CN107857713A - 一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其一种晶型 - Google Patents

一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其一种晶型 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其一种晶型，所述沙芬酰胺氢溴酸盐是将游离态沙芬酰胺制备得到的盐；所述沙芬酰胺氢溴酸盐的晶体，使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射，所述晶体在约7.317°、19.438°、22.062°、32.304°处有衍射峰。沙芬酰胺的氢溴酸盐在含水体系中具有更好的稳定性，和更好的溶解度，便于生物体的利用，且制备方法简单，易于工业化生产。

Description

一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其一种晶型
技术领域
本发明涉及一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其一种晶型以及制备方法，属药物合成技术领域。
背景技术
沙芬酰胺（Safinamide）为一种口服α-酰胺类药物，由默克雪兰诺公司（MerckSerono）和钮隆制药公司（Newron Pharmaceuticals）合作开发的一类水溶性小分子MAO-B抑制剂，用于治疗帕金森病(PD)。其兼具多巴胺能(对单胺氧化酶-B具有选择性和可逆性抑制作用)和非多巴胺(可选择性阻滞钠通道和钙通道,进而抑制过多谷氨酸的释放)的性质。沙芬酰胺可联合左旋多巴或其他PD治疗药物用于中晚期波动性PD的治疗,也可用于早期PD的治疗。该药物分别于2014年5月被美国FDA以及2015年2月被欧盟批准上市。
目前的沙芬酰胺盐主要是沙芬酰胺甲磺酸盐，沙芬酰胺现有的甲磺酸盐存在稳定性差，溶出速率较低导致生物利用率差。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其一种晶型，芬酰胺的氢溴酸盐在含水体系中具有更好的稳定性，和更好的溶解度，且制备方法简单，易于工业化生产；
本发明的目的之二是提供沙芬酰胺氢溴酸盐及其晶型的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种沙芬酰胺氢溴酸盐，是将游离态沙芬酰胺制备得到的盐，结构式如下所示：
。
本发明提供了沙芬酰胺氢溴酸盐的一种晶体，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体在7.317°、19.438°、22.062°、32.304°处有主要显著的衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
更特征地，该晶型的使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体在7.317°、12.707°、14.66°、15.987°、16.852°、 18.446°、 19.438°、20.204°、21.193°、21.547°、22.062°、22.453°、22.974°、23.361°、 23.957°、 24.229°、25.543°、25.905°、26.736°、28.201°、28.672°、 29.386°、 29.679°、30.271°、31.021°、31.691°、 32.304°、34.083°、35.009°、36.684°、37.753°、38.203°、 39.488°、 41.640°、42.158°、43.236°处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
更具体地，本发明的沙芬酰胺氢溴酸盐的晶体的一个典型的实例具有如图1、图2所述的XRD图谱，该图谱特征见图1和图2。
本领域技术人员应当理解，本发明所列的各种晶型数据，由于受到检测设备及条件等各种因素的影响，同一种晶型所测得的X射线粉末衍射图谱的出峰位置或者强度会存在一定差异，因此，本发明晶型的X射线粉末衍射图谱中的衍射峰Angle值的实验误差可为±0.2。
本发明的另一个目的是提供沙芬酰胺氢溴酸盐及其一种晶型的制备方法，步骤如下：
1)在50~60℃条件下，将沙芬酰胺加入到有机溶剂中，搅拌至溶解清亮；
2) 在50~60℃条件下，滴加48%溴化氢水溶液，滴加完毕后，继续搅拌0.5~1.0h，减压蒸馏至恒重，得到沙芬酰胺氢溴酸盐；
3)将所得的沙芬酰胺氢溴酸盐加入到醇类溶剂中，升温至回流溶解清亮；
4)溶解清亮后降温结晶，过滤，得滤饼，滤饼低温真空干燥至恒重，得到白色晶型的目标产物。
步骤1)中所述有机溶剂包括但不限于甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、醋酸异丙酯、甲酸甲酯等，沙芬酰胺和有机溶剂的质量比为1:25~35。
进一步的，有机溶剂优选为乙酸乙酯；沙芬酰胺和乙酸乙酯的质量比为1:25~35。
优选地所述步骤2)中沙芬酰胺与溴化氢摩尔比为1：（1.0~10.0）。
