CN111514142B - 含硝羟喹啉前药的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了含硝羟喹啉前药的药物组合物及其制备方法和应用。该药物组合物包含如下重量份数的各组分：100份活性药物成分、22.5‑320份填充剂、0‑40份崩解剂、0‑95份粘合剂和2‑30份润滑剂；相对于每100重量份的活性药物成分，所述填充剂、所述崩解剂和所述粘合剂的总用量为54‑345重量份；所述活性药物成分为(S)‑(5‑硝基喹啉‑8‑基氧基)甲基1‑异丙酰基吡咯烷‑2‑羧酸酯。该药物组合物具有良好的稳定性和溶出性质，并且具有良好的药代动力学特征，可有利地用于药物的制备和临床应用。

Description

含硝羟喹啉前药的药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及含硝羟喹啉前药的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
硝羟喹啉，英文全称为Nitroxoline，化学名为5-硝基-8-羟基喹啉，在六十年代曾被开发为口服抗生素药物，主要用于泌尿系统感染，具有较安全的使用历史，后来由于新型抗生素的发现和使用而被取代。最近几年新的研究发现，硝羟喹啉可同时抑制血管内皮细胞中的甲硫氨酸氨基肽酶MetAP2和沉默信息调节因子2相关酶类SIRT1，发挥肿瘤血管新生的协同抑制效应，同时还对肿瘤细胞的增殖有抑制作用。因此，硝羟喹啉又重新被开发用于治疗包括膀胱癌在内的肿瘤。
前药是活性药物经过化学修饰后得到的化合物，其在体内通过酶的作用转化为原来的药物而发挥药效。前药在药物研发中有广泛的应用，前药是药物的一种修饰方法，能够克服其种种不良特点和性质，主要可以带来如下优势:增加药物溶解度、改善药物吸收与分布、增加药物稳定性、降低毒性或不良反应、延长药物作用时间和消除药物不适宜性质等。
为了延长硝羟喹啉的半衰期，公开号为WO/2020/063824的专利申请中做了大量的研究工作，其中公开一种硝羟喹啉的前药，(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-异丙酰基吡咯烷-2-羧酸酯，该前药在进入体内后被代谢成硝羟喹啉而发挥作用，且该前药能够使得硝羟喹啉在体内的半衰期延长，以达到减小给药频率的目的。
然而，现有技术中尚没有针对上述硝羟喹啉前药的制剂。
发明内容
本发明人经过潜心研究开发了针对上述硝羟喹啉前药，(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-异丙酰基吡咯烷-2-羧酸酯的新的制剂，且该制剂具有良好的稳定性和溶出性质，并且具有良好的药代动力学特征，可有利地用于药物的制备，具有良好的临床应用前景。
因此，本发明的目的之一是提供一种含硝羟喹啉前药的药物组合物，其包含如下重量份数的各组分：100份活性药物成分、22.5-320份填充剂、0-40份崩解剂、0-95份粘合剂和2-30份润滑剂；相对于每100重量份的活性药物成分，所述填充剂、所述崩解剂和所述粘合剂的总用量为54-345重量份；所述活性药物成分为(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-异丙酰基吡咯烷-2-羧酸酯。
上述药物组合物中，所述活性药物成分(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-异丙酰基吡咯烷-2-羧酸酯的结构式如下：
Figure GDA0002919768630000021
该活性药物成分可通过公开号为WO/2020/063824的专利申请实施例20的制备方法制得。
上述药物组合物中，所述填充剂可为淀粉、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、有水磷酸钙、无水磷酸钙和微晶纤维素中的一种或多种，优选预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种，更优选预胶化淀粉、甘露醇和微晶纤维素的混合物。当所述填充剂为预胶化淀粉、甘露醇和微晶纤维素的混合物时，三者的重量比优选0.5-2:1:0.5-2，更优选0.8-1.3:1:0.8-1.3，进一步更优选1.06-1.07:1:1.09-1.25。
上述药物组合物中，相对于每100重量份的活性药物成分，所述填充剂的用量优选50-320重量份，更优选60-300重量份，例如100或200重量份，进一步更优选90-200重量份，最优选90.8-93重量份。
上述药物组合物中，所述崩解剂可为低取代羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或两种，更优选交联聚维酮。
