EA017123B1 - Способ получения 2-[4-(3- и 2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамидов - Google Patents

Способ получения 2-[4-(3- и 2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамидов Download PDF

Info

Publication number
EA017123B1
EA017123B1 EA200970028A EA200970028A EA017123B1 EA 017123 B1 EA017123 B1 EA 017123B1 EA 200970028 A EA200970028 A EA 200970028A EA 200970028 A EA200970028 A EA 200970028A EA 017123 B1 EA017123 B1 EA 017123B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluorobenzyloxy
benzaldehyde
benzylamino
propanamide
fluorobenzyl
Prior art date
Application number
EA200970028A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970028A1 (ru
Inventor
Елена Барбанти
Карла Каччья
Патричия Сальвати
Франческо Веларди
Тициано Руффилли
Луиджи Богонья
Original Assignee
Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37101658&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA017123(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. filed Critical Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А.
Publication of EA200970028A1 publication Critical patent/EA200970028A1/ru
Publication of EA017123B1 publication Critical patent/EA017123B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/08—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Способ получения терапевтически активных 2-[4-(3- и 2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамидов и их солей фармацевтически приемлемых кислот высокой степени чистоты, в частности, с содержанием примесей дибензильных производных ниже 0,03%, предпочтительно ниже 0,01 мас.%. Способ осуществляют путем подвергания промежуточных соединений оснований Шиффа 2-[4-(3- и 2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамидов каталитической гидрогенизации в присутствии гетерогенного катализатора в протонном органическом растворителе.

Description

Уровень техники, к которому относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому способу получения (8)-2-(4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамида, т.е. сафинамида (1а), и (8)-2-(4-(2фторбензилокси)бензиламино]пропанамида, т.е. ралфинамида (1Ь) и их солей с высокими выходами и очень высокой энантиомерной и химической чистотой.
Данный способ также особенно полезен для их получения в больших количествах.
сафинамид (1а): 3-Р ралфинамид (1Ь): 2-Е
Сафинамид (N^-1015, ЕСЕ-26743А, ΡΝυ-151774Ε) представляет собой блокатор натриевых каналов, модулятор кальциевых каналов, ингибитор моноаминоксидазы В (МАО-В), ингибитор высвобождения глутамата и модулятор метаболизма дофамина.
Сафинамид применяется при лечении нарушений ЦНС, в частности эпилепсии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, депрессии, синдрома усталых ног и мигрени (ХАО 90/14334, XVО 04/089353, АО 05/102300, АО 04/062655).
Ралфинамид (ΝΑ-1029, РСЕ-26742А, ΡΝυ-0154339Ε) представляет собой блокатор натриевых каналов, применяемый при лечении болезненных состояний, включающих хроническую боль и нейропатическую боль, мигрень, биполярные расстройства, депрессии, сердечно-сосудистые, воспалительные, мочеполовые, метаболические и желудочно-кишечные нарушения (АО 99/35125, АО 03/020273, АО 04/062655, АО 05/018627, АО 05/070405, АО 05/102300, АО 06/02705).
В настоящее время было обнаружено, что широко распространенные препараты сафинамида и ралфинамида в соответствии со способами, описанными на предыдущем уровне техники, содержат две нежелательные примеси, т.е., соответственно, (8)-2-(3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид (11а) и (8)-2-(3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид (11Ь), и их соль, в частности, соответствующие метансульфонаты (11с) и (11й)
(На) (ПЬ)
Данный факт особенно важен из-за очень высокой токсичности двух приведенных выше примесей.
Многие потенциальные лекарственные средства не проходят клинические испытания из-за непредвиденного действия на метаболизм человека или токсичности, обусловленной нежелательными примесями, и, следовательно, удаление подобных примесей на ранней доклинической стадии является важным и чрезвычайно необходимым.
На доклинической стадии лекарственное действие новых соединений можно определить, пользуясь общепринятой совокупностью анализов ίη νίίτο, таких как, например, анализ на взаимодействие с ферментами, метаболизирующими лекарственные средства, цитотоксичность, метаболическую стабильность и профилирование, проницаемость мембраны, собственный клиренс и блокаду каналов гена специфических калиевых каналов сердца человека (НЕКС) и т.д.
Система цитохрома Р450 (СУР 450) является принципиальной ферментативной системой для метаболизма липофильных ксенобиотиков, включая лекарственные средства, канцерогены и загрязнители окружающей среды. СУР 450 представляет собой гемсодержащую, мембраносвязанную полиферментативную систему, которая присутствует во многих тканях, но в самой высокой концентрации присутствует в печени. Приблизительно оценивают, что в человеческой печени существуют от 15 до 20 различных форм СУР 450, метаболизирующих ксенобиотики. На данный момент у млекопитающих обнаружено более четырнадцати семейств генов СУР. Несмотря на существование высокой гомологии, обширные исследования раскрыли, что каждое СУР семейство и подсемейство играет различные роли в ксенобиотическом метаболизме. Три СУР семейства СУР1, СУР2 и СУР3 составляют около 70% человеческих печеночных микросом СУР, причем СУР3 составляет приблизительно 30%. Данные СУР главным образом ответственны за метаболизм большинства торговых лекарственных средств.
Семейство СУР1 содержит несколько составляющих, которые включают СУР1А1, СУР1А2 и СУР1В1, и они участвуют в метаболизме ацетаминофена, кломипрамина и имипрамина.
Семейство СУР2 содержит несколько подсемейств, включающих СУР2А, СУР2В, СУР2С, СУР2Э и СУР2Е. Подсемейство СУР2С содержит по меньшей мере семь составляющих. СУР2С9 отвечает за метаболизм ибупрофена, диклофенака, толбутамида и торсемида. СУР2С19 представляет собой основ
- 1 017123 ной изофермент, метаболизирующий диазепам и омепразол. Было показано, что СУР2Э6 отвечает за метаболизирование свыше 30% лекарственных средств на рынке, включающих антидепрессанты и сердечно-сосудистые и антипсихотические лекарственные средства. Три изоформы семейства СУР3 были обнаружены в человеческой печени. Было установлено, что СУР3А4 человека является самой важной изоформой в метаболизме лекарственного средства. На сегодняшний день метаболизм, катализируемый СУР3А4, является основным способом выведения практически для 50% торговых лекарственных средств.
В силу своей важности для метаболизма лекарственных средств как СУР3А4, так и СУР2Э6 часто вовлечены в лекарственные взаимодействия, и некоторые клинически применяемые соединения были идентифицированы в качестве мощного ингибитора данных СУР 450 изоформ, такие как кетоконазол, терфенадин, эритромицин, миконазол, пропанолол и хинидин, соответственно. Этот факт налагает очевидное ограничение на применение таких лекарственных средств.
Дополнительная проблема, заключающаяся в скоропостижной смерти как побочном эффекте действия неантиаритмических средств, является основным фармацевтическим фактором опасности, с которым сталкивается фармацевтическая промышленность и органы здравоохранения. За последние годы по меньшей мере пять лекарственных средств, лидирующих на рынке продаж (астемизол, сертиндол, терфенадин, цисаприда моногидрат, грепафлоксацин), были изъяты с рынка из-за сообщений о скоропостижной смерти. Во всех случаях синдром удлинения интервала ОТ (ЬфТБ), патология реполяризации сердечной мышцы, которая характеризуется удлинением интервала ОТ в электрокардиограмме, подразумевался в качестве предрасполагающего фактора трепетание-мерцание, полиморфной желудочковой пароксизмальной тахикардии, которая может спонтанно обращаться в фибрилляцию желудочков и приводить к скоропостижной смерти. Можно проследить связь врожденного ЬфТБ с некоторыми возможными мутациями, приводящими к повреждениям натриевых каналов и двух калиевых каналов: быстро активирующийся калиевый ток задержанного выпрямления (Гкг) и медленно активирующийся калиевый ток задержанного выпрямления (Гк8). Важно отметить, что фактически в каждом случае увеличенной продолжительности стимулирующего сердечную деятельность эффекта, потенциально связанного с воздействием лекарственного средства (приобретенный ЬфТБ), можно проследить связь с одним специфическим механизмом: блокировкой 1кг тока в сердце. Этот ток, основной фактор 3 фазы реполяризации в конце интервала фТ, проводится тетрамерными порами, причем отдельные субъединицы кодируются НЕКО. В связи с блокировкой НЕКО К+ каналов, которую считают доминирующей причиной удлинения фТ, обусловленного действием лекарственного средства, важным объектом в фармацевтической промышленности стало раннее обнаружение соединений с подобным побочным эффектом.
Соединения с усиленным ингибированием ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, в частности СУР 450 ферментов, и блокирующими изоформами НЕКО канала имеют высокую вероятность токсичности, и разработка таких соединений должна быть прекращена на ранней стадии.
Как показано в табл. 1, примеси (11а и 1ГЬ), в виде метансульфонатной соли (11с и ГИ), сильно ингибируют в микро- и субмикромолярном диапазоне СУР3А4, СУР2Э6. СУР2С19, СУР2С9 и НЕКО токи и являются высоко цитотоксичными по сравнению с метансульфонатом сафинамида (Гс) и метансульфонатом ралфинамида (И) высокой степени чистоты, синтезированных с применением способа данного изобретения.
Таблица 1
Соединение НЕЕ.6 ΙΟθ, ЦИТОТ оксич ность 1С50, мкН СТРЗА4 Π%(,, мкМ СТР2О6 1СзО, мкМ СУР2С19 1Сю, МЙ4 СХР2С9 ХСбо, мкН СТР1А2 1Сбо, мкН
Примесь 11с 1,20 6,70 0,05 0,77 0,42 7,29 >40
Метансульфонат сафинамида 27,0 248,0 >4 0 >4 0 23,85 >40 >40
Примесь ΙΙά 2,66 15,00 0,05 0,92 1,89 8,01 >40
Метансульфонат ралфинамида 18,0 >300 >40 >4 0 >40 >40 >40
В табл. 2 показаны сравнительные результаты (ГС50) по ингибированию цитохрома СУР3А4 с использованием метансульфонатов сафинамида и ралфинамида высокой чистоты, синтезированных при помощи нового способа данного изобретения, с сафинамидом и ралфинамидом, полученными при помощи того же способа, в присутствии 0,3% примеси ГГс и ГИ, соответственно. При добавлении 0,3% примеси ГГс и ГИ к метансульфонатам сафинамида и ралфинамида высокой чистоты в обоих случаях наблюдается значительное уменьшение ГС50 на СУР3А4, которое означает, что примеси способствуют усиленному ингибированию ферментативной активности.
- 2 017123
Таблица 2
Соединение СУРЗА4 1С50 , мкМ
Метансульфонат сафинамида >4 0
Метансульфонат сафинамида плюс 0,3% примеси 11с 18
Метансульфонат ралфинамида >40
Метансульфонат ралфинамида плюс 0г 3% примеси ΙΙά. 7,76
Как показано в табл. 3, примесь (11с) повышает, начиная с 3 мг/кг в/б, смертность у мышей по тесту максимального электрошока (МЕ8) без какой-либо фармакологической активности, т.е. защиты от конвульсий.
Таблица 3
Соединение МЕЗ
3 мг/кг в/б 3 мг/кг в/б 3 мг/кг в/б
% зашиты Мертвые /живые % защиты Мертвые /живые % защиты Мертвые /живые
Метансульфонат :афинамида 50 0/10 100 0/10 100 0/10
Примесь 11с 0 5/1- 0 4/10 0 4/10
В табл. 4 показано, что примесь 116, при пероральном введении в концентрациях 10 и 20 мг/мг, по тесту максимального электрошока (МЕ8) не защищает мышей от конвульсий в сравнении с такими же дозами метансульфоната ралфинамида.
Таблица 4
Соединение МЕЗ
10 мг/кг п/о 20 мг/кг п/о
% защиты Мертвые/ живые % защиты Мертвые/ живые
Метансульфонат ралфинамида 60% 0/10 90% 0/10
Примесь ΙΙά 0% 0/10 0% 0/10
На основании приведенных данных примеси 11с и 116, присутствующие в сафинамиде и ралфинамиде, соответственно, синтезированных при помощи способа, описанного в АО 90/14334 и Реуаге11о с1 а1. в 1. Ме6. С11ст. 1998, 41, 579-590, показывают ίη νίίτο некоторые нежелательные свойства, такие как клеточная токсичность, усиленное ингибирование какой-либо изоформы СУР 450, блокировка каналов НЕКС и отсутствие защитной активности на ίη νίνο модели эпилепсии.
Одним из важных аспектов СУР является изменение среди разных групп населения. Изменения в метаболизме лекарственных средств имеют большое значение в клинических исследованиях. Значительное изменение ферментативной активности СУР3Л4 и СУР2Э6 было показано среди различных этнических групп и среди различных индивидов в одной и той же этнической группе. Различие в СУР активности среди индивидов существенно меняется в зависимости от различных изоферментов. Изменения в уровне экспрессии СУР различных индивидов могут вызвать изменения в метаболизме лекарственного средства. Что еще более важно, полиморфизм также может привести к модификациям СУР фермента с пониженной или повышенной ферментативной активностью, которая влечет за собой изменения в метаболизме лекарственного средства. Полиморфизм СУР2Э6 является хорошо изученным вопросом в метаболизме лекарственного средства. В клинических испытаниях, ярко выраженные изменения среди индивидов впервые были обнаружены в метаболизме антигипертензивных и противоэпилептических лекарственных средств. Выведение СУР2Э6 метаболизированных лекарственных средств медленнее, чем у тех индивидов, которые несут дефектные СУР2Э6 аллели. Индивиды с медленным метаболизмом классифицируются как медленные метаболизаторы (РМ), тогда как индивидов, обладающих ускоренным метаболизмом, называют экстенсивными метаболизаторами (ЕМ). Распространение РМ фенотипа у населения различного расового происхождения меняется: приблизительно от 5 до 10% кавказцев имеют РМ фенотип, но только 1% азиатского населения. СУР2С19 представляет собой другую важную полиморфную изоформу, которая имеет клинические проявления.
Принимая во внимание данные наблюдения, соединение, которое не препятствует изоформам СУР450 (ни ингибированием, ни индукцией), имеет очень малый риск лекарственных взаимодействий в клинической практике и может просто и безопасно прописываться врачами.
В частности, лекарственные средства, которые не препятствуют цитохромам системы СУР450, особенно требуются для терапевтического лечения индивидов, которые классифицируются как медленные метаболизаторы (РМ) или для терапевтического лечения пациентов, которые параллельно принимают другие лекарственные средства, о которых известно, что они взаимодействуют с указанными цитохромами, такие как кетоконазол, терфенадин, эритромицин, миконазол, пропанолол и хинидин, и/или известно, что они обладают свойствами блокировки НЕКС каналов.
- 3 017123
В соответствии с распространенной клинической практикой, метансульфонаты сафинамида и ралфинамида (1с и 16) обычно вводят пациенту, нуждающемуся в этом, в течение долгого периода времени, подразделяя на несколько суточных доз. Это, в частности, тот случай терапевтических применений, в котором заболевание, которое необходимо лечить, представляет собой: Болезнь Паркинсона, Болезнь Альцгеймера и синдром усталых ног (для применения сафинамида) или хроническую или нейропатическую боль, сердечно-сосудистые или воспалительные нарушения (для применения ралфинамида). Несмотря на то, что суточная доза может варьироваться в соответствии со специфическими условиями и нуждами пациентов, суточная доза метансульфоната сафинамида обычно может находиться в диапазоне от 10 мг/день до 800 мг/день, тогда как суточная доза метансульфонатов ралфинамида обычно может находиться в диапазоне от 10 мг/день до 1 г/день. При таких условиях и, принимая во внимание данные, о которых сообщалось выше, весьма целесообразно сохранять уровень примесей (11а) и (ПЬ) или их солей, в частности, метансульфонатных солей (11с) и (116), в фармацевтических дозированных формах сафинамида и ралфинамида или их солей как можно ниже, в любом случае ниже 0,03%, предпочтительно ниже 0,01 мас.% по отношению к количеству, соответственно, сафинамида и ралфинамида или их солей, в частности, метансульфонатных солей.
Научные исследования и экспериментальные исследования, проведенные авторами, показали, что сафинамид и ралфинамид и соответствующие соли фармацевтически приемлемых кислот, полученные в соответствии со способами предшествующего уровня техники, содержат количество соответствующих примесей (11а) и (11Ь) или соответствующих солей фармацевтически приемлемых кислот, таких как (11с) и (116), которое больше 0,03 мас.%. Следовательно, указанные выше продукты не подходят для безопасных терапевтических применений. В частности, фармацевтические препараты, содержащие сафинамид или ралфинамид или их соли фармацевтически приемлемых кислот, где содержание примесей (11а), (11Ь) и соответствующие солей фармацевтически приемлемых кислот не ниже 0,03%, предпочтительно 0,01 мас.% по отношению к указанным выше активным веществам, непригодны в качестве лекарственных препаратов.
В данном описании и формуле изобретения значения определенных выше ограничений, если не оговорено иное, предлагаются в качестве выражения процентного соотношения по массе активных веществ, т.е. эффективное содержание биологически активной примеси (11а, 11Ь) по отношению к эффективному содержанию терапевтически активного вещества (1а, 1Ь).
Способ, описанный в данном изобретении, посредством значительного уменьшения примесей приводит к продуктам высокой химической чистоты и более безопасному биологическому профилю. Другие примеси, едва детектируемые, возникают из очень небольших количеств 2- и 4-фторбензилхлорида и 3- и 4-фторбензилхлорида, которые содержатся в коммерчески доступных 3-фторбензилхлориде и 2фторбензилхлориде, соответственно, используемых для синтеза 4-(3-фторбензилокси)бензальдегидного (1Уа) и 4-(2-фторбензилокси)бензальдегидного (1УЬ) промежуточных соединений для получения, соответственно, соединений (1а) и (1Ь).
