CN105017060A - 一种沙芬酰胺新晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种沙芬酰胺甲磺酸盐新晶型，即晶型B及其制备方法，还涉及包含该新晶型的药物组合物及其在治疗帕金森疾病中的应用。所述的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.82、8.51、13.01、17.82、18.71、20.37、21.98、22.90处有衍射峰。

Description

一种沙芬酰胺新晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种沙芬酰胺甲磺酸盐新晶型，即晶型B及其制备方法，还涉及包含该新晶型的药物组合物及其在治疗帕金森疾病中的应用。

背景技术

帕金森病(PD)是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，主要病理变化是中脑黑质多巴胺(DA)能神经元选择性变性，其发病机制迄今不明，但遗传因素在PD发病过程中也起着一定重要作用。流行病学调查显示，中国约170万例PD患者，65岁以上人群PD发病率为男性1.7％，女性1.6％。

目前，PD治疗的一线药物有左旋多巴+卡比多巴、DA受体激动剂、MAO-B抑制剂(如司来吉兰等)，二线药物有抗胆碱能药物、DA再摄取抑制剂以及儿茶酚胺甲基氧位转移酶抑制剂(COMT-I)。

MAO-B抑制剂是作为一种能提高突触多巴胺水平、延长半衰期的药物而发展起来。司来吉兰是一种不可逆的MAO-B抑制剂，它用于治疗早期和晚期帕金森病运动症状已有30年以上的历史。雷沙吉兰同样也是一种强效的不可逆MAO-B抑制剂，最近倍受关注，有大量研究都是关于其治疗早期和晚期帕金森病作用的。

沙芬酰胺是一种第三代的MAO-B抑制剂，在帕金森病治疗上还具有对非多巴胺能特征的潜在益处。它目前作为多巴胺激动剂或左旋多巴辅助用药。沙芬酰胺是一种可逆的MAO-B抑制剂，相比之下，它还具有减少多巴胺再摄取以及谷氨酸释放的作用，沙芬酰胺是一种水溶性的具有多种作用的氨基酰胺衍生物口服制剂。它是一种强效的，高选择性，可逆的MAO-B抑制剂，能够减少多巴胺再摄取。它通过优先灭活作用阻断了电压依赖性钠通道，调节N型钙通道，减少谷氨酸释放。

该药由制药公司Newron及其市场合作伙伴赞邦(Zambon)研发，其优势在于，第一，它对MAO-B具有高度特异性，因此可以限制或消除饮食限制(dietary restrictions)。第二，沙芬酰胺有双重作用机制，除可抑制MAO-B外，还具有抑制谷氨酸释放(glutamate release)的附加功能，理论上，这可能会产生神经保护作用,能减缓疾病发展。在临床数据上,它比雷沙吉兰更拥有神经保护作用的功能。

沙芬酰胺的上市,毫无疑问给帕金森患者带来福音。作为一个“me-too”的药物，它和Teva公司的Azilect(雷沙吉兰)和司来吉兰(selegiline)一样是单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂。MAO-B抑制剂通常作为单药治疗早期PD患者，或者被添加到晚期PD患者的治疗方案中以能更好地控制症状并减少所需的其他帕金森病药物的剂量。2012年5月完成了针对早期和晚期病人的四个关键性III期临床试验，从超过2000位PD患者中得到长期和短期数据，证明沙芬酰胺具有很好的安全谱以及类似于同类其他药物的疗效。

本发明致力于研究沙芬酰胺固体制剂，特别是片剂。原研采用的工艺是直接压片的制剂工艺。但是沙芬酰胺甲磺酸盐原料药固体存在稳定性差和溶出速率较低的的缺陷，针对上述问题，本发明人通过大量实验摸索和尝试，获得了一种性质稳定且便于压片的沙芬酰胺甲磺酸盐新晶型B。

发明内容

本发明人在研究沙芬酰胺甲磺酸盐新晶型的过程中，意外地获得了一种稳定性和溶出速率都较为理想的新晶型，命名为沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B。