上述药物组合物中，相对于每100重量份的活性药物成分，所述崩解剂的用量优选15-35重量份，例如31.5重量份，更优选15-17重量份。
上述药物组合物中，所述粘合剂可为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮和淀粉中的一种或多种，优选羟丙基甲基纤维素、聚维酮和淀粉中的一种或多种。
上述药物组合物中，相对于每100重量份的活性药物成分，所述粘合剂的用量优选10-50重量份。
上述药物组合物中，相对于每100重量份的活性药物成分，所述填充剂、所述崩解剂和所述粘合剂的总重量份优选100-320重量份，例如195或290重量份，更优选100-120重量份，例如108份。
上述药物组合物中，所述润滑剂可为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、高分子量聚乙二醇、硬脂富马酸钠和十二烷基磺酸钠中的一种或多种，优选硬脂富马酸钠和十二烷基磺酸钠中的一种或两种，更优选硬脂富马酸钠。
上述药物组合物中，相对于每100重量份的活性药物成分，所述润滑剂的用量优选2-10重量份，例如3.2或5重量份，更优选2-8重量份，进一步更优选2-2.1重量份。
上述药物组合物中，所述药物组合物还可包含包衣剂。所述包衣剂的种类可为本领域常规使用的包衣剂的种类，例如商品名为欧巴代的包衣剂。所述包衣剂的用量可为本领域常规用量，例如所述包衣剂的质量与未包衣前的药物组合物的质量的比值为1.5％-6％，优选2％-4％。
上述药物组合物中，所述药物组合物还可包含着色剂、pH调节剂、表面活性剂、稳定剂和香料中的一种或多种。
上述药物组合物中，所述药物组合物可为本领域常规的剂型，如固体制剂，例如颗粒剂、粉末剂、胶囊剂或片剂，优选片剂，进一步优选速释片剂。
在本发明的一个优选实施方案中，所述药物组合物为片剂，所述片剂包含如下重量份数的各组分：100份活性药物成分、22.5-320份填充剂、0-40份崩解剂、0-95份粘合剂和2-30份润滑剂；相对于每100重量份的活性药物成分，所述填充剂、所述崩解剂和所述粘合剂的总用量为54-345重量份；所述活性药物成分为(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-异丙酰基吡咯烷-2-羧酸酯；
所述填充剂为预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或两种；所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、聚维酮和淀粉中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂富马酸钠和十二烷基磺酸钠中的一种或两种。其中，所述片剂优选包衣片，且所述包衣片中包衣剂的质量与未包衣前的素片的质量的比值为1.5％-6％，优选2％-4％(例如3％)。
在本发明的进一步优选实施方案中，所述药物组合物为片剂，所述片剂包含如下重量份数的各组分：100份活性药物成分、22.5-320份填充剂、15-17份崩解剂和2-10份润滑剂；相对于每100重量份的活性药物成分，所述填充剂和所述崩解剂的总用量为100-120重量份(例如108份)；所述活性药物成分为(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-异丙酰基吡咯烷-2-羧酸酯；
所述填充剂为预胶化淀粉、甘露醇和微晶纤维素的混合物，且三者的重量比为三者的重量比为0.5-2:1:0.5-2；所述崩解剂为交联聚维酮；所述润滑剂为硬脂富马酸钠。
在上述进一步优选实施方案中，所述填充剂的用量优选60-300重量份，更优选90-200重量份，最优选90.8-93重量份。
在上述进一步优选实施方案中，所述填充剂中预胶化淀粉、甘露醇和微晶纤维素的重量比优选0.8-1.3:1:0.8-1.3，更优选1.06-1.07:1:1.09-1.25。
在上述进一步优选实施方案中，所述润滑剂的用量优选2-8重量份，更优选2-2.1重量份。
在上述进一步优选实施方案中，优选地，所述填充剂的用量为90.8-93重量份；所述填充剂中预胶化淀粉、甘露醇和微晶纤维素的重量比为1.06-1.07:1:1.09-1.25；所述润滑剂的用量为2-2.1重量份。
在上述进一步优选实施方案中，所述片剂可不含粘合剂。
在上述进一步优选实施方案中，所述片剂优选包衣片，且所述包衣片中包衣剂的质量与未包衣前的素片的质量的比值为1.5％-6％，优选2％-4％(例如3％)。
本发明的另一目的是提供一种前述的颗粒剂、粉末剂、胶囊剂或片剂的制备方法，所述制备方法均可为本领域常规的制备方法。
