 유도체

Info

Publication number: KR20050094852A
Application number: KR1020057013090A
Authority: KR
Inventors: 파트리시아 살바티; 마르첼로 칼라브레시; 루치아노 도; 오리에타 베네로니; 피에로 멜로니
Original assignee: 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이.
Priority date: 2003-01-16
Filing date: 2003-11-18
Publication date: 2005-09-28
Also published as: ES2295658T3; ATE380026T1; BRPI0317795B8; JP2006514060A; KR101049694B1; RU2005125919A; NO20053780D0; PT1585510E; WO2004062655A1; MXPA05007339A; RU2336077C2; US20100267835A1; US20060079570A1; DE60317935D1; CN1738611A; BRPI0317795B1; EP1585510A1; CY1107274T1; EP1438956A1; NO333610B1

Abstract

본 발명은 항편두통제, 특히 편두통, 군집성 두통 또는 기타 중증 두통과 같은 두통의 치료에 유용한

Description

항편두통제로 유용한 알파-아미노아미드 유도체{Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents}

본 발명은 항편두통제로 유용한 -아미노아미드 유도체에 관한 것으로; 특히 본 발명은 편두통, 군집성 두통 또는 기타 중증 두통과 같은 두통 상태의 치료를 위한 의약품의 제조에 있어서 -아미노아미드 유도체의 용도에 관한 것이다.

국제 두통 분류는 기본적으로 두통 상태를 2개의 주요 카테고리로 나눈다: 원발성 및 속발성 두통.

원발성 두통 질환은 예를 들어, 편두통, 두통, 긴장성 두통 및 군집성 두통을 포함한다.

속발성 두통 질환은 기본적으로 감염, 대사성 질환 또는 기타 전신 질환과 같은 다른 기관의 장애가 원인이다.

편두통과 군집성 두통의 의학적 상태가 잘 공지되어 있다. 이에 대한 광범위한 배경 정보가 "임상 실습에서의 두통"[참조: Silberstein S. et al., Oxford Univ. Press, 1998]; 및 "두통 질환: 개업의를 위한 관리 가이드"[참조: Rapoport A. and Sheftell F.][참조: Saunders W. B., Philadelphia, 1996]과 같은 문헌에 포함되어 있다. 편두통에 대한(및 하기 기술된 군집성 두통, 및 다른 타입의 두통) 다양한 정의, 카테고리 및 진단 기준이 국제 두통 학회(IHS)에 의해 승인되고 발행된 표준화된 기준으로 정의되었고 1988년에 잡지 세팔라지아에 부록으로 출판되었다.

수마트립탄(또한 군집성 두통 치료에 사용되는), 나라트립탄, 졸미트립탄, 및 리자트립탄을 포함하여 혈관 수축에 직접적으로 작용하는 것으로 공지된 "트립탄" 약물의 출현에도 불구하고, 재발성 두통 및 군집성 두통과 같은 원발성 두통 질환과 감염, 대사성 질환 또는 기타 전신성 질환으로 야기된 두통과 같은 속발성 두통 질환 모두에 적절히 안정성, 속효성, 신뢰도 및 만족성을 충족시키는 치료제는 없다.

트립탄(예를 들어, 에르고타민 유사체 등의 투여를 포함하는 치료와 같은 기타 공지된 치료 뿐 아니라)의 사용으로 예기되는 치료시 야기되는 문제와 단점은 많은 원인에 기인할 수 있다; 전형적인 주요 단점은 다음을 포함한다: (i) 다양한 타입의 심장 또는 혈관 이상을 가진 환자에게는 트립탄 약물을 안정하게 투여할 수 없다; (ⅱ) 반복적으로 임의 단일 투여를 받은 환자의 유의한 상당 수에서 내성이 상승되고 심지어 지속적인 두통을 일으키는 내성 형태로 진행할 실질적 위험이 있다; (ⅲ) 통증 완화는 자주 한시간 반 이상이 지나 인지할 수 있는 수준에 도달한다; 및 (ⅳ) 치료 후 바로, 환자는 자주 몇 시간 동안 조용하게 쉴 필요가 있고 이는 직장으로 돌아가야 하거나 당일 생산적인 특정한 일이 마감되어야 하는 사람에게 매우 어렵거나 불가능하다.

국제 공보 제WO98/25594호에 라모트리진으로 또한 공지된 항경련제인 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 편두통의 치료 및/또는 예방용 의약품을 제조하는 데 있어서 용도에 대해 기술하고 있다.