В соответствии со способом, описанным в настоящем изобретении, сафинамид и ралфинамид получают с высокими выходами и высокой чистоты, если содержание (8)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (11а) и (8)-2-[3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (ПЬ) и их солей, в частности, метансульфоновой кислоты (обычно называемых дибензильными производными) в сафинамиде и ралфинамиде или их солях, в частности, метансульфоновой кислоты, ниже или равно 0,03%, предпочтительно 0,1% (по массе).
Способ, являющийся целью настоящего изобретения, исходит из 4-гидроксибензальдегида и включает три следующие стадии:
a) О-бензилирование 4-гидроксибензальдегида производными следующей общей формулы 3- или 2Б-С6Н4-СН2-¥, где Υ представляет собой уходящую группу (С1, Вг, I, О8О2СН3 и т.д.); причем такое Обензилирование проводят в условиях, которые являются высоко селективными в отношении Оалкилирования и дают 4- (3-фторбензилокси)бензальдегид и 4-(2-фторбензилокси)бензальдегид высокой чистоты;
b) восстановительное алкилирование Ь-аланинамида, основания или соли, 4-(3- фторбензилокси)бензальдегидом и 4-(2-фторбензилокси)бензальдегидом, где восстанавливающая система представляет собой газообразный водород и гетерогенный катализатор, с получением после кристаллизации сафинамида и ралфинамида, соответственно, очень высокой энантиомерной и химической чистоты;
c) получение сафинамидных и ралфинамидных солей фармацевтически приемлемой кислоты путем солеобразования сафинамида и ралфинамида, соответственно, полученных на предыдущей стадии. Фармацевтически приемлемыми кислотами являются, например, выбранные из азотной, хлористоводородной, бромисто-водородной, серной, перхлорной, фосфорной, метансульфоновой, птолуолсульфоновой, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной и салициловой кислоты.
- 4 017123
Известный уровень техники
В АО 90/14334 и в статье Реуатейо е1 а1. в 1. Меб. Сйет., 1998, 41, 579-590, описан трехстадийный способ получения бензилоксибензиламиноалканамидов:
а) синтез промежуточных 4-бензилоксибензальдегидов путем О-бензилирования соответствующих 4-гидроксибензальдегидов подходящими бензилхлоридами, Ь) восстановительное алкилирование ааминоамидов 4-бензилоксибензальдегидами с использованием цианоборогидрида натрия в качестве восстановителя, как схематически показано ниже
где В представляет собой, среди других заместителей, 3-Е и 2-Е;
В1 представляет собой, среди других заместителей, водород;
В2 представляет собой, среди других заместителей, водород; В3 представляет собой, среди других заместителей, СН3; как В4, так и В5 представляют собой, среди других заместителей, водород. В частности, поскольку дело касается получения сафинамида и ралфинамида, то восстановительное алкилирование представляет собой восстановительное алкилирование Ь-аланинамида 4-(3фторбензилокси)бензальдегидом и 4-(2-фторбензилокси)бензальдегидом, соответственно, как показано ниже
К = 3-Г-бенаилокси=салфинамид (1а)
К = 2-Е- бонэилскси=ралфинаиид (1Ь)
В 1. Меб. Сйет. (Реуатейо е1 а1.), 1998, 41, 579-590 сообщаются выходы 45 и 60% при получении метансульфоната сафинамида и ралфинамида, соответственно, исходя из соответствующих (фторбензилокси)бензальдегидов.
Способ, описанный в АО 90/14334 и в приведенной выше статье, является аналогичным и обеспечивает однореакторную систему, в которой иминоалкилирование и восстановление осуществляют в одном и том же реакторе. К смеси гидрохлорида Ь-аланинамида, цианоборогидрида натрия, метанола и измельченных молекулярных сит одновременно добавляют подходящий альдегид.
В соответствии с Реуатейо е1 а1., в Отд. Ргер. Ргос. Ιηΐ. 1996, 28, 179-183 (где описан синтез некоторых производных а-бензиламиноамида путем восстановительного алкилирования), использование ааминоамида в виде гидрохлорида является важным для образования иминиевого иона вместо соответствующего имина, так как иминиевый ион легче реагирует с цианоборогидридом натрия, чем с альдегидной карбонильной группой.
В соответствии с указанными выше авторами, оказывается, что однореакторный способ предотвращает проблемы рацемизации основания Шиффа, а молекулярные сита ускоряют эту реакцию (несмотря на то, что выходы плохие). Цианоборогидрид является лишь восстанавливающим агентом, который используется, и, как оказывается, такой выбор обусловлен его низкой реакционной способностью и селективностью (см. обзор 8обшт СуапоЬогойубпбе - А ШдЫу 8е1есОуе Вебистд АдепГ Гог Огдашс ЕипсГюпа1 Отоирз - С.Е. Ьапе, 8упГйе515 1975, 132-146), которая обусловливает его способность проводить различие между протонированным основанием Шиффа и исходным альдегидом.
Синтез, описанный в статье Реуатейо е1 а1., обеспечивает выделение продуктов колоночной хроматографией с последующим преобразованием в соответствующие соли обработкой кислотами. Какойлибо информации об энантиомерной и/или химической чистоте как сафинамида, так и ралфинамида и/или их солей не обеспечивается.
Способ, описанный на предшествующем уровне техники, имеет множество недостатков, которые ограничивают его применение в крупном масштабе; ниже перечислены несколько примеров указанных выше недостатков:
образование цианидов;
образование производных бора, которые трудно отделять от активных компонентов;
использование измельченных молекулярных сит, которые являются физически неустойчивыми и дорогими;
низкие выходы;
низкая концентрация конечного продукта в реакционной смеси восстановительного алкилирования (около 2-3% мас./об.);
выделение продуктов колоночной хроматографией, которая считается ненадежным и дорогим ме
- 5 017123 тодом очистки при получении активных агентов в промышленном масштабе путем химического синтеза.
Кроме того, как показано в примерах, которые сопровождают данное описание, продукты, полученные в соответствии со способами, описанными на предшествующем уровне техники, содержат количество примесей (11а), (ГГЬ) (11с) или (II'). которое выше 0,03 мас.% по отношению к соответствующему активному веществу (Га), (1Ь), (1с) или (I'). Кроме того, было показано, что трудно отделить указанные выше примеси от конечного продукта сафинамида и ралфинамида или их солей, используя общеизвестные методы очистки, такие как кристаллизация из растворителей или хроматография, которые в любом случае влекут за собой уменьшение выходов.
Синтез 4-(фторбензилокси)бензальдегидных промежуточных соединений
В соответствии с известными способами фторбензилоксибензальдегидные промежуточные соединения для синтеза сафинамида и ралфинамида получают бензилированием 4-гидроксибензальдегида в основной среде, то есть бензилированием фенольных солей, которые, будучи амбидентными нуклеофилами, дают два различных продукта, а именно, желаемые О-алкилированные производные и нежелательные С-алкилированные производные.
Фактически было обнаружено, что фторбензилирование 4-гидроксибензальдегида 3фторбензилхлоридом, осуществляемое в соответствии с предшествующим уровнем техники, дает 4-(3фторбензилокси)бензальдегид (ГУа) в качестве главного продукта вместе с 3-(3-фторбензил)-4-(3фторбензилокси)бензальдегидом (Уа), который образуется из-за алкилирования как гидроксильной группы в положении 4, так и атома углерода в положении 3 4-гидроксибензальдегида. То же самое происходит при фторбензилировании 4-гидроксибензальдегида 2-фторбензилхлоридом в соответствии со следующей схемой:
Восстановительное алкилирование Ь-аланинамида альдегидом, который содержит диалкилированную примесь, дает сафинамидный или ралфинамидный конечный продукт, который также загрязнен соответствующим диалкилированным соединением, дибензильным производным, или в виде свободного основания (11а) или (ГГЬ), или в виде солеобразных соединений, предпочтительно метансульфоновой кислоты (11с) или (II'), как показано на следующей схеме:
Вместо предпочтительной метансульфоновой кислоты можно использовать и другие фармацевтически приемлемые кислоты, например, азотную, хлористо-водородную, бромисто-водородную, серную, перхлорную, фосфорную, метансульфоновую, п-толуолсульфоновую, уксусную, трифторуксусную, пропионовую, гликолевую, молочную, щавелевую, малоновую, яблочную, малеиновую, винную, лимонную, бензойную, коричную, миндальную и салициловую кислоту.
Моноалкилированное производное (сафинамид или ралфинамид) и соответствующие диалкилированные примеси обладают похожими химически-физическими свойствами, и это делает трудной очистку сафинамида и ралфинамида традиционными способами.
Кроме того, известные способы имеют такие дополнительные недостатки:
1) применение низшего спирта в качестве растворителя; в основных условиях растворитель, например метанол, может сам действовать как нуклеофильный реагент и дает с 3- или 2-фторбензилхлоридом некоторое количество метилфторбензилэфира;
2) экстракция конечного продукта несмешивающимся с водой органическим растворителем возможна только после того, как растворитель спиртовой реакции удален из реакционной смеси.
В настоящее время было обнаружено, что при использовании указанных выше способов предшествующего уровня техники для получения конечного продукта формулы (1а) или (1Ь), где содержание соответствующей примеси (11а) или (11Ь) ниже 0,03% (по массе), необходимо существенно очищать промежуточный 4-(3-фторбензилокси)бензальдегид (ГУа) или 4-(2-фторбензилокси)бензальдегид (ГУЬ), для того чтобы уменьшить содержание соответствующей примеси формулы (Уа) и (УЬ). Указанную выше очист
- 6 017123 ку предпочтительно осуществляют путем кристаллизации реакционных продуктов, более предпочтительно путем добавления к раствору неочищенного соединения (1Уа) или (1УЬ) в инертном органическом растворителе смешивающегося инертного органического не-растворителя (осадителя).
Органический инертный растворитель предпочтительно выбирают из ароматических углеводородов, и более предпочтительно представляет собой толуол. Смешивающийся инертный органический осадитель предпочтительно выбирают из низших алифатических углеводородов, и более предпочтительно представляет собой н-гексан. Дополнительный процесс кристаллизации может заключаться в растворении указанных выше соединений (1Уа) или (1УЬ) в горячем растворителе, например циклогексане или простом ди(Сз-С4)алкиловом эфире, таком как диизопропиловый эфир, при кипячении с обратным холодильником и затем охлаждении раствора до комнатной температуры, предпочтительно до 10-15°С, наиболее предпочтительно индуцируя кристаллизацию добавлением чистых кристаллов чистого соединения (1Уа) или (1УЬ).
В соответствии с одним аспектом данного изобретения в настоящее время, неожиданно было обнаружено, что когда реакцию между алкилирующим агентом формулы (111а) или (ШЬ) (см. схему ниже, где атом Р присутствует в положении 2 или 3, и Υ представляет собой уходящую группу, такую как, например, С1, Вг, I, ОЗО2СН3, ОЗО2С6Н4-рСН3 и т.д.) и 4-гидроксибензальдегидом, проводят в условиях межфазового переноса, то соответствующие 4-(фторбензилокси)бензальдегиды получают с высокими выходами и с очень низким содержанием С,О-бисалкилированных примесей.
сно г
еаствори^ель/ основание
Катализатор
сно
+ но
(Шар 3-Г (П7а): 3-Р (ШЬр 2~Г (ПЛ>): 2-Г
Такое новое фторбензилирование 4-гидроксибензальдегида в условиях межфазового переноса можно проводить как в системе твердое вещество/жидкость, причем в жидкой органической фазе реагенты и катализатор фазового переноса растворяют, и твердая фаза представляет собой неорганическое основание или 4-гидроксибензальдегидную соль (по возможности полученную ίη δίΐιι из 4гидроксибензальдегида и самого неорганического основания), так и в системе жидкость/жидкость органическая/водная, причем неорганическое основание растворено в водной фазе.
Предпочтительной системой является система твердое вещество/жидкость, в которой неорганическое основание предпочтительно выбирают из Ыа2СО3, К2СО3, КОН, ЫаОН.
Органические растворители, используемые в реакции, как в случае системы жидкость/жидкость, так и системы твердое вещество/жидкость, могут быть простыми диалкиловыми эфирами, такими как, например, ди-трет-бутиловый, этил-трет-бутиловый эфир, или ароматическими углеводородами, такими как, например, толуол, этилбензол, изопропилбензол и ксилолы. Все данные растворители можно легко регенерировать перегонкой.
Используемые катализаторы фазового переноса могут быть четвертичными солями аммония или фосфония, такими как, например, тетрабутиламмонийбромид, тетрадецилтриметиламмонийбромид, гексадецилтрибутилфосфонийбромид, трикаприлилметиламмонийхлорид (ΑΙίςυηΙ). метилтриалкил(С8С10)аммонийхлорлд (Абодеп), причем предпочтительным является тетрадецилтриметиламмонийбромид. Также в качестве катализаторов фазового переноса можно использовать полиэтиленгликоли с низкой молекулярной массой, такие как, например, РЕС-200 (САЗ 25322-68-3) или РЕС-400 (САЗ 25322-68-3).
Количество используемого катализатора фазового переноса находится в диапазоне от 0,02 до 1 моль на моль 4-гидроксибензальдегида, предпочтительно от 0,1 до 1 моль на моль 4гидроксибензальдегида, так как в данных условиях количество С,О-бис-фторбензилированных примесей может в результате составлять менее 0,03%, предпочтительно равно 0,01% или менее по массе.
Соотношение между алкилирующими агентами формулы (111а) или (111Ь) и 4гидроксибензальдегидом находится в диапазоне от 0,6 до 1,5, причем предпочтительно оно находится в диапазоне от 0,9 до 1,1.
Температура реакции находится в дигшазоне от 60 до 160°С, причем предпочтительный интервал составляет от 80 до 120°С.
Время реакции обычно составляет диапазон от 4 до 8 ч.
Реакционные выходы очень высокие, как правило, более 90%.
Эффективность реакции, т.е. концентрация реакционных продуктов в реакционной смеси очень высокая в описанных реакционных условиях, обычно больше или равна 25% (мас./об.).
Синтез сафинамида и ралфинамида путем восстановительного алкилирования а-аминоамидов
Современное состояние привело специалистов в данной области к мнению, что восстановительное алкилирование а-аминоамидов 4-(3- или 2-фторбензилокси)бензальдегидами с использованием водорода и гетерогенного катализатора в качестве восстанавливающего агента непригодно для получения сафинамида и ралфинамида из-за несовместимости между реагентами и конечными продуктами и восстанови
- 7 017123 тельными условиями.
Фактически, хорошо известно, как легко бензальдегиды восстанавливаются до бензиловых спиртов или даже до соответствующих углеводородов, а также известно, что условия, которые следует применять для осуществления восстановительного алкилирования при помощи водорода и гетерогенного катализатора, аналогичны условиям, применяемым для разрушения связей между бензильным атомом углерода и гетероатомами, такими как азот или кислород, тип связей, который присутствует как в сафинамиде, так и в ралфинамиде и в их предшественниках.
Фактически, бензильную группу обычно используют в качестве защитной группы фенолов или аминов (см. Рго1се1й'с Сгоирз ίη Огдашс 8уи1йе515, Τ.ν. Сгеепе апй Р.С.М. \Уи18. 3Γά Εάίΐίοη, 1999, Ιοίιη ^νίίον & 8оиз, 1ис.) из-за легкости ее введения и последующего удаления каталитическим восстановлением.
При восстановительном алкилировании для получения сафинамида и ралфинамида можно было ожидать образования множества побочных продуктов, некоторые из которых представлены ниже
Тот факт, что сафинамид и ралфинамид были получены с высокими выходами и чистотой путем восстановительного алкилирования Ь-аланинамида 4-(3- или 2-фторбензилокси)бензальдегидом с использованием водорода и гетерогенного катализатора в качестве восстанавливающей системы, является удивительным и прогрессивным аспектом данного синтетического способа.
Кроме того, условия реакции, которые используются в соответствии с данным способом, легко применимы и в крупномасштабном производстве.
Восстановительное алкилирование, что является целью настоящего изобретения, осуществляют в две стадии:
a) образование основания Шиффа,
b) каталитическое восстановление основания Шиффа.
Две стадии можно осуществлять последовательно в одном и том же реакторе (однореакторная реакция) либо с, либо без выделения основания Шиффа, в обоих случаях с высокими выходами.
В случае выделения основания Шиффа экспериментальные условия, применяемые для его образования, дают возможность получить выделенное основание Шиффа в виде осадка с высокими выходами и в очень чистом виде.
Получение основания Шиффа осуществляют надлежащим образом в органическом протонном растворителе, который должен быть инертным к реагентам и продуктам, а также инертным к восстановительным условиям иминной двойной связи, таком как, например, низший (С1-С5)алканол, предпочтительно метанол, этанол и изопропанол.
Образование основания Шиффа должно быть полным и это является важным фактором для получения высоких выходов на последующей стадии каталитического восстановления.
Следовательно, предпочтительным является выделение оснований Шиффа (У1а) и (У1Ь) перед осуществлением восстановления иминной двойной связи.
Выделенные иминосоединения (У1а) и (У1Ь) являются полезными промежуточными соединениями для получения сафинамида и ралфинамида, соответственно, согласно данному изобретению.
Альтернативно, способствовать завершению реакции иминоалкилирования можно путем ее проведения в таких условиях, чтобы вызвать осаждение иминосоединений (У1а) и (У1Ь) и подвергнуть каталитическому восстановлению суспензию, содержащую промежуточное иминопроизводное.