当最终制得的制剂为颗粒剂时，可采用本领域常规的干法制粒，此时，所述制备方法包括如下步骤：
S1：将除润滑剂之外的其余组分进行混合，得混合物I；
S2：将所述混合物I与润滑剂混合，即得。
当最终制得的制剂为颗粒剂时，也可采用本领域常规的湿法制粒，
当所述制剂含有粘合剂时，所述制备方法包括如下步骤：
S1：将除润滑剂和粘合剂之外的其余组分与含有粘合剂的溶液混合，湿整粒，干燥，干整粒，得干颗粒；
S2：将所述干颗粒与润滑剂混合，即得；或者，
当所述制剂不含有粘合剂时，所述制备方法包括如下步骤：
S1：将除润滑剂之外的其余组分与水混合，湿整粒，干燥，干整粒，得干颗粒；
S2：将所述干颗粒与润滑剂混合，即得。
当最终制得的制剂为粉末剂时，所述制备方法包括如下步骤:直接将各组分混合，即得。
当最终制得的制剂为胶囊剂时，所述制备方法包括如下步骤:在前述的颗粒剂的制备方法的基础上，进一步地，将所得颗粒填充至胶囊，即得。
当最终制得的制剂为片剂时，所述制备方法包括如下步骤：在前述的颗粒剂的制备方法的基础上，进一步地，将所得颗粒压片，即得。
本发明的另一目的是提供一种前述的药物组合物或前述的片剂在制备治疗感染性疾病或癌症的药物中的用途。所述感染性疾病例如可为尿路感染。所述癌症例如可为膀胱癌。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的药物组合物，具有良好的稳定性和优异的溶出性质，并且其药代动力学性质优异，可有利地用于临床开发和应用。
附图说明
图1为实施例1至8制得的速释片及对比例1的片剂的溶出曲线。
图2为实施例1、3、7制得的速释片的药代动力学曲线。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地阐述本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。本领域技术人员可在本发明的范围内做出各种其他改变和改进。
实验试剂：
硝羟喹啉前药为(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-异丙酰基吡咯烷-2-羧酸酯，根据专利申请公开号WO/2020/063824中实施例20公开的方法制得。
淀粉：辽宁东源或法国罗盖特
预胶化淀粉：上海卡乐康
微晶纤维素：JRS PHARMA(瑞登梅尔)
羟丙基甲基纤维素：美国Dow(陶氏化学)或日本信越
乳糖：德国美剂乐
硬脂富马酸钠：JRS PHARMA(瑞登梅尔)
十二烷基磺酸钠：德国巴斯夫
交联聚维酮：JRS PHARMA(瑞登梅尔)或美国ISP或德国巴斯夫
甘露醇：法国罗盖特
纯化水：泰州圣洁达
交联羧甲基纤维素钠：美国杜邦
聚维酮：德国巴斯夫
包衣粉(商品名：欧巴代)：上海卡乐康
实验仪器：
电子天平：上海舜宇恒平，FA1004
溶出仪：天津天大天发，RC8MD
溶出仪自动取样器：天大天发，RCQ-8C
压片机：上海天凡，TDP-6
压片机：上海天祥，ZPS008
干法制粒机：南京宏钢盛，GK-25
包衣机：泰州金泰，BY-300
包衣机：浙江小伦，BGB-5F
紫外分光光度计：日本岛津，UV-2700
液相色谱仪：日本岛津，LC-20AT
犬粮：北京科奥协力饲料有限公司
下文中，包衣增重指的是包衣的重量占素片的重量的百分比。
各实施例及对比例的组成和用量如下所示:
Figure GDA0002919768630000071
实施例1
制成500片，每片约160mg。
速释片制备方法：
(1)按照上表分别称取各处方量的API、填充剂、崩解剂和润滑剂；
(2)将API和其他各组分过60目筛，备用；
(3)将步骤(2)中除润滑剂之外的其他组分混合，加入20-30mL纯化水湿法制粒，制备软材，过18目筛湿整粒，60℃干燥至水分1.5-3.5wt％，用18目筛干整粒，然后加入润滑剂，混合10分钟；
(4)使用TDP-6压片，压制素片；
(5)使用BY-300包薄膜衣，包衣增重3％，包衣液浓度15wt％，即得该实施例的速释片。
实施例2
制成500片，每片约450mg。
速释片制备方法：
(1)按照上表分别称取各处方量的API、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂；
(2)制备粘合剂(10wt％的羟丙基甲基纤维素溶液):称量约90mL纯化水，缓慢将羟丙基甲基纤维素加入，边加边搅拌，静置，待完全溶解，备用；
(3)将API和其他各组分过60目筛，备用；
(4)将步骤(3)中除润滑剂之外的其他组分混合，加入步骤(2)制得的粘合剂湿法制粒制备软材，过18目筛湿整粒，60℃干燥至水分1.5-3.5wt％，用18目筛干整粒，然后加入润滑剂，混合10分钟；
(5)使用ZPS008压片，压制素片；