국제 공보 제WO99/26614호에서는 통증을 치료하거나 개선시키기 위한 치환된 2-아미노아세트아미드 화합물, 바람직하게 ,'-이-치환된 아미노아세트아미드 화합물에 대해 기술하고 있다; 언급한 화합물의 나트륨 채널 차단제로서의 활성, 즉 편두통을 포함해 나트륨 이온 유입으로 매개된 많은 질환 및 상태를 치료하는 데 있어 화합물의 용도가 역시 기술되어 있다.

그러나, 신경혈관 메카니즘이 원인인 두통은 진통제 및 일반적으로 진통 효과가 없는 트립탄과 같은 항편두통제 치료로 만족할만한 효과를 볼 수 없다는 사실이 공지되었다[참조: Steiner T. J., Findley L. J., Yuen A. W.:"Lamotrigine versus placebo in the prophylaxis of migraine with and without aura", Cephalgia 1997,17 : 109-12; Saxena P. R., Den Boer M. O.: "Pharmacology of antimigraine drugs", J. Neurology 1991,238 Suppl. 1: S28-35]; 그래서, 항편두통의 특성은 통증 모델을 바탕으로 하여 예측할 수 없다.

더욱이, 출원인은 국제 공보 제WO99/26614호에 기술된 치환된 2-아미노아세트아미드 화합물의 대부분이 항편두통제로 효과적이지 않고, 그래서 편두통과 나트륨 이온 유입으로 매개된 질환 및 상태의 치료에 대한 유용성은 나트륨 채널 차단제로 인식되어 있다는 점에서 합리적으로 예측할 수 없다는 사실을 밝혀내었다.

만약 항편두통 특성이 통증 모델을 바탕으로 해서도 화합물의 나트륨 채널 차단 활성 관점에서도 예측될 수 없다면, 원발성과 속발성 두통 질환, 특히 급성 편두통 또는 군집성 두통의 강렬한 통증을 빠르게 완화시켜주고, 재발성 편두통, 잔진정효과, 부작용 또는 심장 또는 혈관 이상 환자에서와 같은 건강 위험의 상승의 문제와는 무관한 개선된 치료 의약품이 여전히 광범위하게 요구되고 있다.

본 발명의 주요 목적은, 실제로 어떤 부작용이나 잔효과(lingering after effect)(졸음, 어지러움, 방향 감각 상실, 오심 등)가 없어 환자가 이러한 치료를 개시한 후 한시간 내에 운전, 작업 또는 기타 정상적 활동이 용이하게 가능하게 하는, 긴장성 두통, 변형 편두통 또는 발전성 편두통 및 군집성 편두통과 같은 편두통을 포함한 원발성 두통 질환 뿐 아니라 감염, 대사성 질환 또는 기타 전신성 질환 및 기타 급성 두통과 같은 속발성 두통 질환을 빠르고 매우 효과적으로 치료하는 방법을 기술하고 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 상기 원발성 및 속발성 두통이 악화되어 생기는 삼차신경 안면통, 만성 발작성 헤미크레니아(hemicrania) 등과 같은 만성 및/또는 고치기 어려운 통증을 치료하는 방법을 기술하고 제공하는 것이다.

더욱 일반적 관점에서, 본 발명으로 치료될 수 있는 상기 두통 질환의 모든 유형을 이하에서는 종합하여 "두통 상태"로 나타내었다.

본원에서 사용된 용어 "치료" 또는 표현 "상태의 치료"는 이러한 상태를 억제하는 것, 즉 이러한 상태의 증상이 나타나는 대로 그 진행을 억제하거나 증상을 완화시키거나 쇠퇴를 일으킬 뿐 아니라 그 진행을 예방하는 것을 의미한다.

다음의 설명을 전부 읽고 이해하면 명백해지는 바와 같이 본 발명에 이르러, 본 발명의 이러한 및 기타의 목적이, 두통 상태를 치료하는 의약품 제조에 경우에 따라 단일이성체 또는 이의 혼합물 형태로 존재할 수 있는 화학식 I의 -아미노아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 사용함으로써 달성될 수 있다는 것이 밝혀졌다:

상기식에서,

A는 -(CH₂)m- 또는 -(CH₂)n-X-이고, 여기서 m은 1 또는 2이고; n은 0, 1 또는 2이고; X는 -0-, -S- 또는 -NH-이고;

R은 할로겐, 하이드록시, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₃ 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜 환 또는 페닐 환이고;

R¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R²는 수소 또는 하이드록시나 페닐로 비치환되거나 치환된 C₁-C₂ 알킬; C₁-C₃ 알킬, 할로겐, 하이드록시, C₁-C₂ 알콕시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고;

R³은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

알킬과 알콕시그룹은 분지쇄 또는 직쇄 그룹일 수 있다. 할로겐 원자는 바람직하게 불소, 염소 또는 브롬, 특히 불소 또는 염소이다.