Соотношение между Ь-аланинамидом (основание или соль) и 4-(3- или 2фторбензилокси)бензальдегидом может составлять 1:1, но также преимущественно можно использовать 10% избыток Ь-аланинамида.
Ь-аланинамид можно вводить или в качестве свободного основания или в качестве его кислотноаддитивной соли. Предпочтительно его вводят в реакционную смесь в виде соли, наиболее предпочтительно в виде гидрохлоридной соли, вместе со стехиометрическим количеством основания, предпочтительно третичным амином, таким как, например, триэтиламин или диизопропилэтиламин.
Температура реакции при получение основания Шиффа находится в диапазоне от 0 до 60°С, предпочтительно от 20 до 30°С.
- 8 017123
Время реакции находится в диапазоне от 1 до 15 ч, предпочтительно от 4 до 6 ч.
Восстановление основания Шиффа при помощи водорода и гетерогенного катализатора начинают только после того, как образование основания Шиффа завершено: если его начинают до этого, то побочные реакции становятся существенными, иногда преобладающими, с потерей в выходах и чистоте. Одна из данных побочных реакций, более существенная, вызывает образование бензиловых спиртов восстановлением карбонильной группы выбранного (фторбензилокси)бензальдегида.
Предпочтительными гетерогенными катализаторами являются никелевый, родиевый, палладиевый или платиновый катализаторы на инертной подложке, такой как, например, углеродная, алюмооксидная и кремниевая, предпочтительно углеродная и алюмооксидная, и его используют в количестве, составляющем диапазон от 2 до 20% 4-(3- или 2-фторбензилокси)бензальдегида, предпочтительно от 5 до 10%.
Платиновый и палладиевый катализаторы являются наиболее предпочтительными. Платина на активированном угле, в частности, дает отличные результаты как по показателю выходов, которые почти количественные, так и по показателю селективности, так как восстанавливается только иминная двойная связь, тогда как двойная связь между бензильным атомом углерода и гетероатомами остается неизменной. Было обнаружено, что сафинамид и ралфинамид являются неожиданно устойчивыми к условиям реакции восстановления, что является существенным фактором в промышленном получении больших количеств сафинамида или ралфинамида, так как случайное увеличение времени реакции не повредило бы конечным продуктам.
Наилучшие результаты были получены с влажным 5% Ρί/С (50% Н2О) и, в частности, с 5% Р1 на углеродном порошке ЕидеШатб З.т.1., Коше, Йа1у. Реакцию гидрогенизации обычно осуществляют при давлении водорода, находящемся в диапазоне от 1 до 10 бар, предпочтительно от 3 до 6 бар и при температуре, находящейся в диапазоне от 10 до 70°С, предпочтительно от 25 до 40°С.
Время реакции восстановления может варьироваться от 1 до 20 ч, в соответствии с температурой, давлением, концентрацией, турбулизацией и т.д., всеми факторами, хорошо известными специалистам в данной области техники.
Наилучшие результаты были получены при времени реакции 4-6 ч. По окончании реакции катализатор восстанавливают путем фильтрования и повторно используют или регенерируют: реакционный растворитель перегоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в не смешивающемся с водой органическом растворителе и неорганические соли удаляют промыванием водой.
Из конечных неочищенных сафинамида или ралфинамида удаляют перегонкой органический растворитель, в котором они растворены. Затем неочищенные сафинамид или ралфинамид очищают кристаллизацией. Кристаллизацию предпочтительно осуществляют путем добавления к раствору соответствующего неочищенного соединения формулы (1а) или (1Ь) в инертном органическом растворителе смешивающегося инертного органического осадителя. Органический инертный растворитель предпочтительно выбирают из ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, диметилбензол и этилбензол, и низших алкилацетатов, и наиболее предпочтительно представляет собой этилацетат. Смешивающийся инертный органический осадитель предпочтительно выбирают из низших алифатических углеводородов, таких как гексан и гептан, и циклогексан, и наиболее предпочтительно представляет собой нгексан.
Затем основания преобразовывают в необходимые соли в соответствии с известными способами, в частности, их преобразовывают в метансульфонатную соль, которая имеет физические/химические свойства (стабильность, гранулометрию, текучесть и т.д.), подходящие для последующего формулирования в фармацевтический препарат для применения в качестве лекарственного средства.
Пример 1. Получение очищенного 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида (1УЬ) путем межфазового переноса.
Смесь 2-фторбензилхлорида (5 кг, 34,58 моль), 4-гидроксибензальдегида (3,9 кг, 31,94 моль), карбоната калия (4,3 кг, 31,11 моль) и тетрадецилтриметиламмонийбромида (0,41 кг, 1,22 моль) в толуоле (9,5 кг) медленно доводят при перемешивании в атмосфере азота до температуры кипения с обратным холодильником и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч.
Затем раствор концентрируют при комнатном давлении, добавляют 3 кг толуола и отгоняют, и повторяют эту процедуру еще раз.
Гетерогенную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество выделяют фильтрованием. Оставшийся растворитель удаляют затем при пониженном давлении и к маслянистому остатку добавляют 1,2 кг толуола. Смесь нагревают до около 40°С и добавляют затравку в виде нескольких граммов чистого 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида.
Гетерогенную смесь перемешивают в течение 15 мин при 35-40°С и затем добавляют н-гексан (9 кг) при такой температуре в течение 30 мин. После охлаждения до 0-5°С и перемешивания в течение дополнительного часа при такой температуре твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлении, с получением 6,5 кг (87,6% выход) 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида; температура плавления 56,7°С (ДСК, 5°С/мин).
Выше описанную реакцию повторяют в пропорции 1:100, используя 39 г (0,319 моль) 4- 9 017123 гидроксибензальдегида в качестве исходного вещества и следуя описанной выше методике, за исключением того, что после удаления реакционного растворителя и добавления толуола к маслянистому остатку, полученную смесь нагревают до около 30-35 (вместо 40°С) и после добавления затравки в виде небольшого количества чистого 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида гетерогенную смесь перемешивают в течение 15 мин при 30°С (вместо 35-40°С) перед добавлением н-гексана. Выход составляет 66,8 г (90%) 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида, температура плавления 56,7°С (ДСК, 5°С мин), имеющего ГХ чистоту 92,2 (% по площади, см. пример 16А) и содержание 3-(2-фторбензил)-4-(2фторбензилокси)бензальдегида 0,01 мас.%, определенное ГХ (газовая хроматография) (см. пример 16В).
(*) Подразумевается, что выходы, представленные в данном и в следующих примерах, если специально не оговорено иное, представляют собой молярные выходы.
1.1 Дополнительная очистка 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида путем кристаллизации.
Один килограмм продукта, полученного в соответствии с методикой, описанной в примере 1, растворяют в 2 кг диизопропилового эфира при кипячении с обратным холодильником и при перемешивании. Раствор охлаждают до 50-55°С в течение 10-15 мин и добавляют затравку в виде нескольких граммов чистого 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида. Суспензию охлаждают до 10-15°С в течение 45-60 мин и перемешивают дополнительно в течение часа. Осадок окончательно отделяют фильтрованием, промывают холодным диизопропиловым эфиром (0,2 кг) и сушат при пониженном давлении, с получением 0,93 кг 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида ГХ чистоты 99,8 (% по площади, см. пример 16А) и содержания 3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензальдегида (УЬ) 0,005 мас.%, определенного ГХ, в соответствии с примером 16В.
1.2 Получение 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида (1УЬ) путем межфазового переноса (РТС) с использованием различных катализаторов.
4-(2-Фторбензилокси)бензальдегид получают алкилированием 4-гидроксибензальдегида (0,39 г) 2фторбензилхлоридом, следуя аналогичной методике примера 1, но используя три различных катализатора фазового переноса.
Результаты представлены в следующей табл. 5.
Таблица 5
Эксперимент Катализатора фазового переноса (КФП) % уь % Выход
1,2 (а) Тетрабутилфосфонийбромид 0,03 85, 0
1,2 (а) А11фд.аС 336 0,03 88,8
1,2 (а) РЕС 400 0,14 96,0
*: Айциа! 336: трикаприлилметиламмонийхлорид ** %¥Ь: содержание 3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензальдегида (% по массе).
Содержание соединения УЬ определяют ГХ, в соответствии с примером 16В.
1.3 Получение 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида (1УЬ) путем межфазового переноса (РТС) в ксилоле.
4-(2-фторбензилоху)бензальдегид получают с 86,6% выходом и содержанием 3-(2-фторбензил)-4(2-фторбензилокси)бензальдегида 0,02 мас.%, определенным ГХ (см. пример 16В), взаимодействием 4гидроксибензальдегида (0,39 г) с 2-фторбензилхлоридом в соответствии с аналогичной методикой примера 1, но заменяя толуол ксилолом в качестве растворителя.
1.4 Получение 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида (1УЬ) путем межфазового переноса с использованием гидроксида калия в качестве основания.
4-(2-фторбензилокси)бензальдегид получают с 86,7% выходом и содержанием 3-(2-фторбензил)-4(2-фторбензилокси)бензальдегида 0,51 мас.%, определенным ГХ (см. пример 16В), взаимодействием 4гидроксибензальдегида (0,39 г) с 2-фторбензилхлоридом в соответствии с аналогичной методикой примера 1, но используя гидроксид калия (0,35 моль) вместо карбоната калия.
Полученный продукт можно дополнительно очистить кристаллизацией, в соответствии с примером 1.1.
1.5 Получение 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида (1УЬ) путем межфазового переноса с использованием 2-фторбензилбромида.
4-(2-фторбензилокси)бензальдегид получают с 88,6% выходом и содержанием 3-(2-фторбензил)-4(2-фторбензилокси)бензальдегида 0,07 мас.%, определенным ГХ (см. пример 16В), взаимодействием 4гидроксибензальдегида (15,6 г) с 2-фторбензилбромидом вместо 2-фторбензилхлорида, в соответствии с аналогичной методикой примера 1.
Пример 2. Получение (8)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензилакино]пропанамида (ралфинамида, 1Ь) высокой степени чистоты (однореакторная реакция).
В автоклав загружают 4-(2-фторбензилокси)бензальдегид (2,0 кг, 8,69 моль), полученный в соответствии с примером 1, и затем добавляют полученный отдельно раствор гидрохлорида Ь-аланинамида (1,2 кг, 9,63 моль) и триэтиламина (0,97 кг, 9,63 моль) в метаноле (9,5 кг). Смесь перемешивают при 20-25°С в течение около 1 ч и затем после добавления в затравки в виде нескольких граммов (8)-2-[4-(2фторбензилокси)бензилиденамино]пропанамида продолжают перемешивание дополнительно в течение
- 10 017123 мин. Затем к перемешанной гетерогенной смеси при 20-25°С добавляют метанол (1,6 кг) и влажный (50% Н2О) Ρί/С 5% (ЕидеШагй сой. Екса! 22, ЕидеШагй 8.Г.1., Коше, На1у) (0,28 кг).
Воздух удаляют из автоклава при помощи азота, затем вводят водород при 5,0 бар и давление поддерживают на данном значении в течение хода гидрогенизации.
Спустя 5 ч при 30-35°С реакционную смесь охлаждают до 15°С, после добавления метанола (4,8 кг) и нагревания до 40-45°С суспензию фильтруют и твердое вещество промывают метанолом (1,6 кг).
Растворитель удаляют при пониженном давлении при около 30°С, к остатку добавляют воду (5 л) при 20-25°С при охлаждении и при перемешивании, так как добавление воды является экзотермическим процессом. Гетерогенную смесь дополнительно охлаждают до 15-20°С, оставляют при такой температуре на 1 ч и затем фильтруют. Собранное твердое вещество промывают холодной водой (4 л) и сушат при пониженном давлении с получением 2,23 кг (85,0% выход) ралфинамида с ВЭЖХ чистотой 98,8 (% по площади), определенной в соответствии со способом примера 17А, и содержанием С,Одиалкилированного (8)-2-[3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида 0,01 мас.%, определенным ВЭЖХ, в соответствии со способом примера 17В.
2.1 Получение (8)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (1Ь) высокой степени чистоты с использованием палладиевого катализатора.
Смесь 5 г 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида, полученного в соответствии с примером 1, и соответствующее количество гидрохлорида Ь-аланинамида и триэтиламина гидрогенизируют, в соответствии с аналогичной методикой примера 2, но с использованием влажного (50% Н2О) Рй/С 10% вместо влажного (50% Н2О) Ρΐ/С 5%, с получением (8)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (1Ь) с 70% выходом.
Пример 3.
Получение метансульфоната (8)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (метансульфонат ралфинамида, 1й) высокой степени чистоты.
Ралфинамид (2,8 кг, 9,2 6 моль), полученный, как описано в примере 2, растворяют в изопропаноле (19,5 кг) и выдерживают при 65-70°С и при перемешивании в инертной атмосфере.
После обработки активированным углем (150 г) и фильтрования в раствор добавляют затравку чистого метансульфоната ралфинамида и добавляют метансульфоновую кислоту (900 г, 9,36 моль) в течение 30 мин при перемешивании и при температуре 50-55°С. Затем суспензию охлаждают до 15-20°С в течение 2 ч и продолжают перемешивание в течение дополнительного часа. Твердое вещество окончательно отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлении, с получением 3,59 кг (97,3% выход) метансульфоната ралфинамида.
ВЭЖХ чистота полученного продукта составляет 99,8 (% по площади, см. пример 17А) и содержание С,О-диалкилированного метансульфоната (8)-2-[3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида составляет 0,005 мас.% (см. пример 17В); температура плавления 240,6°С посредством ДСК (5°С/мин). Энантиомерная чистота метансульфоната ралфинамида, определенная при помощи хиральной колонки ВЭЖХ, выше 99,8 (% по площади, см. пример 18).
Пример 4. Получение очищенного 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида (1Уа) в растворе этанола.
К смеси 4-гидроксибензальдегида (1,52 кг, 12,45 моль), карбоната калия (1,72 кг, 12,45 моль), йодида калия (0,2 кг, 1,20 моль) в этаноле (13,0 кг) добавляют 1,8 кг 3-фторбензилхлорида (1,80 кг, 12,45 моль) при перемешивании при комнатной температуре.
Смесь постепенно нагревают до кипения с обратным холодильником и поддерживают при такой температуре в течение 6 ч.
Затем реакционной смеси дают охладиться до 25°С, суспензию фильтруют и твердое вещество промывают этанолом (1,0 кг); растворы этанола объединяют и затем концентрируют при пониженном давлении, до получения остатка приблизительно 3,5 кг.
К полученному остатку добавляют толуол (5,0 кг) и воду (1,7 кг), смесь растворителей интенсивно перемешивают в течение 30 мин и после отделения водной фазы органический слой упаривают досуха при пониженном давлении, с получением неочищенного 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида.
К полученному продукту, растворенному в 2 кг толуола, добавляют затравку 4-(3фторбензилокси)бензальдегида при перемешивании при 20-25°С, затем в течение 30 мин добавляют нгексан (3,8 кг) и смесь охлаждают до 0°С при перемешивании.
Через 2 ч твердое вещество фильтруют и промывают н-гексаном (1,3 кг). После сушки получают 2,6 кг (90,7% выход) желаемого продукта газохроматографической чистоты 99,9 (% по площади, см. пример 16А) и содержанием 3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензальдегида 0,005 мас.%, определенным ГХ (% по площади, см. пример 16В); температура плавления 43,1°С посредством ДСК 5°С/мин.
Пример 5. Получение 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида (1Уа) путем межфазового переноса.
Смесь 3-фторбензилхлорида (5 кг, 34,58 моль), 4-гидроксибензальдегида (3,9 кг, 31,94 моль), карбоната калия (4,3 кг, 31,11 моль) и тетрадецилтриметиламмонийбромида (0,41 кг, 1,22 моль) в толуоле (13,5 кг) медленно доводят до температуры кипения с обратным холодильником при перемешивании и в атмосфере азота и затем кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч.
- 11 017123
Раствор концентрируют при комнатном давлении, затем добавляют 3 кг толуола и отгоняют. Эту процедуру повторяют еще раз. Затем гетерогенную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество выделяют фильтрованием.
Оставшийся растворитель удаляют при пониженном давлении и затем добавляют 1,2 кг толуола к маслянистому остатку. Смесь перемешивают при 20-25°С, добавляют затравку в виде нескольких граммов чистого 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида и затем добавляют н-гексан (9 кг) при этой температуре в течение 30 мин.
После охлаждения до 0-5°С и перемешивания дополнительно в течение часа при этой температуре, твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлении, с получением 6,5 кг (85% выход) с ГХ чистотой 99,9 (% по площади, см. пример 16А) и содержанием 3-(3-фторбензил)-4-(3фторбензилокси)бензальдегида 0,008% по массе (см. пример 16В).
5.1 Дополнительная очистка 4-(3-фторбензилокси]бензальдегида (1Уа) путем кристаллизации.
Один килограмм 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида, полученного в соответствии с примером 5, растворяют в 2 кг диизопропилового эфира при кипячении с обратным холодильником при перемешивании.
Раствор охлаждают до 50-55°С в течение 10-15 мин и добавляют затравку в виде нескольких граммов чистого 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида.
Суспензию охлаждают до 10-15°С в течение 45-60 мин и перемешивают дополнительно в течение часа. Осадок окончательно отделяют фильтрованием, промывают холодным диизопропиловым эфиром (0,2 кг) и сушат при пониженном давлении, с получением 0,95 кг 4-(3-фторбензилокси) бензальдегида с ГХ чистотой 99,9 (% по площади, см. пример 16А) и содержанием 3-(3-фторбензил)-4-(3фторбензилокси)бензальдегида ниже 0,005 мас.%, определенным ГХ (см. пример 16В).