(6)使用BGB-5F包薄膜衣，包衣增重3％，包衣液浓度15wt％，即得该实施例的速释片。
实施例3
制成120片，每片约800mg。
速释片制备方法：
(1)按照上表分别称取各处方量的API、填充剂、崩解剂和润滑剂；
(2)将API和其他各组分过60目筛，备用；
(3)将步骤(2)中除润滑剂之外的其他组分混合，加入25-30mL纯化水湿法制粒，制备软材，过18目筛湿整粒，60℃干燥至水分1.5-3.5wt％，用18目筛干整粒，然后加入润滑剂，混合10分钟；
(4)使用TDP-6压片，压制素片；
(5)使用BY-300包薄膜衣，包衣增重3％，包衣液浓度15wt％，即得该实施例的速释片。
另外，按照如上相同的成分、用量和制备方法，制得包衣剂增重分别为2％和4％的速释片，分别定义为实施例3-1和实施例3-2。
实施例4
制成500片，每片约400mg。
速释片制备方法：
(1)按照上表分别称取各处方量的API、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂；
(2)将API和其他各组分过60目筛，备用；
(3)将步骤(2)中除润滑剂之外的其他组分混合，加入55-65mL纯化水湿法制粒，制备软材，过18目筛湿整粒，60℃干燥至水分1.5-3.5wt％，用18目筛干整粒，然后加入润滑剂，混合10分钟；
(4)使用TDP-6压片，压制素片；
(5)使用BY-300包薄膜衣，包衣增重3％，包衣液浓度15wt％，即得该实施例的速释片。
另外，按照如上相同的成分、用量和制备方法，制得包衣剂增重分别为2％和4％的速释片，分别定义为实施例4-1和实施例4-2。
实施例5
制成500片，每片约450mg。
速释片制备方法：
(1)按照上表分别称取各处方量的API、填充剂和润滑剂；
(2)将API和其他各组分过60目筛，备用；
(3)将API和填充剂混合10分钟，干法制粒，筛网18目筛，然后加入润滑剂，混合10分钟；
(4)使用TDP-6压片，压制素片；
(5)使用BY-300包薄膜衣，包衣增重3％，包衣液浓度15wt％，即得该实施例的速释片。
实施例6
制成500片，每片约300mg。
速释片制备方法：
(1)按照上表分别称取各处方量的API、填充剂、粘合剂和润滑剂；
(2)将API和其他各组分过60目筛，备用；
(3)将API与填充剂、粘合剂混合10分钟，然后加入润滑剂，混合10分钟；
(4)使用TDP-6压片，压制素片；
(5)使用BY-300包薄膜衣，包衣增重3％，包衣液浓度15wt％，即得该实施例的速释片。
另外，按照如上相同的成分、用量和制备方法，制得包衣剂增重分别为2％和4％的速释片，分别定义为实施例6-1和实施例6-2。
实施例7
制成500片，每片约210mg。
速释片制备方法：
(1)按照上表分别称取各处方量的API、填充剂、崩解剂和润滑剂；
(2)将API和其他各组分过60目筛，备用；
(3)将步骤(2)中除润滑剂之外的其他组分混合，加入25-35mL纯化水湿法制粒，制备软材，过18目筛湿整粒，60℃干燥至水分1.5-3.5wt％，用18目筛干整粒，然后加入润滑剂，混合10分钟；
(4)使用TDP-6压片，压制素片；
(5)使用BY-300包薄膜衣，包衣增重3％，包衣液浓度15wt％，即得该实施例的速释片。
另外，按照如上相同的成分、用量和制备方法，制得包衣剂增重分别为2％和4％的速释片，分别定义为实施例7-1和实施例7-2。
实施例8
制成500片，每片约210mg。
速释片制备方法：
(1)按照上表分别称取各处方量的API、填充剂、崩解剂和润滑剂；
(2)将API和其他各组分过60目筛，备用；
(3)将步骤(2)中除润滑剂之外的其他组分混合，加入25-35mL纯化水湿法制粒，制备软材，过18目筛湿整粒，60℃干燥至水分1.5-3.5wt％，用18目筛干整粒，然后加入润滑剂，混合10分钟；
(4)使用TDP-6压片，压制素片；
(5)使用BY-300包薄膜衣，包衣增重3％，包衣液浓度15wt％，即得该实施例的速释片。
另外，按照如上相同的成分、用量和制备方法，制得包衣剂增重分别为2％和4％的速释片，分别定义为实施例8-1和实施例8-2。
对比例1
制成500片，每片约408mg。
片剂制备方法：
(1)按照上表分别称取各处方量的API、填充剂、粘合剂和润滑剂；
(2)将API和其他各组分过60目筛，备用；
(3)将步骤(2)中除润滑剂之外的其他组分混合，加入55-65mL纯化水湿法制粒，制备软材，过18目筛湿整粒，60℃干燥至水分1.5-3.5wt％，用18目筛干整粒，然后加入润滑剂，混合10分钟；
(4)使用TDP-6压片，压制素片；
(5)使用BY-300包薄膜衣，包衣增重3％，包衣液浓度15wt％，制得片剂。
对比例2
制成500片，每片约465mg。
片剂制备方法：
