JP2013139446A - ２−［４−（３−及び２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドの製造方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】治療薬として活性な高純度のサフィナミドもしくはラルフィナミド並びに医薬的に許容可能な酸とのそれらの塩、及び製造方法の提供。
【解決手段】（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド及び（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドであり、不純物及びその塩の含量が０．０３％未満である、高純度サフィナミドもしくはラルフィナミド又は医薬的に許容可能な酸とのその塩。
Figure 2013139446

【選択図】なし

Description

本発明は（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド即ちサフィナミド（Ｉａ）及び（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド即ちラルフィナミド（Ｉｂ）：
Figure 2013139446
 とそれらの塩を高収率と非常に高いエナンチオマー純度及び化学純度で製造するための新規方法に関する。
本方法はこれらの大量生産にも非常に有用である。
サフィナミド（ＮＷ−１０１５，ＦＣＥ−２６７４３Ａ，ＰＮＵ−１５１７７４Ｅ）はナトリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネルモジュレーター、モノアミノオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤、グルタミン酸放出阻害剤及びトーパミン代謝モジュレーターである。
サフィナミドはＣＮＳ障害、特に癲癇、パーキンソン病、アルツハイマー病、鬱病、不穏下肢症候群及び偏頭痛の治療に有用である（ＷＯ９０／１４３３４、ＷＯ０４／０８９３５３、ＷＯ０５／１０２３００、ＷＯ０４／０６２６５５）。
ラルフィナミド（ＮＷ−１０２９，ＦＣＥ−２６７４２Ａ，ＰＮＵ−０１５４３３９Ｅ）は慢性疼痛と神経因性疼痛を含む疼痛症状、偏頭痛、双極性障害、鬱病、心臓血管障害、炎症性障害、尿生殖器障害、代謝障害及び胃腸障害の治療に有用なナトリウムチャネル遮断薬である（ＷＯ９９／３５１２５、ＷＯ０３／０２０２７３、ＷＯ０４／０６２６５５、ＷＯ０５／０１８６２７、ＷＯ０５／０７０４０５、ＷＯ０５／１０２３００、ＷＯ０６／０２７０５）。
国際公開第９０／１４３３４号 国際公開第２００４／０８９３５３号 国際公開第２００５／１０２３００号 国際公開第２００４／０６２６５５号 国際公開第９９／３５１２５号 国際公開第２００３／０２０２７３号 国際公開第２００５／０１８６２７号 国際公開第２００５／０７０４０５号 国際公開第２００６／０２７０５号
従来技術に記載されている方法によるサフィナミドとラルフィナミドの大規模調製物は２種類の望ましくない不純物としてそれぞれ（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩａ）及び（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩｂ）：
Figure 2013139446
 とそれらの塩、特にそれぞれのメタンスルホン酸塩（ＩＩｅ）及び（ＩＩｄ）を含有していることが今回判明した。
上記２種類の不純物は非常に高毒性であるため、この事実は特に問題である。
薬剤候補の多くは望ましくない不純物に起因するヒト代謝への予想外の影響又は毒性により臨床試験に失敗しており、従って、初期前臨床段階でこのような不純物を除去することが重要であり、極めて望ましい。
前臨床段階では、薬剤代謝酵素との相互作用、細胞毒性、代謝安定性及びプロファイリング、膜浸透性、固有クリアランス並びにヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ＨＥＲＧ）チャネル遮断等の非常に十分に確立された一連のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを使用して新規化合物の「薬剤適性」を評価することができる。
チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ４５０）系は薬剤、発癌物質及び環境汚染物質を含む親油性生体異物の代謝の主要酵素系である。ＣＹＰ４５０は多くの組織に存在するが、肝臓に最高濃度で存在するヘム含有膜結合多酵素系である。ヒト肝臓には、１５〜２０種類の異なる生体異物代謝性ＣＹＰ４５０種が存在すると推定される。これまでに、１４種類を上回るＣＹＰ遺伝子ファミリーが哺乳動物で同定されている。高い相同性が存在するにも拘わらず、広範な研究の結果、各ＣＹＰファミリー及びサブファミリーは生体異物代謝において異なる役割をもつことが判明した。ＣＹＰ１、ＣＹＰ２及びＣＹＰ３の３種類のＣＹＰファミリーがヒト肝ミクロソームＣＹＰの約７０％を占め、そのうちＣＹＰ３が約３０％を占める。これらのＣＹＰは大半の市販薬の代謝に最も大きく関与している。
ＣＹＰ１ファミリーはＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ１Ｂ１等の数個のメンバーを含み、アセトアミノフェン、クロミプラミン及びイミプラミンの代謝に関与している。
ＣＹＰ２ファミリーはＣＹＰ２Ａ、ＣＹＰ２Ｂ、ＣＹＰ２Ｃ、ＣＹＰ２Ｄ及びＣＹＰ２Ｅ等の数個のサブファミリーを含む。ＣＹＰ２Ｃサブファミリーは少なくとも７個のメンバーを含む。ＣＹＰ２Ｃ９はイブプロフェン、ジクロフェナク、トルブタミド及びトラセミドの代謝に関与している。ＣＹＰ２Ｃ１９はジアゼパムとオメプラゾールの代謝の主要アイソザイムである。ＣＹＰ２Ｄ６は抗鬱薬、心臓血管薬及び抗精神病薬を含む市販薬剤の３０％以上の代謝に関与していることが分かっている。ＣＹＰ３ファミリーでは、３種類のアイソフォームがヒト肝臓で同定されている。ヒトＣＹＰ３Ａ４は薬剤代謝における最も重要なアイソフォームであるとして認められている。今日までに、ＣＹＰ３Ａ４により触媒される代謝は市販薬剤の約５０％の主要な排泄経路である。
ＣＹＰ３Ａ４とＣＹＰ２Ｄ６はいずれも薬剤代謝における重要性により、薬剤間相互作用に関与していることが多く、数種類の臨床使用されている化合物がそれぞれケトコナゾール、テルフェナジン、エリスロマイシン、ミコナゾール、プロプラノロール及びキニジン等のこれらのＣＹＰ４５０アイソフォームの強力な阻害剤として同定されている。このため、これらの薬剤の使用は明白に制限される。
非抗不整脈薬の作用の副作用は医薬産業と保健行政当局にとって薬理安全性の大問題であるため、突然死も問題になっている。近年では、突然死の報告により少なくとも５品目の超大型新薬（アステミゾール、セルチンドール、テルフェナジン、シサプリド、グレパフロキサシン）が市場から撤退している。「ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ」は自然に心室細動に悪化して突然死の原因となり得る多形性心室頻拍であるが、いずれの場合も、心電図におけるＱＴ間隔の延長を特徴とする心筋再分極異常であるＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）がその素因とみなされている。先天性ＬＱＴＳはナトリウムチャネルと２種類の異なるカリウムチャネルである急速活性化遅延整流カリウムチャネル（ＩＫｒ）及び緩徐活性化遅延整流カリウムチャネル（ＩＫｓ）の欠損をもたらす数箇所の可能な突然変異に起因すると考えられる。重要な点として、薬剤暴露に関連する心筋活動電位持続時間の延長（後天性ＬＱＴＳ）のほぼ全症例は心筋内のＩＫｒ電流の遮断という同一の特定メカニズムに起因すると考えられる。ＱＴ間隔の終点の第３相再分極の要因であるこの電流は各サブユニットがＨＥＲＧによりコードされる四量体チャネルを流れる。ＨＥＲＧ Ｋ＋チャネルの遮断は薬剤誘発性ＱＴ延長の主原因であると広く認められているので、この望ましくない副作用をもつ化合物の早期検出は医薬産業における重要な課題となっている。
薬剤代謝酵素、特にＣＹＰ４５０酵素の強力な阻害剤であると共にＨＥＲＧチャネル遮断性をもつ化合物は毒性である確率が高く、その開発を早期に停止する必要がある。
表１に示すように、メタンスルホン酸塩（ＩＩｃ及びＩＩｄ）としての不純物（ＩＩａ及びＩＩｂ）はマイクロモル以下の範囲でＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９及びＨＥＲＧ電流を強く阻害し、本発明の方法を使用して合成された高純度サフィナミドメタンスルホン酸塩（Ｉｃ）及びラルフィナミドメタンスルホン酸塩（Ｉｄ）に比較して細胞毒性が高い。
Figure 2013139446
表２は本発明の新規方法を使用して合成された高純度サフィナミド及びラルフィナミドメタンスルホン酸塩と、それぞれ０．３％の不純物ＩＩｃ及びＩＩｄの存在下で同一方法により得られたサフィナミド及びラルフィナミドを使用したチトクロームＣＹＰ３Ａ４の阻害に関する比較結果（ＩＣ５０）を示す。
０．３％の不純物ＩＩｃ及びＩＩｄを高純度サフィナミド及びラルフィナミドメタンスルホン酸塩に加えると、どちらの場合もＣＹＰ３Ａ４のＩＣ５０の著しい低下が観察され、不純物が酵素活性の強い阻害の一因であることが分かる。
Figure 2013139446
表３に示すように、不純物（ＩＩｃ）は３ｍｇ／ｋｇ ｉｐからマウス最大電気ショック（ＭＥＳ）試験における死亡率を増加させ、薬理活性即ち痙攣からの保護は認められなくなる。
Figure 2013139446
表４は最大電気ショック試験（ＭＥＳ）で１０及び２０ｍｇ／ｋｇを経口投与した場合の不純物ＩＩｄが同一用量のラルフィナミドメタンスルホン酸塩に比較してマウスを痙攣から保護しないことを報告する。
Figure 2013139446
これらの全データによると、それぞれＷＯ９０／１４３３４及びＰｅｖａｒｅｌｌｏら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９８，４１，５７９−５９０に記載の方法により合成されたサフィナミド及びラルフィナミド中に存在する不純物ＩＩｃ及びＩＩｄは細胞毒性、ＣＹＰ４５０の所定のアイソフォームの強力な阻害、ＨＥＲＧチャネル遮断及び癲癇の「ｉｎ ｖｉｖｏ」モデルにおける保護活性の不在等の数種の望ましくないｉｎ ｖｉｔｒｏ特徴を示す。
ＣＹＰの重要な側面の１つは異なる集団群間の変動である。薬剤代謝の変動は臨床試験で非常に重要である。ＣＹＰ３Ａ４とＣＹＰ２Ｄ６の酵素活性は異なる民族集団間で著しく相違し、同一民族集団でも個体間で著しく相違する。個体間のＣＹＰ活性の差は各アイソザイムにより著しく異なる。各個体のＣＹＰ発現レベルの相違により薬剤代謝も変動する可能性がある。更に重要な点として、多形の結果として酵素活性の増減したＣＹＰ酵素が生じ、薬剤代謝の変動につながる可能性もある。ＣＹＰ２Ｄ６多形は薬剤代謝で詳しく研究されている事項である。臨床試験では、最初に抗高血圧薬と抗癲癇薬の代謝で個体間の顕著な変動が認められた。欠損ＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子を保有する個体ではＣＹＰ２Ｄ６で代謝された薬剤の排泄が遅い。代謝の遅い個体は低代謝能群（ＰＭ）に分類され、代謝のよい個体は高代謝能群（ＥＭ）と呼ばれ、異なる人種に由来する集団におけるＰＭ表現型の発生率は異なり、白人では約５〜１０％がＰＭ表現型であるが、アジア人は１％に過ぎない。臨床関連で重要な別の多形アイソフォームはＣＹＰ２Ｃ１９である。
これらの点を考慮すると、ＣＹＰ４５０アイソフォームに干渉しない（阻害も誘導もしない）化合物は臨床医療で薬剤間相互作用の危険が非常に低く、医師が簡単且つ安全に処方することができる。
特に、ＣＹＰ４５０系のチトクロームに干渉しない薬剤は低代謝能群（ＰＭ）に分類される個体の治療処置又は前記チトクロームと相互作用することが分かっている他の薬剤（例えばケトコナゾール、テルフェナジン、エリスロマイシン、ミコナゾール、プロプラノロール及びキニジン）及び／又はＨＥＲＧチャネル遮断性をもつことが分かっている他の薬剤を同時に投与している患者の治療処置に特に指定される。
一般臨床医療によると、サフィナミド及びラルフィナミドメタンスルホン酸塩（Ｉｃ及びＩｄ）は通常、これを必要とする患者に一日数回に分けて長期間投与される。これは特に治療する疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病及び不穏下肢症候群（サフィナミドの場合）や、慢性もしくは神経因性疼痛、心臓血管障害又は炎症性障害（ラルフィナミドの場合）である治療用途の場合に該当する。１日用量は特定症状と患者の必要により異なるが、サフィナミドメタンスルホン酸塩の１日用量は通常１０ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日とすることができ、ラルフィナミドメタンスルホン酸塩の１日用量は通常１０ｍｇ／日〜１ｇ／日とすることができる。これらの条件下で上記に報告したデータを考慮すると、サフィナミド及びラルフィナミド又はその塩の医薬製剤中の不純物（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）又はその塩、特にメタンスルホン酸塩（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）の濃度をできるだけ低く維持することが強く推奨され、いずれの場合もそれぞれサフィナミド及びラルフィナミド又はその塩、特にメタンスルホン酸塩の量に対して０．０３％未満、好ましくは０．０１重量％とする。
本発明者らが実施した調査と実験研究の結果、従来技術により製造されたサフィナミド及びラルフィナミド並びに医薬的に許容可能な酸とのそれぞれの塩は０．０３重量％を上回るそれぞれの不純物（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）又は医薬的に許容可能な酸とのそれぞれの塩、例えば（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）を含有していることが判明した。従って、上記生成物は安全な治療用途には不適切である。特に、不純物（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、及び医薬的に許容可能な酸とのそれぞれの塩の含量が上記活性物質に対して０．０３％以上、好ましくは０．０１重量％を上回るサフィナミドもしくはラルフィナミド又は医薬的に許容可能な酸とのその塩を含有する医薬製剤は医薬として不適切である。
本明細書及び特許請求の範囲において、上記範囲の値は特に指定しない限り、「活性物質」の重量百分率比、即ち治療活性物質（Ｉａ，Ｉｂ）の有効含量に対する生体活性不純物（ＩＩａ，ＩＩｂ）の有効含量の比を表すものとする。
本発明に記載する方法では、不純物を著しく低減することにより、高い化学純度と安全性の高い生体プロファイルをもつ生成物が得られる。殆ど検出不能な他の不純物はそれぞれ化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の製造中間体である４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）及び４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）の合成にそれぞれ使用される市販３−フルオロベンジルクロリド及び２−フルオロベンジルクロリドに含まれる非常に少量の２−及び４−フルオロベンジルクロリドと３−及び４−フルオロベンジルクロリドに由来する。
本発明に記載する方法によると、サフィナミド及びラルフィナミドが高収率且つ高純度で得られ、サフィナミド及びラルフィナミド又は特にメタンスルホン酸とのその塩における（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩａ）及び（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩｂ）並びに特にメタンスルホン酸とのそれらの塩（「ジベンジル誘導体」と総称する）の含量は０．０３％以下、好ましくは０．０１％（重量）以下である。
本発明の目的である方法は４−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し、
ａ）Ｏ−アルキル化に高度に選択的な条件下で４−ヒドロキシベンズアルデヒドを一般式３−又は２−Ｆ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−Ｙ［式中、Ｙは脱離基（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＳＯ２ＣＨ３等）である］の誘導体でＯ−ベンジル化し、高純度の４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド及び４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを得る段階と；
ｂ）塩基又は塩としてのＬ−アラニンアミドを水素ガスと不均一触媒の存在下に４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド及び４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドで還元アルキル化し、結晶化後に非常に高いエナンチオマー純度及び化学純度でそれぞれサフィナミド及びラルフィナミドを得る段階と；
ｃ）前段階で得られたそれぞれサフィナミド及びラルフィナミドの塩形成により医薬的に許容可能な酸とのサフィナミド及びラルフィナミド塩を製造する段階の３段階を含む。医薬的に許容可能な酸は例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸及びサリチル酸から選択される。
本発明の別の目的は特に式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）のそれぞれのジベンジル誘導体又は医薬的に許容可能な酸、特にメタンスルホン酸とのその塩の含量が（「活性物質」に対して）０．０３％未満、好ましくは０．０１重量％未満であり、医薬用として適切な高純度のサフィナミド及びラルフィナミド又は医薬的に許容可能な酸、好ましくはメタンスルホン酸とのそれらの塩を提供することである。
更に、本発明の別の目的はサフィナミドもしくはラルフィナミド又は医薬的に許容可能な酸、好ましくはメタンスルホン酸とのその塩を活性剤として含有しており、それぞれのジベンジル誘導体（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）又は医薬的に許容可能な酸、例えばメタンスルホン酸とのその塩の含量が上記活性物質に対して０．０３％、好ましくは０．０１％（重量）未満である医薬製剤を提供することである。これらの新規医薬製剤はサフィナミド及びラルフィナミドに関する薬理・毒性知識を適用しても、また従来技術で利用可能な方法に従って製造したこれらの活性剤を使用しても予想されず、達成することもできなかった。
従って、上記高純度のサフィナミドもしくはラルフィナミド又は医薬的に許容可能な酸、好ましくはメタンスルホン酸とのその塩を含有する前記医薬製剤も本発明の別の目的である。
上記医薬製剤は場合により上記高純度のサフィナミドもしくはラルフィナミド又は医薬的に許容可能な酸、好ましくはメタンスルホン酸とのその塩以外に１種類以上の他の活性剤を含有することができる。
例えば、パーキンソン病又は不穏下肢症候群の補助治療に有用な新規医薬製剤は上記高純度のサフィナミド又は医薬的に許容可能な酸、好ましくはメタンスルホン酸とのその塩に加え、ＷＯ０４／０８９３５３及びＷＯ０５／１０２３００に記載のもの等の１種類以上の補助パーキンソン病活性剤、好ましくはドーパミンアゴニスト及び／又はレボドパ及び／又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤を含有することができる。
別の例として、慢性疼痛及び神経因性疼痛を含む疼痛症状と偏頭痛の治療に有用な本発明の新規医薬製剤は上記高純度のラルフィナミド又は医薬的に許容可能な酸、好ましくはメタンスルホン酸とのその塩に加え、ＥＰ１４２３１６８に記載のガバペンチン及びプレガバリン又は医薬的に許容可能なその塩等の別の活性剤を含有することができる。
本発明の高純度サフィナミド又はラルフィナミドを含有する医薬組成物は例えば活性化合物を医薬治療用として不活性な有機及び／又は無機キャリヤー材料と混合することにより、当分野で公知の慣用手順により製造することができる。本発明の組成物は例えば溶液、懸濁液、エマルション等の液体形態でもよいし、例えば錠剤、トローチ、カプセル、パッチ等の固体形態でもよい。
本発明の組成物の製造に有用な適切な医薬治療用として不活性な有機及び／又は無機キャリヤー材料としては、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、澱粉、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン等が挙げられる。本発明の医薬組成物は滅菌処理することができ、活性成分以外に、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤（例えばパラフィン油）、モノオレイン酸マンニド、浸透圧調整用塩、緩衝液等の当業者に周知の他の成分を添加してもよい。