5.2 Получение 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида (1Уа) путем межфазового переноса с использованием 3-фторбензилбромида.
4-(3-Фторбензилокси)бензальдегид получают с 86,1% выходом и содержанием 3-(3-фторбензил)-4(3-фторбензилокси)бензальдегида 0,07% по массе, определенным ГХ (см. пример 16В), взаимодействием 4-гидроксибензальдегида (15,6 г) с 3-фторбензилбромидом, в соответствии с аналогичной методикой примера 5, но используя 3-фторбензилбромид вместо 3-фторбензилхлорида.
Полученный таким образом 4-(3-фторбензилокси)бензальдегид очищают в соответствии с примером 5.1, с получением указанного продукта с 97,3% выходом и содержанием 3-(3-фторбензил)-4-(3фторбензилокси)бензальдегида 0,07 мас.%, определенным ГХ (см. пример 16В).
5.3 Получение 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида (1Уа) путем межфазового переноса с использованием 3-фторбензилметансульфоната.
4-(3-Фторбензилокси)бензальдегид получают с 97,5% выходом и содержанием 3-(3-фторбензил)-4(3-фторбензилокси)бензальдегида 0,45 мас.%, определенным ГХ (см. пример 16В), взаимодействием 4гидроксибензальдегида (15,6 г) с 3-фторбензилметансульфонатом вместо 3-фторбензилхлорида, в соответствии с аналогичной методикой примера 5. Полученный продукт дополнительно очищают, в соответствии с методикой примера 5.1.
Пример 6. Получение (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (сафинамид, 1а) высокой степени чистоты (однореакторная реакция).
В автоклав загружают 4-(3-фторбензилокси)бензальдегид (2,0 кг, 8,69 моль), полученный как в примере 4, и затем добавляют отдельно полученный раствор гидрохлорида Ь-аланинамида (1,2 кг, 9,63 моль) и триэтиламина (0,97 кг, 9,63 моль) в метаноле (7,1 кг).
Смесь перемешивают при 20-25°С в течение 1 ч и после добавления затравки в виде нескольких граммов (8)-2-[4-(-3-фторбензилокси)бензилиденамино]пропанамида продолжают перемешивание дополнительно в течение 15 мин. Затем к перемешанной гетерогенной смеси добавляют метанол (1,8 кг) и влажный (50% Н2О) Ρί/С 5% (ЕидеШагй сой. Екса! 22)(0,3 кг) при 20-25°С. Воздух удаляют из автоклава при помощи азота и затем вводят водород при 5,0 бар.
Спустя 5 ч при 30-35°С, смесь охлаждают до 15°С, добавляют метанол (4,8 кг) и смесь нагревают до 40-45°С; твердое вещество окончательно отфильтровывают и промывают метанолом (1,6 кг).
Растворитель удаляют при пониженном давлении приблизительно при 30°С и затем добавляют к остатку смесь этилацетата (23,0 кг) и воды (18,0 кг). После перемешивания в течение 15 мин водную фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом (7,0 кг). Собранные органические фазы концентрируют до получения остатка приблизительно 6,0 кг. К полученному остатку добавляют н-гептан (10,8 кг) и смесь перемешивают при 20°С в течение около 2 ч. Затем твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают н-гептаном.
После сушки твердого вещества при пониженном давлении получают 2,41 кг (91,8% выход) указанного соединения с ВЭЖХ чистотой 98,4 (% по площади, см. пример 17А) и содержанием С,Одибензилированного (8)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида 0,005 мас.% (см. пример 17В).
6.1 Получение (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино3пропанамида (1а) высокой степени чисто
- 12 017123 ты, используя Ρά катализатор.
(8)-2-[4-(3-Фторбензилокси)бензальдегид (5 г) гидрогенизировали в присутствии соответствующих количеств гидрохлорида Ь-аланинамида и триэтиламина, в соответствии с аналогичной методикой примера 6, используя влажный (50% Н2О) Ρά/С 10%, вместо влажного (50% Н2О) Ρί/С 5%, с получением 1а с 72% выходом.
6.2 Получение (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино3пропанамида (1а) высокой степени чистоты путем гидрогенизации при давлении 1 бар.
Смесь (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензальдегида, гидрохлорида Ь-аланинамида и триэтиламина гидрогенизируют, в соответствии с аналогичной методикой примера 6, но при 1 бар/Н2 вместо 5 бар/Н2. Выход (8)-
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида составляет 90% с ВЭЖХ чистотой 98,7 (% по площади, см. пример 17А) и содержанием (8)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида 0,005% по массе, определенного ВЭЖХ (см. пример 17В).
6.3 Получение (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (1а) высокой степени чистоты (однореакторная реакция) путем использования Ь-аланинамиднохю основания.
(8)-2-[4-(3-фторбензилокси]бензальдегид (10 г) подвергают взаимодействию, в соответствии с аналогичной методикой примера 6, но с использованием Ь-аланинамидного основания вместо его гидрохлорида и триэтиламина. Выход (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида составляет 92% с ВЭЖХ чистотой 99,7 (% по площади, см. пример 17А) и содержанием (8)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамида ниже 0,005 мас.%, определенным ВЭЖХ (см. пример 17В).
Пример 7. Получение метансульфоната (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (метансульфонат сафинамида, 1с) высокой степени чистоты.
Сафинамид (2,41 кг, 7,97 моль), полученный, как описано в примере 6, растворяют в этилацетате (56,5 кг) при 65°С и обесцвечивают углем (100 г).
После фильтрации раствор перемешивают, добавляют затравку в виде нескольких граммов метансульфоната сафинамида и через 15 мин добавляют метансульфоновую кислоту (850 г, 8,84 моль) в течение 30 мин при температуре 50-55°С. Суспензию охлаждают при перемешивании до 20-25°С в течение 2 ч и перемешивают дополнительно в течение часа. Осадок окончательно отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлении, с получением 2,83 кг (89,1% выход) метансульфоната сафинамида.
Содержание примесного метансульфоната (8)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (11с), измеренное ВЭЖХ (см. пример 17В), составляет 0,005% по массе.
Указанное соединение имеет температуру плавления 216,8°С по ДСК (5°С/мин).
Энантиомерная чистота, измеренная на хиральной колонке ВЭЖХ, свыше 99,9 (% по площади, см. пример 19).
!Н-ЯМР: (Э2О) (Вгикег А У300) δ (м.д., относительно Н2О на 4,7 м.д.): 1,43 (3Н, д, 1=7 Гц, СН3); 2,66 (3Н, с, СН38О3Н); 3,87 (1Н, кв, 1=7 Гц, Н-2); 3,97 (2Н, ушир.с, СН2ЫК); 4,89 (2Н, с, СН2ОВ); 6,88 и 7,23 (4Н, АА'ХХ' ароматическая п-дизамещенная система; 6,90-7,22 (4Н, ароматический Н).
13С-ЯМР: (Э2О) (Вгикег АУ300) δ м.д.: 15,68 (СН3); 38,27 (СН38О3Н); 48,99 (СН2ЫВ); 54,81 (СН); 69,00 (ОСН2); 114,15 (д, 1С-Р=21 Гц, ароматический СН); 114,76 (д, 1С-Р=20 Гц, ароматический СН); 115,38 (ароматический СН); 123,06 (д, 1С-Р=24 Гц, ароматический СН); 123,24; 130,29 (д, Гс-Р=6 Гц, ароматический СН); 131,54 (ароматический СН); 138,76 (д, 1С-|=7 Гц, ароматический СН); 158,52; 162,89 (д, 1С-Р=245 Гц, С-Р); 171,92 (СО).
Пример 8. Получение (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (сафинамид, 1а) высокой степени чистоты с выделением промежуточного основания Шиффа (8)-2-[4-(3фторбензилокси)бензилиденамино] пропанамида (У1а).
а) (8)-2-[4-(3-Фторбензилокси)бензилиденамино]пропанамид (У1а).
К суспензии 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида (60,0 г 0,26 моль), полученного как в примере 5, и гидрохлорида Ь-аланинамида (35,7 г, 0,29 моль) в метаноле (280 мл) добавляют триэтиламин (29,1 г, 0,29 моль) при комнатной температуре при перемешивании в атмосфере азота. Перемешивание поддерживают дополнительно в течение одного часа.
Затем в раствор добавляют затравку в виде нескольких мг (8)-2-[4-(3фторбензилокси)бензилиденамино]пропанамида, температуру понижают до 5-10°С и перемешивание продолжают в течение 2 ч.
Твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают метанолом при 0°С.
После сушки при пониженном давлении получают 57,3 г (73,2% выход) указанного в заголовке соединения с температурой плавления 112,0°С по ДСК (5°С/мин).
'Н-ЯМР: (ДМСО-46) (Вгикег АУ300) δ (м.д., относительно ТМ8 на 2,55 м.д.; растворитель ДМСО на 3,35 м.д.): 1,31 (3Н, д, 1=7 Гц, СН3); 3,86 (1Н, кв, 1=7 Гц, Н-2); 5,18 (2Н, с, СН2ОВ); 7,08 и 7,79 (4Н, АА'ХХ' п-дизамещенная ароматическая система); 7,10-7,50 (4Н, м, ароматический Н); 8,27 (1Н, с, СН=ЫК).
13С-ЯМР: (ДМСО-46) (Втикеи АУ300) δ (м.д.): 20,5 (СН3); 67,6 (СН); 68,4 (ОСН2); 114,1 е 114,4 (д, 1С-Р=21 ГЦ, ароматический СН); 114,5 и 114,8 (д, 1С-Р=21 Гц; ароматический СН); 114,8 (ароматический
- 13 017123
СН); 123,5 (д, 1с-р=2 Гц, ароматический СН); 129,0 и 129,9 (ароматический СН); 130,4 и 130,5 (д, 1с-р=7 Гц, ароматический СН); 139,6 и 139,7 (д, 1с-р=6 Гц ароматический четвертичный С); 160,2; 160,5 и 163,8 (д, 1с-р=245 Гц С-Р); 160,6 (СН=Ы); 174,8 (СО).
Ь) (8)-2-[4-(3-Фторбензилокси) бензиламино] пропанамид (Га).
В автоклав загружают (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензилиденамино]пропанамид (16,0 г; 0,053 моль), полученный, как описано выше, и влажный (50% Н2О) Ρί/С 5% (1,7 кг: ЕидеШаг' 8.г.1., Коте, Йа1у) и добавляют метанол (90 мл). Из автоклава удаляют воздух при помощи азота и затем вводят водород при 5,0 бар. Реакцию выдерживают при 5,0 бар и при 35°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры и удаления катализатора фильтрованием растворитель отгоняют при пониженном давлении до получения остатка приблизительно 30 г. К полученному остатку добавляют смесь этилацетата (150 мл) и Н2О (110 м) и гетерогенную смесь нагревают до 40°С до получения двух отчетливых фаз. Две фазы разделяют и водный слой экстрагируют 50 мл этилацетата при 40°С. Органические фазы собирают и упаривают досуха. Процедуру повторяют дважды путем добавления каждый раз 90 мл этилацетата, для обезвоживания продукта. Затем к остатку медленно и при перемешивании добавляют 95 мл нгептана. Затем смесь выдерживают при перемешивании в течение 3 ч при 20°С. Образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают н-гептаном (15 мл) и сушат при пониженном давлении, с получением 15,2 г (94,8% выход) сафинамида с ВЭЖХ чистотой 99,8 (% по площади, см. пример 17А) и содержанием (8)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида ниже 0,005 мас.%, измеренным ВЭЖХ (см. пример 17В).
Пример 9. Получение (8)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (ралфинамид, ГЬ) высокой степени чистоты с выделением промежуточного основания Шиффа (8)-2-[4-(2фторбензилокси)бензилиденамино] пропанамида (УГЬ).
a) (8)-2-[4-(2-Фторбензилокси)бензилиденамино]пропанамид (УГЬ).
(8)-2-[4-(2-Фторбензилокси)бензилиденамино]пропанамид получают с 88% выходом, температура плавления 121°С (в капилляре), следуя аналогичной методике примера 8, стадия а), но используя 4-(2фторбензилокси)бензальдегид вместо 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида.
Ή-ЯМР: (СИС13, 300 МГц, 298К) δ (м.д., относительно ТМ8): 1,46 (3Н, д, 1=7,0 Гц, СН3); 3,91 (1Н, кв, 1=7,0 Гц, СН-СО); 5,17 (2Н, с, О-СН2); 7,02 (2Н, д, 1=8,9 Гц ароматический Н орто по отношению к ОСН2); 7,09 (1Н, ддд, 1н-р=9,78 Гц 1орго=8,55 Гц 1мета=1,23 Гц Н орто по отношению к Р); 7,15 (1Н, дт, 1орго=7,35 Гц 1мета=1,23 Гц ароматический Н пара по отношению к Р); 7,27-7,40 (1Н, м, ароматический Н пара по отношению к СН2); 7,48 (1Н, дт, 1орто=1Н-Р=7 ,35 Гц, 1мета=1,53 Гц ароматический Н орто по отношению к СН2); 7,71 (2Н, д, 1=8,9 Гц ароматический Н орто по отношению к СН=Ы); 8,17 (1Н, с, С=Ы) 13СЯМР: (СИС13, 75,4 МГц, 298К) δ (м.д.): 21,4 (СН3); 63,8 (ОСН2); 68,4 (Н2ЫСОСН); 115,0 (д, 1с-р=22,4 Гц, ароматический СН), 115,5 (д, 1с-р=20,7 Гц, ароматический СН); 123,7 (д, 1с-р=14,4 Гц, четвертичный ароматический С); 124,5 (ушир.д, ароматический СН); 129,0 (четвертичный ароматический С); 129,8 (ушир.д, ароматический СН); 130,1 (ушир.д, 2 ароматический СН); 160,5 (д, 1с-р=246,4 Гц, четвертичный ароматический С); 161,1 (ароматический С-О); 161,1 (С=Ы); 176,9 (СОИН2).
b) (8)-2-[4-(2-Фторбензилокси)бензиламино]пропанамид (ГЬ) (8)-2-[4-(2-Фторбензилокси)бензиламино]пропанамид получают с 93% выходом из (8)-2-[4-(2фторбензилокси)бензилиденамино]пропанамида, следуя аналогичной методике примера 8, стадия Ь). Содержание (8)-2-[3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида составляет 0,02% по массе, определенное ВЭЖХ (см. пример 17В).
Пример 10. Получение метансульфоната (8)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3фторбензилокси)бензиламино] пропанамида (ГГс).
а) 3-(3-Фторбензил)-4-(3-фяюрбензилокси) бензальдегид (Уа).
В 4 л круглодонную колбу, выдержанную в атмосфере азота, последовательно добавляют 4гидроксибензальдегид (400 г, 3,28 моль), карбонат калия (453 г, 3,28 моль), толуол (2 л) и 3фторбензилхлорид (1400 г, 9,68 моль) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 дней. На данном этапе ГХ анализ показывает, что реакционная смесь содержит 4-(3фторбензилокси)бензальдегид и 3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензальдегид в соотношении 91,4:8,6 (площадь/площадь, см. пример 16А).
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют 2 л воды при перемешивании. Органическую фазу отделяют и растворитель перегоняют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 35°С до удаления всех растворителей. Затем давление понижают до 3 мм рт.ст., внешнюю температуру повышают до 300°с и отделяют фракцию, которая отгоняется от 255 до 265°с (40, 6 г).
ГХ анализ показывает соотношение площадей С,О-дибензилированного производного (Уа) указанного соединения к моноалкилированному производному (ГУ а) 99,6:0,4 (площадь/площадь, см. пример 16А).
Ή-ЯМР (СИС13) (Вгикег АУ300) δ (м.д.г относительно ТМ8): 4,05 (2Н, с, СН2); 5,13 (2Н, с, ОСН2); 6,85-7,40 (9Н, м, ароматический Н); 7,73-7,79 (2Н, м, ароматический Н орто по отношению к С=О); 9,88 (с, СНО).
- 14 017123 13С-ЯМР (СЭС13) (Вгикег АУ300) δ (м.д.): 36,1 (СН2); 69,4 (СН2О); 111,4 (ароматический СН); 112,9 и 113,2 (д, 1С-|=20 Гц, ароматический СН), 113,9 и 114,2 (д, 1С-Г=22 Гц, ароматический СН); 114,9 и 115,0 (д, 1^^=21 Гц, ароматический СН; 115,7 и 115,9 (д, 1С-|=25 Гц ароматический СН); 122,6 (д, 1С-|=3 Гц, ароматический СН); 124,4 (д, 1С-|=3 Гц, ароматический СН); 129,6 и 129,8 (д, 1С-|=8 Гц, ароматический СН); (д, 1С-|=7 Гц, четвертичный ароматический С); 129,9 (С четвертичный ароматический С); 130,0 (четвертичный ароматический С); 130,1 и 130,2 (д, 1С.р=7 Гц, СН ароматический); 131,2 (ароматический СН); 131,5 (ароматический СН); 138,3 (д, 1С-|=7 Гц, четвертичный ароматический С); 142,3 (д, 1С-|=7 Гц, четвертичный ароматический С); 161,0, 161,2 и 164,4 (д, 1С-|=240. 2 С-Г наложение); 190,8 (СНО).
b) (8)-2-[3-(3-Фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид (11а).
К 3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензальдегиду (35,6 г, 0,105 моль) в 500 мл колбе добавляют при комнатной температуре раствор, предварительно полученный путем осторожного добавления при перемешивании триэтиламина (12 г, 0,119 моль) к 170 мл метанольного раствора гидрохлорида Ьаланинамида (14,8 г, 0,119 моль).
Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем переносят в 1,8 л автоклав и добавляют 3,4 г влажного (50% Н2О) Ρί/С 5%. Воздух удаляют из автоклава при помощи азота и затем вводят водород при 5,0 бар.
Реакцию осуществляют при температуре 35°С в течение 3-5 ч. После охлаждения до комнатной температуры и удаления катализатора фильтрованием растворитель отгоняют при пониженном давлении до получения приблизительно 65 г остатка. К полученному остатку добавляют смесь этилацетата (340 мл) и воду (250 мл), гетерогенную смесь нагревают до 40°С и выдерживают при этой температуре без перемешивания, до получения двух отчетливых фаз. Две фазы разделяют и органическую фазу перегоняют при пониженном давлении, до получения приблизительно 50 г остатка.
Полученный остаток растворяют в 220 мл этилацетата и растворителя, отогнанного при пониженном давлении при внешней температуре 40°С. Эту операцию повторяют дважды и получают указанное соединение в виде остатка твердого вещества.
c) Метансульфонат (8)-2-[3-(3-Фдорбензил)-4-(3-фторбензилокси]бензиламино]пропанамида (11с).
В 2 л стеклянном реакторе растворяют 42,4 г (0,103 моль) основания (8)-3-(3-фторбензил)-4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамида в 950 мл этилацетата.
Раствор нагревают при перемешивании при 50-55°С и выдерживают при такой температуре в течение одного часа. К полученному раствору в течение 20 мин добавляют 14,5 г (0,15 моль) метансульфоновой кислоты и температуру понижают до 20°С в течение 90 мин. Через 30 мин твердое вещество отделяют фильтрованием, сушат при 50°С при пониженном давлении и затем кристаллизуют из метанола (метанол:продукт 1:5 по массе), с получением 25,1 г метансульфоната (8)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамида, температура плавления 181°С (в капилляре).
' Н-ЯМР (ДМСО-б6) (Вгикег ЛУ300) δ (м.д., относительно ТМ8): 1,44 (3Н, д, П Гц, СН3); 2,35 (3Н, с, СН38О3); 3,81 (1Н, кв, 1=7 Гц, Н-2), 3,99 (2Н, ушир.с, СН2 бензильный); 4,02 (2Н, АВ система, СН2Ы-); 5,17 (2Н, с, СН2ОВ); 6,98-7,63 (11Н, м, ароматический Н); 7,62 и 7,75 (2Н, ушир.с, ΝΉ2 амид); 9,02 (2Н, широкий, N42 + ).
13С-ЯМР (ДМСО-б6) (Вгикег АУ300) δ (м.д.): 15,9 (СН3); 35,5 (СН2); 39,7 (СН38О3Н); 48,1 (СН2№); 54,4(СН); 68,4(ОСН2); 112,2 (ароматический СН); 112,7 (д, 1С-|-22 Гц, ароматический СН); 113,8 (д, 1С-|=22 Гц, ароматический СН); 114,5 (д, 1С-|=22 Гц, ароматический СН); 115,2 (д, 1С-|=22 Гц, ароматический СН); 123,2 (ароматический СН); 123,8; 124,6 (ароматический СН); 128,7 и 130,0 (д, 1НС-|=6 Гц, ароматический СН); 130,04 (ароматический СН); 130,3 (д, 1С-К6 Гц, ароматический СН); 132,6 (ароматический СН); 139,8 (д, 1С-|=7 Гц); 143,4 (д, .1. 7 Гц); 158,1, 160,5 и 163,7 (д, ^С-Г=240, С-Р); 160,6 и 163,8 (д, .1.=240, С-Р); 170,5 (СОХ).
Образец (90 мг) (8)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (11а) также выделяют препаративной ВЭЖХ из 200 г метансульфоната сафинамида (1с), полученного в соответствии с 1. Меб. Сйет., 1998, 41, 579, способ А, который содержит его в виде метансульфоната (11с) 0,12% по массе.
Разделение осуществляют в две стадии (стадия 1 и стадия 2), в соответствии со следующей схемой:
- 15 017123
Г“
Фильтрах1
Твердое вещество
Стадия 1.
Назначением первой стадии является выделение неочищенного продукта, обогащенного 11а/ТФУК (трифторуксусная кислота).
Условия препаративной ВЭЖХ представлены ниже:
Условия препаративной ВЭЖХ:
Оборудование:
Аа1егк Эс11а Ргер 4000 (поршневой насос, устройство для создания градиента со смесителем низкого давления)
Радиальный компрессионный модуль Ргер ЬС Ваке (Аа!егк)
1аксо 7125 УФ-переменный детектор, о.р. 0,2 мм
Мегк Ό2 000 графический принтер
Колонка: Эека Рак С18, 15 мкм, 40 х 100 мм (Аа!егк)
Элюент А: 70/30, вода/ацетонитрил+0,1% ТФУК
Элюент В: 30/70, вода/ацетонитрил+0,1% ТФУК
Скорость потока: 27,0 мл/мин
Градиент: 40 мин, изократический 100% А, затем до 100% В в течение 1 мин
Детекция: УФ 227 нм
Инъекция: 5 г в 50 мл воды (по впускному трубопроводу насоса Ό)
Стадия 2.
На данной стадии необходимо удалить ТФУК из 11а/ТФУК и дополнительно очистить соединение 11а.
11а/ТФУК хроматографируют, используя условия препаративной ВЭЖХ, приведенные ниже.
Фракцию 4 и 5 объединяют вместе и упаривают при 40°С в вакууме до полного удаления ацетонитрила. Оставшийся водный раствор выдерживают в холодильнике при 4°С. Нерастворимое вещество отделяют фильтрованием и сушат в вакууме при комнатной температуре с получением соединения 11а (90 мг; ВЭЖХ чистота 100%).
Условия препаративной ВЭЖХ:
Оборудование:
Аа!егк Эе11а Ргер 4000 (поршневой насос, устройство для создания градиента со смесителем низкого давления)
1аксо 7125 УФ-переменный детектор, о.р. 0,2 мм
Мегк Э2О00 графический принтер
Колонка: 8утше1гу С 18, 7 мкм, 20x250 мм (Аа!егк)
Элюент А: 70/30, вода/ацетонитрил
Элюент В: 30/70, вода/ацетонитрил
Скорость потока: 15,0 мл/мин
Градиент: 20 мин, изократический 100% А, затем до 100% В в течение 10 мин
- 16 017123
Детекция: УФ 227 нм
Инъекция: 50 мл примесного раствора 11а/ТФУК (по впускному трубопроводу насоса Ό)
Пример 11.
Получение метансульфоната (8)-2-[3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбеизилокси)бензиламино]пропанамида (Пф.
a) 3-(2-Фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензальдегид (УЬ).
3-(2-Фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензальдегид получают, следуя аналогичной методике примера 10, стадия а), в пропорции 1:10, но используя 2-фторбензилхлорид вместо 3-фторбензилхлорида. Молярный выход составляет 3% с 98,1 чистотой, определенной ГХ анализом (% по площади, см. пример 16 А). Продукт имеет температуру плавления 71 °С (в капилляре).
!Н-ЯМР: (СИС13, 300 МГц, 298К) δ (м.д., относительно ТМ8): 4,06 (2Н, с, СН2); 5,23 (2Н, с, ОСН2); 6,95-7,40 (9Н, м, ароматический Н); 7,67 (1Н, ушир.д, 1=0,9 Гц, ароматический Н орто по отношению к С=О и СН2); 7,76 (1Н, дд, 11=2,1 Гц, 12 = 8,3 Гц, ароматический Н орто по отношению к С=О и ароматический СН); 9, 84 (1Н, с, СНО).
13С-ЯМР: (СОС13, 75,4 МГц, 298К) δ (м.д.): 29,2 (СН2); 64,1 (ОСН2); 111,4 (ароматический СН); 115,4 (д, 1;-|=22.0 Гц, ароматический СН), 115,5 (д, 1С-|=21,1 Гц, ароматический СН); 123,3 (д, 1С-|=14,2 Гц, четвертичный ароматический С); 124,1 (д, 1С-|=2,6 Гц, ароматический СН); 124,5 (д, 1С-Р=3,2 Гц, ароматический СН); 126,6 (д, 1С-|=15,5 Гц, четвертичный ароматический С); 128,2 (д, 1С-|=8,1 Гц, ароматический СН); 129,6 (д, 1С-|=6,2 Гц, ароматический СН); 129,6 (четвертичный ароматический С); 130,0 (четвертичный ароматический С); 130,2 (д, 1С-|=8,3 Гц, ароматический СН); 131,1 (ароматический СН);
131.3 (д, 1С-|=4,1 Гц, ароматический СН); 131,8 (ароматический СН); 160,5 (д, 1С-|=246,8 Гц, четвертичный ароматический С); 161,2 (д, 1С-|=245,1 Гц, четвертичный ароматический С); 161,3 (четвертичный ароматический С); 191,1 (СНО).
b) (3)-2-[3-(2-Фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид (11Ь).
(8)-2-[3-(2-Фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид получают, следуя аналогичной методике примера 10, стадия: Ь), но используя 3-(2-фторбензил)-4-(2фторбензилокси)бензальдегид вместо 3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензальдегида. Выход составляет 83%; температура плавления 161°С (в капилляре).
!Н-ЯМР: (СБС1з, 300 МГц, 298К) δ (м.д., относительно ТМ8) : 1,32 (3Н, д, 1=6,7 Гц, СН3); 1,97 (1Н, ушир.с, ΝΗ); 3,22 (1Н, кв, 1=6,7 Гц, СН-СО); 3,67 (2Н, ЛВс], 1=12,8 Гц, диастереотопный Н ЫСН2); 4,03 (2Н, с, СН2); 5,12 (2Н, с, ОСН2); 5,98 (1Н, ушир.с, ΝΉ2); 6,89 (1Н, д, 1орто=8,3 Гц, ароматический Н орто по отношению к ΟΉ^ΝΒ и ароматический СН); 6,95-7,40 (10Н, м, ароматический Н).
13С-ЯМР: (СБС1з, 75,4 МГц, 298К) δ (м.д.): 19,6 (СН3); 29,2 (СН2); 52,0 (1МНСН2); 57,7 (Н^СОСН);
53.8 (ОСН2); 111,7 (ароматический СН); 115,2 (д, 1С-|=21,9 Гц, ароматический СН), 115,3 (д, 1С-|=21,3 Гц, ароматический СН); 124,0 (д, 1С-|=3,5 Гц, ароматический СН); 124,3 (д, 1С-|=2,9 Гц, ароматический СН);
124.3 (д, 1С-|=14,4 Гц, четвертичный ароматический С); 127,5 (ароматический СН); 127,6 (д, 1С-Р=15,0 Гц, четвертичный ароматический С); 127,8 (д, 1С-|=7,5 Гц, ароматический СН); 128,8 (четвертичный ароматический С); 129,0-130,0 (м, 2 ароматический СН); 130,5 (ароматический СН); 131,3 (д, 1С-|=4,6 Гц, ароматический СН); 131,8 (четвертичный ароматический С); 155,6 (четвертичный ароматический С);
160.4 (д, 1С-|=245,8 Гц, четвертичный ароматический С); 161,2 (д, 1С-|=244,6 Гц, четвертичный ароматический С); 178,2 (СОХН2).
c) метансульфонат (8)-2-[3-(2-фторбензил-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (Пф.
Метансульфонат (8)-2-[3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида получают, следуя аналогичной методике примера 10, стадия с), но используя (8)-2-[3-(2-фторбензил)-4-(2фторбензилокси)бензиламино]пропанамид в качестве исходного вещества. Выход составляет 89%; температура плавления 190°С (в капилляре).
!Н-ЯМР: (ДМСО-а6, 300 МГц, 298К) δ (м.д., относительно ТМ8): 1,42 (3Н, д, 1=6,8 Гц, СН3СН); 2,33 (3Н, с, СН38О3); 3,50-4,20 (5Н, м, СН-СО, СН2, диастереотопный Н ^Н2,); 5,19 (2Н, с, ОСН2); 6,95-8,00 (11Н, м, ароматический Н); 9,02 (2Н, ушир.с, ΝΉ2 +).
13С-ЯМР: (ДМСО-ф, 75,4 МГц, 298К) δ (м.д.): 16,5 (СН3); 28,8 (СН2); 48,6 (ЫНСН2); 54,9 (НЖОСН); 64,3 (ОСН2); 112,8 (ароматический СН); 115,0-117,0 (2 ароматический СН); 124,2 (д, 1С-|=14,4 Гц, четвертичный ароматический С); 124,4 (четвертичный ароматический С); 124,8 (ароматический СН); 125,0 (ароматический СН); 127,3 (д, 1С-|=16,1 Гц, четвертичный ароматический С); 128,6 (четвертичный ароматический С);
128.8 (ароматический СН); 129,0-133,0 (м, 5 ароматический СН); 156,9 (четвертичный ароматический С);
160.8 (д, 1С-|=245,2 Гц, четвертичный ароматический С); 160,9 (д, 1С-|=24 3,5 Гц, четвертичный ароматический С); 171,1 (СОБН).
Пример 12.
Получение метансульфоната (8)-2-[4-3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (сафинамид) (1с) из 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида (1Уа), загрязненного 1 мас.% примесным 3-(3-фторбензил)-4(3 -фторбензилокси)бензальдегидом (Уа).
К 4-(3-фторбензилокси)бензальдегиду (10 г; ГХ чистота 98,8, % по площади) добавляют 1% 3-(3- 17 017123 фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензальдегида и смесь преобразуют в (8)-2-[4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамидное сафинамидное основание, следуя аналогичной методике примера 6. Выход составляет 84% с содержанием примеси (11а) 0,8 4% (см. пример 17В) по массе.
Свободное основание (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (1а) преобразуют в соответствующий метансульфонат, следуя аналогичной методике примера 7 для получения метансульфоната (1с), с 98% выходом и содержанием примеси метансульфоната (8)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (11с) 0,62 мас.%, определенным ВЭЖХ (см. пример 17В).
Пример 13. Кристаллизация метансульфоната сафинамида (1с), загрязненного примесью (11с).
Метансульфонат сафинамида, загрязненный метансульфонатом (8)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамидом (11с) 0,62 мас.%, определенным ВЭЖХ (см. пример 17В), полученный в соответствии с примером 12, кристаллизуют, используя пять различных систем растворителей, путем растворения при температуре кипения с обратным холодильником и охлаждения при комнатной температуре. Результаты представлены в следующей табл. 6.
Таблица 6
Тест № Система растворителей и количество (мл/г) % масс. 11с в 1с после кристаллизации (*) % молярный выход
13а 2-РгОН/МеОН 2:1, 45 0,28 44,9
13Ь ЕЬОАс/МеОН 4:1, 50 0,15 29,6
13с ЕЬОН, 10 0,30 73,2
1за Ацетон/Н20 -27:1, 40,5 0,08 20,6
13е Ацетонитрил/Н2О 60:1, 30,5 0,09 69,3
(*) мас.%, определяют, в соответствии с примером 17В.
Пример 14.
Получение (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (сафинамид, 1а), метансульфоната (1с)_в соответствии со способами, описанными на предшествующем уровне технике 14.1 Получение 4(3-фторбензилокеи)бензальдегид (ГУа) 14.1.а) Методика примера 1а И8 6335354 В2.
4-(3-Фторбензилокси)бензальдегид (ГУа) получают по методике, описанной в примере 1а И8 6335354 В2 .
Соответственно, смесь 3-фторбензилхлорида (2,86 г, 19,80 ммоль), 4-гидроксибензальдегида (3,03 г, 24,80 ммоль), К2СО3 (10,30 г, 74,50 ммоль), ЫаГ (137,1 мг, 0,91 ммоль) и этанола (40 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 70 мин и выдерживают при температуре кипения в течение 4 ч и 15 мин.
После обработки реакционной смеси, 4-(3-фторбензилокси)бензальдегид выделяют в виде желтого масла с 95% выходом.
Продукт имеет ГХ чистоту 97,6 (% по площади, см. пример 16А) и содержание 3-(3-фторбензил)-4(3-фторбензилокси)бензальдегида (Уа) 0,14% по массе, определенное ГХ (см. пример 16В).
14.1. Ь) Методика 1. Адпс. Εοοά Сйет, 27, 4. 1979.
4-(3-Фторбензилоси)бензальдегид (ГУа) получают по методике, представленной в 1. Адпс. Εοοά Сйет, 27, 4, 1979.
Соответственно к раствору 4-гидроксибензальдегида (12,2 г, 100 ммоль) и ЫаОН (4,0 г, 100 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляют 3-фторбензилхлорид (14,5д, 100 ммоль) при перемешивании и в атмосфере азота.
Смесь постепенно нагревают в течение 25 мин при кипении с обратным холодильником и перемешивают при температуре кипения в течение 6 ч и 20 мин. Реакционную смесь фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении, с получением 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида (23,43 г) в виде желтого твердого остатка. К остатку добавляют дихлорметан (250 мл), нерастворимое вещество отфильтровывают, полученный раствор концентрируют при пониженном давлении, с получением 4-(3фторбензилокси)бензальдегида в виде желтого твердого вещества с 80,4% выходом. Продукт имеет ГХ чистоту 91,6 (% по площади, см. пример 16А) и содержание 3-(3-фторбензил)-4-(3фторбензилокси)бензальдегида (Уа) 0,13 мас.%, определенное ГХ (см. пример 16В).
14.2 Получение (8)-2-[4-(3-фторбензилоси)бензиламино]пропанамида (Га) и его метансульфонадной соли (Гс).
14.2. а) Методика 1. Ме0. Сйет., 1998. 41. 579. способ А.