C₁-C₄ 알킬은 선형이나 분지형 알킬 그룹으로; 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 3급- 부틸이고; 가장 바람직하게 메틸 또는 에틸 그룹이다.

C₁-C₃ 알콕시는 선형이나 분지형 알콕시 그룹으로; 바람직하게 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시이고; 가장 바람직하게, 메톡시 또는 에톡시 그룹이다.

티에닐 환은 예를 들어 2- 또는 3-티에닐 환이다.

피리딘 환은 예를 들어 2- 또는 3- 또는 4-피리딘 환이고, 특히 3-피리딘 환이다.

푸릴 환은 예를 들어 2- 또는 3-푸릴 환이다.

치환된 페닐 환은 바람직하게 할로겐, C₁-C₃ 알킬 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되어 있다.

하이드록시로 치환된 C₁-C₂ 알킬 그룹은 바람직하게 하이드록시메틸 또는 1-하이드록시에틸 그룹이다.

페닐 환으로 치환된 C₁-C₂ 알킬 그룹은 바람직하게 벤질 또는 페네틸 그룹이다 .

바람직하게 상기 화학식 I에서:

A는 -CH₂-CH₂-, -CH₂-O-, -CH₂-S- 및 -CH₂-CH₂-0-으로부터 선택된 그룹이고;

R은 할로겐, C₁-C₃ 알킬 및 메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 환; 또는 티에닐 환이고;

R¹은 수소 또는 C₁-C₂ 알킬이고;

R²는 하이드록시로 치환되거나 비치환된 수소 또는 메틸; C₁-C₂ 알킬, 할로겐, 하이드록시, 메톡시 및 트리플루오로메틸로 치환되거나 비치환된 페닐이고;

R³은 수소 또는 C₁-C₂ 알킬이다.

-아미노아미드의 더욱 바람직한 그룹은 상기 화학식 I의 화합물을 포함한다:

A는 -CH₂-0-, -CH₂-S- 및 -CH₂-CH₂-이고;

R은 1개 또는 2개의 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 페닐 환이고;

R¹은 수소이고;

R²는 하이드록시로 치환되거나 비치환된 메틸 또는 수소, 또는 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 페닐 환이고;

R³은 수소 또는 메틸이다.

본 발명의 바람직한 α-아미노아미드는 다음과 같다:

2-(4-벤질옥시벤질아미노)프로판아미드;

2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;

2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;

2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;

2-[4-(3-클로로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;

2-[4-(4-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;

2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-N-메틸-프로판아미드;

2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-N-메틸-프로판아미드;

2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-프로판아미드;

2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-프로판아미드;

2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;

2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;

2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;

2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;

2-[4-(3-클로로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;

2-(4-(2-티에닐메틸렌옥시)벤질아미노)-프로판아미드;

2-[4-(2-(3-플루오로페닐)에틸)벤질아미노]-프로판아미드;

2-[4-벤질티오벤질아미노]-프로판아미드;

2-[4-벤질옥시벤질아미노]-3-페닐-N-메틸프로판아미드;

2-[4-벤질옥시벤질아미노]-N-메틸부탄아미드;

2-[4-벤질옥시벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;

2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;

2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;

2-[4-(3-클로로벤질옥시)벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;

2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-(2-플루오로페닐)-아세트아미드;

2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-(3-플루오로페닐)-아세트아미드;

2-[4-(3-클로로벤질옥시)벤질아미노]-2-(3-플루오로페닐)-아세트아미드; 경우에 따라, 단일 이성체 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체로 존재한다.

본 발명에서, 다음 -아미노아미드가 가장 바람직하다: (S)-(+)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-프로판아미드(내부 코드로 이하에서는 NW-1015), (S)- (+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-프로판아미드(내부 코드로 이하에서는 NW-1029) 및 (S)-(+)-2-[4-(3-클로로벤질옥시)벤질아미노]-프로판아미드(내부 코드로 이하에서는 NW-1039).

화학식 I의 -아미노아미드와 이의 진통 작용, 특히 사람을 포함한 포유류에서 만성과 신경병 통증에 대한 이의 진통 작용은 국제 공보 제WO90/14334호, 제WO94/22808호, 제W097/05102호, 제W099/26614호, 제W099/35123호 및 제W099/35125호에 기술되어 있다; 상기 화학식 I의 임의의 -아미노아미드가 전술한 -아미노아미드의 제조에 대해 전술한 문헌에 기술되어 있는 방법으로 제조될 수 있고 이 문헌은 본 발명에 참조에 의해 혼입된다.

