CN100430055C - 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法 - Google Patents
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(简称TMX-67)和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法，其中TMX-67与聚乙烯吡咯烷酮的重量份数比为1∶0.5-30；玻璃态固溶体制备过程中，TMX-67原料药是以晶体状态、非晶体状态或在有机溶媒中溶解的状态存在。本发明的固溶体片与微粉化片相比，具有性质更加稳定，溶出速度快的显著特点，临床上更加适合于痛风患者的治疗。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，主要涉及一种用于治疗痛风的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(简称TMX-67)和聚乙烯吡咯烷酮形成的玻璃态固溶体及其制备方法，及以固溶体为主要成份制备的药物制剂和制备方法。
背景技术
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(简称TMX-67)是近年来合成的黄嘌呤氧化酶抑制剂，该化合物具有在体内调节尿酸生物合成的活性，并可用作血尿酸过多的治疗剂，临床上用于治疗痛风。
TMX-67英文名：Febuxostat，化学名：2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid
结构式如下：
该化合物分子式：C16H16N2O3S，分子量为316，是无色或白色结晶粉末，带有静电，在水中不溶，在甲醇、乙醇、丙酮中略微溶解。
在专利：WO199965885和CN1275126A中，公开了该化合物的晶型，显示该化合物存在多晶型。在专利WO2003082279中，公开了各种晶型在不同的条件下的稳定性和制剂方法；如上述专利所述，该化合物经微粉化成粒径为3-50μm，加入适当的辅料压制成片剂，具有良好的溶出速率。
在目前已公开的专利中，大部分合成路线得到的是A型，为亚稳定型。晶型对药物的溶解度，溶出度，生物利用度有很大影响，进一步可能影响疗效。各个晶型在一定条件下可以相互转化，理化性质各不相同，在制剂时质量不易控制，溶出度差。虽然TMX-67经微粉化成粒径为3-50μm，可以制成片剂，但在微粉化过程中易产生静电，设备要求高，进一步可能带来晶型的改变。
发明内容
本发明的一个目的是为了克服现有的技术不足，提供一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(简称TMX-67)以单一形态即无晶型状态存在于和聚乙烯吡咯烷酮混合的玻璃态固溶体中。
本发明解决了直接用2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸原料制备药物制剂时需微粉化的问题，同时克服了制备药物制剂时溶出度差的不足。
本发明的另一个目的，提供了TMX-67和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体的制备方法。
本发明的再一个目的，提供了将这种玻璃态固溶体制备成药剂学上所述的药物制剂及制备方法。将该玻璃态固溶体制成各种口服制剂后，TMX-67在水中具有较好的稳定性和溶出度。
本发明的技术方案，通过以下技术手段予以实现：
一种玻璃态固溶体，其特征在于，由2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮组成，二者的重量比为1∶0.5-30；其中玻璃态固溶体制备过程中，2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸原料药可以是晶体状态、非晶体状态或在有机溶煤中溶解的状态等。
其中所述的玻璃态固溶体在室温时为固体，热差分析图谱中只能发现玻璃化转变温度，而无熔点，外观透明，粉碎后流动性较好。当使用Cu-Kα辐射、以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱图中，不显现2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的结晶衍射峰。
本发明的TMX-67和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体的制备方法，在于按下述方法制备：
(1)称取2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，加入适量的有机溶媒，搅拌、加热使溶解；
(2)按一定比例称取聚乙烯吡咯烷酮加入上述溶液中，搅拌使溶解，溶液在50℃以下减压浓缩，干燥制恒重，研细，即得TMX-67和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体。
本发明所述的聚乙烯吡咯烷酮可以是PVPK-12、PVPK-15、PVPK-17、PVPK-30、PVPK-90等，优选PVPK-17、PVPK-30、PVPK-90，其中，TMX-67与不同黏度系数的聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1∶0.5-30；优选为1∶0.5-20，更优选1∶0.5-10。
本发明中所用的有机溶媒一般为丙酮、C1-C4的低级醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇丁醇等等，优选丙酮、甲醇、乙醇。
本发明的玻璃态固溶体X-射线衍射图谱见图1；聚乙烯吡咯烷酮X-射线衍射图谱见图2，2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(A晶型)X-射线粉末衍射图谱见图3。
从图1，图2，图3中可以看出，TMX-67具有明显的结晶衍射峰，本发明的玻璃态固溶体无明显的结晶态衍射峰，说明在本发明的玻璃态固溶体中TMX-67，以单一的无晶型状态存在。
称取适量的TMX-67，制成0.2mg/ml的甲醇对照溶液；另取本发明固溶体适量，制成含TMX-67约0.2mg每ml的样品溶液。分取上述两溶液各20μl注入液相色谱仪，以甲醇∶水(0.3％乙酸)＝60∶40为流动相，检测波长为317nm的色谱条件下，记录色谱图。结果显示其主峰的保留时间一致，说明TMX-67与聚乙烯吡咯烷酮没有发生化学反应，具体分析详见图4、图5。
本发明同时公开了一种药物制剂，它含有的TMX-67是以单一形态即无晶型状态存在，包含了聚乙烯吡咯烷酮形成的玻璃态固溶体及药用赋形剂。