(8)-2-[4-(3-Фторбензилокси)бензиламино]пропанамид (Га) получают взаимодействием 4-(3фторбензилокси)бензальдегида (10 ммоль), полученного, как описано в примере 14.1.а., и гидрохлорида Ь-аланинамида (1,37 г, 11 ммоль), с последующим восстановлением ЫаВН3СЫ (0,50 г, 8 ммоль). После обработки реакционной смеси и очистки флэш-хроматографией, (8)-2-[4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамид выделяют в виде белого твердого вещества с 68,7% выходом. Продукт имеет ВЭЖХ чистоту 96,2 (% по площади, см. пример 17А) и содержание (8)-2-[3-(3
- 18 017123 фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (11а) 0,15 мас.% (см. пример 17В).
Смесь (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (1,50 г, 4,96 ммоль) и этилацетата (40,2 мл) нагревают до 50°С, с получением прозрачного раствора. К полученному раствору добавляют метансульфоновую кислоту (0,53 г, 5,51 ммоль) при перемешивании в течение 15 мин и полученную гетерогенную смесь охлаждают при перемешивании до 20°С в течение 90 мин. Спустя 30 мин при 20°С, твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают этилацетатом (6 мл) и сушат при 50°С при пониженном давлении в течение 15 ч, с получением метансульфоната (8)-2-[4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (1с) в виде белого твердого вещества с 96,1% выходом. Продукт имеет ВЭЖХ чистоту 98,6 (% по площади, см. пример 17А) и содержание метансульфоната (8)-2-[3(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (11с) 0,10 мас.%, определенное ВЭЖХ (см. пример 17В).
14.2.Ь) Методика 1. Меб. СЬет., 1998. 41. 579. способ А.
(8)-2-[4-(3-Фторбензилокси)бензиламино]пропанамид (1а) получают, в соответствии с примером
14.2.а, из 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида (10 ммоль), полученного как описано в примере 14.1.Ь., и гидрохлорида Ь-аланинамида (1,37 г, 11 ммоль), с последующим восстановлением ЫаВН3СХ (0,50 г, 8 ммоль).
(8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид (1а) получают в виде белого твердого вещества с 66,5% выходом. Продукт имеет ВЭЖХ чистоту 88,5 (% по площади, см. пример 17А) и содержание (8)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (11а) 0,064 мас.%, определенное ВЭЖХ (см. пример 17В). (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид (1а) преобразовывают в соответствующий метансульфонат (1с) с 88,9% выходом обработкой метансульфоновой кислотой, в соответствии с примером 14.2.а. Продукт имеет ВЭЖХ чистоту 97,7 (% по площади, см. пример 17А) и содержание метансульфоната (8)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (11с) 0,05% по массе, определенное ВЭЖХ (см. пример 17В).
Пример 15.
Получение (8)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (ралфинамид, 1Ь), метансульфоната (16), в соответствии со способами, описанными на предшествующем уровне техники 15.1
Получение 4-(2-фторбензилокси) бензальдегида (1УЬ).
15.1. а) Методика примера 1а И8 6335354 В2 4-(2-Фторбензилокси)бензальдегид (1УЬ) получают, в соответствии с примером 14.1.а), из 2-фторбензилхлорида (14,3 г, 98 ммоль), 4-гидроксибензальдегида (15,1 г, 123 ммоль), К2СО3 (51 г, 369 ммоль), №11 (500 мг, 3,3 ммоль) и этанола 7 5 мл.
Смесь выдерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч. После обработки реакционной смеси получают 4-(2-фторбензилокси)бензальдегид с 75% выходом в виде желтого масла. Продукт имеет ГХ чистоту 92,1 (% по площади, см. пример 16А) и содержание 3-(2-фторбензил)4-(2фторбензилокси)бензальдегида 0,25% по массе, определенное ГХ (см. пример 16В).
15.1. Ь) Методика 1. Лдпс. Еоо6 СЬет, 27, 4, 1979.
4-(2-фторбензилокси)бензальдегид (1УЬ) получают, в соответствии с примером 14.1.Ь, из 2фторбензилхлорида (18,0 г, 123 ммоль), 4-гидроксибензальдегида (15,3 г, 125 ммоль), ЫаОН (5,0 г, 12 ммоль) и этанола (125 мл).
Смесь нагревают в течение 25 мин при кипении с обратным холодильником и выдерживают при температуре кипения при перемешивании в течение 12 ч. После обработки реакционной смеси, в соответствии с примером 14.1.Ь, 4-(2-фторбензилокси)бензальдегид получают в виде желтого твердого вещества с 90,0% выходом. Продукт имеет ГХ чистоту 90,4 (% по площади, см. пример 16А) и содержание 3(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензальдегида (УЬ) 0,14% по массе, определенное ГХ (см. пример 16В).
15.2 Получение (8)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (1Ь) и его метансульфонатной соли (16).
15.2. а) Методика 1. Ме6. СЬет, 1998, 41, 579, способ А (8)-2-[4-(2-Фторбензилокси)бензиламино]пропанамид (1Ь) получают, следуя методике примера
14.2.а, используя 4-(2-фторбензилокси)бензальдегид (10 ммоль, полученный в примере 15.1а) вместо 4(3-фторбензилокси)бензальдегида.
(8)-2-[4-(2-Фторбензилокси)бензиламино]пропанамид получают с 67,3% выходом в виде белого твердого вещества. Продукт имеет ВЭЖХ чистоту 86,7 (% по площади, см. пример 17А) и содержание (8)-2-[3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (11Ь) 0,22 мас.%, определенное ВЭЖХ (см. пример 17В).
Смесь (8)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (1,50 г, 4,96 ммоль) и пропан-2-ола (10,5 мл) нагревают до 50°С и выдерживают при этой температуре, с получением прозрачного раствора. При перемешивании в течение 15 мин добавляют метансульфоновую кислоту (0,48 г, 5,01 ммоль).
Затем гетерогенную смесь охлаждают при перемешивании до 20°С в течение 2 ч. Спустя 1 ч при 20°С, твердое вещество отделяют фильтрованием, сушат при пониженном давлении, с получением метансульфоната (8)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида в виде белого твердого вещества с
- 19 017123
89,1% выходом. Продукт имеет ВЭЖХ чистоту 96,9 (% по площади, см. пример 17А) и содержание метансульфоната (8)-2-[3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (ГГ6) 0,14 мас.%, определенное ВЭЖХ (см. пример 17В).
15.2.Ь) Методика I. Ме6. СНеп1. 1998,, 41. 579. Способ А.
(8)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид (1Ь) получают, в соответствии с примером
14.2.Ь, используя 4-(2-фторбензилокси)бензальдегид (10 ммоль, полученный в соответствии с примером
15.1.Ь), вместо 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида.
(8)-2-[4-(2-Фторбензилокси)бензиламино]пропанамид получают в виде белого твердого вещества с 58,8% выходом. Продукт имеет ВЭЖХ чистоту 83,8 (% по площади, см. пример 17А) и содержание (8)-2[3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (ГГЬ) 0,15% по массе, определенное ВЭЖХ (см. пример 17В).
(8)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид (1Ь) преобразовывают в соответствующий метансульфонат (16) с 89,4% выходом в виде белого твердого вещества. Продукт имеет ВЭЖХ чистоту 95,2 (% по площади, см. пример 17А) и содержание метансульфоната (8)-2-[3-(2-фторбензил)-4-(2фторбензилокси)бензиламино]пропанамида 0,11 мас.%, определенное ВЭЖХ (см. пример 17В).
Пример 16 А. ГХ определение чистоты 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида и 4-(2-фторбензилокси) бензальдегида.
Исследуемый препарат.
Растворяют около 100 мг образца в 10 мл метиленхлорида.
Хроматографические условия
Хроматографическую процедуру осуществляют используя:
капиллярную колонку из кварцевого стекла 60 м в длину и внутренним диаметром 0,32 мм. КТХ 35 (35% дифенил-65% диметилполисилоксан). Толщина пленки=0,25 мкм;
гелий в качестве газа-носителя при давлении 150 кПа;
разделенный поток 25 мл/мин;
инжекторную температуру 290°С;
температуру детектора (ЕГО) 290°С; при следующей температурной программе:
Время (мин) Температура (°С) Скорость (°С/мин) Комментарий
0-5 150 - изотермический
5-11 150—>240 15 линейный градиент
11-19 240 - изотермический
19-20,7 240—>290 30 линейный градиент
20,7-40 290 - изотермический
Методика.
Вводят 1 мкл исследуемого препарата. Записывают хроматограмму и вычисляют чистоту продукта путем вычисления процента по площади.
Определение примесей.
4-(3 -фторбензилокси)бензальдегид (ГУа):
Время удерживания:
Время удерживания 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида составляет около 17.
Относительное время удерживания 4-гидроксибензальдегида составляет около 0,52.
Относительное время удерживания 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида составляет около 0,98.
Относительное время удерживания 4-(4-фторбензилокси)бензальдегид составляет около 1,01.
Относительное время удерживания 4-бензилоксибензальдегида составляет около 1,02.
Относительное время удерживания 3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензальдегида составляет около 1,78.
4-(2-фторбензилокси)бензальдегид (ГУЬ):
Время удерживания:
Время удерживания 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида составляет около 17.
Относительное время удерживания 4-гидроксибензальдегида составляет около 0,53.
Относительное время удерживания 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида составляет около 1,02.
Относительное время удерживания 4-(4-фторбензилокси)бензальдегида составляет около 1,03.
Относительное время удерживания 4-бензилоксибензальдегида составляет около 1,04.
Относительное время удерживания 3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензальдегида составляет около 1,81.
Пример 16В.
ГХ определение содержания 3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензальдегида (УЬ) в 4-(2фторбензилокси)бензальдегиде (ГУЬ) и 3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензальдегида (Уа) в 4-(3фторбензилокси)бензальдегиде (ГУа).
Известным сопутствующим веществом, учитываемым для 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида, является 3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензальдегид, для 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида яв
- 20 017123 ляется 3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензальдегид. Определение осуществляют в соответствии со следующими условиями.
Раствор внутреннего стандарта
Готовят 3,4,5-триметоксибензальдегидный раствор с концентрацией 1,5 мг/мл в метиленхлориде (18).
Стандартный раствор для определения 3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензальдегида в 4(2-фторбензилокси)бензальдегиде
Аккуратно взвешивают около 20 мг стандартного раствора 3-(2-фторбензил)-4-(2фторбензилокси)бензальдегида и 20 мг стандартного раствора 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида в 20 мл пикнометре, растворяют и разбавляют до объема разбавителем; перемещают 500 мкл полученного раствора в 5 мл пикнометра, добавляют 500 мкл 18 раствора и разбавляют до объема разбавителем, с получением раствора, содержащего 3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензальдегид и 4-(2фторбензилокси)бензальдегид в концентрации около 100 мкг/мл (соответствующий около 0,10%).
Стандартный раствор для определения 3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензальдегида в
4-(3-фторбензилокси)бензальдегиде
Аккуратно взвешивают около 20 мг стандартного раствора 3-(3-фторбензил)-4-(3фторбензилокси)бензальдегида и 20 мг стандартного раствора 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида в 20 мл пикнометре, растворяют и разбавляют до объема разбавителем; перемещают 500 мкл полученного раствора в 5 мл пикнометра, добавляют 500 мкл 18 раствора и разбавляют до объема разбавителем, с получением раствора, содержащего 3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензальдегид и 4-(3фторбензилокси)бензальдегид в концентрации около 100 мкг/мл (соответствующий около 0,10%).
Исследуемый раствор
Аккуратно взвешивают около 500 мг исследуемого продукта в 5 мл пикнометре, добавляют 500 мл 18 раствора, растворяют и разбавляют до объема разбавителем, с получением раствора, имеющего известную концентрацию около 100 мг/мл.
Хроматографические условия:
Хроматографическую процедуру осуществляют используя:
колонку: капиллярная колонка из кварцевого стекла КТХ 35 (35% дифенил-65% диметилполисилоксана) 60 м в длину, 0,32 мм ВД, толщина пленки=0,25 мкм;
носитель (гелий) при давлении 150 кПа;
разделенный поток 25 мл/мин;
инжекторную температуру 290°С;
температуру детектора (РГО) 290°С;
температурную программу: 0-5 мин изотермический при 150°С, 5-11 мин линейный от 150 до 240°С при скорости 15°С/мин, 11-19 мин изотермический при 240°С, 19-21 мин линейный от 240 до 290°С при скорости 30°С/мин, 21-40 мин изотермический при 290°С;
разбавитель: метиленхлорид вводимый объем 1 мкл.
Методика:
Вводят холостую пробу (разбавитель), стандартный раствор, исследуемый раствор и записывают хроматограммы. В стандартной хроматограмме устанавливается, что время удерживания 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида составляет около 18 мин;
относительное время удерживания 3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензальдегида составляет около 1,7 или время удерживания 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида составляет около 18 мин;
относительное время удерживания 3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензальдегида составляет около 1,7.
Относительное время удерживания 3,4,5-триметоксибензальдегида (18) составляет около 0,7.
Вычисляют процентное содержание 3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензальдегида в исследуемом 4-(2-фторбензилокси)бензальдегиде или 3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензальдегида в исследуемом 4-(3-фторбензилокси)бензальдегиде путем вычисления внутреннего стандарта.
Значение предела количественного определения (ЬОЦ) для (3-(2-фторбензил)-4-(2фторбензилокси)бензальдегида и 3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензальдегида составляет 0,005 мас.%. Значение предела обнаружения (ЬОЭ) для обеих рассматриваемых примесей составляет 0,0025 мас.%.
Пример 17А. ВЭЖХ определение чистоты (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино3пропанамида (сафинамид) (1а), его метансульфоната (1с), (8)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (ралфинамид) (1Ь) и его метансульфоната (И).
Следующая хроматографическая методика пригодна как для формы свободного основания (1а, 1Ь), так и для метансульфонатной соли (1с, И) данных продуктов.
Разбавитель:
Подвижная фаза.
- 21 017123
Исследуемый раствор:
Аккуратно взвешивают около 25 мг продукта в 25 мл пикнометре, растворяют и разбавляют до объема разбавителем, с получением раствора, имеющего известную концентрацию около 1,0 мг/мл.
Хроматографические условия
Хроматографическую процедуру осуществляют используя:
Колонку: \Уа1ег5 Зуттебу С8, 150 х 4,6 мм, 5 мк;
детекцию: УФ 220 нм;
температуру колонки: 30°С подвижную фазу: 40% растворителя А+10% растворителя В+50% растворителя С, содержащую 1,0 г/л октансульфоната натрия;
растворитель А: буферный раствор=КН2РО4 0,05М;
растворитель В: ацетонитрил;
растворитель С: метанол;
изократическое элюирование, время прогона: 60 мин;
скорость потока: 1,0 мл/мин;
вводимый объем: 10 мкл.
Методика
Вводят исследуемый раствор, записывают хроматограмму и вычисляют чистоту продукта путем вычисления процента по площади.
Определение (З)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (сафинамид) и сопутствующих примесей
Время удерживания:
Время удерживания (З)-2-[4-(3-Фторбензилокси)бензиламино]пропанамида составляет около 5,5 мин.
Относительное время удерживания (З)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропионовой кислоты составляет около 0,73.
Относительное время удерживания (З)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида составляет около 4, 08.
Определение (8)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (ралфинамид) и сопутствующих примесей
Время удерживания:
Время удерживания (З)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида составляет около 5,5 мин.
Относительное время удерживания (З)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропионовой кислоты составляет около 0,73.
Относительное время удерживания (З)-2-[3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида составляет около 4,08.
Пример 17В. ВЭЖХ определение (З)-2-[3-(2-фторбензил-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (свободное оенование 11Ь и метансульфонат 116) в (З)-2-[4-(2фторбензилокси)бензиламино]пропанамиде (свободное основание 1Ь и метансульфонат 1б) и (З)-2-[3-(3фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (свободное основание 11а и метансульфонат, 11с) в (З)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамиде (свободное основание 1а и метансульфонат 1с).
Определение (З)-2-[3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (свободное основание и метансульфонат) в (З)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамидных образцах (свободное основание и метансульфонат) и (З)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида свободное основание и метансульфонат) в (З)-2-[4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамидных образцах (свободное основание и метансульфонат) осуществляют в соответствии со следующими условиями:
Стандартный раствор для определения (З)-2-[3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида в (З) -2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамиде:
Аккуратно взвешивают около 30 мг стандартного образца метансульфоната (З)-2-[3-(2фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида и 20 мг стандартного образца (З)-2-[4-(2фторбензилокси)бензиламино]пропанамида в 50 мл пикнометре, растворяют и разбавляют до объема разбавителем; разбавляют 1,0 мл полученного раствора до 20 мл разбавителем (1е разбавление); разбавляют 1,0 мл последний раствор до 20 мл разбавителем (2е разбавление), с получением раствора, содержащего 2-[3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид (сколо 0,12%) в концентрации около 1,20 мкг/мл и метансульфонат (З)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида в концентрации около 1,00 мкг/мл (около 0,10%).
Стандартный раствор для определения метансульфоната (З)-2-[3-(2-фторбензил)-4-(2фторбензилокси)бензиламино]пропанамида в метансульфонате (З)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида:
- 22 017123
Аккуратно взвешивают около 30 мг стандартного образца метансульфоната (8)-2-[3-(2фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида и 20 мг стандартного образца метансульфоната (8)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида в 50 мл пикнометре, растворяют и разбавляют до объема разбавителем; разбавляют 1,0 мл полученного раствора до 20 мл разбавитетем (1е разбавление); разбавляют 1,0 мл последнего раствора до 20 мл разбавителя (2е разбавление), с получением раствора, содержащего 2-[3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид (около 0,15% в виде метансульфоновой соли) в концентрации около 1,20 мкг/мл и метансульфонат (8)-2-[4-(2фторбензилокси)бензиламино]пропанамида в концентрации около 1,00 мкг/мл (около 0,10%).
