NO333301B1 - Farmasoytisk sammensetning som inneholder fenofibrat og fremgangsmate til fremstilling derav - Google Patents

Abstract

Det er beskrevet foreliggende oppfinnelse som inneholder en farmasøytisk sammensetning som inneholder mikronisert fenofibrat, en surfaktant og et bindingscellulosederivat, og som solubiliseringsadjuvant, fortrinnsvis hydroksypropylmetylcellulose. Cellulosederivatet representerer mindre enn 20 vekt% av sammensetningen. Sammenføringen av mikronisert fenofibrat med et bindingscellulosederivat som solubiliserende adjuvans og en surfaktant tillater at biotilgjengeligheten av det aktive prinsipp økes. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte til å fremstille nevnte sammensetning uten å bruke et organisk oppløsningsmiddel.

Description

Eksempel 1: Granuler

IA) Mikrogranuler ( XFEN 1735)

Mikrogranulene blir oppnådd ved å spraye en vandig suspensjon på nøytrale kjerner. Sammensetningen er gitt i den følgende tabell:

In vitro oppløsningen ble bestemt i henhold til en kontinuerlig gjennomstrømningscellemetode med en gjennomstrømningshastighet på 8 ml/min. av natriumlaurylsulfat ved 0,1 N. Prosentandeler av oppløst produkt som en funksjon av tid, sammenlignet med en formulering i henhold til kjent teknikk, Lipanthyl 200 M, er gitt i følgende tabell.

IB) Mikrogranuler ( X FEN 1935)

Den gjennomsnittlige størrelse av fenofibratpartiklene er lik 6,9 + 0,7 mikron.

Mikrogranulene ble oppnådd ved å spraye en vandig suspensjon på nøytrale kjerner. Suspensjonen inneholder mikronisert fenofibrat, natriumlaurylsulfat og HPMC.

Belegningen ble utført i en Huttlin fluidisert luftsjikt (rotoprosess).

Den oppnådde sammensetning er gitt nedenfor.

IQ Gelatinkapsler av mikrogranuler ( Y FEN 001)

Mikrogranuler som har følgende sammensetning blir fremstilt:

Mikrogranulene oppnådd blir fordelt i størrelse 1 gelatinkapsler, hver inneholder 200 mg fenofibrat.

In vitro oppløsningen blir bestemt i henhold til en kontinuerlig gjennomstrømningscellemetode med en gjennomstrømningshastighet på 8 mg/min. av natriumalurylsulfat ved 0,1 N. De sammenlignbare resultatene med en formulering i henhold til kjent teknikk, Lipanthyl 200 M, er gitt i følgende tabell. Gelatinkapslene blir konservert i 6 måneder ved 40°C/75 % relativ fuktighet. Granulene er stabile under disse akselererte lagringsbetingelser. In vitro oppløsningstester (i kontinuerlige gjennomstrømningsceller med en gjennomstrømningshastighet på 8 mg/min av natriumlaurylsulfat ved 0,1 N) ble utført. Prosentandelene av oppløst produkt som en funksjon av tid for gelatinkapsler konservert for 1, 3 og 6 måneder er gitt i følgende tabell.

Utviklingen av innholdet av det aktive prinsipp under lagring er gitt i følgende tabell.

Farmakokinetisk undersøkelse utført hos fastende individer In vivo frigjøringsprofilen fra gelatinkapslene som inneholder YFEN 01 granuler i en dose på 200 mg fenofibrat sammenlignet med den til gelatinkapsler markedsført under varemerket Lipanthyl 200 M.

Denne undersøkelsen ble utført på 9 individer. Blodprøver ble tatt med regelmessige mellomrom og fenofibrinsyre blir analysert.

Resultatene er gitt i følgende tabell og fig. 1.

Resultatene oppnådd fra Lipanthyl 200 M og for produktet i henhold til eksempel 1C er representert på fig. 1 ved henholdsvis kurve 1 og 2.