本発明の別の目的はＣＮＳ障害、特に癲癇、パーキンソン病、アルツハイマー病及び不穏下肢症候群の治療方法として、前記治療を必要とする患者にジベンジル誘導体（ＩＩａ）又は医薬的に許容可能な酸、好ましくはメタンスルホン酸とのその塩の含量が（「活性物質」に対して）０．０３％未満、好ましくは０．０１重量％未満である有効量の高純度サフィナミド又は医薬的に許容可能な酸、好ましくはメタンスルホン酸とのその塩を投与する段階を含む方法を提供することである。前記方法は治療を必要とする患者に場合により例えばドーパミンアゴニスト及び／又はレボドパ及び／又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤等のＷＯ２００４／０８９３５３に記載されているような１種類以上のパーキンソン病活性剤と共に、有効量の上記高純度サフィナミドを投与することによりパーキンソン病又は不穏下肢症候群を治療する段階を含む。
更に、本発明の別の目的は慢性疼痛と神経因性疼痛を含む疼痛症状、偏頭痛、双極性障害、鬱病、心臓血管障害、炎症性障害、尿生殖器障害、代謝障害及び胃腸障害の治療として、前記治療を必要とする患者にジベンジル誘導体（ＩＩｂ）又は医薬的に許容可能な酸、好ましくはメタンスルホン酸とのその塩の含量が（「活性物質」に対して）０．０３％未満、好ましくは０．０１重量％未満である有効量の高純度ラルフィナミド又は医薬的に許容可能な酸、好ましくはメタンスルホン酸とのその塩を投与する段階を含む方法を提供することである。
前記方法は治療を必要とする患者に場合によりガバペンチン又はプレガバリンと共に、高純度ラルフィナミド又は医薬的に許容可能な酸、好ましくはメタンスルホン酸とのその塩で慢性疼痛と神経因性疼痛を含む疼痛症状及び偏頭痛を治療する段階を含む。
従来技術
ＷＯ９０／１４３３４及びＰｅｖａｒｅｌｌｏらの論文Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，５７９−５９０には、
ａ）対応する４−ヒドロキシベンズアルデヒドを適切な塩化ベンジルでＯ−ベンジル化することにより中間体４−ベンジルオキシベンズアルデヒドを合成する段階と、
ｂ）下式：
Figure 2013139446
 （式中、Ｒは特に３−Ｆ及び２−Ｆを表し；Ｒ１は特に水素を表し；Ｒ２は特に水素を表し；Ｒ３は特にＣＨ３を表し；Ｒ４及びＲ５はいずれも特に水素を表す）に模式的に示すように、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用してα−アミノアミドを４−ベンジルオキシベンズアルデヒドで還元アルキル化する段階を含むベンジルオキシ−ベンジルアミノ−アルカンアミドの３段階製造法が記載されている。
特に、サフィナミド及びラルフィナミド製造に関する限り、還元アルキル化は下式：
Figure 2013139446
 に示すようにそれぞれ４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド及び４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドによるＬ−アラニンアミドの還元アルキル化である。
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（Ｐｅｖａｒｅｌｌｏら），１９９８，４１，５７９−５９０には、対応する（フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドから出発してそれぞれサフィナミド及びラルフィナミドメタンスルホン酸塩を収率４５％及び６０％で製造したことが報告されている。
ＷＯ９０／１４３３４と及び上記論文に記載されている方法は同一であり、イミノアルキル化と還元を同一反応器で実施するワンポット系を提供している。Ｌ−アラニンアミド塩酸塩とシアノ水素化ホウ素ナトリウムとメタノールと粉末状モレキュラーシーブの混合物に適切なアルデヒドを一度に加えるものである。
（還元アルキル化による数種のα−ベンジルアミノアミド誘導体の合成について記載している）Ｐｅｖａｒｅｌｌｏら，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９９６，２８，１７９−１８３によると、イミニウムイオンはアルデヒドカルボニル基よりもシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応し易いので、対応するイミンの代わりにイミニウムイオンを形成するためにはα−アミノアミドを塩酸塩として使用することが重要である。
上記著者らによると、このワンポット法はシッフ塩基ラセミ化の問題がなくなると思われ、モレキュラーシーブにより反応速度が上げる（但し収率は低い）。
シアノ水素化ホウ素ナトリウムしか還元剤として利用していないが、この選択はその反応性と選択性が低く（Ｒｅｖｉｅｗ“Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ−Ａ Ｈｉｇｈｌｙ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ”−ＣＦ．Ｌａｎｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７５，１３２−１４６参照）、プロトン化シッフ塩基と出発材料であるアルデヒドを区別できないためであると思われる。
Ｐｅｖａｒｅｌｌｏらの論文に記載されている合成はカラムクロマトグラフィーにより生成物を単離した後、酸処理により対応する塩に変換する。サフィナミド及びラルフィナミドの両者及び／又はそれらの塩のエナンチオマー及び／又は化学純度に関する情報は全く提供されていない。
従来技術に記載されている方法はその大規模使用を制限する多数の欠点があり、以下にこれらの欠点の例をいくつか挙げる。
−シアン化物の形成；
−活性成分から除去することが困難なボロン誘導体の形成；
−物理的に変化し易く、高価な粉末状モレキュラーシーブの使用；
−低収率；
−還元アルキル化反応混合物中の終産物濃度が低い（約２〜３重量／容量％）；
−化学合成による活性剤の大規模製造が必要な場合には煩雑で高価な精製法であるとみなされるカラムクロマトグラフィーにより生成物を単離している。
更に、下記実施例に示すように、従来技術に記載されている方法により得られた生成物はそれぞれの活性物質（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）に対して０．０３重量％を上回る量の不純物（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）を含有している。更に、溶媒からの結晶化やクロマトグラフィー等の広く知られている精製法はいずれの場合も収率低下を伴い、これらの方法を使用することにより終産物サフィナミド及びラルフィナミド又はそれらの塩から前記不純物を除去するのは困難であることが分かっている。
４−（フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド中間体の合成
公知方法によると、サフィナミド及びラルフィナミドの合成中間体であるフルオロベンジルオキシベンズアルデヒドは塩基性媒体中で４−ヒドロキシベンズアルデヒドのベンジル化により得られ、即ちアンビデント求核剤であるフェノール塩のベンジル化により得られ、所望Ｏ−アルキル化誘導体と望ましくないＣ−アルキル化誘導体との２種類の異なる生成物が得られる。
従来技術に従って４−ヒドロキシベンズアルデヒドを３−フルオロベンジルクロリドでフルオロベンジル化すると、主生成物として４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）が得られると共に、４−ヒドロキシベンズアルデヒドの４位ヒドロキシ基と３位炭素原子の両者のアルキル化に由来する３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｖａ）も得られる。下記スキーム：
Figure 2013139446
 に従って４−ヒドロキシベンズアルデヒドを２−フルオロベンジルクロリドでフルオロベンジル化する場合も同様である。
下記スキーム：
Figure 2013139446
 に示すように、ジアルキル化不純物を含有するアルデヒドでＬ−アラニンアミドを還元アルキル化すると、遊離塩基（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）にせよ、好ましくはメタンスルホン酸との塩形成化合物（ＩＩｃ）又は（ＩＩｄ）にせよ、同様にジベンジル誘導体であるそれぞれのジアルキル化物で汚染されたサフィナミド又はラルフィナミド終産物が得られる。
メタンスルホン酸が好ましいが、他の医薬的に許容可能な酸（例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸及びサリチル酸）も使用できる。
モノアルキル化誘導体（サフィナミド又はラルフィナミド）及び対応するジアルキル化不純物は類似する化学的・物理的性質をもつため、サフィナミド及びラルフィナミドを従来の方法で精製するのは難しい。
更に、公知方法にはその他に以下の欠点もある。
１）溶媒として低級アルコールを使用するため、塩基性条件下で溶媒（例えばメタノール）はそれ自体が求核試薬として作用し、３−又は２−フルオロベンジルクロリドと共に所定量のメチルフルオロベンジルエーテルを生じる可能性がある；
２）アルコール性反応溶媒を反応混合物から除去した後にしか終産物を水不混和性有機溶媒で抽出することができない。
上記従来技術の方法を使用することにより、それぞれの不純物（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の含量が０．０３（重量）％未満である式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の終産物を得るためには、式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）のそれぞれの不純物含量を低減するように中間体４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）又は４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）を徹底的に精製する必要があることが今回判明した。前記精製は反応生成物を結晶化することにより実施すること好ましく、粗化合物（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の不活性有機溶媒溶液に混和性不活性有機非溶媒を加えることにより実施することがより好ましい。不活性有機溶媒は芳香族炭化水素から選択することが好ましく、トルエンがより好ましい。混和性不活性有機非溶媒は低級脂肪族炭化水素から選択することが好ましく、ｎ−ヘキサンがより好ましい。別の結晶化法としては、上記化合物（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）を高温溶媒（例えば還流下のシクロヘキサン又はジ（Ｃ３−Ｃ４）アルキルエーテル、例えばジイソプロピルエーテル）に溶かした後、溶液を室温、好ましくは１０〜１５℃に冷却する方法が挙げられ、純化合物（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の純結晶を加えることにより結晶化を誘導することが最も好ましい。
本発明の別の側面によると、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）のアルキル化剤（Ｆ原子が２位又は３位にあり、Ｙが例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４−ｐＣＨ３等の脱離基である下記スキーム参照）と４−ヒドロキシベンズアルデヒドの反応を相間移動条件下で実施すると、Ｃ，Ｏ−ビスアルキル化不純物濃度の非常に低い対応する４−（フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドが高収率で得られることが今回意外にも判明した。
Figure 2013139446
相間移動条件下の４−ヒドロキシベンズアルデヒドのこの新規フルオロベンジル化は、試薬と相間移動触媒を有機液相に溶かし、固相を無機塩基又は（場合により４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドと無機塩基自体からｉｎ ｓｉｔｕ生成された）４−ヒドロキシベンズアルデヒド塩から構成した固／液系と、無機塩基を水相に溶かした液／有機液／水系のいずれでも実施することができる。
好ましい系は固／液系であり、無機塩基はＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨから選択することが好ましい。
反応で使用される有機溶媒は液／液系及び固／液系のいずれの場合もジアルキルエーテル（例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）又は芳香族炭化水素（例えばトルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン及びキシレン）とすることができる。これらの全溶媒は蒸留により容易に回収することができる。
利用する相間移動触媒は第４級アンモニウム又はホスホニウム塩とすることができ、例えばテトラブチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド、トリカプリルメチルアンモニウムクロリド（Ａｌｉｑｕａｔ）、メチルトリアルキル（Ｃ８−Ｃ１０）アンモニウムクロリド（Ａｄｏｇｅｎ）が挙げられ、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミドが好ましい。
例えばＰＥＧ−２００（ＣＡＳ２５３２２−６８−３）又はＰＥＧ−４００（ＣＡＳ２５３２２−６８−３）等の低分子量ポリエチレングリコールも相間移動触媒として使用することができる。
相間移動触媒の使用量は４−ヒドロキシベンズアルデヒド１モル当たり０．０２〜１モル、好ましくは４−ヒドロキシベンズアルデヒド１モル当たり０．１〜１モルであり、これらの条件下ではＣ，Ｏ−ビス−フルオロベンジル化不純物の量を０．３％未満、好ましくは０．０１重量％以下にすることができる。
式（ＩＩＩ）のアルキル化剤と４−ヒドロキシベンズアルデヒドの比は０．６〜１．５であり、０．９〜１．１が好ましい。
反応温度は６０℃〜１６０℃であり、８０℃〜１２０℃が好ましい。
反応時間は一般に４〜８時間とする。
反応収率は非常に高く、一般に９０％を上回る。
上記反応条件下で反応生産性即ち反応混合物中の反応生成物の濃度は非常に高く、一般に２５（重量／容量）％以上である。
α−アミノアミドの還元アルキル化によるサフィナミド及びラルフィナミドの合成
現状技術に鑑みると、水素と不均一触媒を還元剤として使用してα−アミノアミドを４−（３−又は２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドで還元アルキル化するのは試薬と終産物と還元条件の不適合性によりサフィナミド及びラルフィナミドの製造に適していないことが当業者に予想されよう。
実際に、ベンズアルデヒドが容易にベンジルアルコールに還元され、あるいは対応する炭化水素にも容易に還元されることは周知であり、ベンジル炭素原子と窒素や酸素等のヘテロ原子の結合はサフィナミド及びラルフィナミドの両者とそれらの前駆体に存在する種類の結合であるが、水素と不均一触媒による還元アルキル化を実施するために使用すべき条件がこのような結合を破壊するために使用される条件と一般に同一であることも知られている。
実際に、ベンジル基は導入し易く、接触還元法により除去できるため、フェノール又はアミンの保護基として一般に使用されている（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．参照）。
サフィナミド及びラルフィナミドを得るための還元アルキル化では、多くの副生物が形成されると予想されるが、そのいくつかを以下に挙げる。
Figure 2013139446
水素と不均一触媒を還元系として使用してＬ−アラニンアミドを４−（３−又は２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドで還元アルキル化することにより非常に高い収率と純度でサフィナミド及びラルフィナミドが得られたという事実はこの合成法の予想外の革新的側面である。
更に、この方法により使用される反応条件は大規模生産に容易に適用可能である。
本発明の目的である還元アルキル化は、
ａ）シッフ塩基の形成と、
ｂ）シッフ塩基の接触還元
の２段階で実施される。
これらの２段階はシッフ塩基の単離を伴うか又は伴わずにいずれの場合も高収率で同一反応器で連続的に実施することができる（ワンポット反応）。
シッフ塩基を単離する場合には、その形成に適用される実験条件により、単離されたシッフ塩基を高収率で非常に純粋な形態の沈殿として得ることができる。
シッフ塩基製造は試薬と生成物に対して不活性であると同時にイミン二重結合の還元条件に対して不活性なプロトン性有機溶媒中で実施すると適切であり、このような溶媒としては例えば（Ｃ１−Ｃ５）低級アルカノールが挙げられ、、メタノール、エタノール及びイソプロパノールが好ましい。
シッフ塩基の形成は完了する必要があり、これはその後の接触還元段階で高収率を得るための関連要因である。従って、イミン二重結合の還元を実施する前にシッフ塩基（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）を還元することが好ましい。
Figure 2013139446
単離されたイミノ化合物（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）は本発明によるそれぞれサフィナミド及びラルフィナミドの製造に有用な中間体である。
あるいは、イミノ化合物（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）の沈殿を生じると共に中間体イミノ誘導体を含有する懸濁液を接触還元するような条件下で操作することによりイミノアルキル化反応完了を助長することもできる。
Ｌ−アラニンアミド（塩基又は塩）と４−（３−又は２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの比は１：１とすることができるが、１０％過剰のＬ−アラニンアミドを使用すると有利な場合もある。
Ｌ−アラニンアミドは遊離塩基又はその酸付加塩として導入することができる。塩として反応混合物に導入することが好ましく、化学量論的量の塩基、好ましくは例えばトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の第３級アミンと共に塩酸塩として導入することが最も好ましい。
シッフ塩基の製造における反応温度は０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜３０℃である。
反応時間は１時間〜１５時間、好ましくは４時間〜６時間である。
水素と不均一触媒によるシッフ塩基の還元はシッフ塩基形成が完了しないと開始せず、完了前に開始するならば、二次反応が増加し、場合によっては優勢になり、収率と純度が低下する。これらの二次反応の１つは増加するにつれて選択（フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドのカルボニル基の還元によりベンジルアルコールの形成をもたらす。
好ましい不均一触媒は例えば炭素、アルミナ及びシリカ等の不活性担体、好ましくは炭素及びアルミナに担持したニッケル、ロジウム、パラジウム又は白金触媒であり、４−（３−又は２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの２％〜２０％、好ましくは５％〜１０％の量を使用する。白金及びパラジウム触媒が最も好ましい。
特に活性炭に担持した白金はベンジル炭素原子とヘテロ原子間の結合を変化させずにイミン二重結合のみを還元するのでほぼ定量的な収率と選択性の両面で優れた結果が得られる。サフィナミド及びラルフィナミドは還元反応条件下で意外にも安定であることが判明したが、偶発的に反応時間が延びても終産物を損なうことがなくなるので、これは大量のサフィナミド又はラルフィナミドの工業生産に重要な要素である。
含水５％Ｐｔ／Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ）、特にＥｎｇｅｌｈａｒｄ Ｓ．ｒ．ｌ．，Ｒｏｍｅ，Ｉｔａｌｙの製品である炭素粉末担持５％Ｐｔで最良の結果が得られた。
水素化反応は通常１バール〜１０バール、好ましくは３バール〜６バールの水素圧下に１０℃〜７０℃、好ましくは２５℃〜４０℃の温度で実施される。
還元時間は温度、圧力、濃度、乱流等の当業者に周知の全因子に応じて１時間〜２０時間とすることができる。
４〜６時間の反応時間で最良の結果が得られた。
反応終了後、触媒を濾過により回収し、再利用又は再生し、反応溶媒を減圧蒸留し、残渣を水不混和性有機溶媒に溶かし、無機塩を水洗により除去する。
サフィナミド又はラルフィナミドを溶解している有機溶媒を留去することにより粗終産物サフィナミド又はラルフィナミドを回収する。
次に粗サフィナミド又はラルフィナミドを結晶化により精製する。結晶化は式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のそれぞれの粗化合物の不活性有機溶媒溶液に混和性不活性有機非溶媒を加えることにより実施することが好ましい。不活性有機溶媒はベンゼン、トルエン、ジメチルベンゼン及びエチルベンゼン等の芳香族炭化水素と低級アルキル酢酸塩から選択することが好ましく、酢酸エチルがより好ましい。混和性不活性有機非溶媒はヘキサンやヘプタン等の低級脂肪族炭化水素とシクロヘキサンから選択することが好ましく、ｎ−ヘキサンがより好ましい。
