NO333610B1 - Anvendelse av alfa-aminamidderivater ved fremstilling av et medikament for behandling av hodepinetilstander - Google Patents
Anvendelse av alfa-aminamidderivater ved fremstilling av et medikament for behandling av hodepinetilstander Download PDFInfo
- Publication number
- NO333610B1 NO333610B1 NO20053780A NO20053780A NO333610B1 NO 333610 B1 NO333610 B1 NO 333610B1 NO 20053780 A NO20053780 A NO 20053780A NO 20053780 A NO20053780 A NO 20053780A NO 333610 B1 NO333610 B1 NO 333610B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- propanamide
- headache
- benzylamino
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 title claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000018238 Primary Headache disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000017143 Secondary Headache disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- BHJIBOFHEFDSAU-LBPRGKRZSA-N ralfinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F BHJIBOFHEFDSAU-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 6
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 claims description 6
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- JFADNUHMEURSIM-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[[4-[(3-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 JFADNUHMEURSIM-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- WGXNRJBCPJAUOL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F WGXNRJBCPJAUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JFADNUHMEURSIM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(Cl)=C1 JFADNUHMEURSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RLHPBZNGBNCVBL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 RLHPBZNGBNCVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NEMGRZFTLSKBAP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NEMGRZFTLSKBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KAWCXZXQTSSDOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 KAWCXZXQTSSDOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LJQVZCQHWHSZLG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylamino]butanamide Chemical compound C1=CC(CNC(CC)C(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LJQVZCQHWHSZLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N safinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 8
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 abstract description 7
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 7
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy Chemical group 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- YKOCHIUQOBQIAC-YDALLXLXSA-N (2s)-2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 YKOCHIUQOBQIAC-YDALLXLXSA-N 0.000 description 4
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 4
- ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N triptane Chemical compound CC(C)C(C)(C)C ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical class NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000027109 Headache disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical class CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEHDKRBHKAGVKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IEHDKRBHKAGVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- QWRXERHYJYREES-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-chlorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1Cl QWRXERHYJYREES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHJIBOFHEFDSAU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide Chemical compound C1=CC(CNC(C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F BHJIBOFHEFDSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUPBWHURNLRZQL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C=O)C=C1 YUPBWHURNLRZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000004404 Intractable Pain Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010029315 Neuromuscular blockade Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- LUXUAZKGQZPOBZ-SAXJAHGMSA-N [(3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] (Z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O LUXUAZKGQZPOBZ-SAXJAHGMSA-N 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003459 anti-dromic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003479 dental cement Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical class C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001191 orthodromic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 1
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 1
- 229960003379 pancuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L pancuronium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
a-aminamidderivater er nyttige som antimigrenemidler, spesielt for behandling av hodepinetilstander slik som migrene, klosterhodepine eller annen alvorlig hodepine angitt. Antimigrenemidlene ifølge oppfinnelsen er i stand til å redusere eller enda stoppe smerten som kommer fra slike tilstander uten praktisk talt noen bivirkninger.
Description
Oppfinnelsen vedrører a-aminamidderivater nyttige som antimigrenemidler, spesielt vedrører oppfinnelsen anvendelsen av a-aminamidderivater ved fremstilling av et medikament for behandling av hodepinetilstander slik som migrene, klosterhodepine eller annen kraftig hodepine.
Den internasjonale Hodepine Klassifikasjonen oppdeler hodepinetilstander hovedsakelig i to hovedkategorier: primær og sekundær hodepine.
Primær hodepineforstyrrelser omfatter for eksempel migrene, hodepine, spenningshodepine og klosterhodepine.
Sekundær hodepineforstyrrelser resulterer generelt fra andre organforstyrrelser slik som infeksjon, metabolske forstyrrelser eller andre systemiske sykdommer.
Migrenehodepiner (også simpelt referert til som migrener) og klosterhodepiner er vel-kjente medisinske tilstander. Utdypende bakgrunnsinformasjon om disse er inneholdt i referanser slik som "Headache in Clinical Practice" (utgitt av Silberstein S. et al., Oxford Univ. Press, 1998): og "Headache Disorders: A Management Guide for Practi-tioners", av Rapoport A. og Sheftell F. (Saunders W.B., Philadelphia, 1996). Forskjellige definisjoner, kategorier og diagnostiske standarder som relaterer til migrenehodepiner (og til klosterhodepiner, beskrevet nedenfor, og også andre typer av hodepiner) er definert ved standardiseringskriterier som er godkjent og utstedt av den Internasjonale Hodepineforening (IHS, International Headache Society), og ble publisert som et supplement til journal Cephalalgia i 1988.
På tross av frembringingen av "triptan" medikamenter, kjent for å virke direkte på vasokonstriksjon, inklusiv sumatriptan (også anvendt for å behandle klosterhodepiner), naratriptan, zolmitriptan og rizatriptan, finnes det ingen passende sikker, hurtig, tilfor-latelig og tilfredsstillende behandlinger av begge primærhodepineforstyrrelser, slik som gjentagende migrene og klosterhodepine, og sekundære hodepineforstyrrelser slik som de avledet fra infeksjon, metabolske forstyrrelser eller andre systemiske sykdommer.
Problemene og begrensningene som plager behandlingene som påtenker anvendelse av triptaner (så vel som andre kjente behandlinger slik som, for eksempel, de som omfatter administreringen av ergotaminanaloger etc.) kan utledes fra et antall av årsaker, typisk omfatter hovedulempene: (i) pasienter med forskjellige typer av kardiak eller vaskulære problemer kan ikke ta triptanmedikamenter sikkert, (ii) et signifikant antall av pasienter som gjentatte ganger tar en hvilken som helst enkel behandling, løper en vesentlig risiko for å utvikle en form for toleranse som kan føre til økt kronisk eller enda kontinuerlig hodepiner, (iii) lettelse tar ofte godt over en halv time for å nå merkbare nivåer, og (iv) umiddelbart etter en behandling behøver en pasient ofte å hvile rolig i adskillige timer, hvilket gjør det meget vanskelig eller umulig for ham eller henne å returnere til arbeidet eller gjøre noe som helst annet konstruktivt den dag.