Disse resultatene viser at sammensetningen i henhold til denne oppfinnelsen har en biotilgjengelighet som er større enn den til Lipanthyl 200 M i fastende individer. Farmakokinetisk undersøkelse utført på individer som nettopp har spist In vivo frigjøringsprofilen til gelatinkapsler som inneholder YFEN 01 granuler i en dose på 200 mg fenofibrat blir sammenlignet med den til gelatinkapsler markedsført under varemerket Lipanthyl 200 M.

Denne undersøkelsen ble utført på 18 individer. Blodprøver ble tatt ved regelmessige tidsintervaller og fenofibrinsyre blir analysert.

Resultatene er gitt i følgende tabell og fig. 2.

Disse resultatene viser at sammensetningen i henhold til den foreliggende oppfinnelse er bioekvivalent til den til Lipanthyl 200 M i individer som nettopp har spist.

Eksempel 2; Pulver

2A) Granuler ( X FEN 1992)

Granuler som har den følgende sammensetning blir fremstilt

Gjennomstrømningstiden for granulene er 7 s. Kompakteringskapasiteten og partikkelstørrelsesdistribusjonen er gitt i følgende tabeller. Disse målinger ble utført i henhold til standardene fra den europeiske Pharmacopoeia.

2B Gelatinkapsler med granuler ( Y FEN 002)

• Fremstilling

Det mikroniserte fenofibrat blir blandet i en PMA-blander (Niro Fielder) med laktose og HPMC og deretter fuktet med en vandig oppløsning av natriumlaurylsulfat. Den oppnådde masse blir granulert ved passasje over en oscillerende granulator, tørket og deretter kalibrert på en sikt med en maskestørrelse på 1,25 mm.

Granulene blir deretter pakket i størrelse 1 gelatinkapsler i doser på 200 mg fenofibrat.

Granuler med følgende sammensetning blir oppnådd.

In vitro oppløsningen blir bestemt i henhold til en kontinuerlig gjennomstrømningscellemetode med en gjennomstrømningshastighet på 8 ml/min. av natriumlaurylsulfat ved 0,1 N. De sammenlignbare resultatene for en formulering i henhold til kjent teknikk, Lipanthyl 200 M, er gitt i følgende tabell.

Formulering 2B oppløses hurtigere enn Lipanthyl 200 M.

• Stabilitetstester

Gelatinkapslene konservert ved 40°C/75 % relativ fuktighet er stabile i 6 måneder.

In vitro oppløsningstester (i kontinuerlige gjennomstrømningsceller med en gjennomstrømningshastighet på 8 ml/min. av natriumlaurylsulfat ved 0,1 N) ble utført. Prosentandelene til oppløst produkt som en funksjon av tid for gelatinkapslene konservert i 1, 3 og 6 måneder er gitt i følgende tabell.

Utviklingen av innholdet av aktivt prinsipp under lagring er gitt i følgende tabell:

Farmakokinetisk undersøkelse utført i fastende individer

In vivo frigjøringsprofilen til gelatinkapslene som inneholder YFEN 002 granuler med doser på 200 mg fenofibrat blir sammenlignet med den til gelatinkapsler markedsført under varemerket Lipanthyl 200 M.

Denne undersøkelsen blir utført i 9 individer. Blodprøver blir tatt ved regelmessige tidsrom og fenofibrinsyre blir analysert.

Resultatene er gitt i følgende tabell og fig. 3.

Resultatene oppnådd for Lipanthyl 200 M og for produktet i henhold til eksempel 2B er representert på fig. 3 ved henholdsvis kurver 1 og 2.

Disse resultater viser at sammensetningen i henhold til eksempel 2B er bioekvivalent til Lipanthyl 200 M i fastende individer.

Sammenligningseksempel 3: porsjon ZEF 001

Dette eksemplet illustrerer kjent teknikk.