Стандартный раствор для определения (8)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамида в (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамиде:
Аккуратно взвешивают около 24 мг стандартного образца (8)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамида и 20 мг стандартного образца (8)-2-[4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамида в 50 мл пикнометре, растворяют и разбавляют до объема разбавителя; разбавляют 1,0 мл полученного раствора до 20 мл разбавителем (1е разбавление); разбавляют 1,0 мл последнего раствора до 20 мл разбавителем (2е разбавление), с получением раствора, содержащего 2-[3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид (около 0,12%) в концентрации около 1,20 мкг/мл и метансульфонат (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида в концентрации около 1,00 мкг/мл (около 0,10%).
Стандартный раствор для определения метансульфоната (8)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамида в метансульфонате (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида:
Аккуратно взвешивают около 24 мг стандартного образца (8)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамида и 20 мг стандартного образца метансульфоната (8)-2-[4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамида в 50 мл пикнометре, растворяют и разбавляют до объема разбавителем; разбавляют 1,0 мл полученного раствора до 20 мл разбавителем (1е разбавление); разбавляют 1,0 мл последнего раствора до 20 мл разбавителем (2е разбавление), с получением раствора, содержащего 2-[3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид (около 0,15% в виде метансульфоновой соли) в концентрации около 1,20 мкг/мл и метансульфонат (8)-2-[4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамида в концентрации около 1,00 мкг/мл (около 0,10%).
Исследуемый раствор
Аккуратно взвешивают около 25 мг исследуемого продукта в 25 мл пикнометре, растворяют и разбавляют до объема разбавителем, с получением раствора, имеющего известную концентрацию около 1,0 мг/мл.
Хроматографические условия:
Хроматографическую процедуру осуществляют используя:
колонку: Аа1ег5 8ипте1гу С8 150№4,6 мм, 5 мк, или эквивалентную;
температуру колонки: 30°С;
подвижную фазу: смесь 40% растворителя А:10% растворителя В:50% растворителя С, содержащую 1 г/л октансульфоната натрия;
растворитель А: буферный раствор 0,05М КН2РО4;
растворитель В: ацетонитрил;
растворитель С: метанол;
изократическое элюирование;
время прогона: 60 мин;
скорость потока: 1,0 мл/мин;
детекцию: УФ 220 нм;
вводимый объем: 100 мкл;
разбавитель: подвижная фаза
Методика
Вводят холостую пробу (разбавитель), стандартный раствор, исследуемый раствор и записывают хроматограммы.
В стандартной хроматограмме устанавливают следующие параметры пригодности системы:
время удерживания (8)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида составляет около 5,2 мин;
И8Р расширение пика (8)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида находится в диапазоне от 0,8 до 1,5;
относительное время удерживания (8)-2-[3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида составляет около 5,1 или время удерживания (8)-2-[4-(3Фторбензилокси)бензиламино]пропанамида составляет около 5,5 мин;
И8Р расширение пика (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида находится в диапазоне от 0,8 до 1,5;
относительное время удерживания (8)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензил
- 23 017123 окси)бензиламино]пропанамида составляет около 4,1.
Подбирают подвижную фазу таким образом, чтобы достичь пригодности системы.
Вычисляют процентное содержание (8)-2-[3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (свободное основание и метансульфонат) в исследуемых образцах (8)-2[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (свободное основание и метансульфонат) и (8)-2-[3-(3фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (свободное основание и метансульфонат) в исследуемых образцах (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (свободное основание и метансульфонат) путем вычисления внешнего стандарта.
предела количественного определения (ЬОО) для (8)-2-[3-(2-фторбензил)-4-(2и для (8)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилсоответствующих (8)-2-[4-(2-фторбензилЗначение фторбензилокси)бензиламино]пропанамида окси)бензиламино]пропанамида в окси)бензиламино] пропанамиде и (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамиде составляет
0,004 мас.%. Значение предела количественного определения (ЬОО) для метансульфоната (8)-2-[3-(2фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида и для метансульфоната (8)-2-[3-(3фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида в соответствующих метансульфонате (8)2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамиде и метансульфонате (8)-2-[4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамида составляет 0,005 мас.%. Значение предела обнаружения всех рассматриваемых примесей составляет 0,001 мас.%.
Пример 18.
ВЭЖХ определение энантиомерной чистоты фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (ралфинамид) (1й).
Энантиомерную чистоту образца определяют ВЭЖХ.
Определение осуществляют в соответствии со следующим:
Стандартный раствор 1.
Растворяют около 5,3 мг стандартного образца фторбензилокси)бензиламино]пропанамида в 25 мл подвижной фазы.
Стандартный раствор 2.
Растворяют около 8,0 мг стандартного образца метансульфоната метансульфоната (8)-2-[4-(2(К)-2-[4-(2(8)-2-[4-(2метансульфоната фторбензилокси)бензиламино]пропанамида и 0,2 мл стандартного раствора 1 в 50 мл подвижной фазы.
Концентрация метансульфоната (К)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида составляет около 0,5%, вычисленная относительно концентрации метансульфоната (8)-2-[4-(2фторбензилокси)бензиламино]пропанамида.
Исследуемые растворы 1 и 2:
В двух экземплярах растворяют около 8,0 мг исследуемого продукта в 50 мл подвижной фазы.
Хроматографические условия:
Колонка: СЫга1рак АН 250 ммх4,6 мм, В.Д. 5 мкм;
температура колонки: 45°С;
подвижная фаза: 0,2 5 мМ Си8О4 (аккуратно взвешивают около 40 мг Си8О4 в 1000 мл воды)/МеОН 60/40;
изократическое элюирование;
скорость потока: 1,0 мл/мин;
детекция: УФ 230 нм;
вводимый объем: 10 мкл;
время прогона: 15 мин.
Методика:
Анализируют один раз холостую пробу (подвижная фаза), стандартный раствор 2 дважды, исследуемые растворы 1 и 2 один раз и устанавливают, что для стандартных введений, ОСО% (относительное стандартное отклонение %) для процента по площади метансульфоната (К)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида меньше 2,0%;
как для стандартных растворов, так и для растворов образцов, для каждого введения процент по площади главного пика находится в диапазоне между средним значением±0,1%.
Вычисляют содержание (процент по площади) метансульфоната (К)-2-[4-(2фторбензилокси)бензиламино]пропанамида в качестве среднего значения двух определений.
Время удерживания:
Время удерживания (8)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида составляет около 5,7 мин.
Относительное время удерживания (К)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида составляет около 1,7.
- 24 017123
Пример 19. ВЭЖХ определение энантиомерной чистоты метансульфонада (8)-2-[4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (сафинамид) (1с).
Энантиомерную чистоту образца определяют ВЭЖХ.
Определение осуществляют в соответствии со следующими условиями:
Исследуемый раствор:
Растворяют около 10 мг исследуемого образца в 10 мл подвижной фазы.
Хроматографические условия:
Колонка: СЫта1рак \УН 250 ммх4,6 мм, В. Д. 10 мкм;
температура колонки: 50°С;
подвижная фаза: 0,25 мМ Си8О4 изократическое элюирование;
скорость потока: 1,0 мл/мин;
детекция: УФ 2 00 нм;
вводимый объем: 10 мкл;
время прогона: 30 мин.
Методика:
Вводят исследуемый раствор и вычисляют максимальный ответ энантиомеров в виде процента по площади.
Время удерживания (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида составляет около 9,2 мин.
Относительное время удерживания (К)-2-[4-(3-Фторбензилокси)бензиламино]пропанамида составляет около 1,9.
Пример 20. Анализ цитохрома Р450.
Ингибирование пяти самых важных изоформ цитохрома Р450 (СУР1А2, СУР2С9, СУР2С19, СУР2Э6 и СУР3А4), связанное с лекарственным метаболизмом, измеряли, используя специфические субстраты, которые становятся флуоресцирующими в результате СУР метаболизма (СеШек! КН анализ).
Соединения исследовали в 96-луночном планшете, содержащем инкубационный/ИАОРН регенерирующий буфер. Добавляли специфические человеческие рекомбинантные изоферменты и субстраты и выдерживали при 37°С в течение 15 мин для СУР1А2/СЕС, 40 мин для СУР2Е1/МЕС, 45 мин для СУР2С9/МЕС и 30 мин для других СУР450.
Специфические субстраты представляли собой следующие:
3-циано-7-этоксикумарин (СУР2С19 и СУЕ1А2), 7-метокси-4-трифторметилкумарин (СУР2С9), 3[2-(Х,Х-диэтил-Ы-метиламино)этил]-7-метокси-4-метилкумарин (СУР2Э6). бензилфенилкумарин (СУР3А4).
Планшеты считывали на планшет-ридере У1с1от (Реткш Е1тег) при подходящих длинах волн испускания/возбуждения, и определяли 1С50 (концентрацию, ингибирующую до 50% ферментативной активности). Результаты представлены в табл. 1 и 2.
Пример 21. Анализ на цитотоксичность в клеточной линии человеческих нейробластом 8Н-8У-5У
В момент времени ноль клетки высевали на 1,104/см2 в 96-луночный планшет в питательной среде ИМЕМ+10% подогретого инактивированного ЕВ8+2 мМ 1-глутамина+100 Ед/мл-100 мкг/мл пенициллин/стрептомицина.
Через 72 ч на субконфлюентной фазе роста среду удаляли, и клетки инкубировали в течение 24 ч при 37°С в 180 мкл нейробазальной среды+2 мМ 1-глутамин (ЬИе Тес1юпо1още8) с или без исследуемых соединений (20 мкл по меньшей мере 5 концентраций в трех экземплярах).
В конце инкубации к клеточной среде непосредственно добавляли 20 мкл красителя А1атаг В1ие (А1ататВ1ие™ Аккау КН, Рготеда).
Четыре часа спустя определяли цитотоксичность путем измерения флуоресценции при длине волны возбуждения 530 нм и длине волны испускания 595 нм, используя планшет-ридер Тесап.
Перед и по окончании обработки культуры изучали под микроскопом, используя О1утрик 1x70 инвертированный световой микроскоп, подсоединенный к анализатору изображений (1таде Рго Р1ик, 5.1), для определения клеточной морфологии.
Результаты представлены в табл. 1 в виде концентрации, показывающей 50% смертность.
Пример 22. НЕКС ток в трансфицированных клеточных линиях СНО.
Ингибирование НЕКС тока исследовали в СНО клетках, стабильно экспрессирующих рекомбинантный НЕКС канал.
Для определения эффекта исследуемых соединений на НЕКС токи клетки фиксировали на -80 мВ, деполяризовали до 0 мВ в течение 5 с, давая возможность активации НЕКС тока, и реполяризовали до 50 мВ в течение 5 с, давая возможность деактивироваться остаточному току НЕКС. Эту процедуру повторяли с частотой 0,06 Гц. Амплитуду тока при реполяризации (НЕКС остаточный ток) измеряли перед и после воздействия исследуемого соединения.
Ингибирование тока вычисляли как разницу между амплитудой НЕКС остаточного тока, измерен
- 25 017123 ной по окончании периода перфузии холостого раствора, и НЕКС остаточным током, измеренным по окончании периода перфузии исследуемого соединения (когда достигается эффект стационарного состояния), поделенной на контрольный НЕКС остаточный ток.
Кривые концентрации лекарственного средства-ингибирование были получены путем нанесения на график тонированных блоков в зависимости от концентраций лекарственного средства. Кривые зависимости доза-ответ строили по данным тонических блоков, в соответствии с логистическим уравнением: у=А2+(А1-А2)/(1+ (х/1С50)Р]. А1 и А2 представляют собой фиксированные значения 0 и 1, соответствующие 0 и 100% ингибирования тока, х является концентрацией лекарственного средства, 1С50 представляет собой концентрацию лекарственного средства, приводящую к 50% ингибированию тока, и р является соответствующим угловым коэффициентом. Результаты представлены в табл. 1.
Пример 23. Тест максимального электрошока, (М188) у мышей.
Тест максимального электрошока (МЕ8) применяется обычно в исследовании противоэпилептических лекарственных средств на грызунах.
Животные и оборудование: Использовали мужских особей мышей 0Ό1. массой 25 г. Следовали методике, описанной А1Ше е1 а1. (А1Ше Н.8., АоойНеай ЕН., Егапк1ш М.К., 8\утуагй Е.А., апй Ао1£ Н.Н. АпЦерПерйс Эгидк (1995) 4'1' ей. : 99-110, Каνеη Ргекк, Ый., №\ν Уогк). Чтобы подать электрический стимул достаточный, для получения реакции тонической разгибающей мышцы задней конечности по меньшей мере 97% контрольных животных, использовали электрошоковый генератор идо Вакйе (Мойе1 ЕСТ υΝΙΤ 7801). Стимулы подавали внутриушным способом посредством зажимных электродов у мышей (0,7 с 40 мА шока с последовательностью импульсов 80 Гц, имеющей длительность импульсов 0,4 мс).
Сильный эффект соединений, введенных внутрибрюшинно или перорально за 15-60 мин до индукции МЕ8, исследовали и сравнивали с контрольной плацебо-группой. Изучали десять мышей на группу. Полное подавление функции тонической разгибающей мышцы задней конечности, вызывающей судороги, было принято в качестве доказательства противосудорожной активности.
Соединения данного изобретения вводили перорально или внутрибрюшинно в дозах 3-30 мг/кг.
Результаты представлены в табл.3 и 4 как % защиты.

Claims (35)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения (8)-2-(4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (сафинамид) и (8)-2-(4(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (ралфинамид) высокой степени чистоты формулы (1а) и (1Ь) сафинамид (1а): 3-Г ралфинамид (1Ь): 2-Е и их солей фармацевтически приемлемой кислоты, отличающийся тем, что промежуточное соединение основания Шиффа, соответственно формулы (У!а) или (У!Ь) подвергают каталитической гидрогенизации газообразным водородом в присутствии гетерогенного катализатора в протонном органическом растворителе, и когда сафинамид или ралфинамид получают в форме свободного основания, необязательно преобразовывают указанную выше форму свободного основания в его соль фармацевтически приемлемой кислоты.
  2. 2. Способ по п.1, где каталитическую гидрогенизацию осуществляют, используя гетерогенный катализатор, выбранный из никелевого, родиевого, платинового и палладиевого катализаторов, на инертной подложке в присутствии растворителя, выбранного из алифатических (С1-С5)алканолов.
  3. 3. Способ по п.2, где растворитель выбран из метанола, этанола и изопропанола.
  4. 4. Способ по п.1, где катализатор является палладиевым или платиновым катализатором.
  5. 5. Способ по п.4, где катализатор является платиновым катализатором.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-4, где катализатор представляет собой влажный 5% Р1/С (50% Н2О) или влажный 10% Рй/С (50% Н2О).
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, где фармацевтически приемлемой кислотой является метансульфоновая кислота.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, где давление водорода находится в диапазоне от 1 до 10 бар и тем
    - 26 017123 пература реакции находится в диапазоне от 10 до 70°С.
  9. 9. Способ по п.8, где давление водорода находится в диапазоне от 3 до 6 бар и температура реакции находится в диапазоне от 25 до 40°С.
  10. 10. Способ по любому из пп.1-9, где каталитическую гидрогенизацию осуществляют на промежуточном соединении основания Шиффа (УГа) или (УГЬ), полученном путем иминоалкилирования 4-(3фторбензилокси)бензальдегида (ГУа) или 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида (ХУЬ) (ГУа):3-Г (ПЛ>):2-Г
    Ь-аланинамидом в присутствии протонного органического растворителя.
  11. 11. Способ по п.10, где Ь-аланинамид применяют в виде его кислотно-аддитивной соли в присутствии основания в количестве, достаточном для высвобождения Ь-аланинамида из его соли.
  12. 12. Способ по п.10, где каталитическую гидрогенизацию промежуточного соединения основания Шиффа осуществляют в той же реакционной смеси, полученной в результате завершения реакции ими ноалкилирования в условиях, которые вызывают осаждение указанного выше промежуточного соединения основания Шиффа, с получением суспензии указанного выше промежуточного соединения в том же реакционном растворителе.
  13. 13. Способ по п.10, где промежуточное соединение основания Шиффа, полученное в результате завершения реакции иминоалкилирования, выделяют перед проведением стадии каталитической гидроге низации.
  14. 14. Способ по любому из пп.1-13, где 4-(3-фторбензилокси)бензальдегид или 4-(2фторбензилокси)бензальдегид формулы (ГУа) или (ГУЬ), используемые в качестве исходного вещества для получения промежуточного соединения основания Шиффа формулы (УГа) или (УГЬ), содержат менее 0,03 мас.% соответствующих примесей 3-(3-фторбензил)-4-(3-фторбензилокси)бензальдегида (Уа) и 3-(2фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензальдегида (УЬ)
  15. 15. Способ по п.14, где 4-(3-фторбензилокси)бензальдегид или 4-(2-фторбензилокси)бензальдегид формулы (ГУа) или (ГУЬ) содержат 0,01 мас.% или меньше соответствующих примесей (Уа) и (УЬ).
  16. 16. Способ по любому из пп.14 и 15, где 4-(3-фторбензилокси)бензальдегид (ГУа) или 4-(2фторбензилокси)бензальдегид (ГУЬ) получают путем алкилирования 4-гидроксибензальдегида соответст- где Υ является уходящей группой, включающей С1, Вг, Г, О8О2СН3 и О8О2-С6Н4-пСН3, в присутствии основания и подвергают кристаллизации перед использованием на следующей стадии реакции.