次に公知方法により塩基を所望塩に変換し、特に医薬用医薬製剤へのその後の製剤化に適した物理的／化学的性質（安定性、粒度、流動性等）をもつメタンスルホン酸塩に変換する。
相間移動触媒反応による精製４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）の製造
２−フルオロベンジルクロリド（５ｋｇ，３４．５８ｍｏｌ）と４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．９ｋｇ，３１．９４ｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．３ｋｇ，３１．１１ｍｏｌ）とテトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド（０．４１ｋｇ，１．２２ｍｏｌ）をトルエン（９．５ｋｇ）に加えた混合物を窒素下で撹拌しながら還流温度までゆっくりと加熱し、６時間還流する。
次に溶液を室圧で濃縮し、トルエン３ｋｇを加えて留去し、この手順をもう一度繰返す。
次に不均一混合物を室温まで冷却し、固形分を濾別する。次に残留溶媒を減圧除去し、油性残渣にトルエン１．２ｋｇを加える。混合物を約４０℃まで加熱し、純４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド数グラムをシード添加する。
不均一混合物を３５〜４０℃で１５分間撹拌した後、この温度で３０分間ｎ−ヘキサン（９ｋｇ）を加える。０〜５℃まで冷却し、この温度で更に１時間撹拌後、固形分を濾取し、減圧乾燥し、ｍ．ｐ．５６．７℃（ＤＳＣ，５℃／分）の４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド６．５ｋｇ（８７．６％収率）を得る。
４−ヒドロキシベンズアルデヒド３９ｇ（０．３１９ｍｏｌ）を出発材料として使用し、反応溶媒の除去と油性残渣へのトルエン添加後に、得られた混合物を（４０℃でなく）約３０〜３５℃まで加熱し、少量の純４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドのシード添加後に不均一混合物を（３５〜４０℃でなく）３０℃で１５分間撹拌した後にｎ−ヘキサンを加える以外は上記手順に従うことにより、上記反応を１００分の１の規模で繰返す。
ｍ．ｐ．５６．７（ＤＳＣ，５℃／分）、ＧＣ純度９２．２（面積％，実施例１６Ａ参照）及びＧＣ（実施例１６Ｂ参照）により測定した３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド含量が０．０１重量％の４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド６６．８ｇ（９０％）が得られる。
（＊）本実施例及び以下の実施例で報告する収率は特に指定しない限り、モル収率である。
１．１ 結晶化による４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの更なる精製
実施例１に記載した手順に従って製造した生成物１ｋｇを還流撹拌下にジイソプロピルエーテル２ｋｇに溶かす。
溶液を１０〜１５分間で５０〜５５℃まで冷却し、純４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド数グラムをシード添加する。
懸濁液を４５〜６０分間で１０〜１５℃まで冷却し、更に１時間撹拌する。
最後に沈殿を濾取し、冷ジイソプロピルエーテル（０．２Ｋｇ）で洗浄し、減圧乾燥し、ＧＣ純度９９．８（面積％，実施例１６Ａ参照）及び実施例１６Ｂに従ってＧＣにより測定した３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｖｂ）含量が０．００５重量％の４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド０．９３ｋｇを得る。
１．２ 各種触媒を使用した相間移動触媒反応（ＰＴＣ）による４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）の製造
３種類の異なる相間移動触媒を使用した以外は実施例１と同一手順に従い、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３９ｇ）を２−フルオロベンジルクロリドでアルキル化することにより４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを製造する。
結果を下表４に報告する。
Figure 2013139446
１．３ キシレン中の相間移動触媒反応（ＰＴＣ）による４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）の製造
トルエンの代わりにキシレンを溶媒として使用した以外は実施例１と同一手順に従って４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３９ｇ）を２−フルオロベンジルクロリドと反応させることにより、ＧＣ（実施例１６Ｂ参照）により測定した３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド含量が０．０２重量％の４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを８６．６％収率で製造する。
１．４ 水酸化カリウムを塩基として使用した相間移動触媒反応による４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）の製造
炭酸カリウムの代わりに水酸化カリウム（０．３５ｍｏｌ）を使用した以外は実施例１と同一手順に従って４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３９ｇ）を２−フルオロベンジルクロリドと反応させることにより、ＧＣ（実施例１６Ｂ参照）により測定した３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド含量が０．５１重量％の４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを８６．７％収率で製造する。
この生成物を実施例１．１に従って結晶化により更に精製することができる。
１．５ ２−フルオロベンジルブロミドを使用した相間移動触媒反応による４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）の製造
実施例１と同一手順に従って４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５．６ｇ）を２−フルオロベンジルクロリドの代わりに２−フルオロベンジルブロミドと反応させることにより、ＧＣ（実施例１６Ｂ参照）により測定した３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド含量が０．０７重量％の４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを８８．６％収率で製造する。
高純度（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ラルフィナミド，Ｉｂ）の製造（ワンポット反応）
実施例１に従って製造する４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２．０ｋｇ，８．６９ｍｏｌ）をオートクレーブに仕込んだ後、Ｌ−アラニンアミド塩酸塩（１．２ｋｇ，９．６３ｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９７ｋｇ，９．６３ｍｏｌ）のメタノール（９．５ｋｇ）溶液を加える。
混合物を２０〜２５℃で約１時間撹拌する後、（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジリデンアミノ］プロパンアミド数グラムをシード添加後に撹拌を更に１５分間続ける。次に不均一混合物に撹拌下にメタノール（１．６ｋｇ）と含水（５０％Ｈ２Ｏ）Ｐｔ／Ｃ５％（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ｃｏｄ．Ｅｓｃａｔ ２２，Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ Ｓ．ｒ．ｌ．，Ｒｏｍｅ，Ｉｔａｌｙ）（０．２８ｋｇ）を２０〜２５℃で加える。
オートクレーブから空気を窒素パージした後、水素を５．０バールで導入し、水素化工程中、圧力をこの値に維持する。
３０〜３５℃で５時間後に、反応混合物を１５℃まで冷却し、メタノール（４．８ｋｇ）を加えて４０〜４５℃まで加熱後、懸濁液を濾過し、固形分をメタノール（１．６ｋｇ）で洗浄する。
溶媒を約３０℃で減圧除去し、水添加は発熱プロセスなので冷却下に撹拌しながら２０〜２５℃で残渣に水（５Ｌ）を加える。不均一混合物を更に１５〜２０℃まで冷却し、この温度に１時間維持する後、濾過する。固形分を集めて冷水（４Ｌ）で洗浄し、減圧乾燥し、実施例１７Ａの方法に従って測定したＨＰＬＣ純度が９８．８（面積％）であり、実施例１７Ｂの方法に従ってＨＰＬＣにより測定したＣ，Ｏ−ジアルキル化（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド含量が０．０１重量％のラルフィナミド２．２３ｋｇ（８５．０％収率）を得る。
２．１ パラジウム触媒の使用による高純度（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉｂ）の製造
含水（５０％Ｈ２Ｏ）Ｐｔ／Ｃ５％の代わりに含水（５０％Ｈ２Ｏ）Ｐｄ／Ｃ１０％を使用した以外は実施例２と同一手順に従い、実施例１に従って製造する４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド５ｇと対応量のＬ−アラニンアミド塩酸塩及びトリエチルアミンの混合物を水素化し、（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉｂ）を７０％収率で得る。
高純度（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩（ラルフィナミドメタンスルホン酸塩，Ｉｄ）の製造
実施例２に記載したように製造するラルフィナミド（２．８ｋｇ，９．２６ｍｏｌ）をイソプロパノール（１９．５ｋｇ）に溶かし、不活性雰囲気下で撹拌下に６５〜７０℃に維持する。
活性炭（１５０ｇ）処理と濾過後に、溶液に純ラルフィナミドメタンスルホン酸塩をシード添加し、５０〜５５℃の温度で撹拌下にメタンスルホン酸（９００ｇ，９．３６ｍｏｌ）を３０分間加える。次に懸濁液を２時間で１５〜２０℃まで冷却し、撹拌を更に１時間続ける。最後に固形分を濾取し、減圧乾燥し、ラルフィナミドメタンスルホン酸塩３．５９ｋｇ（９７．３％収率）を得る。
得られた生成物のＨＰＬＣ純度は９９．８（面積％，実施例１７Ａ参照）であり、Ｃ，Ｏ−ジアルキル化（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩含量は０．００５重量％（実施例１７Ｂ参照）であり、ＤＳＣ（５℃／分）によるｍ．ｐ．２４０．６℃である。
キラルＨＰＬＣカラムで測定したラルフィナミドメタンスルホン酸塩のエナンチオマー純度は９９．８（面積％，実施例１８参照）である。
エタノール溶液中の精製４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）の製造
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５２ｋｇ，１２．４５ｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．７２ｋｇ，１２．４５ｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．２ｋｇ，１．２０ｍｏｌ）をエタノール（１３．０ｋｇ）に加える混合物に、室温で撹拌下に３−フルオロベンジルクロリド（１．８０ｋｇ，１２．４５ｍｏｌ）１．８ｋｇを加える。
混合物を徐々に還流温度まで加熱した後、この温度に６時間維持する。
次に反応混合物を２５℃まで放冷させ、懸濁液を濾過し、固形分をエタノール（１．０ｋｇ）で洗浄し、エタノール溶液を合わせた後、約３．５ｋｇの残渣が得られるまで減圧濃縮する。
この残渣にトルエン（５．０ｋｇ）と水（１．７ｋｇ）を加え、溶媒混合物を３０分間激しく撹拌し、水相の分離後、有機層を減圧蒸発乾凅し、粗４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを得る。
この生成物をトルエン２ｋｇに溶かし、２０〜２５℃で撹拌下に４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドをシード添加する後、ｎ−ヘキサン（３．８ｋｇ）を３０分間加え、混合物を撹拌下に０℃まで冷却する。
２時間後に固形分を濾過し、ｎ−ヘキサン（１．３ｋｇ）で洗浄する。乾燥後に、ガスクロマトグラフィー純度９９．９（面積％，実施例１６Ａ参照）、Ｇ．Ｃ．（面積％，実施例１６Ｂ参照）により測定した３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド含量０．００５重量％、及びＤＳＣ ５℃／分によるｍ．ｐ．４３．１℃の所望生成物２．６ｋｇ（９０．７％収率）が得られる。
相間移動触媒反応による４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）の製造
３−フルオロベンジルクロリド（５ｋｇ，３４．５８ｍｏｌ）と４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．９ｋｇ，３１．９４ｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．３ｋｇ，３１．１１ｍｏｌ）とテトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド（０．４１ｋｇ，１．２２ｍｏｌ）をトルエン（１３．５ｋｇ）に加える混合物を窒素雰囲気下で撹拌下に還流温度までゆっくりと加熱し、６時間還流する。
溶液を室圧で濃縮する後、トルエン３ｋｇを加えて留去する。この手順をもう一度繰返す。
次に不均一混合物を室温まで冷却し、固形分を濾別する。残留溶媒を減圧除去し、油性残渣にトルエン１．２ｋｇを加える。混合物を２０〜２５℃で撹拌し、純４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド数グラムをシード添加する後、この温度で３０分間ｎ−ヘキサン（９ｋｇ）を加える。
０〜５℃まで冷却し、この温度で更に１時間撹拌後、固形分を濾取し、減圧乾燥し、ＧＣ純度９９．９（面積％，実施例１６Ａ参照）及び３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド含量０．００８重量％（実施例１６Ｂ参照）の生成物６．５ｋｇ（８５％収率）を得る。
５．１ 結晶化による４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）の更なる精製
実施例５に従って製造する４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド１ｋｇを還流撹拌下にジイソプロピルエーテル２ｋｇに溶かす。
溶液を１０〜１５分間で５０〜５５℃まで冷却し、純４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド数グラムをシード添加する。
懸濁液を４５〜６０分間で１０〜１５℃まで冷却し、更に１時間撹拌する。
最後に沈殿を濾取し、冷ジイソプロピルエーテル（０．２ｋｇ）で洗浄し、減圧乾燥し、ＧＣ純度９９．９（面積％，実施例１６Ａ参照）及びＧＣ（実施例１６Ｂ参照）により測定した３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド含量が０．００５重量％未満の４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド０．９５ｋｇを得る。
５．２ ３−フルオロベンジルブロミドを使用した相間移動触媒反応による４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）の製造
３−フルオロベンジルクロリドの代わりに３−フルオロベンジルブロミドを使用した以外は実施例５と同一手順に従って４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５．６ｇ）を３−フルオロベンジルブロミドと反応させることにより、ＧＣ（実施例１６Ｂ参照）により測定した３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド含量が０．０７重量％の４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを８６．１％収率で製造する。
こうして得られた４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを実施例５．１に従って精製し、ＧＣ（実施例１６Ｂ参照）により測定した３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド含量が０．０７重量％の標記生成物を９７．３％収率で得る。
５．３ ３−フルオロベンジルメタンスルホネートを使用した相間移動触媒反応による４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）の製造
実施例５と同一手順に従い、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５．６ｇ）を３−フルオロベンジルクロリドの代わりに３−フルオロベンジルメタンスルホネートと反応させることにより、ＧＣ（実施例１６Ｂ参照）により測定した３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド含量が０．４５重量％の４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを９７．５％収率で製造する。実施例５．１の手順に従い、この生成物を更に精製する。
高純度（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（サフィナミド，Ｉａ）の製造（ワンポット反応）
実施例４に記載したように製造する４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２．０ｋｇ，８．６９ｍｏｌ）をオートクレーブに仕込んだ後、Ｌ−アラニンアミド塩酸塩（１．２ｋｇ，９．６３ｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９７ｋｇ，９．６３ｍｏｌ）のメタノール（７．１ｋｇ）溶液を加える。
混合物を２０〜２５℃で１時間撹拌する後、（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジリデンアミノ］プロパンアミド数グラムをシード添加後に撹拌を更に１５分間続ける。次に不均一混合物に撹拌下にメタノール（１．８ｋｇ）と含水（５０％Ｈ２Ｏ）Ｐｔ／Ｃ５％（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ｃｏｄ．Ｅｓｃａｔ ２２）（０．３ｋｇ）を２０〜２５℃で加える。
オートクレーブから空気を窒素パージした後、水素を５．０バールで導入する。
３０〜３５℃で５時間後に、混合物を１５℃まで冷却し、メタノール（４．８ｋｇ）を加え、混合物を４０〜４５℃まで加熱し、最後に固形分を濾別し、メタノール（１．６ｋｇ）で洗浄する。
溶媒を約３０℃で減圧除去した後、酢酸エチル（２３．０ｋｇ）と水（１８．０ｋｇ）の混合物を残渣に加える。１５分間撹拌後、水相を分離し、酢酸エチル（７．０ｋｇ）で抽出した。有機相を集め、約６．０ｋｇの残渣が得られるまで濃縮する。この残渣にｎ−ヘプタン（１０．８ｋｇ）を加え、混合物を２０℃で約２時間撹拌する。次に固形分を濾取し、ｎ−ヘプタンで洗浄する。
固形分を減圧乾燥後、ＨＰＬＣ純度９８．４（面積％，実施例１７Ａ参照）及びＣ，Ｏ−ジベンジル化（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド）含量０．００５重量％（実施例１７Ｂ参照）の標記化合物２．４１ｋｇ（９１．８％収率）が得られる。
６．１ Ｐｄ触媒の使用による高純度（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉａ）の製造
含水（５０％Ｈ２Ｏ）Ｐｔ／Ｃ５％の代わりに含水（５０％Ｈ２Ｏ）Ｐｄ／Ｃ１０％を使用することにより、実施例６と同一手順に従って（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（５ｇ）を対応量のＬ−アラニンアミド塩酸塩とトリエチルアミンの存在下で水素化し、Ｉａを７２％収率で製造する。
６．２ １バールの水素化による高純度（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉａ）の製造