국제 공보 제W090/14334호, 제W094/22808호, 제W097/05102호, 제W097/05111호에는 중추신경계에 작용하여 항전간제, 항파킨슨제, 신경보호제, 항우울제, 항경련 진정제로 유용한 치환된 벤질아미노아미드 화합물에 대해 기술하고 있다[참조: Pevarello P., Bonsignori A., Doster P., Heidempergher F., Pinciroli V., Colomboo M., Mcarthur R. A., Salvati P., Post C., Fariello R. G. and Varasi M.: "Synthesis and anticonvulsant activity of a new class of 2-[(arylalkyl)amino]alkanamide derivatives", J. Med. Chemistry 1998, 41: 579-590].

국제 공보 제W099/35123호와 제W099/35125호에서 중추신경계에 작용하여 진통제로 유용한 치환된 벤질아미노프로판아미드 화합물에 대해 기술하고 있다. 국제 공보 제W099/35123호와 제W099/35125호에 기술된 -아미노아미드는 동물에서 특정 모델의 통증에 대해 진통 작용을 갖는 Na⁺ 채널 차단제이다[참조: Faravelli L., Maj R. , Veneroni 0., Fariello R. G., Benatti L., Salvati P., Society for Neuroscience 2000; 26(1) : 1218].

추가의 관점에서, 본 발명은 하나 이상의 상기 화학식 I의 -아미노아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 투여할 필요가 있는 포유류에 투여하는 것을 포함하여, 사람을 포함한 포유류의 두통 상태를 치료하는 방법에 대한 것이다.

특히, 상기 치료가 필요한 포유류에게 상기 화학식 I의 -아미노아미드를 일일 약 0.05 내지 20 mg/kg, 바람직하게 일일 약 0.5 내지 10 mg/kg, 가장 바람직하게 일일 약 0.5 내지 5 mg/kg 체중의 용량 범위로 투여한다.

이로서 사람을 포함한 포유류에서 두통 상태는 억제, 완화 및 예방될 수 있다. 상기 화학식 I의 -아미노아미드로 치료할 수 있는 포유류에서 두통 상태의 예는 뇌 혈관확장 메카니즘이 관여하는 것으로 원발성과 속발성 두통 질환을 모두 포함한다; 특히 원발성 두통이 급성 편두통이나 군집성 두통으로 인한 격렬한 통증 또는 혈관 메카니즘으로 유발되고, 속발성 두통이 감염, 대사성 질환 또는 기타 전신성 질환으로 유발된다.

특히 상기 화학식 I의 -아미노아미드로 치료될 수 있는 두통 상태의 예는 예를 들어, 급성, 변형 편두통이나 혈관 편두통과 같은 편두통; 예를 들어, 급성, 군집성, 진행성 또는 긴장성 두통과 같은 두통; 예를 들어 삼차신경통과 같은 신경통; 예를 들어, 만성 발작성 헤미크레니아와 같은 헤미크레니아; 안면통 및 지주막염를 포함한다.

더욱이, 상기 화학식 I의 -아미노아미드의 "약제학적으로 허용되는 유도체"는 본원에서 임의의 약제학적으로 허용되는 대사체, 생물전구체 및/또는 약물전구체, 즉 상기 화학식 I의 -아미노아미드 중 하나와 다른 구조식을 가지고 있으나, 포유류, 특히 사람에게 투여시 생체내에서 화학식 I의 구조를 가지는 화합물로 직접 또는 간접적으로 전환되는 화합물을 포함한다.

상기 화학식 I의 -아미노아미드의 약제학적으로 허용되는 유도체의 예는 무기산, 예를 들어, 질산, 염산, 브롬산, 황산 및 인산 등이나 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 말론산, 말산, 주석산, 구연산, 석신산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산 등의 산첨가염을 포함한다.

상기 화학식 I의 -아미노아미드는 당업자에게 공지된 통상의 방법, 예를 들어 활성 성분을, 약제학적으로 허용되는 치료적으로 불활성인 유기 및/또는 무기 담체 물질과 함께 혼합하는 방법으로 제조될 수 있는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "활성 성분"으로 투여될 수 있다.

상기 -아미노아미드를 포함하는 조성물은 다양한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 캡슐, 당의정 또는 필름코팅정, 액제, 에멀젼 또는 현탁액과 같은 경구 투여; 좌약 형태로 항문 투여; 예를 들어, 근육내 또는 정맥내 투여 또는 주입과 같은 비경구 투여; 및 경피 투여될 수 있다.