(1)按照上表分别称取各处方量的API、填充剂、崩解剂和润滑剂；
(2)将API和其他各组分过60目筛，备用；
(3)将步骤(2)中除润滑剂之外的其他组分混合，加入65-75mL纯化水湿法制粒，制备软材，过18目筛湿整粒，60℃干燥至水分1.5-3.5wt％，用18目筛干整粒，然后加入润滑剂，混合10分钟；
(4)使用TDP-6压片，压制素片；
(5)使用BY-300包薄膜衣，包衣增重3％，包衣液浓度15wt％，包衣过程中，发现片面起皮鼓包，判断是崩解剂过多，吸水膨胀导致片面不合格。
对比例3
制成500片，每片约225mg。
片剂制备方法：
(1)按照上表分别称取各处方量的API、填充剂、崩解剂和润滑剂；
(2)将API和其他各组分过60目筛，备用；
(3)将步骤(2)中除润滑剂之外的其他组分混合，加入28-38mL纯化水湿法制粒，制备软材，过18目筛湿整粒，60℃干燥至水分1.5-3.5wt％，用18目筛干整粒，然后加入润滑剂，混合10分钟；
(4)使用TDP-6压片，压制素片，脆碎度不合格，减重＞1％；不再进行下一步包衣。
对比例4
制成500片，每片约460mg。
片剂制备方法：
(1)按照上表分别称取各处方量的API、填充剂和崩解剂；
(2)将API和其他各组分过60目筛，备用；
(3)将步骤(2)中的各组分混合，加入65-75mL纯化水湿法制粒，制备软材，过18目筛湿整粒，60℃干燥至水分1.5-3.5wt％，用18目筛干整粒，混合10分钟；
(4)使用TDP-6压片，压制素片，压片过程中出现黏片，是处方中缺少润滑剂导致。
测试例1穿透性试验
硝羟喹啉具有很强的迁移性和渗透性，且因其为黄色或类黄色，很容易将其他接触的材料染成黄色，硝羟喹啉前药((S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-异丙酰基吡咯烷-2-羧酸酯)颜色也为黄色或类黄色。
将实施例3、4、6、7和8中制得的不同增重的速释片分别置于白色塑料瓶中，再将白色塑料瓶放置在60℃烘箱中考察10天。观察硝羟喹啉前药是否会穿透包衣膜将白色塑料瓶染黄。其穿透性结果如下表1所示。
表1本发明速释片在不同包衣增重下的颜色穿透性试验结果
实施例 API占比％ 包衣增重 颜色是否穿透
实施例3 47.64 3％ 否
实施例3-1 47.64 2％ 否
实施例3-2 47.64 4％ 否
实施例4 25.00 3％ 否
实施例4-1 25.00 2％ 否
实施例4-2 25.00 4％ 否
实施例6 33.33 3％ 否
实施例6-1 33.33 2％ 否
实施例6-2 33.33 4％ 否
实施例7 47.62 3％ 否
实施例7-1 47.62 2％ 否
实施例7-2 47.62 4％ 否
实施例8 47.62 3％ 否
实施例8-1 47.62 2％ 否
实施例8-2 47.62 4％ 否
由表1可以看出，包衣增重2％至4％，高温60℃，10天均未有颜色穿透，可见包衣增重2％-4％可以满足需要。
硝羟喹啉为黄色或类黄色，具有较强的迁移性和渗透性，而本发明的含有硝羟喹啉前药的制剂的染色性大大降低，清洁难度及生产成本也降低，为工业化生产提供便利；同时不需要使用复杂高成本的包衣工艺，如糖衣、较厚的薄膜衣或其他阻隔性包衣，只需要进行常规的薄膜包衣，工艺简单工业化生产成本低，从而减少患者和国家医疗成本。
测试例2稳定性试验
分别测试实施例1、3、8中制得的速释片的杂质含量，以测定稳定性，其步骤如下：
1、供试液I和供试液II的制备方法
取一个批次的硝羟喹啉前药约25mg，至50mL容量瓶中，加约30mL乙腈超声10分钟，冷却至室温，用乙腈稀释定容至刻度，混匀，取上述溶液适量，过滤，得供试液I。
取另一个批次的硝羟喹啉前药，按照上述方法，得供试液II。
其中，供试液I，用于研究常温及不同存放时间(0h、6h、12h、18h、24h)下的杂质含量，以及，2-8℃及存放24小时下的杂质含量；
供试液II，用于研究两个不同稳定性条件(如表2所示的中间条件30℃/65％RH和加速条件40℃/75％RH)下的杂质含量。
2、供试液III的制备方法
分别随机取相应实施例的0天和6个月(加速条件为40℃/75％RH)的速释片5片置200mL容量瓶中，加甲醇超声溶解(约45分钟)，待冷却至室温后，用甲醇定容至刻度，摇匀，过滤，精密移取1mL续滤液至20mL容量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，得供试液III。
3、0.2％自身对照溶液的制备方法
取供试液I、供试液II或供试液III 2mL至100mL容量瓶中，加乙腈稀释定容至刻度；再移取上述溶液1mL至10mL容量瓶中，乙腈定容至刻度，摇匀，即得。
4、杂质含量测定