５バール／Ｈ２の代わりに１バール／Ｈ２とした以外は実施例６と同一手順に従って（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドとＬ−アラニンアミド塩酸塩とトリエチルアミンの混合物を水素化する。
ＨＰＬＣ純度９８．７（面積％，実施例１７Ａ参照）及びＨＰＬＣ（実施例１７Ｂ参照）により測定した（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド含量が０．００５重量％の（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドが収率９０％で得られる。
６．３ Ｌ−アラニンアミド塩基の使用による高純度（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉａ）の製造（ワンポット反応）
Ｌ−アラニンアミド塩酸塩の代わりにＬ−アラニンアミド塩基とトリエチルアミンを使用した以外は実施例６と同一手順に従って（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ］ベンズアルデヒド（１０ｇ）を反応させる。ＨＰＬＣ純度９９．７（面積％，実施例１７Ａ参照）及びＨＰＬＣ（実施例１７Ｂ参照）により測定した（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド含量が０．００５重量％未満の（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドが収率９２％て得られる。
高純度（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩（サフィナミドメタンスルホン酸塩，Ｉｃ）の製造
実施例６に記載したように製造サフィナミド（２．４１ｋｇ，７．９７ｍｏｌ）を６５℃の酢酸エチル（５６．５ｋｇ）に溶かし、活性炭（１００ｇ）で脱色する。
濾過後、溶液を撹拌し、サフィナミドメタンスルホン酸塩数グラムをシード添加し、１５分後にメタンスルホン酸（８５０ｇ，８．８４ｍｏｌ）を温度５０〜５５℃で３０分間加える。懸濁液を２時間撹拌下に２０〜２５℃まで冷却し、更に１時間撹拌する。最後に沈殿を濾取し、減圧乾燥し、サフィナミドメタンスルホン酸塩２．８３ｋｇ（８９．１％収率）を得る。
ＨＰＬＣ（実施例１７Ｂ参照）により測定した不純物（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩（ＩＩｃ）の含量は０．００５重量％である。標記化合物はＤＳＣ（５℃／分）によるｍ．ｐ．２１６．８℃である。
キラルＨＰＬＣカラムにより測定したエナンチオマー純度は９９．９（面積％，実施例１９参照）を上回わる。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）（Ｂｒｕｋｅｒ Ａ Ｖ３００）δ（４．７ｐｐｍのＨ２Ｏに対するｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３）；２．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）；３．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ−２）；３．９７（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ２ＮＲ）；４．８９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＯＲ）；６．８８及び７．２３（４Ｈ，ＡＡ’ＸＸ’芳香族ｐ−ジ置換系）；６．９０−７．２２（４Ｈ，芳香族Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００）δｐｐｍ：１５．６８（ＣＨ３）；３８．２７（ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）；４８．９９（ＣＨ２ＮＲ）；５４．８１（ＣＨ）；６９．００（ＯＣＨ２）；１１４．１５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１１４．７６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２０Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１１５．３８（芳香族ＣＨ）；１２３．０６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１２３．２４；１３０．２９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１３１．５４（芳香族ＣＨ）；１３８．７６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１５８．５２；１６２．８９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４５Ｈｚ，Ｃ−Ｆ）；１７１．９２（ＣＯ）。
中間体シッフ塩基（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジリデンアミノ］プロパンアミド（ＶＩａ）の単離を伴う高純度（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（サフィナミド，Ｉａ）の製造
ａ）（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジリデンアミノ］プロパンアミド（ＶＩａ）
実施例５に記載したように製造する４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（６０．０ｇ，０．２６ｍｏｌ）とＬ−アラニンアミド塩酸塩（３５．７ｇ，０．２９ｍｏｌ）のメタノール（２８０ｍＬ）懸濁液に窒素雰囲気下で室温にて撹拌下にトリエチルアミン（２９．１ｇ，０．２９ｍｏｌ）を加える。撹拌を更に１時間続ける。
次に溶液に（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジリデンアミノ］プロパンアミド数グラムをシード添加し、温度を５〜１０℃まで下げ、撹拌を２時間続ける。
固形分を濾取し、０℃のメタノールで洗浄する。
減圧乾燥後、ＤＳＣ（５℃／分）によるｍ．ｐ．１１２．０℃の標記化合物５７．３ｇ（７３．２％収率）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００）δ（２．５５ｐｐｍのＴＭＳ；３．３５ｐｐｍのＤＭＳＯ溶媒に対するｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３）；３．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ−２）；５．１８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＯＲ）；７．０８及び７．７９（４Ｈ，ＡＡ’ＸＸ’ｐ−ジ置換芳香族系）；７．１０−７．５０（４Ｈ，ｍ，芳香族Ｈ）；８．２７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝ＮＲ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｂｒｕｋｅｎ ＡＶ３００）δ（ｐｐｍ）：２０．５（ＣＨ３）；６７．６（ＣＨ）；６８．４（ＯＣＨ２）；１１４．１及び１１４．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１１４．５及び１１４．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１１４．８（芳香族ＣＨ）；１２３．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１２９．０及び１２９．９（芳香族ＣＨ）；１３０．４及び１３０．５（ｄ，ＪＣＦ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１３９．６及び１３９．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６Ｈｚ，四重線芳香族Ｃ）；１６０．２；１６０．５及び１６３．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４５Ｈｚ，Ｃ−Ｆ）；１６０．６（ＣＨ＝Ｎ）；１７４．８（ＣＯ）。
ｂ）（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉａ）
上記のように製造する（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジリデンアミノ］プロパンアミド（１６．０ｇ；０．０５３ｍｏｌ）と含水（５０％Ｈ２Ｏ）Ｐｔ／Ｃ５％（１．７ｋｇ：Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ Ｓ．ｒ．ｌ．，Ｒｏｍｅ，Ｉｔａｌｙ）をオートクレーブに仕込み、メタノール（９０ｍＬ）を加える。オートクレーブから空気を窒素パージした後、水素を５．０バールで導入する。反応を５．０バールで３５℃に１時間維持する。室温まで冷却して触媒を濾別後、約３０ｇの残渣が得られるまで溶媒を減圧留去する。この残渣に酢酸エチル（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１１０ｍＬ）の混合物を加え、明白な２相が得られるまで不均一混合物を４０℃まで加熱する。これらの２相を分離し、水層を４０℃で酢酸エチル５０ｍＬで抽出する。有機相を集め、蒸発乾凅する。酢酸エチルを９０ｍＬずつ加えることによりこの手順を２回繰返し、生成物を無水物にする。次にｎ−ヘプタン９５ｍＬを撹拌下に残渣にゆっくりと加える。次に混合物を２０℃で３時間撹拌下に維持する。形成された固形分を濾取し、ｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥し、ＨＰＬＣ純度９９．８（面積％，実施例１７Ａ参照）及びＨＰＬＣ（実施例１７Ｂ参照）により測定した（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド含量が０．００５重量％未満のサフィナミド１５．２ｇ（９４．８％収率）を得る。
中間体シッフ塩基（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジリデンアミノ］プロパンアミド（ＶＩｂ）の単離を伴う高純度（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ラルフィナミド，Ｉｂ）の製造
ａ）（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジリデンアミノ］プロパンアミド（ＶＩｂ）
４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを使用した以外は実施例８，ステップａ）と同一手順に従い、（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジリデンアミノ］プロパンアミドを８８％収率，ｍ．ｐ．１２１℃（キャピラリー）で製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，２９８Ｋ）δ（ＴＭＳに対するｐｐｍ）：１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）；３．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ−ＣＯ）；５．１７（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ２）；７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ２に対してオルト位の芳香族Ｈ）；７．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝９．７８Ｈｚ，Ｊｏｒｔｏ＝８．５５Ｈｚ，Ｊｍｅｔａ＝１．２３Ｈｚ，Ｆに対してオルト位の芳香族Ｈ）；７，１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊｏｒｔｏ＝７．３５Ｈｚ，Ｊｍｅｔａ＝１．２３Ｈｚ，Ｆに対してパラ位の芳香族Ｈ）；７．２７−７．４０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２に対してパラ位の芳香族Ｈ）；７．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊｏｒｔｏ＝ＪＨ−Ｆ＝７．３５Ｈｚ，Ｊｍｅｔａ＝１．５３Ｈｚ，ＣＨ２に対してオルト位の芳香族Ｈ）；７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎに対してオルト位の芳香族Ｈ）；８．１７（１Ｈ，ｓ，Ｃ＝Ｎ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，７５．４ＭＨｚ，２９８Ｋ）δ（ｐｐｍ）：２１．４（ＣＨ３）；６３．８（ＯＣＨ２）；６８．４（Ｈ２ＮＣＯＣＨ）；１１５．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．４Ｈｚ，芳香族ＣＨ），１１５．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２０．７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１２３．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１４．４Ｈｚ，四重線芳香族Ｃ）；１２４．５（ｂｄ，芳香族ＣＨ）；１２９．０（四重線芳香族Ｃ）；１２９．８（ｂｄ，芳香族ＣＨ）；１３０．１（ｂｄ，２芳香族ＣＨ）；１６０．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４６．４Ｈｚ，四重線芳香族Ｃ）；１６１．１（芳香族Ｃ−Ｏ）；１６１．１（Ｃ＝Ｎ）；１７６．９（ＣＯＮＨ２）。
ｂ）（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉｂ）
実施例８，ステップｂ）と同一手順に従い、（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジリデンアミノ］プロパンアミドから（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドを９３％収率で製造する。ＨＰＬＣ（実施例１７Ｂ参照）により測定した（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド含量は０．０２重量％である。
（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩（ＩＩｃ）の製造
ａ）３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｖａ）
窒素雰囲気下に維持する４Ｌ丸底フラスコに４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４００ｇ，３．２８ｍｏｌ）と炭酸カリウム（４５３ｇ，３．２８ｍｏｌ）とトルエン（２Ｌ）と３−フルオロベンジルクロリド（１４００ｇ，９．６８ｍｏｌ）を順に加え、混合物を５日間還流撹拌する。この時点でＧＣ分析によると、反応混合物は４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドと３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを９１．４：８．６（面積／面積，実施例１６Ａ参照）の比で含有していることがわかる。
反応混合物を室温まで冷却する後、撹拌下に水２Ｌを加える。有機相を分離し、溶媒が消失するまで溶媒を３５℃で減圧（２０ｍｍＨｇ）蒸留する。次に圧力を３ｍｍＨｇまで下げ、外部温度を３００℃まで上げ、２５５℃〜２６５℃で蒸留する画分（４０．６ｇ）を集める。
ＧＣ分析によると、標記化合物のモノアルキル化誘導体（ＩＶａ）に対するＣ，Ｏ−ジベンジル化誘導体（Ｖａ）面積／面積比は９９．６：０．４（面積／面積，実施例１６Ａ参照）である。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００）δ（ＴＭＳに対するｐｐｍ）：４．０５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）；５．１３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２）；６．８５−７．４０（９Ｈ，ｍ，芳香族Ｈ）；７．７３−７．７９（２Ｈ，ｍ，Ｃ＝Ｏに対してオルト位の芳香族Ｈ）；９．８８（ｓ，ＣＨＯ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００）δ（ｐｐｍ）：３６．１（ＣＨ２）；６９．４（ＣＨ２Ｏ）；１１１．４（芳香族ＣＨ）；１１２．９及び１１３．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２０Ｈｚ，芳香族ＣＨ），１１３．９及び１１４．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１１４．９及び１１５．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１１５．７及び１１５．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１２２．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１２４．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１２９．６及び１２９．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７Ｈｚ，四重線芳香族Ｃ）；１２９．９（四重線芳香族Ｃ）；１３０．０（四重線芳香族Ｃ）；１３０．１及び１３０．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１３１．２（芳香族ＣＨ）；１３１．５（芳香族ＣＨ）；１３８．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７Ｈｚ，四重線芳香族Ｃ）；１４２．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７Ｈｚ，四重線芳香族Ｃ）；１６１．０，１６１．２及び１６４．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４０，オーバーラップする２本のＣ−Ｆ）；１９０．８（ＣＨＯ）。
ｂ）（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩａ）
３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（３５．６ｇ，０．１０５ｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに加え、Ｌ−アラニンアミド塩酸塩（１４．８ｇ，０．１１９ｍｏｌ）のメタノール溶液１７０ｍＬに撹拌下にトリエチルアミン（１２ｇ，０．１１９ｍｏｌ）を注意深く加えることにより予め調製した溶液を室温で加える。
この反応混合物を１時間室温で撹拌する後、１．８Ｌオートクレーブに移し、含水（５０％Ｈ２Ｏ）Ｐｔ／Ｃ５％３．４ｇを加える。
オートクレーブから空気を窒素パージした後、水素を５．０バールで導入する。
３５℃の温度で反応を３〜５時間実施する。
室温まで冷却して触媒を濾別後、約６５ｇの残渣が得られるまで溶媒を減圧留去する。この残渣に酢酸エチル（３４０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）の混合物を加え、明白な２相が得られるまで不均一混合物を４０℃まで昇温し、撹拌せずにこの温度に維持する。２相を分離し、約５０ｇの残渣が得られるまで有機相を減圧蒸留する。
この残渣を酢酸エチル２２０ｍＬに溶かし、外部温度４０℃で溶媒を減圧留去する。この操作を２回繰返し、標記化合物を固体残渣として得る。
ｃ）（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩（ＩＩｃ）
２Ｌガラス反応器で（Ｓ）−３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド塩基４２．４ｇ（０．１０３ｍｏｌ）を酢酸エチル９５０ｍＬに溶かす。