  17. 17. Способ по п.16, где Υ представляет собой С1.
  18. 18. Способ по любому из пп.16 и 17, где кристаллизацию осуществляют путем добавления инертного органического осадителя к раствору 4-(3-фторбензилокси)бензальдегида (ГУа) или 4-(2фторбензилокси)бензальдегида (ГУЬ) в инертном органическом растворителе.
  19. 19. Способ по п.18, где инертный органический осадитель представляет собой н-гексан и инертный органический растворитель представляет собой толуол.
  20. 20. Способ по любому из пп.16 и 17, где кристаллизацию осуществляют путем растворения 4-(3фторбензилокси)бензальдегида (ГУа) или 4-(2-фторбензилокси)бензальдегида (ГУЬ) в горячем растворителе, который представляет собой циклогексан или простой ди(С3-С4)алкиловый эфир, и затем охлаждают раствор при температуре 10-15°С.
  21. 21. Способ по п.20, где кристаллизацию осуществляют путем растворения в горячем ди(С3С4)алкиловом эфире при кипячении с обратным холодильником и затем охлаждают раствор при 10-15°С.
  22. 22. Способ по любому из пп.16-21, где реакцию алкилирования осуществляют в условиях межфазо вого переноса.
    - 27 017123
  23. 23. Способ по п.22, где алкилирование в условиях межфазового переноса осуществляют в системе твердое вещество/жидкость, где реагенты и катализатор фазового переноса растворяют в жидкой органической фазе и фаза твердого вещества представляет собой неорганическое основание или соль 4гидроксибензальдегида указанного выше неорганического основания.
  24. 24. Способ по п.22, где алкилирование в условиях межфазового переноса осуществляют в системе жидкость/жидкость, где алкилирующий реагент 3-фторбензильное или 2-фторбензильное производное формулы (ГГГа) или (ГГГЬ) растворяют в жидкой органической фазе и 4-гидроксибензальдегид растворяют в водной фазе в виде соли неорганического основания.
  25. 25. Способ по любому из пп.22-24, где катализатор фазового переноса выбирают из четвертичной аммониевой или фосфониевой солей или полиэтиленгликолей с низкой молекулярной массой.
  26. 26. Способ по п.25, где количество используемого катализатора фазового переноса находится в диапазоне от 0,02 до 1 моль на моль 4-гидроксибензальдегида.
  27. 27. Способ по п.26, где количество катализатора фазового переноса находится в диапазоне от 0,1 до 1 моль на моль 4-гидроксибензальдегида.
  28. 28. Способ по любому из пп.23-27, где органический растворитель жидкой органической фазы выбирают из простых диалкиловых эфиров и ароматических углеводородов.
  29. 29. Способ по любому из пп.23-28, где молярное соотношение между алкилирующим реагентом формулы (ГГГа) или (ГГГЬ) и 4-гидроксибензальдегидом находится в диапазоне от 0,6 до 1,5.
  30. 30. Способ по любому из пп.23-29, где температура реакции находится в диапазоне от 60 до 160°С.
  31. 31. Способ по любому из пп.23-30, где неорганическое основание выбирают из Ыа2СО3, К2СО3, №ОН и КОН, температура находится в диапазоне от 80 до 120°С, и молярное соотношение между алкилирующим реагентом формулы (ГГГа) или (ГГГЬ) и 4-гидроксибензальдегидом находится в диапазоне от 0,9 до 1,1.
  32. 32. Способ по любому из пп.1-31, где сафинамид или ралфинамид или их соли фармацевтически приемлемой кислоты имеют содержание соответствующей примеси (§)-2-[3-(3-фторбензил)-4-(3фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (ГГа) и (§)-2-[3-(2-фторбензил)-4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (ГГЬ) (Па) (ИЬ) или их солей фармацевтически приемлемой кислоты ниже 0,03 мас.%.
  33. 33. Способ по п.32, где содержание соответствующей примеси формулы (ГГа) и (ГГЬ) в виде фармацевтически приемлемой соли ниже 0,01 мас.%.
  34. 34. Способ по любому одному из пп.32 и 33, где фармацевтически приемлемой кислотой является метансульфоновая кислота и содержание соответствующей примеси формулы (ГГа) и (ГГЬ) в виде соли метансульфоновой кислоты ниже 0,01 мас.%.
  35. 35. Основание Шиффа формулы (УГа) или (У1Ь) (У1а):3-Г (У1Ь) : 2-Р
    4^^ Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200970028A 2006-06-19 2007-06-08 Способ получения 2-[4-(3- и 2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамидов EA017123B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06012565 2006-06-19
PCT/EP2007/005105 WO2007147491A1 (en) 2006-06-19 2007-06-08 Process for the production of 2- [4 - ( 3- and 2-flu0r0benzyl0xy) benzylamin0] propan amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970028A1 EA200970028A1 (ru) 2009-06-30
EA017123B1 true EA017123B1 (ru) 2012-10-30

Family

ID=37101658

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101308A EA025326B1 (ru) 2006-06-19 2007-06-08 Применение сафинамида и ралфинамида высокой степени чистоты для лечения заболеваний и болезненных состояний в условиях, не препятствующих активности цитохромов системы cyp450 и не проявляющих блокирующих свойств в отношении herg канала
EA200970028A EA017123B1 (ru) 2006-06-19 2007-06-08 Способ получения 2-[4-(3- и 2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамидов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101308A EA025326B1 (ru) 2006-06-19 2007-06-08 Применение сафинамида и ралфинамида высокой степени чистоты для лечения заболеваний и болезненных состояний в условиях, не препятствующих активности цитохромов системы cyp450 и не проявляющих блокирующих свойств в отношении herg канала

Country Status (27)

Country Link
US (2) US8076515B2 (ru)
EP (2) EP2474521B1 (ru)
JP (2) JP5240476B2 (ru)
KR (2) KR101491541B1 (ru)
CN (2) CN103284984B (ru)
AR (1) AR061510A1 (ru)
AU (1) AU2007263328C1 (ru)
BR (1) BRPI0712936B8 (ru)
CA (1) CA2653012C (ru)
CY (2) CY1115951T1 (ru)
DK (2) DK2029524T3 (ru)
EA (2) EA025326B1 (ru)
ES (2) ES2602069T3 (ru)
HK (1) HK1130245A1 (ru)
HR (2) HRP20150136T1 (ru)
HU (1) HUE030233T2 (ru)
IL (1) IL195294A (ru)
LT (1) LT2474521T (ru)
MX (2) MX2008015704A (ru)
NO (2) NO342018B1 (ru)
NZ (2) NZ595737A (ru)
PL (2) PL2029524T3 (ru)
PT (2) PT2029524E (ru)
RS (2) RS53824B1 (ru)
SI (2) SI2029524T1 (ru)
TW (2) TWI393700B (ru)
WO (1) WO2007147491A1 (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1658062B1 (en) * 2003-08-25 2010-02-17 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as anti-inflammatory agents
RS53824B1 (en) * 2006-06-19 2015-06-30 Newron Pharmaceuticals S.P.A. PROCESS FOR OBTAINING 2- [4- (3-AND 2-FLUOROBENZYLOXY) BENZYLAMINO] PROPANAMIDE
DK2229351T3 (en) * 2007-12-11 2018-01-22 Newron Pharm Spa PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 2- [4- (3- OR 2-FLUORBENZYLOXY) BENZYLAMINO] PROPANAMIDS WITH HIGH PURITY
EP2314569A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-27 Merck Patent GmbH Novel polymorphic forms of (S)-2-[4-(3-Fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof
LT2563355T (lt) * 2010-04-27 2016-09-26 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Ralfinamido metansulfonato druskų arba jų r-enentiomerų gavimo būdas
RU2015122615A (ru) 2012-12-03 2017-01-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные соединения амида изоксазола в качестве ингибиторов стеароил-коа-десатуразы 1 (скд1)
WO2014178083A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Council Of Scientific & Industrial Research An improved synthesis of anti-parkinson agent
CN104292128A (zh) * 2014-07-01 2015-01-21 南京正科制药有限公司 一种沙芬酰胺晶型a
JP6466109B2 (ja) * 2014-09-09 2019-02-06 東ソー・ファインケム株式会社 ２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法
CN105017060B (zh) * 2015-07-03 2017-06-16 南京正大天晴制药有限公司 一种沙芬酰胺新晶型及其制备方法
CN113072436A (zh) * 2015-07-24 2021-07-06 上海医药集团股份有限公司 一种苄基芳基醚的制备方法
CN105061245A (zh) * 2015-08-25 2015-11-18 成都维恒医药科技有限公司 一种高纯度沙芬酰胺的制备方法
CN106220525A (zh) * 2016-07-31 2016-12-14 合肥远志医药科技开发有限公司 一种工业化沙芬酰胺甲磺酸盐的制备方法
CN106336363B (zh) * 2016-08-22 2018-10-30 上海医药集团股份有限公司 一种沙芬酰胺甲磺酸盐晶型c及其制备方法
CN106565521B (zh) * 2016-08-24 2019-03-08 浙江美诺华药物化学有限公司 (s)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺及其盐的制备方法
CN106596828B (zh) * 2016-12-15 2018-09-25 扬子江药业集团有限公司 一种甲磺酸沙芬酰胺有关物质的检测方法
CN107271600B (zh) * 2017-07-28 2019-01-25 成都百裕制药股份有限公司 一种4-(3-氟苄氧基)苯甲醛中异构体杂质含量的检测方法
CN107857713A (zh) * 2017-11-23 2018-03-30 江苏恒盛药业有限公司 一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其一种晶型
CN107759487A (zh) * 2017-11-23 2018-03-06 江苏恒盛药业有限公司 一种沙芬酰胺盐酸盐及其一种晶型以及制备方法
WO2019167085A1 (en) * 2018-03-01 2019-09-06 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Process for the preparation of (s)-2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methyl]amino propanamide methanesulfonate
US11111208B2 (en) 2019-06-17 2021-09-07 RK Pharma Solutions LLC Process for the preparation of safinamide mesylate intermediate
ES2977486T3 (es) * 2019-08-06 2024-08-26 Medichem Sa Proceso para preparar safinamida
CN111122736B (zh) * 2019-12-30 2021-03-12 北京鑫开元医药科技有限公司海南分公司 一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法
CN113214097B (zh) * 2020-01-21 2022-08-30 厦门大学 治疗阿尔茨海默病的化合物
CN112028754A (zh) * 2020-06-17 2020-12-04 浙江美诺华药物化学有限公司 一种甲磺酸沙芬酰胺中间体的制备方法
CN114088830B (zh) * 2021-11-10 2022-09-23 石家庄四药有限公司 一种4-(3-氟苄氧基)苯甲醛中异构体的检测方法
CN116008439B (zh) * 2023-02-20 2023-10-27 山东绿叶制药有限公司 一种检测2,6-二氧杂螺[4,5]癸烷类化合物或其盐中杂质的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0400495A1 (en) * 1989-05-25 1990-12-05 FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. N-phenylalkyl substituted alfa-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
WO2004066987A2 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders
WO2005102300A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Newron Pharmaceuticals S.P.A. α-AMINOAMIDE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF RESTLESS LEGS SYNDROME AND ADDICTIVE DISORDERS
EP1655029A1 (en) * 2003-07-25 2006-05-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Medicinal compositions

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
EP0974351A3 (en) * 1998-04-24 2000-12-13 Jouveinal Medicament for preventing and treating gastrointestinal damage
AU2001249610B2 (en) 2000-03-31 2005-03-24 Euro-Celtique S.A. Aminopyridines and their use as anticonvulsants and sodium channel blockers
AU2002333374B2 (en) 2001-09-03 2007-03-22 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an (alpha)- aminoamide and its analgesic use
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
EP1589959A2 (en) * 2003-01-30 2005-11-02 Dynogen Pharmaceuticals Inc. Methods of treating lower urinary tract disorders using sodium channel modulators
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
EP1658062B1 (en) * 2003-08-25 2010-02-17 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as anti-inflammatory agents
EP1524267A1 (en) 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Substituted benzylaminoalkylene heterocycles
EP1557166A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
SI1809271T1 (sl) * 2004-09-10 2010-10-29 Newron Pharm Spa Uporaba (R)-(halobenziloksi) benzilamino propanamidov kot selektivnih modulatorjev natrijevih in/ali kalcijevih kanalov
EP1870097A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
RS53824B1 (en) * 2006-06-19 2015-06-30 Newron Pharmaceuticals S.P.A. PROCESS FOR OBTAINING 2- [4- (3-AND 2-FLUOROBENZYLOXY) BENZYLAMINO] PROPANAMIDE
DK2229351T3 (en) * 2007-12-11 2018-01-22 Newron Pharm Spa PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 2- [4- (3- OR 2-FLUORBENZYLOXY) BENZYLAMINO] PROPANAMIDS WITH HIGH PURITY
JP5736175B2 (ja) * 2007-12-19 2015-06-17 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー 精神障害の治療に有用なα−アミノアミド誘導体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0400495A1 (en) * 1989-05-25 1990-12-05 FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. N-phenylalkyl substituted alfa-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
US5391577A (en) * 1989-05-25 1995-02-21 Farmitalia Carlo Erba S R L N-phenylalkyl substituted α-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
WO2004066987A2 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders
EP1655029A1 (en) * 2003-07-25 2006-05-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Medicinal compositions
WO2005102300A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Newron Pharmaceuticals S.P.A. α-AMINOAMIDE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF RESTLESS LEGS SYNDROME AND ADDICTIVE DISORDERS

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CATTABENI F.: "RALFINAMIDE", October 2004 (2004-10), IDRUGS, CURRENT DRUGS LTD., GB, PAGE(S), 935-939, XP008042612, ISSN: 1369-7056, the whole document *
N.E.MEALY ET AL.: "Neurologic Drugs", DRUGS OF THE FUTURE, vol. 27, no. 9, 2002, pages 879-915, XP009073548, page 908, 909 *
STUMMANN T. S. ET AL.: "The antinocieptive agent ralfinamide inhibits tetrodotoxin-resistant and tetrodotoxin-sensitive Na<+> currents in dorsal root ganglion neurons", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, AMSTERDAM, NL, vol. 510, no. 3, 14 March 2005 (2005-03-14), pages 197-208, XP004781069, ISSN: 0014-2999, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103284984B (zh) 2016-08-03
LT2474521T (lt) 2016-11-25
NO20171916A1 (no) 2009-01-16
US20090156678A1 (en) 2009-06-18
NO342644B1 (no) 2018-06-25
US20120157712A1 (en) 2012-06-21
SI2474521T1 (sl) 2016-12-30
TWI412512B (zh) 2013-10-21
US8278485B2 (en) 2012-10-02
RS55464B1 (sr) 2017-04-28
NZ572798A (en) 2011-11-25
CN103284984A (zh) 2013-09-11
PL2474521T3 (pl) 2017-01-31
AU2007263328B2 (en) 2012-03-22
KR20140027563A (ko) 2014-03-06
TWI393700B (zh) 2013-04-21
MX2008015704A (es) 2009-01-09
PT2029524E (pt) 2015-03-09
NO342018B1 (no) 2018-03-12
AU2007263328C1 (en) 2012-09-06
HUE030233T2 (en) 2017-04-28
MX342698B (es) 2016-10-10
DK2474521T3 (en) 2016-10-31
SI2029524T1 (sl) 2015-03-31
PT2474521T (pt) 2016-11-10
JP5795342B2 (ja) 2015-10-14
EP2029524B1 (en) 2014-11-26
BRPI0712936B8 (pt) 2021-05-25
AU2007263328A1 (en) 2007-12-27
BRPI0712936B1 (pt) 2021-02-23
JP2013139446A (ja) 2013-07-18
JP5240476B2 (ja) 2013-07-17
IL195294A (en) 2015-03-31
ES2527437T3 (es) 2015-01-26
JP2009541232A (ja) 2009-11-26
TW201313662A (zh) 2013-04-01
TW200815322A (en) 2008-04-01
KR101410291B1 (ko) 2014-06-20
CN101472880A (zh) 2009-07-01
US8076515B2 (en) 2011-12-13
AR061510A1 (es) 2008-09-03
CN101472880B (zh) 2013-04-24
EP2474521B1 (en) 2016-08-10
CA2653012C (en) 2014-08-05
EA025326B1 (ru) 2016-12-30
AU2007263328A2 (en) 2009-02-19
CA2653012A1 (en) 2007-12-27
HRP20150136T1 (en) 2015-03-13
EA200970028A1 (ru) 2009-06-30
PL2029524T3 (pl) 2015-04-30
WO2007147491A1 (en) 2007-12-27
KR20090021392A (ko) 2009-03-03
KR101491541B1 (ko) 2015-02-09
HK1130245A1 (en) 2009-12-24
CY1115951T1 (el) 2017-01-25
EA201101308A1 (ru) 2012-02-28
ES2602069T3 (es) 2017-02-17
NZ595737A (en) 2013-04-26
HRP20161456T1 (hr) 2016-12-16
BRPI0712936A2 (pt) 2012-12-18
IL195294A0 (en) 2009-08-03
DK2029524T3 (da) 2015-02-23
EP2029524A1 (en) 2009-03-04
EP2474521A1 (en) 2012-07-11
NO20090231L (no) 2009-01-16
CY1118113T1 (el) 2017-06-28
RS53824B1 (en) 2015-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017123B1 (ru) Способ получения 2-[4-(3- и 2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамидов
EP2229351B1 (en) Process for the production of 2-[4-(3- or 2-fluorobenzyloxy)benzylamino]propanamides with high purity degree
JP2009541232A5 (ru)