이러한 조성물의 제조에 유용한 약제학적으로 허용되고/되거나 치료적으로 불활성인 적합한 무기 담체 물질은 예를 들어, 물, 젤라틴, 아라비아검, 락토스, 전분, 세룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성 오일 폴리알킬렌글리콜 등을 포함한다. 상기 화학식 I의 -아미노아미드를 포함하는 조성물은 무균화될 수 있고 당업자에게 공지된 추가의 성분, 예를 들어 방부제, 안정화제, 습윤 또는 유화제, 예를 들어, 파라핀 오일, 만니드 모노올레에이트, 삼투압 조절염, 완충제 등을 포함할 수 있다.

예를 들어, 고체 경구 형태는 활성 성분과 함께, 희석제, 예를 들어 덱스트로스, 삭카로스, 세룰로오스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예를 들어, 전분, 아라비아검, 젤라틴, 메틸세룰로오스, 카복시메틸세룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들어 전분, 알긴산, 알긴산염 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 거품 혼합물; 염료; 감미제; 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트와 같은 습윤제; 및 약제학적 제형에 사용되는 일반적으로 비독성이고 약리학적으로 불활성인 물질을 포함할 수 있다.

경구 제형은 통상적인 방법, 예를 들어 정제와 과립에 장용성 코팅을 적용하는 것과 같은 방법으로 제조되는 서방형 제형을 포함한다.

경구용 액상 분산제는 예를 들어, 시럽, 에멀젼 및 현탁제일 수 있다.

시럽은 담체로, 예를 들어 삭카로오스 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소비톨과 함께 삭카로오스를 포함할 수 있다.

현탁제와 에멀젼은 담체로, 예를 들어 천연검, 한천, 나트륨 알긴산염, 펙틴, 메틸세룰로오스, 카복시메틸세룰로오스 또는 폴리비닐 알코올을 포함할 수 있다. 근육내 주사를 위한 현탁제나 용액은 활성 성분과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 무균 물, 올리브 오일, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 및 바람직하다면 리도카인 하이드로클로라이드의 적합한 양을 포함할 수 있다. 정맥내 주사 또는 주입을 위한 용액은 담체로 예를 들어 무균 증류수를 포함할 수 있거나 바람직하게 무균, 수성, 등장 식염수의 형태일 수 있다.

좌약은 활성 성분과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 포함할 수 있다.

상기 화학식 I의 -아미노아미드를 포함하는 조성물은 일반적으로 예를 들어 단위 투여 형태 당 활성 성분을 35 내지 350 mg으로 함유하는 용량 단위 형태이다.

적합한 치료제는 청소율에 따라 하루에 1, 2 또는 3회 투여된다. 따라서, 목적하는 용량은 단일 용량이나 적절한 간격으로 분할된 용량, 예를 들어 일일 2회 내지 4회 이상으로 존재할 수 있다. 치료는 바람직하게 편두통 증상이 나타나기 전에 시작하여 무기한으로 계속된다.

상기 화학식 I의 -아미노아미드를 포함하는 약제학적 조성물은 투여 단위 당, 즉 캡슐, 정제, 분말 주입, 티스푼, 좌약 등에 활성 성분을 약 35 내지 약 350 mg으로 포함할 것이다.

투여되는 최적의 치료 유효량은 당업자에게 용이하게 결정될 수 있고, 제조 강도, 투여 방식 및 치료되어야 하는 상태나 질환의 진행정도를 기준으로 하여 변화될 수 있다. 더욱이, 대상체의 나이, 체중, 식이요법 및 투여시간을 포함하여 치료받는 대상체와 관련된 요인들에 따라 치료학적으로 적합한 유효량으로 조정할 필요가 있다.

본 발명의 사용과 방법으로 인한 이점은 많으며 모든 종류의 편두통, 군집성 또는 기타 중증 두통을 근본적으로 예방 및 치료하고 빠르고 고효율적인 방법; 특히 원발성과 속발성 두통 질환 또는 기타 전신성 질환과 기타 급성 두통으로 인한 통증을 감소시키거나 완전히 없앨 수 있다.

더욱이, 본 발명의 사용과 방법은 부작용이나 잔효과(졸음, 어지러움, 방향 감각 상실, 오심 등)가 실제적으로 나타나지 않아서, 환자가 이러한 치료를 개시한 후 한시간 내에 용이하게 운전, 작업 또는 기타 정상적 활동이 가능하다.

다음 실시예는 본 발명을 예시하고 있으며, 이로 인해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

상기 화학식 I의 -아미노아미드를 포함하는 다음의 약제학적 조성물 뿐 아니라 실시예 2와 3의 조성물은, 당업자에게 공지되고 약제학적 분야에서 통상 사용되는 방법으로, 하기의 성분을 혼합함으로써 제조된다.