将供试液I，置于室温下，分别在0h、6h、12h、18h、24h取样，并配制0.2％自身对照溶液，分别进样，通过自身对照，计算每个时间点供试液I中的单杂含量及总杂含量。
将供试液I，置于冰箱(2-8℃)条件下，在24h取样，并配制0.2％自身对照溶液，分别进样，通过自身对照，计算该时间点供试液I中的单杂含量及总杂含量。
将供试液II，分别在0天、中间条件(30℃/65％RH)一个月和加速条件(40℃/75％RH)一个月时取样，配制0.2％自身对照溶液，分别进样，通过自身对照，计算该时间点供试液II中的单杂含量及总杂含量。
将供试液III，分别在加速0天和6个月时取样，并配制0.2％自身对照溶液，分别进样，通过自身对照，计算每个时间点供试液III中的单杂含量及总杂含量。
其中，色谱条件如下：
Figure GDA0002919768630000141
Figure GDA0002919768630000151
杂质含量测定结果如下表2所示。
表2硝羟喹啉前药溶液和本发明速释片的杂质含量
Figure GDA0002919768630000152
注：-表示未检出
由表2可以看出，本发明实施例1、3和8的速释片稳定性良好，其他实施例组分的种类和上述3个实施例基本近似，同时制备工艺相近，所以推断其他实施例稳定良好，综上所述本发明的速释片，稳定性良好，质量可控。
测试例3溶出度试验
分别测试实施例1-8的速释片和对比例1中制备的片剂的溶出度。用紫外分光光度计测定吸光度，按照外标法，分别计算溶出度，方法如下：
在37℃、900mL、0.1N HCl介质中，采用篮法75rpm，6片，分别在5、10、15、20、30、45、60分钟时取样10mL，补液10mL，样品稀释40倍，在243nm波长下紫外可见分光光度计检测。称取5mg API至100mL容量瓶中，加入上述0.1N HCl介质超声溶解稀释并定容至刻度，稀释5倍作为对照品，在243nm波长下紫外可见分光光度计检测。
本发明速释片的溶出度如下表3所示，其溶出曲线如图1所示。
表3实施例1至8的速释片和对比例1的片剂的溶出度
Figure GDA0002919768630000161
对比例2、3和4，因为在制备过程中出现质量问题，对比例2是包衣时起包掉皮、外观性状不合格，对比例3是压片时脆碎度不合格，对比例4是压片时黏冲片面不合格，故没有进行溶出检测。
由上表3和图1可知，实施例1至8的速释片的溶出曲线根据处方组成辅料的变化，溶出曲线略有差异，但是均符合体外快速释放的要求(15分钟溶出不低于标示量的80％)。而对比例1的处方中填充剂、崩解剂及粘合剂三者的总用量过大，导致产品的溶出和实施例1至8相比慢很多，不符合预期快速释放的目标(15分钟溶出不低于标示量的80％)。
测试例4药代动力学实验
用实施例1、3和7中制备的速释片进行动物PK实验。实验方法为比格犬体内单次给药，其中：实施例1是空腹给药同时加喂20mL水；实施例3是低脂进食；实施例7两个条件，一个是低脂进食，另一个是高脂进食。
具体实验方法：
动物信息：比格犬，n＝3，北京玛斯生物技术有限公司；
动物饮食状态：给药前动物禁食过夜，实验过程中自由饮水，其他按照分组方案；
样品收集：实验当天，分别于给药前和给药后0.083、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、4、6、8、10、12h时间点，经由颈静脉采血0.5mL，采集的全血样品置于EDTA-K2抗凝管中。
样品处理：离心10分钟分离血浆，收集上层血浆样品至样品管中。
样品配置：取上述各个时间点的血浆20μL，分别加入200μL的乙腈ACN(美国Honeywell)，其中包含5ng/mL维拉帕米(中国食品药品检定研究院)和50ng/mL格列本脲(中国食品药品检定研究院)的蛋白质沉淀。将混合物涡旋10分钟，然后在3700rpm条件下离心8分钟。然后取70μL的上清液，再向其中加入70μL的水，然后涡旋10分钟。将等份的20μL混合物注入LC-MS/MS(Qtrap 5500，美国AB SCIEX公司)系统进行检测。
实施例1组：给药前动物禁食过夜，给药当天，动物给药4h后恢复给食；实验过程中，动物可自由饮水。
实施例3组：给药前动物禁食过夜，实验过程中，动物可自由饮水，每只动物于给药当天灌胃给予约150mL的流食(犬粮:犬饮用水＝30g:120mL匀制而成)，动物给药6h后正常给食。
实施例7低脂进食组:给药前动物禁食过夜，实验过程中，动物可自由饮水，每只动物于给药当天灌胃给予约150mL的流食(犬粮:犬饮用水＝30g:120mL匀制而成)，动物给药6h后正常给食。
实施例7高脂进食组:给药前动物禁食过夜，实验过程中，动物可自由饮水，每只动物于给药当天灌胃给予约150mL的流食(犬粮:橄榄油:犬饮用水＝30g:28mL:120mL匀制而成)，动物给药6h后正常给食。