W098/25594 angir anvendelsen av 3,5-diamino-6-(2,3-diklorfenyl)-l,2,4-triazin, en antikonvulsant også kjent som lamotrigin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling og/eller hindring av migrene.
W099/26614 angir substituerte 2-aminoacetamidforbindelser, fortrinnsvis a,a'-di-substituerte, for behandling eller lettelse av smerte, i lys av aktiviteten av slike forbindelser som blokkere av natriumkanaler, er deres anvendelse for behandling av et antall av sykdommer og tilstander formidlet ved natriumioninfluks, blant hvilke migrenehode-pine er nevnt, også angitt deri.
Det er imidlertid kjent at hodepine resulterende fra neurovaskulære mekanismer ikke reagerer tilfredsstillende på behandling med analgesiske midler og, omvendt, anti-migreneforbindelser slike som triptaner, har ikke generelt analgesiske egenskaper (Steiner T.J., Findley L.J., Yen A.W.: "Lamotrigine versus placebo in the prophylaxis of migraine with and without aura", Cephalgia 1997, 17: 108-12; Saxena P.R., Den Boer M.O.: "Pharmacology of antimigraine drugs", J. Neurology 1991,238 Suppl. 1: S28-35); derfor kan antimigreneegenskapene ikke forutsis på basis av smertemodeller.
Videre fant søker at de fleste av de substituerte 2-aminacetamidforbindelsene angitt i W099/26614 ikke er effektive antimigrenemidler og at derfor kan deres nytte for behandling av migrene og, generelt talt, for sykdommer og tilstander formidlet ved natriumioninfluks ikke forutsies på akseptabel måte i lys av at de har blitt gjenkjent som blokkere av natriumkanaler.
Gitt at antimigreneegenskaper ikke kan forutsies verken på basis av smertemodeller eller i lys av den natriumkanalblokkerende aktiviteten til forbindelser, eksisterer det stadig et stort medikamentbehov for forbedret medisinsk behandling som kan tilveiebringe hurtig avhjelping fra de primære eller sekundære hodepineforstyrrelser, spesielt fra intens smerte ved akutt migrene eller klosterhodepiner, og som ikke er forbundet med problemer med tilbakevendende migrene, langvarig sedering, uønskede bivirkninger eller økt helserisiko slik som for pasienter med kardiak eller vaskulære problemer.
Hovedformålet med den foreliggende oppfinnelsen er å angi og tilveiebringe en hurtig og sterk effektiv fremgangsmåte for behandling av primære hodepineforstyrrelser inklusiv migrene, slik som spenningshodepine, transformert migrene eller utviklende hodepine og klosterhodepine, så vel som sekundære hodepineforstyrrelser slik som de avledet av infeksjon, metaboliske forstyrrelser eller andre systemiske sykdommer og andre akutte hodepiner, på en måte som tilveiebringer en sterk effektiv behandling med faktisk ingen negative bivirkninger eller langvarige ettervirkninger (slik som søvnighet, omtåkethet, desorientering, kvalme eller lignende), derved tillatende at pasienten er klar for og i stand til å kjøre, arbeide eller utføre en hvilken som helst normal aktivitet innenfor en time etter at en slik behandling er påbegynt.
Et videre formål med den foreliggende oppfinnelsen er å angi og tilveiebringe en fremgangsmåte for behandling av kronisk og/eller umedgjørlige smertetilstander slik som for eksempel trigeminal ansiktssmerte, kronisk paroksysmal hemikrani og lignende, resulterende fra en forverring av den ovenfor nevnte primære eller sekundære hodepine.
I mer generelle termer er alle typer av de ovenfor nevnte hodepineforstyrrelser, som kan behandles ifølge oppfinnelsen heretter kollektivt referert til som "hodepinetilstander".
Ordet "behandling" eller uttrykket "behandling av en tilstand", når anvendt i denne beskrivelsen, betyr inhibering av en slik tilstand, dvs. enten stoppe dens utvikling eller lette den eller forårsake dens tilbakegang så vel som hindring av dens utvikling så snart symptomene som er karakteristisk for en slik tilstand begynner å oppstå.
Det er nå blitt funnet at disse og andre formål ifølge oppfinnelsen, som vil fremgå ved fullstendig lesing og forståelse av den følgende beskrivelsen, kan oppnås ved anvendelse av et a-aminamid av formel (I):
hvor:
A er-(CH2)-0-,
R er en fenylring, usubstituert eller substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt blant halogen, hydroksy, C1-C4alkyl, C1-C3alkoksy og trifluormetyl;
Ri er hydrogen eller C1-C3alkyl;
R2er hydrogen eller C1-C2alkyl;
R3er hydrogen eller C1-C3alkyl;
enten som en enkel isomer, eller som en blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt syreadditiv derav med uorganisk eller organisk syre;
ved fremstilling av et medikament for behandling av hodepinetilstander involverende en cerebral vasodilatasjonsmekanisme.
Alkyl- og alkoksygruppene kan være rettkjedede eller forgrenede grupper. Et halogenatom er fortrinnsvis fluor, klor eller brom, spesielt fluor eller klor.
C1-C4alkyl er en lineær eller forgrenet alkylgruppe, fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller terbutyl, mest foretrukket er den metyl eller etyl.
C1-C3alkoksy er en lineær eller forgrenet alkoksygruppe, fortrinnsvis metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, mest foretrukket er metoksy eller etoksy.
En substituert fenylring er fortrinnsvis substituert med en eller to substituenter valgt uavhengig blant halogen, C1-C3alkyl og trifluormetyl.