溶液を撹拌下に５０〜５５℃に加熱し、この温度に１時間維持する。この溶液にメタンスルホン酸１４．５ｇ（０．１５ｍｏｌ）を２０分間加える後、温度を９０分間で２０℃まで下げた。３０分後に固形分を濾取し、５０℃で減圧乾燥した後、メタノール（メタノール：生成物１：５重量）から結晶させ、ｍ．ｐ．ｌ８１℃（キャピラリー）の（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩２５．１ｇを得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００）δ（ＴＭＳに対するｐｐｍ）：１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３）；２．３５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＳＯ３）；３．８１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ−２），３．９９（２Ｈ，ｂｓ，ベンジルＣＨ２）；４．０２（２Ｈ，ＡＢ系，ＣＨ２Ｎ−）；５．１７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＯＲ）；６．９８−７．６３（１１Ｈ，ｍ，芳香族Ｈ）；７．６２及び７．７５（２Ｈ，ｂｓ，アミドＮＨ２）；９．０２（２Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＮＨ２ ＋）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００）δ（ｐｐｍ）：１５．９（ＣＨ３）；３５．５（ＣＨ２）；３９．７（ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）；４８．１（ＣＨ２ＮＲ）；５４．４（ＣＨ）；６８．４（ＯＣＨ２）；１１２．２（芳香族ＣＨ）；１１２．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１１３．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１１４．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１１５．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１２３．２（芳香族ＣＨ）；１２３．８；１２４．６（芳香族ＣＨ）；１２８．７及び１３０．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１３０．０４（芳香族ＣＨ）；１３０．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１３２．６（芳香族ＣＨ）；１３９．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７Ｈｚ）；１４３．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７Ｈｚ）；１５８．１，１６０．５及び１６３．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４０，Ｃ−Ｆ）；１６０．６及び１６３．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４０，Ｃ−Ｆ）；１７０．５（ＣＯＮ）。
（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩａ）をメタンスルホン酸塩（ＩＩｃ）として０．１２重量％含有するＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，５７９，方法Ａに従って製造するサフィナミドメタンスルホン酸塩（Ｉｃ）２００ｇからも（ＩＩａ）のサンプル（９０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより単離する。
分離は下記スキームに従って２段階（ステージ１及びステージ２）で実施する。
Figure 2013139446
ステージ１
第１段階の目的はＩＩａ／ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）含量の多い粗生成物を単離することである。
分取ＨＰＬＣ条件は以下の通りである。
分取ＨＰＬＣ条件：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００（往復ポンプ、低圧ミキサー付きグラジエントコントローラー）
Ｒａｄｉａｌ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ Ｐｒｅｐ ＬＣ Ｂａｓｅ（Ｗａｔｅｒｓ）
Ｊａｓｃｏ ７１２５可変波長ＵＶ検出器，ｏ．ｐ．０．２ｍｍ
Ｍｅｒｋ Ｄ２０００プリンター−プロッター
カラム：Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，１５μｍ，４０ｘｌ００ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）。
溶離液Ａ：７０／３０，水／アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
溶離液Ｂ：３０／７０，水／アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
流速：２７．０ｍｌ／分
勾配：４０分間，１００％Ａ一定→１分間で１００％Ｂ
検出：ＵＶ２２７ｎｍ
注入：水５０ｍｌ中５ｇ（ポンプ入口側配管Ｄによる）
ステージ２
この段階はＴＦＡをＩＩａ／ＴＦＡから除去し、ＩＩａを更に精製するために必要である。
以下の分取ＨＰＬＣ条件を使用してＩＩａ／ＴＦＡをクロマトグラフィー精製する。
画分４及び５を合わせ、アセトニトリルが完全に除去されるまで４０℃で減圧蒸発させる。残留水溶液を４℃の冷蔵庫に保存する。不溶分を濾過により単離し、室温で減圧乾燥し、ＩＩａ（９０ｍｇ；ＨＰＬＣ純度１００％）を得る。
分取ＨＰＬＣ条件：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００（往復ポンプ、低圧ミキサー付きグラジエントコントローラー）
Ｊａｓｃｏ ７１２５可変波長ＵＶ検出器，ｏ．ｐ．０．２ｍｍ
Ｍｅｒｋ Ｄ２０００プリンター−プロッター
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ １８，７μｍ，２０ｘ２５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
溶離液Ａ：７０／３０，水／アセトニトリル
溶離液Ｂ：３０／７０，水／アセトニトリル
流速：１５．０ｍｌ／分
勾配：２０分間，１００％Ａ一定→１分間で１００％Ｂ
検出：ＵＶ２２７ｎｍ
注入：不純物「ＩＩａ／ＴＦＡ」溶液５０ｍｌ（ポンプ入口側配管Ｄによる）
（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩（ＩＩｄ）の製造
ａ）３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｖｂ）
３−フルオロベンジルクロリドの代わりに２−フルオロベンジルクロリドを使用した以外は１０分の１の規模で実施例１０，ステップａ）と同一手順に従うことにより３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを製造する。モル収率は３％であり、ＧＣ分析により測定した純度は９８．１（面積％，実施例１６Ａ参照）である。生成物はｍ．ｐ．７１℃（キャピラリー）である。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，２９８Ｋ）δ（ＴＭＳに対するｐｐｍ）：４．０６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）；５．２３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２）；６．９５−７．４０（９Ｈ，ｍ，芳香族Ｈ）；７．６７（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，Ｃ＝Ｏに対してオルト位の芳香族Ｈ及びＣＨ２）；７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２．１Ｈｚ，Ｊ２＝８．３Ｈｚ，Ｃ＝Ｏに対してオルト位の芳香族Ｈ及び芳香族ＣＨ）；９．８４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，７５．４ＭＨｚ，２９８Ｋ）δ（ｐｐｍ）：２９．２（ＣＨ２）；６４．１（ＯＣＨ２）；１１１．４（芳香族ＣＨ）；１１５．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．０Ｈｚ，芳香族ＣＨ），１１５．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．１Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１２３．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１４．２Ｈｚ，四重線芳香族Ｃ）；１２４．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．６Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１２４．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．２Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１２６．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１５．５Ｈｚ，四重線芳香族Ｃ）；１２８．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．１Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１２９．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．２Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１２９．６（四重線芳香族Ｃ）；１３０．０（四重線芳香族Ｃ）；１３０．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．３Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１３１．１（芳香族ＣＨ）；１３１．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝４．１Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１３１．８（芳香族ＣＨ）；１６０．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４６．８Ｈｚ，四重線芳香族Ｃ）；１６１．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４５．１Ｈｚ，四重線芳香族Ｃ）；１６１．３（四重線芳香族Ｃ）；１９１．１（ＣＨＯ）。
ｂ）（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩｂ）
３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを使用した以外は実施例１０，ステップｂ）と同一手順に従い、（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドを製造する。収率は８３％であり、ｍ．ｐ．１６１℃（キャピラリー）である。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，２９８Ｋ）δ（ＴＭＳに対するｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ３）；１．９７（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）；３．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ−ＣＯ）；３．６７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，ＮＣＨ２のジアステレオトピックＨ）；４．０３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）；５．１２（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２）；５．９８（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２）；６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊｏｒｔｏ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ２ＮＨに対してオルト位の芳香族Ｈ及び芳香族ＣＨ）；６．９５−７．４０（１０Ｈ，ｍ，芳香族Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，７５．４ＭＨｚ，２９８Ｋ）δ（ｐｐｍ）：１９．６（ＣＨ３）；２９．２（ＣＨ２）；５２．０（ＮＨＣＨ２）；５７．７（Ｈ２ＮＣＯＣＨ）；６３．８（ＯＣＨ２）；１１１．７（芳香族ＣＨ）；１１５．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．９Ｈｚ，芳香族ＣＨ），１１５．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．３Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１２４．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．５Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１２４．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．９Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１２４．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１４．４Ｈｚ，四重線芳香族Ｃ）；１２７．５（芳香族ＣＨ）；１２７．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１５．０Ｈｚ，四重線芳香族Ｃ）；１２７．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．５Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１２８．８（四重線芳香族Ｃ）；１２９．０−１３０．０（ｍ，２芳香族ＣＨ）；１３０．５（芳香族ＣＨ）；１３１．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝４．６Ｈｚ，芳香族ＣＨ）；１３１．８（四重線芳香族Ｃ）；１５５．６（四重線芳香族Ｃ）；１６０．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４５．８Ｈｚ，四重線芳香族Ｃ）；１６１．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４４．６Ｈｚ，四重線芳香族Ｃ）；１７８．２（ＣＯＮＨ２）。
ｃ）（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩（ＩＩｄ）
（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドを出発材料として使用した以外は実施例１０，ステップｃ）と同一手順に従い、（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩を製造する。収率は８９％であり、ｍ．ｐ．１９０℃（キャピラリー）である。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，２９８Ｋ）δ（ＴＭＳに対するｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ）；２．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＳＯ３）；３．５０−４．２０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ−ＣＯ，ＣＨ２，ＮＣＨ２のジアステレオトピックＨ）；５．１９（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２）；６．９５−８．００（ＨＨ，ｍ，芳香族Ｈ）；９．０２（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２ ＋）。
１３Ｃ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４ＭＨｚ，２９８Ｋ）δ（ｐｐｍ）：１６．５（ＣＨ３）；２８．８（ＣＨ２）；４８．６（ＮＨＣＨ２）；５４．９（Ｈ２ＮＣＯＣＨ）；６４．３（ＯＣＨ２）；１１２．８（芳香族ＣＨ）；１１５．０−１１７．０（２芳香族ＣＨ）；１２４．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１４．４Ｈｚ，四重線芳香族Ｃ）；１２４．４（四重線芳香族Ｃ）；１２４．８（芳香族ＣＨ）；１２５．０（芳香族ＣＨ）；１２７．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１６．１Ｈｚ，四重線芳香族Ｃ）；１２８．６（四重線芳香族Ｃ）；１２８．８（芳香族ＣＨ）；１２９．０−１３３．０（ｍ，５芳香族ＣＨ）；１５６．９（四重線芳香族Ｃ）；１６０．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４５．２Ｈｚ，四重線芳香族Ｃ）；１６０．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４３．５Ｈｚ，四重線芳香族Ｃ）；１７１．１（ＣＯＮＨ２）。
不純物３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｖａ）１重量％で汚染された４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）からの（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（サフィナミド）メタンスルホン酸塩（Ｉｃ）の製造
４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１０ｇ；ＧＣ純度９８．８，面積％）に１％３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを加え、実施例６と同一手順に従い、混合物を（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドサフィナミド塩基に変換した。収率は８４％であり、不純物（ＩＩａ）含量は０．８４重量％（実施例１７Ｂ参照）である。
実施例７と同一手順に従い、遊離塩基（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉａ）を対応するメタンスルホン酸塩に変換し、ＨＰＬＣ（実施例１７Ｂ参照）により測定した不純物（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩（ＩＩｃ）含量が０．６２重量％のメタンスルホン酸塩（Ｉｃ）を９８％収率で得る。
不純物（ＩＩｃ）で汚染されたサフィナミドメタンスルホン酸塩（Ｉｃ）の結晶化
５種類の異なる溶媒系を使用し、還流温度で溶解させ、室温に冷却することにより、実施例１２に従って得られるＨＰＬＣ（実施例１７Ｂ参照）により測定した（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩（ＩＩｃ）含量が０．６２重量％のサフィナミドメタンスルホン酸塩を結晶化させる。
結果を下表５に報告する。
Figure 2013139446
従来技術に記載の方法による（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（サフィナミド，Ｉａ）メタンスルホン酸塩（Ｉｃ）の製造
１４．１ ４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）の製造
１４．１．ａ）ＵＳ ６，３３５，３５４Ｂ２の実施例１ａの手順
ＵＳ ６，３３５，３５４Ｂ２の実施例１ａに記載の手順により４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）を製造する。
即ち、３−フルオロベンジルクロリド（２．８６ｇ，１９．８０ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０３ｇ，２４．８０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１０．３０ｇ，７４．５０ｍｍｏｌ）とＮａＩ（１３７．１ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）とエタノール（４０ｍＬ）の混合物を７０分間で還流温度まで加熱し、還流温度に４時間１５分間維持する。
反応混合物のワークアップ後、４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを黄色油状物として９５％収率で単離する。