한 개의 35mg 캡슐은

NW-1015 35.00 mg

크로스포비돈 4.37 mg

미결정질 세룰로오스 5.95 mg

마그네슘 스테아레이트 0.17 mg

콜로이드성 이산화규소 0.18 mg을 포함한다.

실시예 2

한 개의 100mg 캡슐은

NW-1015 100.00 mg

크로스포비돈 7.50 mg

미결정질 세룰로오스 8.95 mg

마그네슘 스테아레이트 1.50 mg

콜로이드성 이산화규소 0.30 mg을 포함한다.

실시예 3

한 개의 175mg 캡슐은

NW-1015 175.00 mg

크로스포비돈 13.05 mg

미결정질 세룰로오스 15.57 mg

마그네슘 스테아레이트 2.61 mg

콜로이드성 이산화규소 0.49 mg을 포함한다.

약리학

상기 화학식 I의 -아미노아미드의 항편두통 활성은 이하에서 기술된 혈관성 편두통과 동물 모델에서 관련된 질환에 대한 연구로 입증되었다.

지역적 피질 혈류(CBF) 연구[참조: Reuter U., Sanchez del Rio M., Moskowitz M.A., "Experimental models of migraine", Functional neurology (15) Suppl. 3 9-18, 2000; Magnus L., "Nonepileptic uses of gabapentin. Experience", Epilepsia, 1999; 40 (Suppl. 6) S66-72 ; discussion S73-S74 ; Peitl B., Petho G., Prsz sz R., N meth J. and Szolcsanyi J., "Capsaicin-insensitive sensory-efferent meningeal vasodilatation evoked by electrical stimulation of trigeminal nerve fibres in the rat"]에서 편두통의 두통기 동안에 외두개골과 내두개골 동맥 모두가 확장된다는 사실이 밝혀졌다. 이것은 결과로서 생기는 혈관에 작용하는 신경펩티드 방출의 역방향 활성과 증가된 신경 활성과 관련된 삼차 섬유의 순방향 활성과 관련되어 있다.

상기 -아미노아미드는 랫트의 삼차 신경절의 안신경 분지의 전기적 자극으로 유도된 대뇌 혈관확장을 억제하는 작용을 갖고, 이러한 이유로 항편두통제로 유용한 것으로 밝혀졌다.

일반적인 방법

동물 및 수술

수컷 위스타 랫트(250-350 g)는 염수에 용해된 펜토바비탈 나트륨(50 mg/kg 복강내)으로 마취시켰다.

기관과 좌 대퇴골 동맥을 인공 호흡을 위해 배관삽입하였고(55 스트로크/분) 각 평균 혈압(MBP)을 측정하였다. 테스트제를 정맥내 투여하기 위해 대퇴골 정맥에 배관삽입하였다. 체온은 발열 패드의 자동 조절로 37-38℃로 유지되었다.

동물을 고정대에 위치시키고 두피 종단면을 절개하였다. 두개골에 구멍을 내고 스테인레스 스틸 양극성 전극(플라스틱 원 MS 306)은 삼차 신경절의 좌 안신경분지(정수리점에서 3.8mm 배측, 중앙선에서 2.5 mm 후측, 경막 표면 9.5 mm 아래) 내로 내리고 치과용 시멘트로 고정시켰다.

전극의 정확한 위치는 삼차 섬유의 활성으로 인한 턱 이동이 원인이 되는 짧은 전기적 자극으로 확인되었다. 뇌의 제거 후, 섬유 내 전극의 정확한 위치가 가시적으로 각 시험 말기에 측정되었다.

두 번째 구멍을 전극의 동측(정수리점에서 1.5 mm 머리측 및 시상봉합에서 1.5 mm 측면)에 뚫고, 레이저 도플러 유량계의 니들 프로브(팁 지름 0.8mm)는 이의 끝이 중간대뇌동맥(MCA)의 분지로 향하도록 고정되었고 뇌혈류량(CBF) 변화가 PeriFlux 4001 레이저 도플러 유량계의 온 라인상으로 기록되었다.

근육 운동으로 삼차 신경절을 전기적으로 자극하는 동안, 레이저 도플러의 인공산물은 근육신경 차단제인 판큐로늄 브로마이드(0.6mg/kg 정맥내)를 정맥 내 전량 투여에 의해 억제된다. 마취와 근육 신경 차단은 펜토바비탈 나트륨과 판큐로늄(각각 12.5mg/kg/h + 2.4 mg/kg/h)을 주입과 함께 시험 전 기간에 걸쳐 유지되었다.