En C1-C2alkylgruppe substituert med hydroksy er fortrinnsvis hydroksymetyl eller 1-hydroksyetylgruppe.
En C1-C2alkylgruppe substituert med en fenylring er fortrinnsvis en benzyl- eller fenetylgruppe.
Fortrinnsvis i formel (I) over:
Aer-CH2-0-;
R er en fenylring, usubstituert eller substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt blant halogen, C1-C3alkyl eller metoksy gruppe, eller en tienylring,
Ri er hydrogen eller C1-C2alkyl,
R2er hydrogen eller metyl; og
R3er hydrogen eller C1-C2alkyl.
En videre foretrukket gruppe av a-aminamider omfatter forbindelser av formel (I) over hvor: Aer-CH2-0;
R er en fenylring, usubstituert eller substituert med et eller to halogenatomer,
Ri er hydrogen,
R2er hydrogen eller metyl; og
R3er hydrogen eller metyl.
Foretrukne a-aminamider for den foreliggende oppfinnelsen er: 2-(4-benzyloksybenzylamino)propanamid,
2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid,
2-[4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino]propanamid,
2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid,
2-[4-(3-klorbenzyloksy)benzylamino]propanamid,
2-[4-(4-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid,
2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]-N-metyl-propanamid,
2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]-N-metyl-propanamid,
2-[4-benzyloksybenzylamino]-N-metylbutanamid,
enten som en enkel isomer eller som en blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt syreadditiv derav med uorganisk eller organisk syre.
I den foreliggende oppfinnelsen er de følgende a-aminamidene mest foretrukket: (S)-(+)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]-propanamid (intern kode og heretter NW-1015), (S)-(+)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]-propanamid (intern kode og heretter NW-1029) og (S)-(+)-2-[4-(3-klorbenzyloksy)benzylamino]-propanamid (intern kode og heretter NW-1039).
a-aminamidene av formel (I) og den analgesiske aktivitet dertil, spesielt mot kronisk og neuropatisk smerte i pattedyr inklusivt mennesker, er angitt i WO90/14334, WO94/22808, WO97/05102, W099/26614, W099/35123 og W099/35125, en hvilken som helst av a-aminamidene av formel (I) over kan fremstilles ifølge det som er angitt i nevnte dokumenter, hva angår fremstillingen av nevnte a-aminamider.
WO90/14334, WO94/22808, WO97/05102, WO97/05111 angir substituerte benzyl-aminamidforbindelser aktive på det sentrale nervesystem og nyttige som anti-epileptiske, anti-Parkinson, neuroprotektive, antidepressive, antispastiske hypnotiske midler (Pevarello P., Bonsignori A., Doster P., Heidempergher F., Pinciroli V., Colombo M., McArthur R.A., Salvati P., Post C, Fariello R.G. og Varasi M.: "Synthesis and anticonvulsant activity of a new class of 2-[(arylakyl)amino]alkanamide derivatives", J. Med. Chemistry 1998, 41: 579-590).
W099/35123 og W099/35125 angir substituerte benzylaminpropanamidforbindelser aktive på det sentrale nervesystem og nyttige som analgetiske midler. Det er blitt vist at a-aminamidene angitt i W099/35123 og W099/35125 er Na<+>kanalblokkere med analgetiske virkninger mot noen smertemodeller i dyr (Faravelli L., Mai R., Veneroni O., Fariello R.G., Benatti L., Salvati P., Society for Neuroscience 2000, 26 (1): 1218).
Hodepinetilstander i et pattedyr, inklusivt mennesker, med behov derfor kan behandles med administrering til pattedyret av en terapeutisk effektiv dose av minst et a-aminamid av formel (I) som definert over eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Spesielt kan det til pattedyret med behov for den ovennevnte behandlingen administreres en dose av a-aminamidet av formel (I) som definert over som er i området fra omkring 0,05 til 20 mg/kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis i området fra omkring 0,5 til 10 mg/kg dag, mest foretrukket i området omkring 0,5 til 5 mg/kg dag.
Hodepinetilstander i et pattedyr, inklusivt mennesker, kan således inhiberes, avhjelpes eller unngås. Eksempler på hodepinetilstander i pattedyr som kan behandles med det ovenfor definerte a-aminamidet av formel (I) er de som involverer en cerebral vasodi-lasjonsmekanisme og omfatter både primære og sekundære hodepineforstyrrelser, spesielt de primære hodepineforstyrrelser som er avledet av den intense smerten av akutt migrene eller klosterhodepiner eller fra vaskulære mekanismer og de sekundære hodepineforstyrrelser som er avledet fra infeksjon, metabolske forstyrrelser eller andre systemiske sykdommer.
Spesielt omfatter eksempler på hodepinetilstander som kan behandles med a-aminamidet av formel (I) som definert over migrene slik som, for eksempel, akutt, transformert eller vaskulær migrene, hodepine slik som, for eksempel, akutt, kloster, utviklings-eller spenningshodepine, neuralgi slik som, for eksempel, trigeminal neuralgi, hemikrani slik som, for eksempel, kronisk paroksysmal hemikrani, ansiktssmerte og araknoiditt.
Videre er et "farmasøytisk akseptabelt derivat" av a-aminamidet av formel (I) som definert over heri ment å omfatte et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt syreadditiv, dvs. en forbindelse som har en strukturformel forskjellig fra en av a-aminamidet av formel (I) som definert over og allikevel direkte eller indirekte omdannes in vivo til en forbindelse med deres strukturformel, etter administrering til et pattedyr, spesielt et menneske.
Eksempler på farmasøytisk akseptable derivater av a-aminamidet av formel (I) som definert over omfatter syreaddisjonssalter med uorganiske syrer, for eksempel salpetersyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre og fosforsyre og lignende, eller organiske syrer, for eksempel eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, malonsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ravsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og salicylsyre.
a-amidamidet av formel (I) som definert over kan administreres som den "aktive ingrediens" til et farmasøytisk akseptabelt preparat som kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter kjent fra kjent teknikk, for eksempel ved blanding av den aktive ingrediensen med farmasøytisk akseptable, terapeutisk inerte organiske og/eller uorganiske bærermaterialer.