Det kombinerer mikronisering av fenofibrat og anvendelse av en surfaktant. Det avviker fra den foreliggende oppfinnelse ved anvendelse av en blanding av bindingseksipienter som består av et cellulosederivat utover HPMC: Avicel PH 101 og polyvinylpyrrolidon (PVP K30).

Det er fremstilt ved ekstrusjonssferonisering.

• Teoretisk formulering

• In vitro oppløsningsprofil

In vitro oppløsningen blir bestemt i henhold til en kontinuerlig gjennomstrømningscellemetode med en gjennomstrømningshastighet på 8 ml/min. av natriumlaurylsulfat ved 0,1 N. De sammenlignende resultatene med Lipanthyl 200 M er gitt i følgende tabell.

Oppløsningen er langsommere enn den observert fra Lipanthyl 200 M.

Farmakokinetisk undersøkelse utført på fastende individer

In vivo frigjøringsprofilen til gelatinkapslene som inneholder ZEF 001 granuler i doser på 200 mg fenofibrat er sammenlignet med gelatinkapslene markedsført under varemerket Lipanthyl 200 M.

Denne undersøkelsen blir utført på 5 fastende individer som mottok en enkel dose. Blodprøver ble tatt med regelmessige tidsrom og fenofibrinsyre blir assayet.

Resultatene er gitt i følgende tabell og fig. 4.

Resultatene oppnådd for Lipanthyl 200 M og for produktet i henhold til eksempel 3 er representert på fig. 4 ved henholdsvis kurve 1 og 2.

Disse resultatene viser en større biotilgjengelighet for Lipanthyl 200 M sammenlignet med denne formuleringen basert på kjent teknikk.

Eksempel 3 viser at å kombinere kunnskapen fra kjent teknikk (nemlig mikronisering eller anvendelse av surfaktanter) gjør det ikke mulig å oppnå en hurtig oppløsning av fenofibrat. Dette resulterer i lav biotilgjengelighet sammenlignet med Lipanthyl 200 M.

Sammensetningene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse viser en hurtigere oppløsning enn formuleringen i henhold til kjent teknikk og bedret biotilgjengelighet.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny farmasøytisk sammensetning som inneholder fenofibrat.

Fenofibrat er anbefalt ved behandling av voksne endogene hyperlipidemier, av hyperkolesterolemier og hypertriglyseridemier. Behandling med 300-400 mg fenofibrat pr. dag gjør det mulig å oppnå 20-25 % reduksjon av kolesterolemi og 40-50 % reduksjon av triglyseridemi.

Den viktigste fenofibratmetabolitt i plasma er fenofibrinsyre. Halveringstiden for eliminasjon av fenofibrinsyre fra plasma er i området på 20 timer. Dens maksimale konsentrasjon i plasma oppnås i gjennomsnitt 5 timer etter inntak av legemiddelproduktet. Gjennomsnittelig konsentrasjon i plasma er i størrelsesorden 15 mg/ml for en dose på 300 mg fenofibrat pr. dag. Dette nivå er stabilt gjennom behandlingen.

Fenofibrat er et aktivt prinsipp som er meget lite oppløselig i vann og absorpsjonen av det i fordøyelsestraktus er begrenset. En økning i dens oppløselighet eller graden av solubilisering fører til bedre absorpsjon fra fordøyelsesapparatet.

Forskjellige tilnærminger er blitt undersøkt for å øke graden av solubilisering av fenofibrat: mikronisering av det aktive prinsipp, tilsetting av en surfaktant, og sam-mikronisering av fenofibrat med et overflateaktivt middel.

Patentet EP 256 933 beskriver fenofibratgranuler i hvilke fenofibratet er mikronisert for å øke dets biotilgjengelighet. De krystallinske fenofibrat mikropartikler er mindre enn 50 um i størrelse. Det benyttede bindemiddel er polyvinylpyrrolidon. Dokumentet foreslår andre typer av bindemidler, såsom metakrylpolymerer, cellulosederivater og polyetylenglykoler. Granulene beskrevet i eksemplene i EP 256 933 blir oppnådd ved en metode som utnytter organiske oppløsningsmidler.