시험 프로토콜

수술 말기에, 측정된 요소들을 안정화하기 위해 30분 동안 정지시켰다.

잔여 CBF는 30초 동안 0.5 msec 길이, 1-10 Hz, 0.5-1 mA의 직사각형 회로로 전기적으로 자극하여 증가되었다. 두개의 평균화된 전구약물 자극 후, 비히클이나 약물을 투여하였다.

본 발명의 대표적인 -아미노아미드 화합물, NW-1015, NW-1029, NW-1039와 비교되는 2-(4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노)-2-메틸-프로판아미드(내부 코드로 이하 NW1050), 2(4-(4-플루오로벤질옥시)벤질아미노)-2-메틸-프로판아미드(내부 코드로 이하 NW1055), 또한 국제 공보 제WO99/26614호에서 테스트되는 화합물 중 하나인 4-(4'-플루오로페녹시)벤잘데히드 세미카바존(이하 Co102862로 국제 공보 제WO00/61188호에서 테스트됨) 및 비히클을 제2의 기본 자극 후 정맥 투여하였고, 투여 후 5, 15, 30 및 60분에 전기적 자극에 의한 유발 유량에 대한 반응을 기록하였다.

NW-1015는 1, 2 및 5mg/kg의 용량으로 투여하였다; NW-1029는 5 및 10 mg/kg의 용량으로 NW-1039는 2 및 5mg/kg의 용량으로, 반면에 NW-1050, NW-1055 및 Co102862는 모두 20mg/kg의 용량으로 투여하였다.

약물 투여 후 획득된 반응을 비히클 그룹과 비교하였고, 유발된 CBF의 억제율로 나타내었다. 자료는 둔넷(Dunnet) 테스트로 공분산(ANCOVA) 분석과 비교하였다.

결과

테스트 화합물의 항편두통 효과는 조절 상태에서 상기 대표적 화합물의 정맥내 투여 후 유발된 CBF의 억제율(%)로서 관찰하고 측정하였다. 하기 표 1에 기재된 자료는 삼차 신경절의 좌측 안신경 분지를 전기적으로 자극하여 유발된 CBF 반응에 대한 테스트 화합물의 억제 활성을 보여준다.

둔넷 테스트에 의해 *p< 0.05, ** p<0.01

결과는(그룹 당 4/6 랫트의 평균 ±S.E.) 비이클과 비교하여 유발된 CBF 반응에 대한 억제율(%)로 나타내었다.

NW-1015는 투여 후 60분 동안 유발된 CBF를 감소시키는 지속적인 정맥 내 활성을 보였다. 동일하게 NW-1029는 투여 후 60분 동안 유발된 CBF를 비히클과 비교하여 감소시켰다. 테스트 용량에서 NW-1039는 비히클 그룹과 비교하여 유발된 CBF 반응 감소를 나타내었다.

NW-1055는 20mg/kg으로 유발된 CBF의 경미한 억제를 일으켰으나 비히클 처리된 그룹과 비교시 통계학적으로 유의한 차이를 보이진 않았다. NW-1050과 Co102862 20mg/kg으로는 완전 불활성이었다.

상기 자료는 국제 공보 제WO99/26614호에 기술된 대표적으로 치환된 2-아미노아세트아미드 화합물이 항편두통제로 효과적이지 않고 그래서 이러한 활성은 나트륨 채널의 차단제로서 이러한 화합물을 인지하는 점에서 합리적으로 예상할 수 없음을 확인해주는 것이다. 특히, 바람직한 ,'-이-치환된 아세트아미드(2-메틸프로판아미드 유도체)는 상기의 화학식 I의 아미드보다 훨씬 더 효능이 작다는 것을 입증한다.

상기 생물학적 활성은 상기 화학식 I의 -아미노아미드가 항편두통제, 특히 대뇌 혈관확장 메카니즘과 관련한 두통 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다는 것을 입증한다.

Claims

두통 상태를 치료하는 의약품의 제조에 있어서, 경우에 따라 이의 단일 이성체 또는 혼합물로 존재할 수 있는 화학식 I의 아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체의 용도.