生成物はＧＣ純度９７．６（面積％，実施例１６Ａ参照）であり、ＧＣ（実施例１６Ｂ参照）により測定した３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｖａ）含量０．１４重量％である。
１４．１．ｂ）Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ，２７，４，１９７９の手順
Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ，２７，４，１９７９に報告されている手順により４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）を製造する。
即ち、３−フルオロベンジルクロリド（１４．５ｇ，１００ｍｍｏｌ）を４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（４．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で撹拌下に加える。
混合物を２５分間で還流温度まで徐々に加熱し、還流温度で６時間２０分間撹拌する。反応混合物を濾過する後、減圧濃縮し、４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２３．４３ｇ）を黄色固体残渣として得る。ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を残渣に加え、不溶分を濾過し、得られる溶液を減圧濃縮し、４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを黄色固体として８０．４％収率で得る。生成物はＧＣ純度９１．６（面積％，実施例１６Ａ参照）であり、ＧＣ（実施例１６Ｂ参照）により測定した３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｖａ）含量０．１３重量％である。
１４．２ （Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉａ）とそのメタンスルホン酸塩（Ｉｃ）の製造
１４．２．ａ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，５７９，方法Ａの手順
実施例１４．１．ａ．に記載したように製造する４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）とＬ−アラニンアミド塩酸塩（１．３７ｇ，１１ｍｍｏｌ）を反応させる後にＮａＢＨ３ＣＮ（０．５０ｇ，８ｍｍｏｌ）で還元することにより（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉａ）を製造する。反応混合物のワークアップとフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドが白色固体として６８．７％収率で単離される。生成物はＨＰＬＣ純度９６．２（面積％，実施例１７Ａ参照）であり、（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩａ）含量０．１５重量％（実施例１７Ｂ参照）である。
透明な溶液が得られるまで（Ｓ）−２［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（１．５０ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（４０．２ｍＬ）の混合物を５０℃まで加熱する。溶液に撹拌下にメタンスルホン酸（０．５３ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）を１５分間加え、得られる不均一混合物を撹拌下に９０分間で２０℃まで冷却する。２０℃で３０分後に、固形分を濾取し、酢酸エチル（６ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１５時間減圧乾燥し、（Ｓ）−２［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩（Ｉｃ）を白色固体として９６．１％収率で得る。生成物はＨＰＬＣ純度９８．６（面積％，実施例１７Ａ参照）であり、ＨＰＬＣ（実施例１７Ｂ参照）により測定した（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩（ＩＩｃ）含量０．１０重量％である。
１４．２．ｂ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，５７９，方法Ａの手順
実施例１４．１．ｂ．に記載したように製造する４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）とＬ−アラニンアミド塩酸塩（１．３７ｇ，１１ｍｍｏｌ）を反応させる後にＮａＢＨ３ＣＮ（０．５０ｇ，８ｍｍｏｌ）で還元することにより、実施例１４．２．ａに従って（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉａ）を製造する。
（Ｓ）−２［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉａ）は白色固体として６６．５％収率で得られる。生成物はＨＰＬＣ純度８８．５（面積％，実施例１７Ａ参照）であり、ＨＰＬＣ（実施例１７Ｂ参照）により測定した（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩａ）含量０．０６４重量％である。実施例１４．２．ａに従ってメタンスルホン酸で処理することにより、（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉａ）を対応するメタンスルホン酸塩（Ｉｃ）に８８．９％収率で変換する。生成物はＨＰＬＣ純度９７．７（面積％，実施例１７Ａ参照）であり、ＨＰＬＣ（実施例１７Ｂ参照）により測定した（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩（ＩＩｃ）含量０．０５重量％である。
従来技術に記載の方法による（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ラルフィナミド，Ｉｂ）メタンスルホン酸塩（Ｉｄ）の製造
１５．１ ４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）の製造
１５．１．ａ）ＵＳ ６，３３５，３５４Ｂ２の実施例１ａの手順
実施例１４．１．ａ）に従い、２−フルオロベンジルクロリド（１４．３ｇ，９８ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５．１ｇ，１２３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５１ｇ，３６９ｍｍｏｌ）とＮａＩ（５００ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）とエタノール７５ｍＬから４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）を製造する。
混合物を１２時間還流温度に維持する。反応混合物のワークアップ後、（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドが黄色油状物として７５％収率で得られる。生成物はＧＣ純度９２．１（面積％，実施例１６Ａ参照）であり、Ｇ．Ｃ．（実施例１６Ｂ参照）により測定した３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド含量０．２５重量％である。
１５．１．ｂ）Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ，２７，４，１９７９の手順
実施例１４．１．ｂに従い、２−フルオロベンジルクロリド（１８．０ｇ，１２３ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５．３ｇ，１２５ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（５．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）とエタノール（１２５ｍＬ）から４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）を製造する。
混合物を２５分間で還流温度まで加熱し、撹拌下で還流温度に１２時間維持する。
反応混合物を実施例１４．１．ｂに従ってワークアップ後、４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドが黄色固体として９０，０％収率で得られる。生成物はＧＣ純度９０．４（面積％，実施例１６Ａ参照）であり、Ｇ．Ｃ．（実施例１６Ｂ参照）により測定した３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｖｂ）含量０．１４重量％である。
１５．２ （Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉｂ）とそのメタンスルホン酸塩（Ｉｄ）の製造
１５．２．ａ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，５７９，方法Ａの手順
４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ，実施例１５．１ａに記載したように製造）を使用した以外は実施例１４．２．ａの手順に従い、（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉｂ）を製造する。
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドは白色固体として６７．３％収率で得られる。生成物はＨＰＬＣ純度８６．７（面積％，実施例１７Ａ参照）であり、ＨＰＬＣ（実施例１７Ｂ参照）により測定した（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩｂ）含量０．２２重量％である。
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（１．５０ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）とプロパン−２−オール（１０．５ｍＬ）の混合物を５０℃まで加熱し、透明な溶液が得られるまでこの温度に維持する。撹拌下にメタンスルホン酸（０．４８ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）を１５分間加える。
次に不均一混合物を撹拌下に２時間で２０℃まで冷却する。２０℃で１時間後に固形分を濾取し、減圧乾燥し、（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩を白色固体として８９．１％収率で得る。生成物はＨＰＬＣ純度９６．９（面積％，実施例１７Ａ参照）であり、ＨＰＬＣ（実施例１７Ｂ参照）により測定した（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩（ＩＩｄ）含量０．１４重量％である。
１５．２．ｂ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，４１，５７９，方法Ａの手順
４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ，実施例１５．１．ｂに従って製造）を使用することにより、実施例１４．２．ｂに従って（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉｂ）を製造する。
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドは白色固体として５８．８％収率で得られる。生成物はＨＰＬＣ純度８３．８（面積％，実施例１７Ａ参照）であり、ＨＰＬＣ（実施例１７Ｂ参照）により測定した（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩｂ）含量０．１５重量％である。
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（Ｉｂ）を対応するメタンスルホン酸塩（Ｉｄ）に白色固体として８９．４％収率で変換する。生成物はＨＰＬＣ純度９５．２（面積％，実施例１７Ａ参照）であり、ＨＰＬＣ（実施例１７Ｂ参照）により測定した（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩含量０．１１重量％である。
実施例１６Ａ
４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド及び４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド純度のＧＣ測定
試験調製物
サンプル約１００ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶かす。
クロマトグラフィー条件
クロマトグラフィー手順は下記条件を使用することにより実施する。
−長さ６０ｍ及び内径０．３２ｍｍの溶融シリカキャピラリーカラムＲＴＸ３５（３５％ジフェニル−６５％ジメチルポリシロキサン）、膜厚＝０．２５μｍ；
−キャリヤーガスとして圧力１５０ｋＰａのヘリウムガス；
−スプリット流速２５ｍｌ／分；
−インジェクター温度２９０℃；
−検出器（ＦＩＤ）温度２９０℃；
以下の温度プログラムを使用する。
Figure 2013139446
手順
試験調製物１μｌを注入する。クロマトグラムを記録し、面積百分率計算により生成物純度を計算する。
不純物同定
４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）：
保持時間：
４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド保持時間は約１７である。
４−ヒドロキシベンズアルデヒド相対保持時間は約０．５２である。
４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド相対保持時間は約０．９８である。
４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド相対保持時間は約１．０１である。
４−ベンジルオキシベンズアルデヒド相対保持時間は約１．０２である。
３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド相対保持時間は約１．７８である。
４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）：
保持時間：
４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド保持時間は約１７である。
４−ヒドロキシベンズアルデヒド相対保持時間は約０．５３である。
４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド相対保持時間は約１．０２である。
４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド相対保持時間は約１．０３である。
４−ベンジルオキシベンズアルデヒド相対保持時間は約１．０４である。
３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド相対保持時間は約１．８１である。
実施例１６Ｂ
４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）における３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｖｂ）含量と４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）における３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｖａ）含量のＧＣ測定
４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドについて検討した公知近縁物質は３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドとし、４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドについては３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを検討する。以下の条件に従って測定を行う。
内部標準溶液
塩化メチレン中濃度１．５ｍｇ／ｍｌの３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド溶液を調製する（ＩＳ）。
４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドにおける３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド測定用参照溶液：
３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド参照標準約２０ｍｇと４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド参照標準２０ｍｇを２０ｍＬ容量フラスコで正確に計量し、希釈剤で定容に溶解及び希釈し、この溶液５００μＬを５ｍＬ容量フラスコに移し、ＩＳ溶液５００μＬを加え、希釈剤で定容に希釈し、３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド及び４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド約１００μｇ／ｍＬ（約０．１０％に対応）を含有する溶液を得る。
４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドにおける３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド測定用参照溶液：
３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド参照標準約２０ｍｇと４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド参照標準２０ｍｇを２０ｍＬ容量フラスコで正確に計量し、希釈剤で定容に溶解及び希釈し、この溶液５００μＬを５ｍＬ容量フラスコに移し、ＩＳ溶液５００μＬを加え、希釈剤で定容に希釈し、３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド及び４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド約１００μｇ／ｍＬ（約０．１０％に対応）を含有する溶液を得る。
試験溶液：
試験生成物約５００ｍｇを５ｍＬ容量フラスコで正確に計量し、ＩＳ溶液５００μＬを加え、希釈剤で定容に溶解及び希釈し、約１００ｍｇ／ｍＬの既知濃度の溶液を得る。
クロマトグラフィー条件
クロマトグラフィー手順は下記条件を使用することにより実施する。
−カラム：長さ６０ｍ及び内径０．３２ｍｍの溶融シリカキャピラリーカラムＲＴＸ３５（３５％ジフェニル−６５％ジメチルポリシロキサン）、膜厚＝０．２５μｍ；
−圧力１５０ｋＰａのキャリヤー（ヘリウム）；
−スプリット流速２５ｍｌ／分；
−インジェクター温度２９０℃；
−検出器（ＦＩＤ）温度２９０℃；
−温度プログラム：０−５分：１５０℃恒温，５−１１分：速度１５℃／分で１５０℃→２４０℃直線，１１−１９分：２４０℃恒温，１９−２１分：速度３０℃／分で２４０℃→２９０℃直線，２１−４０分２９０℃恒温；
−希釈剤：塩化メチレン；
−注入容量１μＬ。
手順：
ブランク（希釈剤）、参照溶液、試験溶液を注入し、クロマトグラムを記録する。
４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド保持時間が約１８分であり；
３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド相対保持時間が約１．７であるか、又は
４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド保持時間が約１８分であり；
３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド相対保持時間が約１．７であることを参照クロマトグラムで確認する。
３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（ＩＳ）相対保持時間は約０．７である。
試験した４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドにおける３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド又は試験した４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドにおける３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの含量百分率を内部標準計算により計算する。