Preparatet omfattende det ovenfor definerte a-aminamid kan administreres i et flertall av doseringsformer, for eksempel oralt, i form av tabletter, sugetabletter, kapsler, sukker eller filmbelagte tabletter, flytende løsninger, emulsjoner eller suspensjoner, rektalt i form av suppositorier, parenteralt for eksempel ved intramuskulær eller intravenøs injeksjon eller infusjon, og transdermalt.
Egnede farmasøytisk akseptable, terapeutisk inerte organiske og/eller uorganiske bærermaterialer nyttig for fremstilling av slike preparater omfatter for eksempel vann, gelatin, gummi arabicum, laktose, stivelse, cellulose, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler og lignende. Preparatet omfattende a-aminamidet av formel (I) som definert over kan være sterilisert og kan inneholde ytterligere komponenter velkjent for fagfolk innen fagfeltet slik som for eksempel preservativer, stabilisatorer, fukte- eller emulgeringsmidler, for eksempel parafinolje, mannidmonooleat, salter for å justere osmotisk trykk, buffere og lignende.
For eksempel kan de faste orale formene inneholde sammen med den aktive ingrediensen, fortynningsmidler, for eksempel laktose, dekstrose, sakkarose, cellulose, maisstivelse eller potetstivelse, smøremidler for eksempel silika, talk, stearinsyre, magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykoler, bindemidler, for eksempel stivelser, gummi arabicum, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller poly-vinylpyrrolidon, sprengmidler, for eksempel en stivelse, algininsyre, alginater eller natriumstivelsesglykolat, bruseblandinger, fargestoffer, søtningsstoffer, fuktemidler slik som lecitin, polysorbater, laurylsulfater og generelt ikke-toksiske og farmakologisk inaktive substanser anvendt i farmasøytiske formuleringer. Nevnte farmasøytiske preparater kan fremstilles på kjent måte, for eksempel ved hjelp av blanding, granuler-ing, tablettering, sukkerbelegging eller filmbeleggingsprosesser.
De orale formuleringene omfatter forsinket frigivende formuleringer som kan fremstilles på konvensjonell måte, for eksempel ved påføring av et enterisk belegg på
tabletter og granuler.
Flytende dispergeringer for oral administrering kan for eksempel være siruper, emulsjoner og suspensjoner.
Sirupene kan inneholde som bærer, for eksempel, sakkarose eller sakkarose med glycin og/eller mannitol og/eller sorbitol.
Suspensjoner og emulsjoner kan inneholde som en bærer, for eksempel, en naturlig gummi, agar, natriumalginat, pektin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinylalkohol. Suspensjonene eller oppløsningene for intramuskulær injeksjon kan inneholde, sammen med den aktive forbindelsen, en farmasøytisk akseptabel bærer, for eksempel sterilt vann, olivenolje, etyloleat, glykoler for eksempel propylenglykol, og, hvis ønskelig, en passende mengde lidokainhydroklorid. Oppløsningene for intravenøs injeksjon eller infusjon kan som bærer inneholde for eksempel sterilt vann eller fortrinnsvis kan de være i formen av sterile, vandige, isotoniske saltoppløsninger.
Suppositoriene kan inneholde, sammen med den aktive ingrediensen, en farmasøytisk akseptabel bærer, for eksempel kakaosmør, polyetylenglykol, polyoksyetylensorbitan fettsyreesteroverflateaktivt stoff eller lecitin.
Preparatet omfattende a-aminamidet av formel (I) som definert over er generelt i formen av en enhetsdose inneholdende for eksempel 35 til 350 mg aktiv ingrediens pr. enhetsdoseringsform.
Passende behandling gis 1,2 eller 3 ganger daglig, avhengig av klareringshastighet ("clearance rate"). Følgelig kan den ønskede dosis presenteres i en enkel dose eller oppdelte doser administrert ved passende intervaller, for eksempel to til fire eller mer underdoser pr. dag. Behandling utføres fortrinnsvis før begynnelsen av en migrene-episode og fortsettes på ubestemt tid.
De farmasøytiske preparatene omfattende a-aminamidet av formel (I) som definert over vil inneholde, pr. doseringsenhet, for eksempel kapsel, tablett, pulverinjeksjon, teskjefull, suppositorie og lignede fra omkring 35 til omkring 350 mg av den aktive ingrediensen.
Optimal terapeutisk effektive doser som skal administreres kan lett bestemmes av fagfolk innen fagfeltet og vil variere, generelt med styrken av preparatet, med admini-streringsmåten og med utviklingen av tilstanden eller forstyrrelsen som behandles. I tillegg vil faktorer forbundet med det bestemte subjektet som behandles, inklusivt subjektets alder, vekt, diett og tid for administrering, resultere i behov for justering av dosen til et passende terapeutisk effektivt nivå.
Fordelene som avledes ved anvendelsen ifølge oppfinnelsen som definert over er mange og omfatter muligheten for å hindre og behandle generelt alle typer av migrene, kloster eller andre alvorlige hodepiner og å redusere eller fullstendig stoppe smerte forårsaket av hodepinene på en hurtig og særdeles effektiv måte, spesifikt både primære og sekundære hodepineforstyrrelser eller andre systemiske sykdommer og andre akutte hodepiner.
Videre viste anvendelsen ifølge oppfinnelsen praktisk talt ingen ugunstige bivirkninger eller langvarige ettervirkninger (slik som søvnighet, omtåkethet, desorientering, kvalme eller andre slike problemer), derved tillatende pasienten hurtig å være i stand til å kjøre, arbeide eller utføre en hvilken som helst annen normal aktivitet innen en time etter at en slik behandling blir påbegynt.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen uten å begrense den.