本发明提供了一种沙芬酰胺甲磺酸盐的晶体B，其PXRD图谱中，辐射源为Cu-Kα₁，在2θ值为7.82、8.51、13.01、17.82、18.71、20.37、21.98、22.90处有主要显著的衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

更特征地，该晶型B的PXRD图谱中，在2θ值为7.82、8.51、12.06、13.01、15.60、17.05、17.82、18.71、19.35、20.06、20.37、20.62、21.98、22.68、22.90、23.81、24.79处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；其DSC图谱在213.9±5.0℃有吸热峰。

更具体地，上述的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射的图谱如附图1。DSC图谱见详见附图2。

本领域技术人员应当理解的，本发明所列的各种晶型数据，由于受到检测设备及条件等各种因素的影响，同一种晶型所测得的X射线粉末衍射图谱的出峰位置或者强度会存在一定差异，因此，本发明晶型的X射线粉末衍射图谱中的衍射峰Angle值的实验误差可谓±0.2。

本发明的另一个目的是提供一种沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的制备方法，该方法包含如下步骤：

(1)在温度45-50℃下，将沙芬酰胺甲磺酸盐搅拌溶解于醇类溶剂和水的混合溶剂中；

(2)趁热过滤，滤液降温至20-25℃，缓慢搅拌析晶；

(3)过滤析出晶体，35-40℃真空干燥，即得。

或者该方法可以包括如下步骤：

(a)在温度30-50℃下，将沙芬酰胺甲磺酸盐搅拌悬浮于酯类溶剂中，

(b)缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺，维持温度在40-45℃搅拌1h，至完全溶解，

(c)趁热过滤，滤液降温至20-25℃，缓慢搅拌析晶，

(d)过滤析出晶体，35-40℃真空干燥，即得。

在前一种制备方案中，优选地，上述制备方法中，醇类溶剂选自：甲醇，乙醇，叔丁醇，异丙醇，异丁醇，正戊醇，丙二醇中的一种；醇类溶剂的体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的5-7倍，单位是mL/g；水体积是是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的0.8-1.6倍，单位是mL/g。

特别优选地，醇类溶剂选自乙醇，其体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的6倍，单位是mL/g；水体积是是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的1倍，单位是mL/g。

在后一种制备方案中，优选地，上述制备方法中，酯类溶剂选自：甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯中的一种；酯类溶剂的体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的3-5倍，单位是mL/g；N,N-二甲基甲酰胺体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的0.8-1.2倍，单位是mL/g。

特别优选地，酯类溶剂选自乙酸乙酯，其体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的5倍，单位是mL/g；N,N-二甲基甲酰胺体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的0.9倍，单位是mL/g。

本发明还提供一种药物组合物，含有本发明所公开的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B和药用辅料。本发明的药用组合物可同构本领域公知的常规药用辅料通过常规方法制得。

该药用组合物可以用于治疗帕金森疾病的治疗。

本发明还提供所述的药物组合物固体制剂形式，例如片剂，颗粒剂，胶囊剂，微囊剂，丸剂，干混悬剂，粉剂。优选地，本发明的制剂，优选为片剂，胶囊剂。其中每单位制剂中含有本发明晶型B为50-100mg。

对于固体制剂而言，常规的药用辅料包括填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂等。填充剂包括淀粉，乳糖，甘露醇，微晶纤维素；粘合剂包括淀粉，乳糖，甘露醇，微晶纤维素；崩解剂包括交联纤维素钠，交联聚维酮，低取代的羟丙甲基纤维素；润滑剂包括硬脂酸镁，滑石粉，聚乙二醇，十二烷基硫酸镁，微粉硅胶，滑石粉等，药用辅料根据需要，还可加入着色剂和甜味剂等。

优选地，本发明的沙芬酰胺甲磺酸盐片剂包含有本发明公开的晶型B，微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁；且该片剂是采用湿法制粒的工艺制备而成。

本发明所提供的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B，具有稳定性高，做成制剂后溶出率高，制剂工艺简单的优点。沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B其稳定性好，制备方法简便，易于操作，用时短，成本低，十分利于工业化大生产。