（３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドと３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの定量限界（ＬＯＱ）値は０．００５重量％である。検討する両者不純物の検出限界（ＬＯＤ）値は０．００２５重量％である。
実施例１７Ａ
（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（サフィナミド）とそのメタンスルホン酸塩、（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ラルフィナミド）とそのメタンスルホン酸塩の純度のＨＰＬＣ測定
以下のクロマトグラフィー手順は生成物の遊離塩基形態（Ｉａ，Ｉｂ）及びメタンスルホン酸塩（Ｉｃ，Ｉｄ）の両者に適している。
希釈剤
移動相
試験溶液
生成物約２５ｍｇを２５ｍｌ容量フラスコで正確に計量し、希釈剤で定容に溶解及び希釈し、約１．０ｍｇ／ｍｌの既知濃度の溶液を得る。
クロマトグラフィー条件
クロマトグラフィー手順は下記条件を使用することにより実施する。
−カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８，１５０ｘ４．６ｍｍ，５μ；
−検出：ＵＶ ２２０ｎｍ；
−カラム温度：３０℃；
−移動相：４０％溶媒Ａ＋１０％溶媒Ｂ＋５０％溶媒Ｃに１．０ｇ／ｌオクタンスルホン酸ナトリウムを添加；
溶媒Ａ：緩衝液＝０．０５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４；
溶媒Ｂ：アセトニトリル；
溶媒Ｃ：メタノール；
−アイソクラティック溶出，試験時間：６０分；
−流速：１．０ｍｌ／分；
−注入容量：１０μｌ。
手順
試験溶液を注入し、クロマトグラムを記録し、生成物純度を面積百分率計算により計算する。
（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（サフィナミド）及び近縁不純物同定
保持時間：
（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド保持時間は約５．５分である。
（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロピオン酸相対保持時間は約０．７３である。
（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド相対保持時間は約４．０８である。
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ラルフィナミド）及び近縁不純物同定
保持時間：
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド保持時間は約５．５分である。
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロピオン酸相対保持時間は約０．７３である。
（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド相対保持時間は約４．０８である。
実施例１７Ｂ
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（遊離塩基Ｉｂ及びメタンスルホン酸塩Ｉｄ）における（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（遊離塩基ＩＩｂ及びメタンスルホン酸塩ＩＩｄ）と（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（遊離塩基Ｉａ及びメタンスルホン酸塩Ｉｃ）における（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（遊離塩基ＩＩａ及びメタンスルホン酸塩ＩＩｃ）のＨＰＬＣ測定
以下の条件に従い、（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（遊離塩基及びメタンスルホン酸塩）サンプルにおける（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（遊離塩基及びメタンスルホン酸塩）と（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（遊離塩基及びメタンスルホン酸塩）サンプルにおける（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（遊離塩基及びメタンスルホン酸塩）の測定を実施する。
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドにおける（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド測定用参照溶液：
（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩参照標準約３０ｍｇと（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド参照標準２０ｍｇを５０ｍＬ容量フラスコで正確に計量し、希釈剤で定容に溶解及び希釈し、この溶液１．０ｍＬを希釈剤で２０ｍＬまで希釈し（第１回希釈）し、この希釈液１．０ｍＬを希釈剤で２０ｍＬまで希釈し（第２回希釈）、２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（約０．１２％）約１．２０μｇ／ｍＬと（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩約１．００μｇ／ｍＬ（約０．１０％）を含有する溶液を得る。
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩における（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩測定用参照溶液：
（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩参照標準約３０ｍｇと（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩参照標準２０ｍｇを５０ｍＬ容量フラスコで正確に計量し、希釈剤で定容に溶解及び希釈し、この溶液１．０ｍＬを希釈剤で２０ｍＬまで希釈し（第１回希釈）し、この希釈液１．０ｍＬを希釈剤で２０ｍＬまで希釈し（第２回希釈）、２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（メタンスルホン酸塩として約０．１５％）約１．２０μｇ／ｍＬと（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩約１．００μｇ／ｍＬ（約０．１０％）を含有する溶液を得る。
（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドにおける（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド測定用参照溶液：
（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド参照標準約２４ｍｇと（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド参照標準２０ｍｇを５０ｍＬ容量フラスコで正確に計量し、希釈剤で定容に溶解及び希釈し、この溶液１．０ｍＬを希釈剤で２０ｍＬまで希釈し（第１回希釈）し、この希釈液１．０ｍＬを希釈剤で２０ｍＬまで希釈し（第２回希釈）、２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（約０．１２％）約１．２０μｇ／ｍＬと（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩約１．００μｇ／ｍＬ（約０．１０％）を含有する溶液を得る。
（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩における（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩測定用参照溶液：
（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド参照標準約２４ｍｇと（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩参照標準２０ｍｇを５０ｍＬ容量フラスコで正確に計量し、希釈剤で定容に溶解及び希釈し、この溶液１．０ｍＬを希釈剤で２０ｍＬまで希釈し（第１回希釈）し、この希釈液１．０ｍＬを希釈剤で２０ｍＬまで希釈し（第２回希釈）、２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（メタンスルホン酸塩として約０．１５％）約１．２０μｇ／ｍＬと（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩約１．００μｇ／ｍＬ（約０．１０％）を含有する溶液を得る。
試験溶液：
試験生成物約２５ｍｇを２５ｍＬ容量フラスコで正確に計量し、希釈剤で定容に溶解及び希釈し、約１．０ｍｇ／ｍＬの既知濃度の溶液を得る。
クロマトグラフィー条件：
クロマトグラフィー手順は下記条件を使用することにより実施する。
−カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｉｍｍｅｔｒｙ Ｃ８ １５０ｘ４．６ｍｍ，５μ、又は同等装置；
−カラム温度：３０℃；
−移動相：４０％溶媒Ａ：１０％溶媒Ｂ：５０％溶媒Ｃの混合物に１ｇ／ｌオクタンスルホン酸ナトリウムを添加；
溶媒Ａ：緩衝液０．０５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４；
溶媒Ｂ：アセトニトリル；
溶媒Ｃ：メタノール；
−アイソクラティック溶出；
−試験時間：６０分；
−流速：１．０ｍＬ／分；
−検出：ＵＶ ２２０ｎｍ；
−注入容量：１００μｌ；
−希釈剤：移動相。
手順：
ブランク（希釈剤）、参照溶液、試験溶液を注入し、クロマトグラムを記録する。
参照クロマトグラムで以下のシステム適合性パラメーターを確認する：
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド保持時間が約５．２分であり；
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドピークのＵＳＰテーリングが０．８〜１．５であり；
（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド相対保持時間が約５．１であるか、又は
（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド保持時間が約５．５分であり；
（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドピークのＵＳＰテーリングが０．８〜１．５であり；
（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド相対保持時間が約４．１である。
システム適合性が得られるように移動相を調節する。
試験した（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（遊離塩基及びメタンスルホン酸塩）サンプルにおける（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（遊離塩基及びメタンスルホン酸塩）と試験した（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（遊離塩基及びメタンスルホン酸塩）サンプルにおける（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（遊離塩基及びメタンスルホン酸塩）の含量百分率を外部標準計算により計算する。
対応する（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド及び（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドにおける（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド及び（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドの定量限界（ＬＯＱ）値は０．００４重量％である。対応する（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩及び（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩における（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩及び（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩の定量限界（ＬＯＱ）値は０．００５重量％である。検討する全不純物の検出限界値は０．００１重量％である。
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ラルフィナミド）メタンスルホン酸塩エナンチオマー純度のＨＰＬＣ測定
サンプルのエナンチオマー純度をＨＰＬＣにより評価する。測定は以下の条件に従って実施する：
標準溶液１：
（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩参照標準約５．３ｍｇを移動相２５ｍＬに溶かす。
標準溶液２：
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩参照標準約８．０ｍｇと０．２ｍＬの標準溶液１を移動相５０ｍＬに溶かす。
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩の濃度に対して計算した（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩の濃度は約０．５％である。
試験溶液１及び２：
試験生成物約８．０ｍｇを移動相５０ｍＬに溶かすものを２本調製する。
クロマトグラフィー条件：
−カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＷＨ ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ，内径５μｍ；
−カラム温度：４５℃；
−移動相：０．２５ｍＭ ＣｕＳＯ４（ＣｕＳＯ４約４０ｍｇを正確に計量し、水１０００ｍＬに溶かす）／ＭｅＯＨ ６０／４０；
−アイソクラティック溶出；
−流速：１．０ｍＬ／分；
−検出：ＵＶ ２３０ｎｍ；
−注入容量：１０μｌ；
−試験時間：１５分。
手順：
ブランク（移動相）を１回、標準溶液２を２回、試験溶液１及び２を１回分析し、
−標準注入については、（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩面積百分率ＲＳＤ％が２．０％未満であり；
−標準溶液とサンプル溶液の両者については、注入毎に主ピーク面積百分率が平均値±０．１％に含まれることを確認する。
（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミドメタンスルホン酸塩含量（面積百分率）を２回の測定の平均として計算する。
保持時間：
（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド保持時間は約５．７分である。
（Ｒ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド相対保持時間は約１．７である。
（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（サフィナミド）メタンスルホン酸塩エナンチオマー純度のＨＰＬＣ測定
サンプルのエナンチオマー純度をＨＰＬＣにより評価する。測定は以下の条件に従って実施する。
試験溶液：
試験サンプル約１０ｍｇを移動相１０ｍＬに溶かす。
クロマトグラフィー条件：
−カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＷＨ ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ，内径１０μｍ；
−カラム温度：５０℃；
−移動相：０．２５ｍＭ ＣｕＳＯ４；
−アイソクラティック溶出；
−流速：１．０ｍＬ／分；
−検出：ＵＶ ２００ｎｍ；
−注入容量：１０μｌ；
−試験時間：３０分。
手順：
試験溶液を注入し、エナンチオマーピーク応答を面積百分率として計算する。
（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド保持時間は約９．２分である。
（Ｒ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド相対保持時間は約１．９である。
チトクロームＰ４５０アッセイ
ＣＹＰ代謝後に蛍光発光する特異的基質を使用して薬剤代謝に関与する最も重要な５種類のチトクロームＰ４５０アイソフォーム（ＣＹＰ１Ａ２，ＣＹＰ２Ｃ９，ＣＹＰ２Ｃ１９，ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）の阻害を測定した（Ｇｅｎｔｅｓｔ Ｋｉｔアッセイ）。
インキュベーション／ＮＡＤＰＨ再生用緩衝液を加える９６ウェルプレートで化合物を試験した。特異的ヒト組換えアイソザイム及び基質を加え、３７℃でＣＹＰ１Ａ２／ＣＥＣは１５分間、ＣＹＰ２Ｅ１／ＭＦＣは４０分間、ＣＹＰ２Ｃ９／ＭＦＣは４５分間、その他のＣＹＰ４５０は３０分間インキュベートした。
特異的基質としては、
３−シアノ−７−エトキシクマリン（ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ１Ａ２）、
７−メトキシ−４−トリフルオロメチルクマリン（ＣＹＰ２Ｃ９）、
３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン（ＣＹＰ２Ｄ６）、
ベンジルフェニルクマリン（ＣＹＰ３Ａ４）を使用する。
適切な発光／励起波長に設定したＶｉｃｔｏｒプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でプレートを読み取り、ＩＣ５０（酵素活性を５０％阻害する濃度）を測定した。結果を表１及び２に報告する。
ヒト神経芽細胞腫細胞株ＳＨ−ＳＹ−５Ｙにおける細胞毒性アッセイ
ゼロ時点において、９６ウェルプレートでＤＭＥＭ増殖培地＋１０％熱不活化ＦＢＳ＋２ｍＭ １−グルタミン＋１００Ｕ／ｍＬ−１００μｇ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシンに細胞１．１０４個／ｃｍ２を播種した。
サブコンフルエント増殖期で７２時間後に培地を除去し、神経細胞培養用基礎培地１８０μｌ＋２ｍＭ １−グルタミン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｏｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で試験化合物（２０μｌ，少なくとも５種類の濃度で３回ずつ）の存在下又は不在下に細胞を２４時間３７℃でインキュベートした。
インキュベーション後にＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ色素（ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（ＴＭ）Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ，Ｐｒｏｍｅｇａ）２０μｌを細胞培養液に直接加える。
４時間後に、Ｔｅｃａｎ Ｓｐｅｃｔｒａｆｌｕｏｒプレートリーダーを使用して５３０ｎｍ励起及び５９５ｎｍ発光波長の蛍光を測定することにより細胞毒性を評価する。
処理前後に、Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏ Ｐｌｕｓ，５．１）に連動させたＯｌｙｍｐｕｓ ＩＸ７０倒立型光学顕微鏡により培養液を顕微鏡モニターし、細胞形態を評価する。
死亡率の５０％を誘発する濃度として結果を表１に報告する。
トランスフェクトしたＣＨＯ細胞株におけるＨＥＲＧ電流
組換えＨＥＲＧチャネルを安定に発現するＣＨＯ細胞でＨＥＲＧ電流の阻害を試験した。
ＨＥＲＧ電流に及ぼす試験化合物の効果を評価するために、細胞を−８０Ｍｖでクランプし、０ｍＶまで５秒間脱分極してＨＥＲＧ電流を活性化させ、−５０ｍＶまで５秒間再分極してＨＥＲＧテール電流を不活性化させる。この手順を周波数０．０６Ｈｚで反復した。試験化合物暴露前後に再分極による電流振幅（ＨＥＲＧテール電流）を測定した。
外液潅流時間後に測定したＨＥＲＧテール電流振幅と試験化合物潅流時間後（定常状態効果に達したとき）に測定したＨＥＲＧテール電流の振幅差を対照ＨＥＲＧテール電流で割った値として電流阻害を計算した。
薬剤濃度に対する緊張遮断をプロットすることにより薬剤濃度−阻害曲線を得る。ロジスティック式：ｙ＝Ａ２＋（Ａ１−Ａ２）／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｐ］に従って用量応答曲線を緊張遮断データにフィットさせる。Ａ１及びＡ２は０及び１００％電流阻害に対応する固定値０及び１であり、ｘは薬剤濃度であり、ＩＣ５０は５０％電流阻害を生じる薬剤濃度であり、ｐは対応する勾配係数である。結果を表１に報告する。
マウスにおける最大電気ショック試験（ＭＥＳ）
最大電気ショック試験（ＭＥＳ）は齧歯類モデルにおける抗癲癇薬のスクリーニングで広く使用されている。
動物及び装置：体重２５ｇの雄性ＣＤ１マウスを使用する。Ｗｈｉｔｅら（Ｗｈｉｔｅ Ｈ．Ｓ．，Ｗｏｏｄｈｅａｄ Ｊ．Ｈ．，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｍ．Ｒ．，Ｓｗｉｎｙａｒｄ Ｅ．Ａ．，ａｎｄ Ｗｏｌｆ Ｈ．Ｈ．Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ（１９９５）４ｔｈ ｅｄ．：９９−１１０，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｔｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）により記載されている手順に従った。Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ電気痙攣発生器（Ｍｏｄｅｌ ＥＣＴ ＵＮＩＴ ７８０１）を使用し、対照動物の少なくとも９７％で後肢緊張伸展応答を発生するために十分な電気刺激を与えた。刺激はクリップ電極を通してマウスの耳内に与えた（パルス時間０．４ｍｓの８０Ｈｚパルス列で０．７秒間４０ｍＡショック）。ＭＥＳ誘導の１５〜６０分前に腹腔内又は経口投与した化合物の急性効果を試験し、ビヒクル対照群と比較した。各群１０匹ずつ試験した。発作の後肢緊張伸展成分の完全な抑制を抗痙攣活性の指標とみなした。
本発明の化合物は用量３〜３０ｍｇ／ｋｇで経口又は腹腔内投与した。
結果を表３及び４に保護の％として表す。

Claims (51)

  1. 式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）：
    Figure 2013139446
     の高純度（Ｓ）−２−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（サフィナミド）及び（Ｓ）−２−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ラルフィナミド）並びに医薬的に許容可能な酸とのその塩の製造方法であって、それぞれの式（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）：
    Figure 2013139446
     のシッフ塩基中間体をプロトン性有機溶媒中、不均一触媒の存在下で水素ガスにより接触水素化し、サフィナミド又はラルフィナミドが遊離塩基形態で得られる場合には、場合により前記遊離塩基を医薬的に許容可能な酸とのその塩に変換することを特徴とする前記方法。
  2. 接触水素化が低級脂肪族（Ｃ１−Ｃ５）アルカノール、好ましくはメタノール、エタノール及びイソプロパノールから選択される溶媒の存在下で不活性担体に担持したニッケル、ロジウム、白金及びパラジウム触媒から選択される水素化触媒を使用することにより実施される請求項１に記載の方法。
  3. 触媒がパラジウム又は白金触媒、好ましくは白金触媒である請求項１に記載の方法。
  4. 触媒が含水５％Ｐｔ／Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ）又は含水１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ）、好ましくは含水５％Ｐｔ／Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ）である請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 医薬的に許容可能な酸がメタンスルホン酸である請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 水素圧が１から１０バールであり、温度が１０℃から７０℃である請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 水素圧が３から６バールであり、温度が２５℃から４０℃である請求項６に記載の方法。
  8. 接触水素化が４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）又は４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）：
    Figure 2013139446
     をプロトン性有機溶媒の存在下にＬ−アラニンアミドでイミノアルキル化することにより予め製造するシッフ塩基中間体（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）で実施される請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. Ｌ−アラニンアミドが遊離Ｌ−アラニンアミドをその塩から析出させるために十分な量の塩基の存在下でその酸付加塩として使用される請求項８に記載の方法。
  10. シッフ塩基中間体の接触水素化が前記シッフ塩基中間体の同一反応溶媒懸濁液を得るために前記中間体の沈殿を生じる条件下でイミノアルキル化反応の完了により得られると同一反応混合物で実施される請求項８に記載の方法。
  11. イミノアルキル化反応の完了により得られるシッフ塩基中間体を接触水素化段階前に単離する請求項８に記載の方法。
  12. 式（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）のシッフ塩基中間体を得るために出発材料として使用する式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド又は４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒドが０．０３％未満、好ましくは０．０１％（重量）以下のそれぞれの不純物３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｖａ）及び３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（Ｖｂ）：
    Figure 2013139446
     を含有している請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. ４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）又は４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）が４−ヒドロキシベンズアルデヒドを塩基の存在下にそれぞれ３−フルオロベンジル又は２−フルオロベンジル誘導体（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
    Figure 2013139446
     （式中、ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＨ３及びＯＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−ｐＣＨ３等の脱離基である）でアルキル化することにより得られ、連続反応段階で使用する前に結晶化させる請求項１２に記載の方法。
  14. ＹがＣｌである請求項１３に記載の方法。
  15. 結晶化が４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）又は４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）の不活性有機溶媒溶液に不活性有機非溶媒を加えることにより実施される請求項１３及び１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 不活性有機非溶媒が低級脂肪族炭化水素から選択され、不活性有機溶媒が芳香族炭化水素から選択される請求項１５に記載の方法。
  17. 低級脂肪族炭化水素がｎ−ヘキサンであり、芳香族炭化水素がトルエンである請求項１６に記載の方法。
  18. 結晶化が４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶａ）又は４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＩＶｂ）を高温溶媒、好ましくは還流下のシクロヘキサン又はジ（Ｃ３−Ｃ４）アルキルエーテル、最も好ましくはジイソプロピルエーテルに溶かす後、溶液を室温、好ましくは１０〜１５℃に冷却することにより実施される請求項１３及び１４のいずれか一項に記載の方法。
  19. アルキル化反応が相間移動条件下で実施される請求項１３から１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 相間移動条件下のアルキル化が、試薬と相間移動触媒を有機液相に溶かし、固相を無機塩基又は前記無機塩基との４−ヒドロキシベンズアルデヒドの塩から構成した固／液系で実施される請求項１９に記載の方法。
  21. 相間移動条件下のアルキル化が、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）のアルキル化試薬３−フルオロベンジル又は２−フルオロベンジル誘導体を有機液相に溶かし、４−ヒドロキシベンズアルデヒドを無機塩基との塩として水相に溶かす液／液系で実施される請求項１９に記載の方法。
  22. 相間移動触媒が第４級アンモニウム又はホスホニウム塩又は低分子量ポリエチレングリコールから選択される請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 相間移動触媒の使用量が４−ヒドロキシベンズアルデヒド１モル当たり０．０２〜１モルである請求項２２に記載の方法。
  24. 相間移動触媒の使用量が４−ヒドロキシベンズアルデヒド１モル当たり０．１〜１モルである請求項２３に記載の方法。
  25. 有機液相の有機溶媒がジアルキルエーテル及び芳香族炭化水素から選択される請求項２０から２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）のアルキル化試薬と４−ヒドロキシベンズアルデヒドのモル比が０．６〜１．５である請求項２０から２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 温度が６０℃〜１６０℃である請求項２０から２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 無機塩基がＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ及びＫＯＨから選択され、温度が８０℃〜１２０℃であり、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）のアルキル化試薬と４−ヒドロキシベンズアルデヒドのモル比が０．９〜１．１である請求項２０から２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. サフィナミドもしくはラルフィナミド又は医薬的に許容可能な酸とのその塩がそれぞれの不純物（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジル）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩａ）及び（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩｂ）：
    Figure 2013139446
     又は医薬的に許容可能な酸とのその塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１％（重量）未満である請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 医薬的に許容可能な酸がメタンスルホン酸であり、メタンスルホン酸との塩としての式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のそれぞれの不純物の含量が０．０１％（重量）未満である請求項２９に記載の方法。
  31. 式（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）：
    Figure 2013139446
     の単離されるシッフ塩基。
  32. それぞれの不純物（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩａ）及び（Ｓ）−２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド（ＩＩｂ）：
    Figure 2013139446
     又は医薬的に許容可能な酸とのその塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１％（重量）未満である医薬用としての高純度サフィナミドもしくはラルフィナミド又は医薬的に許容可能な酸とのその塩。
  33. 医薬的に許容可能な酸がメタンスルホン酸であり、メタンスルホン酸との塩としての式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のそれぞれの不純物の含量が０．０１％（重量）未満である請求項３２に記載の医薬用としての医薬的に許容可能な酸との高純度サフィナミド又はラルフィナミド塩。
  34. ＣＹＰ４５０系のチトクローム、特にＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９に干渉せず、ＨＥＲＧチャネル遮断性を示さない条件下で、（ａ）癲癇、パーキンソン病、アルツハイマー病、鬱病、不穏下肢症候群及び偏頭痛又は（ｂ）慢性疼痛と神経因性疼痛を含む疼痛症状、偏頭痛、双極性障害、鬱病、心臓血管障害、炎症性障害、尿生殖器障害、代謝障害及び胃腸障害の治療用医薬の製造用としての、請求項３２に記載の式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のそれぞれの不純物又は医薬的に許容可能な酸とのその塩が０．０３％未満、好ましくは０．０１％（重量）未満である高純度サフィナミドもしくはラルフィナミド又は医薬的に許容可能な酸とのその塩の使用。
  35. 低代謝能群（ＰＭ）に分類される患者における請求項３４に記載の障害の治療用医薬の製造用として、又はＣＹＰ４５０系のチトクロームと相互作用することが分かっている他の薬剤及び／又はＨＥＲＧチャネル遮断性をもつことが分かっている他の薬剤を同時に投与している患者の治療処置用としての高純度サフィナミド又は医薬的に許容可能な酸とのその塩の使用。
  36. 医薬的に許容可能な酸がメタンスルホン酸であり、メタンスルホン酸との塩としての式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のそれぞれの不純物の含量が０．０１％（重量）未満である請求項３４及び３５に記載の使用。
  37. 請求項３２に記載の式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のそれぞれの不純物又は医薬的に許容可能な酸とのその塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１％（重量）未満である高純度サフィナミドもしくはラルフィナミド又は医薬的に許容可能な酸とのその塩を含有する医薬製剤。
  38. 医薬的に許容可能な酸がメタンスルホン酸であり、メタンスルホン酸との塩としての式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のそれぞれの不純物の含量が０．０１％（重量）未満である請求項３７に記載の医薬製剤。
  39. 請求項３２に記載の式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のそれぞれの不純物又はその塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１％（重量）未満である高純度サフィナミドもしくはラルフィナミド又は医薬的に許容可能な酸とのその塩に加えて１種類以上の他の活性剤を含有している請求項３７に記載の医薬製剤。
  40. 医薬的に許容可能な酸がメタンスルホン酸であり、メタンスルホン酸との塩としての式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のそれぞれの不純物の含量が０．０１％（重量）未満である請求項３９に記載の医薬製剤。
  41. 他の活性剤がドーパミンアゴニスト及び／又はレボドパ及び／又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤である請求項３９及び４０のいずれかに記載の高純度サフィナミド又は医薬的に許容可能な酸とのその塩を含有する医薬製剤。
  42. 他の活性剤がガバペンチンもしくはプレガバリン又はその医薬的に許容可能な酸付加塩である請求項３９及び４０のいずれかに記載の高純度ラルフィナミド又は医薬的に許容可能な酸とのその塩を含有する医薬製剤。
  43. ＣＮＳ障害、特に癲癇、パーキンソン病、アルツハイマー病、鬱病、不穏下肢症候群及び偏頭痛の治療方法であって、前記治療を必要とする患者に式（ＩＩａ）
    Figure 2013139446
     の不純物（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−（３−フルオロベンジル）ベンジルアミノ］プロパンアミド又は医薬的に許容可能な酸とのその塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１％（重量）未満である有効量の高純度サフィナミド又は医薬的に許容可能な酸とのその塩を投与する段階を含む前記方法。
  44. パーキンソン病又は不穏下肢症候群の治療方法であって、前記治療を必要とする患者に場合により１種類以上のパーキンソン病活性剤と共に、式（ＩＩａ）の不純物又は医薬的に許容可能な酸とのその塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１％（重量）未満である有効量の高純度サフィナミド又は医薬的に許容可能な酸とのその塩を投与する段階を含む請求項４４に記載の方法。
  45. パーキンソン病活性剤がドーパミンアゴニスト及び／又はレボドパ及び／又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤である請求項４４に記載の方法。
  46. 医薬的に許容可能な酸がメタンスルホン酸であり、メタンスルホン酸との塩としての式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のそれぞれの不純物の含量が０．０１％（重量）未満である請求項４３から４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 治療を必要とする患者が低代謝能群（ＰＭ）に分類される患者又はＣＹＰ４５０系のチトクロームと相互作用することが分かっている他の薬剤及び／又はＨＥＲＧチャネル遮断性をもつことが分かっている他の薬剤を同時に投与している患者である請求項４３に記載の方法。
  48. 慢性疼痛と神経因性疼痛を含む疼痛症状、偏頭痛、双極性障害、鬱病、心臓血管障害、炎症性障害、尿生殖器障害、代謝障害及び胃腸障害の治療方法であって、前記治療を必要とする患者に式（ＩＩｂ）
    Figure 2013139446
     の不純物２−［３−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロパンアミド又は医薬的に許容可能な酸とのその塩の含量が０．０３％未満、好ましくは０．０１％（重量）未満である有効量の高純度ラルフィナミド又は医薬的に許容可能な酸とのその塩を投与する段階を含む前記方法。
  49. 場合によりガバペンチンもしくはプレガバリン又はその医薬的に許容可能な酸付加塩と併用して慢性疼痛と神経因性疼痛を含む疼痛症状及び偏頭痛を治療するための請求項４８に記載の方法。
  50. 医薬的に許容可能な酸とのラルフィナミドの塩がメタンスルホン酸との塩であり、メタンスルホン酸との塩としての式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のそれぞれの不純物の含量が０．０１％（重量）未満である請求項４８及び４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 治療を必要とする患者が低代謝能群（ＰＭ）に分類される患者又はＣＹＰ４５０系のチトクロームと相互作用することが分かっている他の薬剤及び／又はＨＥＲＧチャネル遮断性をもつことが分かっている他の薬剤を同時に投与している患者である請求項４８に記載の方法。
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