EKSEMPEL 1
Det følgende farmasøytiske preparat, så vel som de i eksemplene 2 og 3, omfattende et a-aminamid av formel (I) som definert over, ble fremstilt ved blanding av ingrediensene anført nedenfor, anvendende vanlige metoder i det farmasøytiske området og kjent for en fagperson innen faget.
En 35 mg kapsel inneholder
EKSEMPEL 2
En 100 mg kapsel inneholder
EKSEMPEL 3
En 175 mg kapsel inneholder
FARMAKOLOGI
Antimigreneaktiviteten til de ovenfor definerte a-aminamider av formel (I) ble vist ved studiene rapporter heretter for vaskular migrene og relaterte forstyrrelser på dyremodeller.
Studier (Reuter U., Sanchez del Rio M., Moskowitz M.A., "Experimental models of migraine", Functional neurology (15) Suppl. 3 9-18, 2000; Magnus L., "Nonepileptic
uses of gabapentin. Experience", Epilepsia, 1999; 40 (Suppl. 6) S66-72; discussion S73-S74; Peitl B., Petho G., Porszåsz R., Németh J. og Szolcsånyi J., "Capsaicin-insensitive sensory-efferent meningeal vasodilatation evoked by electrical stimulation of trigeminal nerve fibres in the rat" av den regionale kortikale blodstrømmen (CBF) har vist at under hodepinefasen til migrene, foregår en dilatasjon av både store ekstra og intrakranial-arteriene. Denne hendelsen er blitt forbundet med antidromisk aktivering med en konse-kvent vasoaktiv neuropeptidfrigivning og en ortodromisk aktivering av trigeminalfibrer forbundet med økt neuronalaktivitet.
De ovenfor definerte a-aminamider er blitt funnet å være aktive ved inhibering av cerebral vasodilatasjon frembrakt ved elektrisk stimulering av oftalmisk gren av rottetrige-minal ganglion og anses derfor nyttige som antimigrenemidler.
GENERELLE METODER
Dyr og kirurgi
Hann Wistarrotter (250-350 g) ble anestesert med natriumpentobarbital (50 mg/kg i.p.) oppløst i saltoppløsning.
Trachea og venstre femoralarterie fikk innført en kanyle for kunstig ventilasjon (55 slag/min.) og for måling av gjennomsnittlig blodtrykk (MBP) henholdsvis. Femoral-venen fikk innført en kanyle for intravenøs administrering av teststoffer. Kroppstempe-raturen ble opprettholdt ved 37-38°C ved automatisk kontroll av en varmepute.
Dyr ble anbrakt i en stereotaksisk ramme og et langsgående snitt ble gjort i hodebunnen. En borehull ble boret i hodeskallen og en rustfri stålbipolar elektrode (Plastic One MS 306) ble senket inn i venstre oftalmiske gren av trigeminalganglion (3,8 mm dorsal til bregma, 2,5 mm lateral fra midtlinjen og 9,5 mm under duraloverflaten) og satt fast med dentalsement.
Korrekt anbringing av elektroden ble bekreftet med en kort elektrisk stimulering som forårsaker bevegelse i kjeven på grunn av aktivering av trigeminalfiberen. Etter fjernelse av hjernen ble korrekt posisjon av elektroden inn i fiberen kontrollert visuelt ved slutten av hvert eksperiment.
Et andre hull ble boret ipsilateralt til elektroden (1,5 mm rostralt til bregma, og 1,5 mm lateralt fra sagittalsutur) og en nåleprobe (spissdiameter 0,8 mm) til et laserdoppler-stømmeter ble fiksert pekende med dens spiss mot en gren til middels cerebralarterien (MCA) og cerebral blodstrømning (CBF) endringer registrert on-line med PeriFlux 4001 Laser Doppler systemet.
"Artefacts" til laser Doppler avlesningen under elektrisk stimulering av trigeminalganglion på grunn av muskelbevegelse ble hindret med en bolus av i.v. injeksjon av neuromuskular blokker pankuroniumbromid (0,6 mg/kg i.v.). Anestesi og neuromuskular blokkade ble opprettholdt hele veien gjennom eksperimentet med en infusjon av natriumpentobarbital og pankuronium (henholdsvis 12,5 mg/kg/t + 2,4 mg/kg/t).
EKSPERIMENTELL PROTOKOLL
Ved slutten av det kirurgiske inngrep ble det tatt en pause på tretti minutter for å stabi-lisere de målte parametrene.
Hvile CBF ble økt ved elektrisk stimulering med rektangular puls på 0,5 msek. lengde, 1-10 Hz, 0,5-1 mA i perioder på 30 sekunder. Etter to gjennomsnittlige pre-medika-mentstimuleringer ble vehikkel eller medikamenter administrert.
a-aminamidforbindelsene NW-1015, NW-1029, NW-1039, representative for oppfinnelsen, og sammenligningen 2-(4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino-2-metyl-propanamid (intern kode og heretter NW1050), 2-(4-(4-fluorbenzyloksy)benzylamino-2-metyl-propanamid (intern kode og heretter NW1055), også en av forbindelsene testet i W099/26614,4-(4'-fluorfenoksy)benzaldehyd semikarbazon (heretter Col02862, testet i WO00/61188) og vehikel, ble administrert intravenøst etter andre basalstimulering registrerende responsene til å bevirke strøm ved elektrisk stimulering ved 5,15, 30 og 60 minutter etter behandling.
NW-1015 ble administrert i doser på 1, 2 og 5 mg/kg, NW-1029 ble administrert i doser på 5 og 10 mg/kg og NW-1039 ved doser på 2 og 5 mg/kg, mens NW-1050, NW-1055 og Col02862 alle ble administrert i doser på 20 mg/kg.
Responsene oppnådd etter medikamentadministrering ble sammenlignet med vehikkelgruppen og ble rapportert som en prosent av inhiberingen av fremkalt CBF. Data ble sammenlignet ved analyse av kovarians (ANCOVA) etterfulgt av Dunnets test.