附图说明

图1为沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的XRPD图；

图2为沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的DSC图。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明

实施例1沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的制备

在温度45-50℃下，将沙芬酰胺甲磺酸盐10g，搅拌溶解于乙醇和水的混合溶剂中，其中，乙醇体积为沙芬酰胺甲磺酸盐重量的6倍，即60mL；水体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的1倍，即10mL，溶解后趁热过滤，滤液降温至20-25℃，缓慢搅拌析晶，过滤析出晶体，35-40℃真空干燥，即得9.6g，收率96％。

实施例2沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的制备

在温度45-50℃下，将沙芬酰胺甲磺酸盐10g，搅拌溶解于甲醇和水的混合溶剂中，其中，甲醇体积为沙芬酰胺甲磺酸盐重量的5倍，即50mL；水体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的0.8倍，即8mL，溶解后趁热过滤，滤液降温至20-25℃，缓慢搅拌析晶，过滤析出晶体，35-40℃真空干燥，即得9.4g，收率94％。

实施例3沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的制备

在温度45-50℃下，将沙芬酰胺甲磺酸盐10g，搅拌溶解于异丙醇和水的混合溶剂中，其中，异丙醇体积为沙芬酰胺甲磺酸盐重量的7倍，即70mL；水体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的1.2倍，即12mL，溶解后趁热过滤，滤液降温至20-25℃，缓慢搅拌析晶，过滤析出晶体，35-40℃真空干燥，即得9.5g，收率95％。

实施例4沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的制备

在温度30-50℃下，将沙芬酰胺甲磺酸盐10g,搅拌悬浮于甲酸乙酯溶剂中，其体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的3倍，即30mL，缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺，其体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的1倍，即10mL，维持温度在40-45℃搅拌1h，至完全溶解，趁热过滤，滤液降温至20-25℃，缓慢搅拌析晶，过滤析出晶体，35-40℃真空干燥，即得9.5g，收率95％。

实施例5沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的制备

在温度45-50℃下，将沙芬酰胺甲磺酸盐10g,搅拌悬浮于乙酸乙酯溶剂中，其体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的5倍，即50mL，缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺，其体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的0.9倍，即9mL，维持温度在40-45℃搅拌1h，至完全溶解，趁热过滤，滤液降温至20-25℃，缓慢搅拌析晶，过滤析出晶体，35-40℃真空干燥，即得9.6g，收率96％。

实施例6沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的制备

在温度40-50℃下，将沙芬酰胺甲磺酸盐10g,搅拌悬浮于乙酸异丙酯溶剂中，其体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的4倍，即40mL，缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺，其体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的1.2倍，即12mL，维持温度在40-45℃搅拌1h，至完全溶解，趁热过滤，滤液降温至20-25℃，缓慢搅拌析晶，过滤析出晶体，35-40℃真空干燥，即得9.5g，收率95％。

实施例7对比实施例

对比例1：原研晶型

原研公司的原料药晶型制备方法如下：参考文献中国专利CN200780022879.8。

将S-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺(1.5g，4.98mmol)和乙酸乙酯(40.2mL)的混合物加热至50℃，直至获得澄清溶液，在搅拌下和15min内向该溶液中加入甲磺酸(0.53g，5.51mmol)，并且在搅拌下和90分钟内将所得不均匀混合物冷却至20℃，在20℃下30分钟后，通过过滤收集固体，用乙酸乙酯(6mL)洗涤并且在50℃和减压下干燥15h，得到沙芬酰胺甲磺酸盐原研晶型，收率约为95％。

对比例2：一种沙芬酰胺晶型A

其制备方法如下：参考中国专利CN201410308151.3。

将10g沙芬酰胺加入到100mL丙酮中，搅拌回流2h，热过滤，将溶液冷却到-10℃至-5℃，静置析晶，抽滤，收集获得的晶体颗粒，60℃下真空干燥，得9.2g晶体，收率92％。