Patent EP 330 532 foreslår forbedring av biotilgjengeligheten av fenofibrat ved å sam-mikronisere dem med en surfaktant, såsom natriumlaurylsulfat. Sam-mikroniseringen blir deretter granulert ved våtgranulering for å forbedre gjennomstrømningskapasiteten til pulveret og å lette transformeringen til gelatinkapsler. Denne sammikronisering tillater en signifikant økning i biotilgjengeligheten sammenlignet med anvendelse av fenofibrat beskrevet i EP 256 933. Granulene beskrevet i EP 330 532 inneholder polyvinylpyrrolidon som et bindemiddel.

Dette patentet lærer at sammikroni sering av fenofibrat med en fast surfaktant forbedrer signifikant biotilgjengeligheten av fenofibratet sammenlignet med anvendelse av en surfaktant, av mikronisering eller av kombinasjonen av en surfaktant og av mikronisert fenofibrat.

Patent WO 98/31361 foreslår forbedring av biotilgjengeligheten av fenofibrat ved å feste en hydrofil polymer og eventuelt en surfaktant til en hydrodispergerbar inert understøttelse av mikronisert fenofibrat. Den hydrofile polymer, identifisert som polyvinylpyrrolidon, representerer minst 20 vekt% av sammensetningen beskrevet ovenfor.

Denne fremgangsmåte gjør det mulig å øke graden av oppløsning av fenofibratet og også dens biotilgjengelighet. Fremstillingsmetoden i henhold til det patentet er imidlertid ikke fullstendig tilfredsstillende siden den krever anvendelse av en betydelig mengde av PVP og andre eksipienter. Eksemplet presentert i den patentsøknaden refererer til en sammensetning som inneholder bare 17,7 % av fenofibrat uttrykt som et masseforhold. Dette lave masseforholdet for fenofibrat fører til en avsluttende form som er meget stor i størrelse, og det ble vanskeligheter med å administrere den ønskede dose av fenofibrat, eller administrasjon av to tabletter.

I henhold til foreliggende oppfinnelse er det blitt oppdaget at inkorporering av et cellulosederivat, brukt som et bindemiddel og solubiliseringsadjuvans, i en sammensetning som inneholder mikronisert fenofibrat og en surfaktant gjør det mulig å oppnå en biotilgjengelighet som er større enn for en sammensetning som inneholder en sam-mikronisering av fenofibrat og av en surfaktant.

En hensikt med den foreliggende oppfinnelse er derfor en farmasøytisk sammensetning som inneholder mikronisert fenofibrat, en surfaktant og et bindende cellulosederivat, som er en solubiliseringsadjuvans, fortrinnsvis hydroksypropylmetylcellulose (HPMC).

Sammensetningen i henhold til oppfinnelsen er fordelaktig tilveiebragt som gelatinkapsler som inneholder pulver eller granuler, fortrinnsvis i form av granuler. Disse granulene kan spesielt bli fremstilt ved montasje på nøytrale mikrogranuler, ved å spraye en vandig oppløsning som inneholder surfaktanten, det solubiliserte bindingscellulosederivatet og det mikroniserte fenofibratet i suspensjon, eller ved våtgranulering av pulver, i henhold til hvilke bestanddelene, som spesielt inkluderer det mikroniserte fenofibrat, surfaktanten og cellulosederivåtet, blir granulert ved våtgranulering ved å bruke en vandig fuktende oppløsning, dernest tørket og kalibrert.

Den farmasøytiske sammensetningen i henhold til foreliggende oppfinnelse har en høy andel av fenofibrat; den kan derfor tilveiebringes i en formulering som er mindre i størrelse enn formuleringen i henhold til kjent teknikk, som gjør denne sammensetningen i henhold til oppfinnelsen lett å administrere.