상기식에서,

A는 -(CH₂)m- 또는 -(CH₂)n-X-이고, 여기서 m은 1 또는 2이고; n은 0, 1 또는 2이고; X는 -0-, -S- 또는 -NH-이고;

R은 할로겐, 하이드록시, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₃ 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜 환 또는 페닐 환이고;

R¹은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

R²는 수소 또는 하이드록시나 페닐로 비치환되거나 치환된 C₁-C₂ 알킬; C₁-C₃ 알킬, 할로겐, 하이드록시, C₁-C₂ 알콕시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고;

R³이 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.
제1항에 있어서,

A가 -CH₂-CH₂-, -CH₂-O-, -CH₂-S- 및 -CH₂-CH₂-0-으로부터 선택된 그룹이고;

R이 할로겐, C₁-C₃ 알킬 및 메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 환; 또는 티에닐 환이고;

R¹이 수소 또는 C₁-C₂ 알킬이고;

R²가 수소 또는 하이드록시로 치환되거나 비치환된 메틸; 또는 C₁-C₂ 알킬, 할로겐, 하이드록시, 메톡시 및 트리플루오로메틸로 치환되거나 비치환된 페닐이고;

R³이 수소 또는 C₁-C₂ 알킬인 화학식 I의 -아미노아미드의 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서,

A가 -CH₂-0-, -CH₂-S- 및 -CH₂-CH₂-이고;

R이 1개 또는 2개의 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 페닐 환이고;

R¹이 수소이고;

R²가 하이드록시로 치환되거나 비치환된 메틸 또는 수소, 또는 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 페닐 환이고;

R³이 수소 또는 메틸인 화학식 I의 -아미노아미드의 용도.
제1항에 있어서, -아미노아미드가

2-(4-벤질옥시벤질아미노)프로판아미드;

2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;

2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;

2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;

2-[4-(3-클로로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;

2-[4-(4-플루오로벤질옥시)벤질아미노]프로판아미드;

2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-N-메틸-프로판아미드;

2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-N-메틸-프로판아미드;

2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-프로판아미드;

2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-프로판아미드;

2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;

2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;

2-[4-(2-클로로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;

2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;

2-[4-(3-클로로벤질옥시)벤질아미노]-3-하이드록시-N-메틸프로판아미드;

2-(4-(2-티에닐메틸렌옥시)벤질아미노)-프로판아미드;

2-[4-(2-(3-플루오로페닐)에틸)벤질아미노]-프로판아미드;

2-[4-벤질티오벤질아미노]-프로판아미드;

2-[4-벤질옥시벤질아미노]-3-페닐-N-메틸프로판아미드;

2-[4-벤질옥시벤질아미노]-N-메틸부탄아미드;

2-[4-벤질옥시벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;

2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;

2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;

2-[4-(3-클로로벤질옥시)벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;

2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-(2-플루오로페닐)-아세트아미드;

2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-2-(3-플루오로페닐)-아세트아미드;

2-[4-(3-클로로벤질옥시)벤질아미노]-2-(3-플루오로페닐)-아세트아미드; 경우에 따라, 이의 단일 이성체 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체로부터 선택된 -아미노아미드의 용도.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, -아미노아미드가 (S)-(+)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-프로판아미드, (S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)벤질아미노]-프로판아미드 및 (S)-(+)-2-[4-(3-클로로벤질옥시)벤질아미노]-프로판아미드로부터 선택된 -아미노아미드의 용도.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 두통 상태가 뇌 혈관확장 메카니즘이 관여하는 용도.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 두통 상태가 원발성과 속발성 두통 질환 모두인 용도.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 원발성 두통이 급성 편두통이나 군집성 두통으로 인한 격렬한 통증 또는 혈관 메카니즘으로 유발되고, 후발성 두통이 감염, 대사성 질환 또는 기타 전신성 질환으로 유발되는 용도.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 두통 상태가 편두통, 두통, 신경통, 헤미크레니아, 안면통 및 지주막염를 포함하는 용도.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 편두통이 급성, 변형 또는 혈관 편두통이고; 두통이 급성, 군집성, 진행성 또는 긴장성 두통이고; 신경통이 삼차신경통이고; 헤미크레니아가 만성 발작성 헤미크레니아와 같은 두통인 용도.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 -아미노아미드의 치료 유효량을 투여할 필요가 있는 포유류에 투여하는 것을 포함하여,포유류의 두통 상태를 치료하는 방법.
제11항에 있어서, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 -아미노아미드를 일일 약 0.05 내지 20 mg/kg 체중의 용량 범위로 포유류에게 투여하는 방법.
제11항 또는 제12항에 있어서, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 -아미노아미드를 일일 약 0.5 내지 10 mg/kg 체중의 용량 범위로 포유류에게 투여하는 방법.
제11항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 -아미노아미드를 일일 약 0.5 내지 5 mg/kg 체중의 용량 범위로 포유류에게 투여하는 방법.
제11항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 두통 상태가 제6항 내지 제10항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 방법.