所得药代动力学参数，如下表4所示，药代动力学曲线见图2。
表4本发明速释片的药代动力学参数
Figure GDA0002919768630000181
注：硝羟喹啉前药进入体内会转换成硝羟喹啉，比格犬的静脉注射硝羟喹啉前药后，折算成相同剂量AUC0-inf为11258ng·h·mL-1，用上述实施例的值比上静脉注射的值即为比格犬上的绝对生物利用度。
从图2的PK曲线可以发现，实施例1空腹、实施例3和实施例7低脂条件下，Tmax较小，故可知药物均能快速进入比格犬体内。实施例7高脂的Tmax相对较长(3h)，分析主要原因是实施例1加水会促进药物吸收，可能和药物的溶解相关。另外，实施例7中高脂会影响药物吸收时间和Cmax(最高血药浓度)。结合前述体外溶出数据和比格犬PK数据整体看，本发明的速释片能够起到快速起效的良好效果。
本发明的速释片，患者口服后能够迅速吸收(Tmax＝0.67-3小时)，生物利用度较高，有些甚至高达90％以上。
以上详细描述了本发明的优选实施方案，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单的变型，包括各个技术特征以任何其他的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (24)

1.一种含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，其包含如下重量份数的各组分：100份活性药物成分、22.5-320份填充剂、0-40份崩解剂、0-95份粘合剂和2-30份润滑剂；相对于每100重量份的活性药物成分，所述填充剂、所述崩解剂和所述粘合剂的总用量为54-345重量份；所述活性药物成分为(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-异丙酰基吡咯烷-2-羧酸酯；
所述填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种；
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或两种；
所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮和淀粉中的一种或多种；
所述润滑剂选自硬脂富马酸钠和十二烷基磺酸钠中的一种或两种；
并且所述包衣片中包衣剂的质量与未包衣前的素片的质量的比值为2％-4％。
2.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，所述填充剂为预胶化淀粉、甘露醇和微晶纤维素的混合物，其中，三者的重量比为0.5-2:1:0.5-2；
和/或，相对于每100重量份的活性药物成分，所述填充剂的用量为50-320重量份；
和/或，所述崩解剂为交联聚维酮；
和/或，相对于每100重量份的活性药物成分，所述崩解剂的用量为15-35重量份；
和/或，相对于每100重量份的活性药物成分，所述粘合剂的用量为10-50重量份；
和/或，相对于每100重量份的活性药物成分，所述填充剂、所述崩解剂和所述粘合剂的总重量份为100-320重量份。
3.根据权利要求2所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，所述混合物中预胶化淀粉、甘露醇和微晶纤维素三者的重量比为0.8-1.3:1:0.8-1.3。
4.根据权利要求2所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，所述混合物中预胶化淀粉、甘露醇和微晶纤维素三者的重量比为1.06-1.07:1:1.09-1.25。
5.根据权利要求2所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，相对于每100重量份的活性药物成分，所述填充剂的用量为60-300重量份。
6.根据权利要求2所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，相对于每100重量份的活性药物成分，所述填充剂的用量为90-200重量份。
7.根据权利要求2所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，相对于每100重量份的活性药物成分，所述填充剂的用量为90.8-93重量份。
8.根据权利要求2所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，相对于每100重量份的活性药物成分，所述崩解剂的用量为15-17重量份。