RESULTATER
Antimigrenevirkningen av de testede forbindelser ble observert og målt som en prosent av inhiberingen etter i.v. administrering av de ovenfor nevnte representative forbindelser på CBF fremkalt i kontrolltilstand. Dataene rapportert i tabell 1 under viser den inhiberende virkningen av de testede forbindelsene på CBF responsen fremkalt ved elektrisk stimulering av den venstre oftalmiske grenen til trigeminalganglion. Resultater (gjennomsnitt ± standard avvik for 4/6 rotter pr. gruppe) er uttrykt som prosent av inhiberingen på fremkalt CBF respons i forhold til vehikel.
NW-1015 viste en lang virkende i.v. aktivitet reduserende fremkalt CBF i opp til 60 minutter etter adminstrering. NW-1029 reduserte tilsvarende den fremkalt CBF sammenlignet med vehikkelen i opp til 60 minutter etter administrering. NW-1039 i de testede dosene produserte en minskning i fremkalt CBF respons sammenlignet med vehikkelgruppen.
NW-1055 ved 20 mg/kg forårsaket en lett inhibering av den fremkalte CBF, som imidlertid ikke nådde en statistisk signifikant forskjell sammenlignet med den vehikkel-behandlede gruppen. NW-1050 og Co 102862 ved 20 mg/kg var fullstendig inaktive.
Dataene over bekrefter at representativt substituerte 2-aminacetamidforbindelser angitt i W099/26614 ikke er effektive som antimigrenemidler og at en slik aktivitet derfor ikke fornuftig kan forutsies i lys av å ha gjenkjent slike forbindelser som blokkere for natriumkanaler. Spesielt viser de foretrukne a,a'-di-substituerte acetamider (2-metyl-propanamidderivatene) en betydelig lavere virkning enn de ovenfor definerte amidene av formel (I).
De ovenfor viste biologiske virkningene bekrefter at a-aminamidet av formel (I) som definert over kan anvendes som antimigrenemidler, spesielt for å behandle hodepinetilstander som omfatter en cerebral vasodilatasjonsmekanisme.
Claims (8)
1.
Anvendelse av et a-aminamid av formel (I):
hvori:
A er-(CH2)-0-,
R er en fenylring, usubstituert eller substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt blant halogen, hydroksy, C1-C4alkyl, C1-C3alkoksy og trifluormetyl;
Ri er hydrogen eller C1-C3alkyl;
R2er hydrogen eller C1-C2alkyl;
R3er hydrogen eller C1-C3alkyl;
enten som en enkel isomer, eller som en blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt syreadditiv derav med uorganisk eller organisk syre;
ved fremstilling av et medikament for behandling av hodepinetilstander involverende en cerebral vasodilatasjonsmekanisme.
2.
Anvendelse av et a-aminamid ifølge krav 1, hvor i formel (I): Aer-CH2-0-; R er en fenylring, usubstituert eller substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt blant halogen, C1-C3alkyl eller metoksy gruppe, eller en tienylring, Ri er hydrogen eller C1-C2alkyl, R2er hydrogen eller metyl; og R3er hydrogen eller C1-C2alkyl.
3.
Anvendelse av et a-aminamid ifølge krav 1 eller 2, hvor i formel (I): Aer-CH2-0; R er en fenylring, usubstituert eller substituert med et eller to halogenatomer, Ri er hydrogen, R2er hydrogen eller metyl; og R3er hydrogen eller metyl.
4.
Anvendelse av et a-aminamid ifølge krav 1, hvor a-aminamidet er valgt blant: 2-(4-benzyloksybenzylamino)propanamid, 2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid, 2-[4-(2-klorbenzyloksy)benzylamino]propanamid, 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid, 2-[4-(3-klorbenzyloksy)benzylamino]propanamid, 2-[4-(4-fluorbenzyloksy)benzylamino]propanamid, 2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]-N-metyl-propanamid, 2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]-N-metyl-propanamid, 2-[4-benzyloksybenzylamino]-N-metylbutanamid, enten som en enkel isomer eller som en blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt syreadditiv derav med uorganisk eller organisk syre.
5.
Anvendelse av et a-aminamid ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor a-aminamidet er valgt blant: (S)-(+)-2-[4-(3-fluorbenzyloksy)benzylamino]-propanamid, (S)-(+)-2-[4-(2-fluorbenzyloksy)benzylamino]-propanamid og (S)-(+)-2-[4-(3-klorbenzyloksy)benzylamino]-propanamid.
6.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor hodepinetil-standene er både primære og sekundære hodepineforstyrrelser.
7.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor hodepinetilstander omfatter migrene, hodepine, hemikrani.