Mengden av fenofibrat er større enn eller tilsvarer 60 vekt%, fortrinnsvis større enn eller tilsvarende 70 vekt%, enda mer fortrinnsvis større enn eller tilsvarende 75 vekt%, relativt til vekten av sammensetningen.

I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse er fenofibratet ikke sam-mikronisert med en surfaktant. Tvert imot er det mikronisert alene og deretter kombinert med en surfaktant og med det bindende cellulosederivatet, som er en

solubiliseringsadjuvans.

Surfaktanten er valgt fra surfaktanter som er faste eller flytende ved romtemperatur, f.eks. natriumlaurylsulfat, Polysorbat<®>80 eller Montane<®>20, fortrinnsvis natriumlaurylsulfat.

Fenofibrat/HPMC-forholdet er fortrinnsvis mellom 5/1 og 15/1.

Surfaktanten representerer mellom 1 og 10 %, fortrinnsvis mellom 3 og 5 % regnet på vekten relativ til vekten av fenofibrat.

Bindingscellulosederivatet representerer mellom 2 og 15 %, fortrinnsvis mellom 5 og 12 %, regnet på vekten av sammensetningen.

Hydroksypropylmetylcellulose er fortrinnsvis valgt, den tilsynelatende viskositeten til dette er mellom 2,4 og 18 cP, og enda mer fortrinnsvis mellom 2,4 og 3,6 cP, såsom f.eks. Pharmacoat 603<®>.

Den gjennomsnittlige størrelsen på fenofibratpartiklene er mindre enn 15 u.m, fortrinnsvis 10 jim, enda mer fortrinnsvis mindre enn 8 \ im.

Sammensetningen i henhold til oppfinnelsen kan også inneholde minst én eksipient såsom diluenter, for eksempel laktose, antiskummemidler, for eksempel Dimethicone<®>og Simethicone<®>eller smøremidler, for eksempel talk.

Den farmasøytiske sammensetningen i henhold til oppfinnelsen består fordelaktig av granuler i en mengde ekvivalent til en dose av fenofibrat på mellom 50 og 300 mg, fortrinnsvis lik 200 mg.

Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte til å fremstille pulveret eller granulene, hvor sammensetning er beskrevet ovenfor. Denne fremgangsmåte bruker intet organisk oppløsningsmiddel.

I henhold til den første utforming blir granulene fremstilt ved montasje på nøytrale mikrogranuler.

De nøytrale mikrogranulene har en partikkelstørrelse på mellom 200 og 1000 mikron, fortrinnsvis mellom 400 og 600 mikron.

Montasjen blir utført i en sukkerbelegningstrommel, i en perforert belegningstrommel eller i et fluidisert luftsjikt, fortrinnsvis i et fluidisert luftsjikt.

Belegningen på nøytrale mikrogranuler blir utført ved å spraye en vandig oppløsning som inneholder surfaktanten, det solubiliserte bindingscellulosederivat, og det mikroniserte fenofibrat i suspensjon.

I henhold til en annen utforming blir granulene oppnådd ved våtgranulasjon av pulver. Granulasjonen tillater pulvere å bli gjort tette og gjør det mulig å forbedre deres gjennomstrømningsegenskaper. De tillater også bedre preservering av homogeniteten, ved å unngå at de forskjellige bestanddelene blir ublandet.

Det mikroniserte fenofibrat, surfaktanten, cellulosederivatet og eventuelt de andre eksipientene blir blandet, granulert, tørket og deretter kalibrert. Fuktingsoppløsningen kan være vann eller en vandig oppløsning som inneholder bindingscellulosederivatet og/eller surfaktanten.