9.根据权利要求2所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，相对于每100重量份的活性药物成分，所述填充剂、所述崩解剂和所述粘合剂的总重量份为100-120重量份。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂富马酸钠；
和/或，相对于每100重量份的活性药物成分，所述润滑剂的用量为2-10重量份。
11.根据权利要求10所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，相对于每100重量份的活性药物成分，所述润滑剂的用量为2-8重量份。
12.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，所述药物组合物还包含着色剂、pH调节剂、表面活性剂、稳定剂和香料中的一种或多种。
13.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，所述包衣片为速释片剂。
14.一种含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，所述包衣片包含如下重量份数的各组分：100份活性药物成分、22.5-320份填充剂、15-17份崩解剂和2-10份润滑剂；相对于每100重量份的活性药物成分，所述填充剂和所述崩解剂的总用量为100-120重量份；所述活性药物成分为(S)-(5-硝基喹啉-8-基氧基)甲基1-异丙酰基吡咯烷-2-羧酸酯；
所述填充剂为预胶化淀粉、甘露醇和微晶纤维素的混合物，且三者的重量比为0.5-2:1:0.5-2；所述崩解剂为交联聚维酮；所述润滑剂为硬脂富马酸钠；
且所述包衣片中包衣剂的质量与未包衣前的素片的质量的比值为2％-4％。
15.根据权利要求14所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，所述填充剂的用量为60-300重量份。
16.根据权利要求14所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，所述填充剂的用量为90-200重量份。
17.根据权利要求14所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，所述填充剂的用量为90.8-93重量份。
18.根据权利要求14所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，所述填充剂中预胶化淀粉、甘露醇和微晶纤维素的重量比为0.8-1.3:1:0.8-1.3。
19.根据权利要求14所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，所述填充剂中预胶化淀粉、甘露醇和微晶纤维素的重量比为1.06-1.07:1:1.09-1.25。
20.根据权利要求14所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，所述润滑剂的用量为2-8重量份。
21.根据权利要求14所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，所述润滑剂的用量为2-2.1重量份。
22.根据权利要求14所述的含硝羟喹啉前药的包衣片，其特征在于，所述填充剂的用量为90.8-93重量份；所述填充剂中预胶化淀粉、甘露醇和微晶纤维素的重量比为1.06-1.07:1:1.09-1.25；所述润滑剂的用量为2-2.1重量份。
23.一种根据权利要求1至22中任一项所述的含硝羟喹啉前药的包衣片的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
1)制备颗粒
所述制备方法为干法制粒，所述制备方法包括如下步骤：
S1：将除润滑剂之外的其余组分进行混合，得混合物I；
S2：所述混合物I与润滑剂混合；
或者，所述包衣片含有粘合剂时，且所述制备方法为湿法制粒，所述制备方法包括如下步骤：
S1：将除润滑剂和粘合剂之外的其余组分与含有粘合剂的溶液混合，湿整粒，干燥，干整粒，得干颗粒；
S2：将所述干颗粒与润滑剂混合；
或者，
所述包衣片不含有粘合剂时，且所述制备方法为湿法制粒，所述制备方法包括如下步骤：
S1：将除润滑剂之外的其余组分与水混合，湿整粒，干燥，干整粒，得干颗粒；
S2：将所述干颗粒与润滑剂混合；
2)将所得颗粒压片，即得。
24.一种根据权利要求1至22中任一项所述的含硝羟喹啉前药的包衣片在制备治疗感染性疾病或癌症的药物中的用途；所述感染性疾病为尿路感染；所述癌症为膀胱癌。
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