具体的说，可以把含有TMX-67和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体与一种或多种药物赋型剂制备成药剂学上所述的各种固体制剂。其赋型剂可以是制剂中常用的粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、助流剂和润滑剂等。
本发明所述的药物制剂包括口服制剂，主要是指：散剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂等等。其药物制剂的制备方法，可采用药剂学上规定的各种常规的制备方法制得。例如，取乳糖、TMX-67和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体各适量，过80目筛，混匀，加入硬脂酸镁，压制成片剂，每片可含主药10mg、20mg、40mg、80mg、120mg。
再例如取乳糖、微粉化(3-50μm)的TMX-67，均通过80目筛，混匀，加入硬脂酸镁，压制成片剂，每片可含主药10mg、20mg、40mg、80mg、120mg。
为进一步证明本发明的TMX-67片剂与微粉化(3-50μm)的TMX-67片剂相比，具有更加良好的溶出效果，以40mg规格为例，将以上两种片剂进行溶出度比较。
测定方法：采用中国药典2005年版二部XC第二法，以pH6.4的磷酸缓冲溶液为溶出介质，转速在100转/分钟，30分钟取样，用分光光度法在317nm波长处测定主药的溶出度，结果见表
| 项 目 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 平均 |
| 固溶体片溶出度(％) | 98.5 | 98.8 | 99.8 | 100.3 | 99.6 | 98.4 | 99.2 |
| 微粉化片溶出度(％) | 65.4 | 62.3 | 57.3 | 5 8.6 | 71.5 | 65.3 | 63.4 |
结果表明，本发明含有固溶体的片剂，其溶出度显著提高。
再将本发明的TMX-67片剂与微粉化(3-50μm)TMX-67片剂相比较其稳定性，以40mg规格为例，将以上两种片剂在温度40℃，湿度75％的条件下放置6个月，考察其含量、有关物质、溶出度、以及晶型检查，结果固溶体片显示出良好的稳定性。
本发明的TMX-67和聚乙烯吡咯烷酮形成的玻璃态固溶体，与微粉化TMX-67片相比所带来的优点在于，能够改善主药TMX-67的溶解度，作为一种血尿酸过多的治疗剂，具有制作简捷，得到的口服制剂体内吸收快，生物利用度高等特点。
附图说明
图1为玻璃态固溶体X-射线衍射图谱。
图2为聚乙烯吡咯烷酮X-射线衍射图谱。
图3为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(A晶型)X-射线粉末衍射图谱。
图4为TMX-67和聚乙烯吡咯烷酮固溶体的HPLC图谱。
图5为TMX-67的HPLC图谱。
具体实施例
为了更好地阐明本发明，将实施例表述如下，但不限制本发明的范围。
实施例1
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(简称TMX-67)和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体的制备
称取TMX-67和聚乙烯吡咯烷酮k-12各1g，加丙酮20ml，搅拌，溶解，在50℃下减压除去丙酮，干燥至恒重，得透明的玻璃态固溶体，收率100％。
实施例2
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(简称TMX-67)和聚乙烯吡咯烷酮k17玻璃态固溶体的制备
称取TMX-67 1g，聚乙烯吡咯烷酮k-17 10g，加无水乙醇20ml，搅拌，溶解，在50℃下减压除去丙酮，干燥至恒重，得透明的玻璃态固溶体，收率100％。
实施例3
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(简称TMX-67)和聚乙烯吡咯烷酮k-30玻璃态固溶体的制备
称取TMC-67 1g，聚乙烯吡咯烷酮k-30 20g，加甲醇20ml，搅拌，溶解，在50℃下减压除去丙酮，干燥至恒重，得透明的玻璃态固溶体，收率100％。
实施例4
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(简称TMX-67)和聚乙烯吡咯烷酮k-90玻璃态固溶体的制备
称取TMX-67 1g，聚乙烯吡咯烷酮k-90 30g，加丙酮20ml，搅拌，溶解，在50℃下减压除去丙酮，干燥至恒重，得透明的玻璃态固溶体，收率100％。
实施例5
胶囊剂的制备
取按实施例1所制备的玻璃态固溶体80g，粉碎过80目筛，乳糖100g，过80目筛，两种细粉混匀，加入适量的硬脂酸镁，混匀分装胶囊1000粒，即得规格为40mg/粒的胶囊制剂。
同法可制备10mg/粒，20mg/粒，80mg/粒，120mg/粒等规格的胶囊。
实施例5
片剂的制备
取按实施例1所制备的玻璃态固溶体80g，粉碎过80目筛，乳糖100g，过80目筛，两种细粉混匀，加入适量的硬脂酸镁，混匀，压制成1000片，得40mg/片的片剂。
同法可制备10mg/片，20mg/片，80mg/片，120mg/片等规格的片剂。
Claims (5)
1、一种玻璃态固溶体，其特征在于，由2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮组成，二者的重量份数比为1∶1；其中玻璃态固溶体中，2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸以无晶型状态存在；所述的聚乙烯吡咯烷酮是PVPK-17、PVPK-30或PVPK-90。
2、一种制备权利要求1所述玻璃态固溶体的方法，其特征在于：称取2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，溶于适量的有机溶媒中，搅拌、加热使溶解；随后加入一定量的聚乙烯吡咯烷酮，搅拌使之溶解，溶液在50℃以下减压浓缩，干燥至恒重，研细，即得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮的玻璃态固溶体。
3、如权利要求2所述的制备方法，其中所述的有机溶媒是丙酮或C1-C4的低级醇。
4、一种药物制剂，其包含权利要求1的玻璃态固溶体和可药用辅料。
5、权利要求4的药物制剂，其是片剂、胶囊剂或颗粒剂。
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