实施例8沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的表征

通过X-射线方法(中国药典2010年版二部附录IX F X射线粉末衍射法)将上述实施例制得的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B别置于粉末衍射仪(Thermo X’TRA型X射线衍射仪)上，用Cu-Kα40kV～40mAX-射线辐射，以8度/分的扫描速度在3～50度2θ进行扫描。通过差热分析(DSC)法，在NETZSCH DSC 204型差热分析仪上，以10℃/min升温速率，在30-300℃温度范围内扫描。

实施例9沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B稳定性评价

将制得的对照、沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B开展影响因素试验、加速稳定性试验，试验方法参见《中国药典(2010)》第二部附录XIXC《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》。

(一)影响因素试验：

1.高温试验：取晶型对比1，对比2，以及沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B，于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0时样品进行比较，试验结果见表。

2.高湿试验：取原研晶型、沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B，于RH75％下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品进行比较，试验结果见表。

3.强光照射试验：取原研晶型、沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B，于照度为(4500±500)lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0时样品进行比较，试验结果见下表。

(二)加速稳定性试验：

将原研晶型、沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B在恒温恒湿箱中进行6个月的加速稳定性试验。试验条件是：40℃/75％相对湿度(RH)，分别于0、1、2、3、6个月取样，进行纯度和杂质检验(高效液相色谱法)以及XRPD表征，结果见下表。

由上表结果可知，沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的稳定性强于原研晶型。特别是在高温、高湿条件下，沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的稳定性有了较明显的提高。

实施例10沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B片剂及制备工艺

沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B50g(以沙芬酰胺重量计)

制备工艺：取处方量的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B、微晶纤维素、预胶化淀粉及低取代羟丙纤维素，分别经100目筛过筛，混合均匀；以3％的聚维酮K30水溶液溶液作润湿剂，20目筛制粒，干燥(水分控制2.0％以下)，18目筛整粒；混入处方量的硬脂酸镁，压片即得。

实施例11沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B片剂及制备工艺

制备工艺：将原料药沙芬酰胺过100目筛，乳糖，淀粉，羧甲基淀粉钠过80目筛，将沙芬酰胺与羧甲基淀粉钠(内加)，淀粉，乳糖，混合均匀，加入羧甲基纤维素钠溶液制得软材，30目制粒，60℃干燥1.5h，得干物料，加入羧甲基淀粉钠(外加)，硬脂酸镁，混合10min，24目整粒，压片，即得。

实施例12沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B片剂及制备工艺

制备工艺：将原料药沙芬酰胺过100目筛，乳糖，淀粉，羧甲基淀粉钠过80目筛，将沙芬酰胺与羧甲基淀粉钠(内加)，淀粉，乳糖，混合均匀，加入羧甲基纤维素钠溶液制得软材，30目制粒，60℃干燥1.5h，得干物料，加入羧甲基淀粉钠(外加)，硬脂酸镁，混合10min，24目整粒，压片，即得。

实施例13沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B胶囊及制备工艺

制备工艺：将原料药沙芬酰胺过100目筛，乳糖，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠过80目筛，将沙芬酰胺与羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，乳糖，混合均匀，加入羧甲基纤维素钠溶液制得软材，40目制粒，60℃干燥1h，得干颗粒，加硬脂酸镁，混合10min后填充1号胶囊，即得。

实施例14沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B片剂及制备工艺

制备工艺：将微晶纤维素、交联聚维酮分别过80目筛；甲磺酸沙芬酰胺过100目筛；将过筛后微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、甲磺酸沙芬酰胺采用湿法干混5min，干混结束后加入粘合剂进行制粒，将整粒后的干颗粒、交联聚维酮预先混合4min；再加入硬脂酸镁混合2min，60℃干燥，将烘干后的颗粒经20目干整粒，将整粒后的干颗粒、交联聚维酮最后混合4min，再加入硬脂酸镁混合4min，24目整粒，压片，即得。