I henhold til en spesiell utforming blir fenofibratet og de andre eksipientene blandet i en planetblander. Den fuktende oppløsningen blir tilsatt direkte til blandingen. Den våte massen oppnådd blir granulert med en oscillerende granulator og deretter tørket i en ovn. Granulene blir oppnådd etter passasje over en oscillerende kalibrator. Fig. 1 representerer in vivo frigjøringsprofilen til formuleringen i eksempel 1C og til en formulering i kjent teknikk på fastende individer. Fig. 2 representerer in vivo frigjøringsprofil til formuleringen i eksempel 1C og til en formulering i kjent teknikk hos individer som nettopp har spist. Fig. 3 representerer in vivo frigjøringsprofil til formuleringen i eksempel 2B og til en formulering i henhold til kjent teknikk hos fastende individer. Fig. 4 representerer in vivo frigjøringsprofilen til formuleringen i sammenlignende eksempel 3 og til en formulering i henhold til kjent teknikk i individer som nettopp har spist.

Oppfinnelsen blir illustrert på en ikke-begrensende måte ved følgende eksempler.

Claims (13)

1. Farmasøytisk sammensetning som inneholder mikronisert fenofibrat, en surfaktant og et bindingscellulosederivat som en solubiliseringsadjuvans,karakterisert vedat det inneholder en mengde fenofibrat som er større enn eller lik 60 vekt%.

2. Sammensetning som angitt i krav 1, karakterisert vedat bindingscellulosederivatet, som er en solubiliseringsadjuvans, er hydroksypropylmetylcellulose.

3. Sammensetning som angitt i krav 2, karakterisert vedat hydroksypropylmetylcellulosen har en tilsynelatende viskositet mellom 2,4 og 18 cP, fortrinnsvis mellom 2,4 og 3,6 cP.

4. Sammensetning som angtitt i et av kravene 1-3, karakterisert vedat det inneholder en mengde fenofibrat som er større enn eller lik 70 vekt%, mer fortrinnsvis større enn eller lik 75 vekt%, regnet på vekten av sammensetningen.

5. Sammensetning som angitt i et av de foregående krav, karakterisert vedat surfaktanten er natriumlaurylsulfat.

6. Sammensetning som angitt i et av de foregående krav,karakterisert vedat surfaktanten representerer mellom 1 og 10 %, fortrinnsvis mellom 3 og 5 %, regnet på vekten relativt til vekten av fenofibratet.

7. Sammensetning som angitt i et av kravene 2-6, karakterisert vedat fenofibrat/HPMC masseforhold er mellom 5/1 og 15/1.

8. Sammensetning som angitt i et av de foregående krav,karakterisert vedat bindingscellulosederivatet representerer mellom 2 og 15 %, fortrinnsvis mellom 5 og 12 %, regnet på vekten av sammensetningen.

9. Sammensetning som angitt i et av de foregående krav,karakterisert vedat den inneholder minst én eksipient, såsom en diluent, f.eks. laktose, et antiskummiddel, eller et smøremiddel, f.eks. talkum.

10. Sammensetning som angitt i et av de foregående krav,karakterisert vedat den gjennomsnittlige størrelsen til fenofibratpartiklene er mindre enn 15 u,m, fortrinnsvis mindre enn 8 u.m.

11. Sammensetning som angitt i et av de foregående krav,karakterisert vedat den er i form av gelatinkapsler som inneholder pulver eller granuler.

12. Fremgangsmåte til fremstilling av sammensetningen som angitt i et av de foregende krav, karakterisert vedat granuler blir fremstilt ved belegning på nøytrale mikrogranuler, ved spraying av en vandig suspensjon som inneholder surfaktanten, det solubiliserende bindingscellulosederivatet og det mikroniserte fenofibrat i suspensjon.

13. Fremgangsmåte til å fremstille sammensetningen som angitt i et av kravene 1-11, karakterisert vedat granulene blir oppnådd med våtgranulasjon av pulver, i henhold til hvilken bestanddelene, hvori inkludert spesielt det mikroniserte fenofibrat, surfaktanten og cellulosederivatet, blir granulert ved våtgranulasjon som utnytter vandig fuktingsoppløsning, tørket og kalibrert.