步骤3）中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，优选的醇类溶剂为甲醇，沙芬酰胺氢溴酸盐和醇类溶剂的质量比为1:5.0~10.0。
优选地所述步骤4)中沙芬酰胺结晶氢溴酸盐的温度为5~25℃。
一种药物组合物，其含有所述的沙芬酰胺氢溴酸盐或者沙芬酰胺氢溴酸盐的晶体和药学上可接受的辅料。
所述的沙芬酰胺氢溴酸盐及其晶体或者其药物组合物在制备用于治疗帕金森有关疾病的药物中的用途。
有益效果：本发明提供了一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其一种晶型的制备方法，相较沙芬酰胺甲磺酸盐，沙芬酰胺的氢溴酸盐在含水体系中具有更好的稳定性，和更好的溶解度，便于生物体的利用，且制备方法简单，易于工业化生产。
附图说明
图1：本发明沙芬酰胺氢溴酸盐的晶体的XRD图谱；
图2：本发明沙芬酰胺氢溴酸盐的晶体的图谱特征。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的，技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚，完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其一种晶型的制备
准备干燥、洁净的2000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入30.2g沙芬酰胺游离碱（0.1mol，1eq.）和840mL乙酸乙酯，开动搅拌，将反应液温度升至50~60℃溶解清亮，然后在慢慢滴加33.75g(0.2mol, 2.0eq.)48%的溴化氢水溶液，滴加过程中温度控制在50~60℃以内，滴加完毕后，继续保温50~ 60℃搅拌1小时。搅拌1h后，减压浓缩得到浅黄色固体粉末状沙芬酰胺氢溴酸盐。
将上一步浓缩所得的粉末状沙芬酰胺氢溴酸盐加入191.5g甲醇中，升温至回流溶解清亮，溶解清亮后降温至10℃结晶。过滤，滤饼低温真空干燥，得到晶状固体粉末26.81g（收率70.0%），具有如图1、图2所述的XRD图谱。沙芬酰胺的氢溴酸盐在含水体系中具有更好的稳定性，和更好的溶解度，便于生物体的利用。
实施例2：一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其一种晶型的制备
准备干燥、洁净的2000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入30.2g沙芬酰胺游离碱（0.1mol，1eq.）和840mL乙酸乙酯，开动搅拌，将反应液温度升至50~60℃溶解清亮，然后在慢慢滴加84.38g(0.5mol, 5.0eq.) 48%的溴化氢水溶液，滴加过程中温度控制在50~60℃以内，滴加完毕后，继续保温50~ 60℃搅拌1小时。搅拌1h后，减压浓缩得到浅黄色固体粉末状沙芬酰胺氢溴酸盐。
将上一步浓缩所得的粉末状沙芬酰胺氢溴酸盐加入191.5g甲醇中，升温至回流溶解清亮，溶解清亮后降温至10℃结晶。过滤，滤饼低温真空干燥，得到晶状固体粉末26.2g（收率68.4%）。沙芬酰胺的氢溴酸盐在含水体系中具有更好的稳定性，和更好的溶解度，便于生物体的利用。
实施例3：一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其一种晶型的制备
准备干燥、洁净的2000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入30.2g沙芬酰胺游离碱（0.1mol，1eq.）和840mL乙酸乙酯，开动搅拌，将反应液温度升至50~60℃溶解清亮，然后在慢慢滴加33.75g(0.2mol, 2.0eq.) 48%的溴化氢水溶液，滴加过程中温度控制在50~60℃以内，滴加完毕后，继续保温50~ 60℃搅拌1小时。搅拌1h后，减压浓缩得到浅黄色固体粉末状沙芬酰胺氢溴酸盐。
将上一步浓缩所得的粉末状沙芬酰胺氢溴酸盐加入191.5g甲醇中，升温至回流溶解清亮，溶解清亮后降温至5℃结晶。过滤，滤饼低温真空干燥，得到晶状固体粉末27.0g（收率70.5%）。沙芬酰胺的氢溴酸盐在含水体系中具有更好的稳定性，和更好的溶解度，便于生物体的利用。
实施例4：一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其一种晶型的制备
准备干燥、洁净的2000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入30.2g沙芬酰胺游离碱（0.1mol，1eq.）和840mL乙酸乙酯，开动搅拌，将反应液温度升至50~60℃溶解清亮，然后在慢慢滴加33.75g(0.2mol, 2.0eq.) 48%的溴化氢水溶液，滴加过程中温度控制在50~60℃以内，滴加完毕后，继续保温50~ 60℃搅拌1小时。搅拌1h后，减压浓缩得到浅黄色固体粉末状沙芬酰胺氢溴酸盐。
将上一步浓缩所得的粉末状沙芬酰胺氢溴酸盐加入383g甲醇中，升温至回流溶解清亮，溶解清亮后降温至10℃结晶。过滤，滤饼低温真空干燥，得到晶状固体粉末12.1g（收率31.6%）。沙芬酰胺的氢溴酸盐在含水体系中具有更好的稳定性，和更好的溶解度，便于生物体的利用。

Claims (10)

1.一种沙芬酰胺氢溴酸盐，其特征在于：是将游离态沙芬酰胺制备得到的盐，结构式如下所示：
。
2.一种沙芬酰胺氢溴酸盐的晶体，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体在约7.317°、19.438°、22.062°、32.304°处有衍射峰。
3.根据权利要求2所述的沙芬酰胺氢溴酸盐的晶体，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体在约7.317°、12.707°、14.66°、15.987°、16.852°、18.446°、 19.438°、20.204°、21.193°、21.547°、22.062°、22.453°、22.974°、23.361°、23.957°、24.229°、25.543°、25.905°、26.736°、28.201°、28.672°、 29.386°、 29.679°、30.271°、31.021°、31.691°、32.304°、34.083°、35.009°、36.684°、37.753°、38.203°、39.488°、 41.640°、42.158°、43.236°处有衍射峰。
4.一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其晶体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)在50~60℃条件下，将沙芬酰胺加入到有机溶剂中，搅拌至溶解清亮；
2) 在50~60℃条件下，滴加48%溴化氢水溶液，滴加完毕后，继续搅拌0.5~1.0h，减压蒸馏至恒重，得沙芬酰胺氢溴酸盐；
3)将所得的沙芬酰胺氢溴酸盐加入到醇类溶剂中，升温至回流溶解清亮；
4)溶解清亮后降温结晶，过滤，得滤饼，滤饼低温真空干燥至恒重，得到白色晶体的目标产物。
5.根据权利要求4所述的一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其晶体的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述有机溶剂包括但不限于甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、醋酸异丙酯、甲酸甲酯，沙芬酰胺和有机溶剂的质量比为1:25~35。
6.根据权利要求4所述的一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其晶体的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述沙芬酰胺与溴化氢摩尔比为1：（1.0~10.0）。
7.根据权利要求4所述的一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其晶体的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的至少一种，沙芬酰胺氢溴酸盐和醇类溶剂的质量比为1:5.0~10.0。
8.根据权利要求4所述的一种沙芬酰胺氢溴酸盐及其晶体的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述沙芬酰胺氢溴酸盐结晶的温度为5~25℃。
9.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的沙芬酰胺氢溴酸盐或者权利要求2所述的沙芬酰胺氢溴酸盐的晶体和药学上可接受的辅料。
10.权利要求1所述的沙芬酰胺氢溴酸盐或者权利要求2所述的沙芬酰胺氢溴酸盐的晶体或者权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗帕金森有关疾病的药物中的用途。
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