实施例15沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的制剂溶出速率评价

溶出方法：中国药典2010版二部附录XC第二法

桨法转速：50转

介质温度：37±0.5℃

测定方法：紫外-可见分光光度法(中国药典2010版二部附录IV A)

计算方法：外标法

对照溶液配制方法：取干燥至恒重的对照品适量，精密称定，用溶出介质稀释成每1ml中约5μg的溶液。

分别取原研制剂和实施例13制得的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B片剂，每批6片，以水作为溶出介质，按照上述溶出及测定方法进行试验。分别于5min、10min、15min、30min、45min、60min取溶液适量并补液，滤过，精密量取滤液适量，加溶出介质水稀释成每1ml中约5μg的溶液，根据吸光度来计算溶出度，结果如下表所示。

由上表结果不难看出，沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B片剂的溶出速率要大于原研制剂片剂的溶出速率，本发明采用沙芬酰胺甲磺酸盐新晶型B职称的片剂与原研制剂相比溶出性能更加出色。

实施例16甲磺酸沙芬酰胺片稳定性试验考察

根据中国药典2010版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中稳定性试验所列的考察项目，对本发明的甲磺酸沙芬酰胺片进行影响因素考察。

根据本发明实施例13的方法制备沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B片剂，按照市售情况进行包装，置于光照强度4500Lx±500Lx，高温60℃和高湿RH92.5±5％下，放置10天，分别于第5天和第10天取样检测，结果见下表。

结论：本品经过影响因素考察后，含量，有关物质，颜色，和15min溶出度跟0天相比无显著性差异，均为合格品，进一步证实了本发明所用的晶型B为原料制备的制剂具备较高的稳定性。

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射的图谱中，在2θ值为7.82、8.51、13.01、17.82、18.71、20.37、21.98、22.90处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射的图谱中，在2θ值为7.82、8.51、12.06、13.01、15.60、17.05、17.82、18.71、19.35、20.06、20.37、20.62、21.98、22.68、22.90、23.81、24.79处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

3.根据权利要求2所述的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B，其特征在于，其DSC图谱在213.9±5.0℃有吸热峰。

4.一种制备如权利要求1至3中任一项所述的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的方法，其特征在于，包含如下步骤：

(1)在温度45-50℃下，将沙芬酰胺甲磺酸盐搅拌溶解于醇类溶剂和水的混合溶剂中；

(2)趁热过滤，滤液降温至20-25℃，缓慢搅拌析晶；

(3)过滤析出晶体，35-40℃真空干燥，即得；

其中，醇类溶剂选自：甲醇，乙醇，叔丁醇，异丙醇，异丁醇，正戊醇，丙二醇中的一种；醇类溶剂的体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的5-7倍，单位是mL/g；水体积是是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的0.8-1.6倍，单位是mL/g。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，醇类溶剂选自乙醇，其体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的6倍，单位是mL/g；水体积是是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的1倍，单位是mL/g。

6.一种制备如权利要求1至3中任一项所述的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的方法，其特征在于，包含如下步骤：

(a)在温度30-50℃下，将沙芬酰胺甲磺酸盐搅拌悬浮于酯类溶剂中；

(b)缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺，维持温度在40-45℃搅拌1h，至完全溶解；

(c)趁热过滤，滤液降温至20-25℃，缓慢搅拌析晶；

(d)过滤析出晶体，35-40℃真空干燥，即得；

其中，酯类溶剂选自：甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯中的一种；酯类溶剂的体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的3-5倍，单位是mL/g；N,N-二甲基甲酰胺体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的0.8-1.2倍，单位是mL/g。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，酯类溶剂选自乙酸乙酯，其体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的5倍，单位是mL/g；N,N-二甲基甲酰胺体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的0.9倍，单位是mL/g。

8.一种药用组合物，其特征在于，含有如权利要求1至3中任一项所述的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B和药用辅料。

9.根据权利要求8所述的药用组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂或者胶囊剂。

10.一种如权利要求9所述的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的片剂，其特征在于，该片剂包含有如权利要求1或2所述的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B，微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁；且该片剂是采用湿法制粒的工艺制备而成。