8.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor migrene er akutt, omformet eller vaskulær migrene, hodepine er akutt, kloster, utviklings- eller spenningshodepine, hemikrani er kronisk paroksysmal hemikrani.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03000921A EP1438956A1 (en) | 2003-01-16 | 2003-01-16 | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
| PCT/EP2003/012889 WO2004062655A1 (en) | 2003-01-16 | 2003-11-18 | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20053780D0 NO20053780D0 (no) | 2005-08-09 |
| NO20053780L NO20053780L (no) | 2005-10-13 |
| NO333610B1 true NO333610B1 (no) | 2013-07-22 |
Family
ID=32524140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20053780A NO333610B1 (no) | 2003-01-16 | 2005-08-09 | Anvendelse av alfa-aminamidderivater ved fremstilling av et medikament for behandling av hodepinetilstander |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7709523B2 (no) |
| EP (2) | EP1438956A1 (no) |
| JP (1) | JP4885455B2 (no) |
| KR (1) | KR101049694B1 (no) |
| CN (1) | CN100418517C (no) |
| AT (1) | ATE380026T1 (no) |
| AU (1) | AU2003279399B8 (no) |
| BR (1) | BRPI0317795B8 (no) |
| CA (1) | CA2510514C (no) |
| CY (1) | CY1107274T1 (no) |
| DE (1) | DE60317935T2 (no) |
| DK (1) | DK1585510T3 (no) |
| ES (1) | ES2295658T3 (no) |
| HK (1) | HK1086487A1 (no) |
| MX (1) | MXPA05007339A (no) |
| NO (1) | NO333610B1 (no) |
| NZ (1) | NZ541117A (no) |
| PT (1) | PT1585510E (no) |
| RU (1) | RU2336077C2 (no) |
| SI (1) | SI1585510T1 (no) |
| WO (1) | WO2004062655A1 (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| PT1423168E (pt) | 2001-09-03 | 2006-05-31 | Newron Pharm Spa | Composicao farmaceutica que compreende gabapentina ou um seu analogo e uma x-aminoamida e a sua utilizacao como analgesico |
| EP1658062B1 (en) * | 2003-08-25 | 2010-02-17 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as anti-inflammatory agents |
| CN101018546B (zh) * | 2004-09-10 | 2013-06-12 | 纽朗制药有限公司 | 作为钠和/或钙通道选择性调节剂的(卤代苄氧基)苄氨基-丙酰胺类 |
| SI1963280T1 (sl) | 2005-12-22 | 2016-02-29 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | 2-feniletilamino derivati kot modulatorji kalcijevih in/ali natrijevih kanalčkov |
| EA017123B1 (ru) * | 2006-06-19 | 2012-10-30 | Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. | Способ получения 2-[4-(3- и 2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамидов |
| FR2903985B1 (fr) | 2006-07-24 | 2008-09-05 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US8519000B2 (en) | 2007-06-15 | 2013-08-27 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino] alkaneamide derivatives and their use as sodium and/or calcium channel modulators |
| HUE036232T2 (hu) | 2007-12-11 | 2018-06-28 | Newron Pharm Spa | Eljárás nagy tisztasági fokú 2-[4-(3- vagy 2-fluorbenziloxi)-benzilamino]- propánamidok elõállítására |
| EP2314569A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-27 | Merck Patent GmbH | Novel polymorphic forms of (S)-2-[4-(3-Fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof |
| EA021389B1 (ru) | 2010-04-27 | 2015-06-30 | Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. | Способ получения метансульфонатных солей ралфинамида или их r-энантиомеров |
| KR101705718B1 (ko) * | 2013-12-30 | 2017-02-14 | 이화여자대학교 산학협력단 | 신규한 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| CN107522654B (zh) * | 2016-06-21 | 2020-09-01 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 新的α-氨基酰胺衍生物及其医药用途 |
| WO2019205147A1 (zh) * | 2018-04-28 | 2019-10-31 | 上海璃道医药科技有限公司 | 包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途 |
| CN112716927B (zh) * | 2020-10-12 | 2022-10-14 | 复旦大学 | α-氨基酰胺类化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1140748A (en) | 1966-06-23 | 1969-01-22 | Ici Ltd | New carboxylic acid derivatives |
| US3658967A (en) | 1966-06-23 | 1972-04-25 | Ici Ltd | Carboxylic acid derivatives for lowering the concentration of triglycerides in the blood |
| CH480308A (de) | 1966-08-11 | 1969-10-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazid-Verbindungen |
| US4049663A (en) | 1972-06-06 | 1977-09-20 | Allen & Hanburys Limited | Ethylene diamine derivatives |
| US4311853A (en) | 1979-02-06 | 1982-01-19 | The Radiochemical Centre Limited | Selenium derivatives of thyroxine and tri-iodothyronine |
| DE3050800C2 (no) | 1979-03-22 | 1989-06-22 | Continental Pharma Inc., Bruessel/Bruxelles, Be | |
| US4267354A (en) | 1979-04-25 | 1981-05-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted amides having antiinflammatory activity and intermediates |
| ZA805476B (en) | 1979-09-26 | 1981-11-25 | Robins Co Inc A H | 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamides and cyclic homologues |
| FR2480747A1 (fr) | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| EP0144853B1 (en) | 1983-11-21 | 1990-09-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| US4839369A (en) | 1985-04-16 | 1989-06-13 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4725619A (en) | 1985-04-16 | 1988-02-16 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4631287A (en) | 1985-04-16 | 1986-12-23 | Usv Pharmaceutical Corp. | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| GB8714901D0 (en) | 1986-07-23 | 1987-07-29 | Ici Plc | Amide derivatives |
| GB2216515A (en) | 1988-03-04 | 1989-10-11 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Acylphenol derivatives |
| IL94466A (en) * | 1989-05-25 | 1995-01-24 | Erba Carlo Spa | Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation |
| DE3928488A1 (de) | 1989-08-29 | 1991-03-07 | Standard Elektrik Lorenz Ag | Interferometrisches messsystem |
| EP0525360B1 (en) | 1991-07-30 | 1998-03-25 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel phenylacetamide derivatives and processes for the preparation thereof |
| US5498610A (en) | 1992-11-06 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Neuroprotective indolone and related derivatives |
| GB9306886D0 (en) | 1993-04-01 | 1993-05-26 | Erba Carlo Spa | Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation |
| GB9306899D0 (en) | 1993-04-01 | 1993-05-26 | Erba Carlo Spa | Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation |
| US5475007A (en) | 1993-05-28 | 1995-12-12 | The Regents Of The University Of California | 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2,3,4-trione-3 or 4-oximes and the use thereof |
| US5482964A (en) | 1994-10-11 | 1996-01-09 | Warner-Lambert Company | Substituted phenoxyhydroxypropyl amines as central nervous system agents |
| US5541204A (en) | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
| KR0147963B1 (ko) | 1995-01-10 | 1998-08-17 | 강박광 | 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법 |
| US5849737A (en) | 1995-04-14 | 1998-12-15 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating pain |
| US5741818A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-21 | University Of Saskatchewan | Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same |
| GB9515411D0 (en) | 1995-07-27 | 1995-09-27 | Pharmacia Spa | N-(4-substituted-benzyl)-2-aminolactam derivatives |
| GB9515412D0 (en) | 1995-07-27 | 1995-09-27 | Pharmacia Spa | 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives |
| US5688830A (en) | 1996-01-25 | 1997-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Treatment of neuropathic pain |
| JP4160136B2 (ja) * | 1996-08-29 | 2008-10-01 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合環状エーテル類、その製造法および剤 |
| TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| GB9625795D0 (en) | 1996-12-12 | 1997-01-29 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| GB9706730D0 (en) | 1997-04-03 | 1997-05-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-[(3-substituted)-5-Isoxazolymethylaminojalkanamid derivatives |
| CA2287255A1 (en) | 1997-04-22 | 1998-10-29 | Cocensys, Inc. | Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and the use thereof |
| IL136044A (en) * | 1997-11-21 | 2005-08-31 | Euro Celtique Sa | 2-aminoacetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| GB9727521D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds |
| GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| JP2002511387A (ja) * | 1998-02-04 | 2002-04-16 | ユーロ−セルティック エス． ア． | 置換セミカルバジドおよびその使用 |
| KR20010103583A (ko) * | 1998-10-19 | 2001-11-23 | 다니구치 미즈오 | 진통제 |
| JP2000191533A (ja) * | 1998-10-19 | 2000-07-11 | Eisai Co Ltd | 鎮痛剤 |
| US6281211B1 (en) | 1999-02-04 | 2001-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Substituted semicarbazides and the use thereof |
| KR20020015308A (ko) * | 1999-03-26 | 2002-02-27 | 추후보정 | 아릴 치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸 및 피롤,및 이의 용도 |
| EP1169060B1 (en) * | 1999-04-09 | 2005-08-31 | Euro-Celtique S.A. | Sodium channel blocker compositions and the use thereof |
| PT1423168E (pt) * | 2001-09-03 | 2006-05-31 | Newron Pharm Spa | Composicao farmaceutica que compreende gabapentina ou um seu analogo e uma x-aminoamida e a sua utilizacao como analgesico |
| AR044007A1 (es) | 2003-04-11 | 2005-08-24 | Newron Pharmaceuticals Inc | Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson |
| EP1588704A1 (en) | 2004-04-22 | 2005-10-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders |
| CN101018546B (zh) | 2004-09-10 | 2013-06-12 | 纽朗制药有限公司 | 作为钠和/或钙通道选择性调节剂的(卤代苄氧基)苄氨基-丙酰胺类 |
-
2003
- 2003-01-16 EP EP03000921A patent/EP1438956A1/en not_active Withdrawn
- 2003-11-18 SI SI200331074T patent/SI1585510T1/sl unknown
- 2003-11-18 AU AU2003279399A patent/AU2003279399B8/en not_active Expired
- 2003-11-18 JP JP2004565939A patent/JP4885455B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-18 WO PCT/EP2003/012889 patent/WO2004062655A1/en active IP Right Grant
- 2003-11-18 PT PT03772344T patent/PT1585510E/pt unknown
- 2003-11-18 CN CNB2003801088908A patent/CN100418517C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-18 BR BRPI0317795A patent/BRPI0317795B8/pt active IP Right Grant
- 2003-11-18 KR KR1020057013090A patent/KR101049694B1/ko active IP Right Grant
- 2003-11-18 ES ES03772344T patent/ES2295658T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-18 US US10/541,195 patent/US7709523B2/en active Active
- 2003-11-18 MX MXPA05007339A patent/MXPA05007339A/es active IP Right Grant
- 2003-11-18 DE DE60317935T patent/DE60317935T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-18 CA CA2510514A patent/CA2510514C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-18 RU RU2005125919/15A patent/RU2336077C2/ru active
- 2003-11-18 DK DK03772344T patent/DK1585510T3/da active
- 2003-11-18 EP EP03772344A patent/EP1585510B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-18 NZ NZ541117A patent/NZ541117A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-18 AT AT03772344T patent/ATE380026T1/de active
-
2005
- 2005-08-09 NO NO20053780A patent/NO333610B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-07 HK HK06106511.1A patent/HK1086487A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-28 CY CY20081100099T patent/CY1107274T1/el unknown
-
2010
- 2010-01-15 US US12/688,192 patent/US20100267835A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO333610B1 (no) | Anvendelse av alfa-aminamidderivater ved fremstilling av et medikament for behandling av hodepinetilstander | |
| CA2616177C (en) | Imidazolylalkyl-pyridines for the treatment of a sleep disorder | |
| JP2008542417A (ja) | 進行性ミオクローヌスてんかんに特徴付けられる疾患の治療用ブリバラセタムの使用 | |
| US20100016440A1 (en) | Alpha-aminoamide derivatives useful as anti-inflammatory agents | |
| WO2021231905A1 (en) | Ketamine treatment for amyotrophic lateral sclerosis | |
| US20180221380A1 (en) | Use of 5H-Dibenz/b,f/Azepine-5-Carboxamide Derivatives for Treating Fibromyalgia | |
| AU731127B2 (en) | The use of levobupivacaine or ropivacaine in treating migraine | |
| US20050119285A1 (en) | Treatment of neurological disorders related to rapid eye movement (REM) sleep disturbances with NPY Y5 receptor antagonists | |
| JP5223859B2 (ja) | 神経因性疼痛新規予防剤及び／又は治療剤 | |
| Fantini et al. | Idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder | |
| WO2010029958A1 (ja) | 侵害受容性疼痛の新規治療用医薬組成物 | |
| Balzamo et al. | Effects of tianeptine on sleep-wakefulness cycles in the rhesus monkey | |
| TW201103546A (en) | New use of 5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |