KR20020025188A - 페노피브레이트를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법 - Google Patents

페노피브레이트를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법 Download PDF

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KR20020025188A
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파스칼 수플리
필립 쉐네비에
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제라르드 레뒤끄
라보하또와훼 데 쁘호뒤뜨 에띠끄 에띠빠흠
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Abstract

본 발명은 미분화된 페노피브레이트, 계면활성제 및 용해보조제로써 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 선호되는 바인딩 셀룰로오스 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 셀룰로오스 유도체는 조성물의 20중량% 보다 작은 함량을 나타내고 있다. 미분화된 페노피브레이트와, 용해보조제로써 바인딩 셀룰로오스 유도체와, 계면활성제와의 결합은 활성성분의 생체이용율을 증가시킨다. 또한 본 발명은 어떠한 유기용매도 사용하지 않고 상기 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

페노피브레이트를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 {Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof}
페노피브레이트(fenofibrate)는 성인의 내인성 과지혈증 (hyperlipidemias), 과콜레스테롤혈증(hypercholesterolemias),과트리글리세리드혈증(hypertriglyceridemias)의 치료에 추천되고 있다. 하루 300 내지 400mg의 페노피브레이트의 처치로 콜레스테롤혈증의 경우 20 내지 25%의 감소를, 트리글리세리드혈증의 경우 40 내지 50%의 감소를 얻을 수 있다.
혈장에서의 페노피브레이트의 주요 대사산물은 페노피브린산이다. 혈장으로부터 페노피브린산의 제거 반감기는 대략 20시간 정도이다. 혈장에서 이것이 최대농도에 도달하는 시간은 평균적으로 약품으로써 섭취한 후 5시간이다. 하루에 300mg의 페노피브레이트를 복용한 경우에 혈장에서의 평균농도는 약 15 micrograms/ml이다. 상기 수준은 처치기간동안 안정적이다.
페노피브레이트는 물에 잘 녹지 않으며, 소화관을 통한 흡수가 제한되는 활성성분이다. 이의 용해도 또는 용해속도를 증가시키면 소화흡수가 보다 좋아진다.
페노피브레이트의 용해속도를 증가시키기위한 여러가지 시도들이 행해져왔다 : 활성성분의 미분화(micronization), 계면활성제의 첨가, 계면활성제와 페노피브레이트를 공동으로 미분화하는 것들이다.
EP 256 933은 상기한 페노피브레이트의 생체이용율(bioavail ability)을 증가시키기 위해서 이를 미분화한 페노피브레이트 과립(granule)에 대해서 기술하고 있다. 결정상태의 페노피브레이트 미립자는 50㎛보다 작다. 사용된 바인더(binder)는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)이다. 상기 문건에서는 메타크리릭 폴리머(methacrylic polymer), 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)과 같은 상이한 타입의 바인더에 대해서도 제안하고 있다. EP 256 933의 예에서 기술된 과립들은 유기용매를 사용하는 방법에 의해서 얻어진다.
EP 330 532 는 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)과 같은 계면활성제(sufactant)와 페노피브레이트를 공동미분화(comicronizing)함으로써 생체이용율을 개선하는 것을 제안하고 있다. 공동미분화물은 분말의 유동성을 향상시키고, 젤라틴 캡슐로의 변형을 수월하게 하기 위해서 습식제립법(wet granulation)에의해 과립화된다. 상기 공동미분화는 EP 256 933에 기술된 페노피브레이트의 사용에 비해서 생체이용율을 상당히 증가시킬 수 있다. EP 330 532에 기술된 과립은 폴리비닐피롤리돈을 바인더로 포함하고 있다.
상기 특허는, 고체 계면활성제와 페노피브레이트를 공동미분화하는 것이 계면활성제의 사용, 미분화의 사용, 또는 계면활성제와 미분화된(micronized) 페노피브레이트를 조합하여 사용하는것에 비해 생체이용율을 상당히 개선시킨다는 것을 교시하고 있다.
WO 98/31361은 물에 분산가능한 비활성 지지물에 미분화된 페노피브레이트와, 친수성 폴리머와, 선택적으로 계면활성제를 부착시킴으로써 페노피브레이트의 생체이용율을 향상시키는 것을 제안하고 있다. 폴리비닐피롤리돈으로 확인된 친수성 폴리머는 상기 조성물의 최소한 20중량%를 나타내고 있다.
상기 방법은 페노피브레이트의 용해속도와 생체이용율을 증가시킨다. 그러나 상기 특허에 따른 제조방법은 상당한 양의 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 다른 부형제 (excipients)를 사용하는 것이 요구되기 때문에 전적으로 만족스러운 것만은 아니다. 상기 특허출원에서 제시된 실시예에서는 질량비율로 표현된 오직 17.7% 만의 페노피브레이트가 포함된 조성물에 관해 언급하고 있다. 이와 같이 낮은 페노피브레이트 질량비율은 최종형태를 매우 크게 만들고, 따라서 원하는 복용량의 페노피브레이트를 투여하거나 2개의 정제로 투여하는데 어려움이 있다.
본 발명은 페노피브레이트를 포함하는 신규한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
도 1 은 공복시의 피험자들의 실시예 1C 제제(formulation)와 선행기술 제제의 인 비보(in vivo) 방출 프로파일(release profile)을 나타내고 있다.
도 2 는 식후의 피험자들의 실시예 1C 제제와 선행기술 제제의 인 비보에서의 방출 프로파일을 나타내고 있다.
도 3 은 공복시의 피험자들의 실시예 2B 제제와 선행기술 제제의 인 비보에서의 방출 프로파일을 나타내고 있다.
도 4 는 식후의 피험자들의 비교예 3 제제와 선행기술 제제의 인 비보에서의 방출 프로파일을 나타내고 있다.
본 발명과 관련해서, 바인더인 동시에 용해보조제 (solubilization adjuvant)로 사용된 셀룰로오스 유도체를, 미분화된 페노피브레이트와 계면활성제를 포함하는 조성물에 혼입(incorporation)시키는 것이 페노피브레이트와 계면활성제의 공동미분화물을 포함하는 조성물의 것보다 더 큰 생체이용율을 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서 본 발명의 주제는 미분화된 페노피브레이트, 계면활성제 및 용해 보조제로써 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)인 결합 셀룰로오스 유도체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 조성물은 분말(powder)또는 과립(granule)을 포함하는 젤라틴 캡슐로 제공되는 것이 바람직하며, 과립형태가 선호된다. 상기 과립은 특히 계면활성제와, 가용화된(solubilized) 바인딩 셀룰로오스 유도체와, 미분화된 페노피브레이트를 현탁(suspension)상태로 포함하는 수용액을 분사(spray)하여 중성 미소과립(neutral microgranules)에 어셈블리(assembly)되도록 함으로써 제조할 수 있으며, 특히 미분화된 페노피브레이트, 계면활성제 및 셀룰로오스 유도체를 포함하는 성분을 습윤수용액(aqueous wetting solution)을 사용하는 습식제립법(wet granulation)에 의해 과립화시키고, 건조시키고, 칼리브레이션(calibration)시키는 분말의 습식제립법에 의하여 제조한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 높은 비율의 페노피브레이트를 가진다 ; 따라서 이는 선행기술 제제보다 크기면에서 더 작은 제제로 공급될 수 있으며, 본 발명에 따른 상기 조성물은 투약이 용이하다.
페노피브레이트의 함량은 조성물에 대해서 60중량% 이상, 바람직하게는 70 중량% 이상 , 더욱 바람직하게는 75 중량% 이상이다.
본 발명과 관련하여, 페노피브레이트는 계면활성제와 공동미분화되지 않는다. 정반대로, 이는 단독으로 미분화된 후, 계면활성제와, 용해보조제인 바인딩 셀룰로오스 유도체와 결합된다.
계면활성제는 실온에서 고체나 액체상태에 있는 것으로부터 선택하였는데, 예를 들어 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 80®(Polysorbate®80), 몬테인 20®( Montane®20)이 있으며, 라우릴황산나트륨이 바람직하다.
페노피브레이트/HPMC 비율은 5/1 내지 15/1 가 바람직하다.
계면활성제는 페노피브레이트에 대해 1 내지 10 중량%를 나타내며, 바람직하게는 3 내지 5 중량% 이다.
바인딩 셀룰로오스 유도체는 조성물에 대해 2 내지 15 중량% 를 나타내며, 바람직하게는 5 내지 12 중량% 이다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스를 선택하는 것이 바람직한데, 이의 겉보기점성도(apparent viscosity)는 2.4 내지 18 cP 이고, 바람직하게는 2.4 내지 3.6 cP 이며, 예를 들어 파마코트 603®(Pharmacoat 603®)과 같은 것이다.
페노피브레이트 입자의 평균 크기는 15㎛보다 작으며, 바람직하게는 10㎛보다 작고, 더욱 바람직하게는 8㎛보다 작다.
본 발명의 조성물은 희석제 예를 들어 락토오스와, 거품억제제(antifoaming agent) 예를 들어 디메티콘(Dimethicone®), 시메티콘(Simethicone®)과, 윤활제 (lubricant) 예를 들어 탈크 (talc)와 같은 적어도 한가지의 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 50 내지 300 ㎎의, 바람직하게는 200 ㎎의 1회 복용량의 페노피브레이트가 과립으로 편리하게 구성되어 있다.
본 발명은 또한 상술한 조성의 분말 또는 과립을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기방법은 유기용매를 사용하지 않는다.
첫 번째 방법에 따르면, 과립은 중성 미소과립에 어셈블리하여 제조한다.
중성 미소과립은 입자크기 200 내지 1000 미크론(micron)이고, 바람직하게는 400 내지 600 미크론이다.
어셈블리는 당(sugar)으로 코팅된 팬, 천공이 있는 코팅 팬, 또는 유동공기층(fluidized airbed)에서 행하는데, 유동공기층이 바람직하다.
중성 미소과립으로의 어셈블리는 계면활성제, 가용화된 바인딩 셀룰로오스 유도체 및 미분화된 페노피브레이트가 현탁상태로 포함된 수용액을 분사함으로써 행한다.
두번째 방법에 따르면, 분말의 습식제립법에 의해 과립이 얻어진다. 과립화는 분말을 조밀하게 하고, 이의 유동성을 향상시키며, 상이한 구성성분들이 비혼합되는 것을 막음으로써 균질성 보존을 보다 향상시킨다.
미분화된 페노피브레이트와, 계면활성제와, 셀룰로오스 유도체와, 선택적으로 상이한 부형제를 혼합하고, 과립화시키고, 건조시키고, 칼리브레이션한다. 습윤용액(wetting solution)은 물이나, 바인딩 셀룰로오스 유도체 및/또는 계면활성제를 포함하는 수용액이 될 수 있다.
구체적으로, 페노피브레이트와 상이한 부형제를 플래내터리 믹서(planetarymixer)에서 혼합한다. 습윤용액을 상기 혼합물에 직접 첨가한다. 얻어진 습윤물은 진동과립기(oscillating granulator)로 과립화시키고, 오븐에서 건조시킨다. 진동 칼리브레이터(oscillating calibrator)를 통과시키고 난 후 과립을 얻는다.
하기의 실시예는 본 발명을 한정시키지 않는 한도내에서 설명하기 위한 것이다.
실시예 1 : 과립
1A) 미소과립(Microgranules) (XFEN 1735)
미소과립들을 수용성 현탁액을 중성 코어(neutral core)위에 분사함으로써 얻었다. 조성은 하기의 표 1에 나타내었다.
조성 함량(질량 %)
미분화된 페노피브레이트중성 미소과립HPMC (파마코트 603®)폴리소르베이트®80 64.52111.2 3.3
페노피브레이트의 함량 645 mg/g
시험관내에서의 용해도는 0.1 N 라우릴황산나트륨의 유속도 8ml/min의 연속흐름셀 방법(continuous flow cell method)에 따라 결정하였다. 용해물 %는 시간의 함수로써 선행기술 제제인 Lipanthyl 200 M와 비교하여 하기의 표 2에 나타내었다.
시간 (분) 15 30
실시예 1A (용해도 %) 73 95
Lipanthyl 200 M (용해도 %) 47.3 64.7
제제 1A는 Lipanthyl 200 M 보다 더 빨리 용해된다.
1B) 미소과립 (X FEN 1935)
페노피브레이트 입자 평균 크기는 6.9 ±0.7 미크론이다.
미소과립들을 중성 코어에 수용성 현탁액을 분사함으로써 얻었다. 현탁액은 미분화된 페노피브레이트, 라우릴황산나트륨 및 HPMC를 포함하고 있다.
어셈블리는 허틀린(Huttlin) 유동 공기층에서 수행하였다.(로토 프로세스 (roto-process))
조성은 하기와 같다.
조성 함량(질량 %)
미분화된 페노피브레이트중성 미소과립HPMC (파마코트 603®)라우릴황산나트륨 65.220.111.4 3.3
페노피브레이트 함량 652 mg/g
중성 미소과립의 크기는 400 내지 600 ㎛ 이다.
1C) 미소과립의 젤라틴 캡슐(Gelatin capsules) (Y FEN 001)
1A)에서 기재된 방법에 의하여, 하기의 조성을 가진 미소과립을 제조하였다.
조성 함량 (질량 %)
미분화된 페노피브레이트중성 미소과립파마코트 603®(HPMC)라우릴황산나트륨35% 디메티콘 에멀션(dimethicone emulsion)탈크(talc) 67.117.211.7 3.30.20.5
페노피브레이트 함량 671 mg/g
얻어진 미소과립을 각각 200 mg의 페노피브레이트를 포함하고 있는 1 젤라틴 캡슐 크기로 분배하였다.
시험관내에서의 용해도를 0.1 N 라우릴황산나트륨의 유속도 8 ml/min 의 연속흐름셀 방법에 따라 결정하였다. 선행기술 제제인 Lipanthyl 200 M와 비교한 결과를 하기의 표 5에 나타내었다.
시간 (분) 15 30
실시예 1C (용해도 %) 76 100
Lipanthyl 200 M (용해도 %) 47.3 64.7
제제 1C 는 Lipanthyl 200 M 보다 더 빨리 용해된다.
젤라틴 캡슐을 상대습도 40℃/75% 에서 6개월간 보관하였다. 상기 가속저장 조건하에서 과립은 안정적이었다. 시험관내에서의 용해도 시험(0.1 N 라우릴황산나트륨의 유속도 8 ml/min의 연속흐름셀 방법을 사용)을 하였다. 1, 3, 6개월동안 보관된 젤라틴 캡슐에 대한 시간의 함수로써 용해물 %를 하기의 표 6에 나타내었다.
용해시간 (분) 보관 시간
1개월(용해물 %) 3개월(용해물 %) 6개월(용해물 %)
5152535455565 25.171.895.7104.7106.4106.7106.8 23.065.688.798.7100.2100.5100.6 20.166.591.098.299.199.599.7
보관기간동안 활성성분의 함량의 진전은 다음의 표 7에 나타내었다.
함량 (mg/젤라틴 캡슐 보관시간
0 1개월 3개월 6개월
208.6 192.6 190.8 211.7
공복의 피험자들에게 행한 약물운동학적 연구
한 복용량당 200mg 페노피브레이트 YFEN 01 과립을 포함하고 있는 젤라틴 캡슐의 인 비보 방출 프로파일을 상표명 Lipanthyl 200 M로 시판되는 젤라틴 캡슐의 것과 비교하였다.
이 연구는 9명의 피험자들에게 행하였다. 혈액샘플을 규칙적인 시간간격에 따라 채취하였고 페노피브린산을 정량분석(assay)하였다.
결과는 하기의 표 8와 도 1에 나타내었다.
약물운동학적매개변수 Lipanthyl 200 M 실시예 1C
AUC0-t(㎍.h/ml)AUCinf(㎍.h/ml)Cmax(㎍/ml)Tmax(hours)Ke(1/hour)Elim1/2(hours) 76962.358.00.03226.7 1191374.715.50.02824.9
다음의 약어들이 본 출원에 사용된다.
Cmax: 혈장 최대농도
Tmax: Cmax에 도달 소요 시간
Elim1/2: 혈장 반감기
AUC0-t: 0 에서 t 까지 곡선 아래 영역
AUC0-∞: 0 에서 ∞까지 곡선 아래 영역
Ke : 제거 상수
Lipanthyl 200 M 과 실시예 1C 로부터 얻어진 결과들을 도 1에 곡선 1과 곡선 2로 각각 나타내었다.
상기 결과들은 본 발명에 따른 조성물이 공복시 피험자들에서, Lipanthyl 200 M의 것보다 더 큰 생체이용율을 가지고 있다는 것을 보여준다.
식후 피험자들에게 수행한 약물 운동학적 연구
한 복용량당 200mg 페노피브레이트 YFEN 01 과립을 포함하고 있는 젤라틴 캡슐의 인 비보 방출프로파일을 상표명 Lipanthyl 200 M로 시판되는 젤라틴 캡슐의 것과 비교하였다.
이 연구는 18명의 피험자들에게 수행하였다. 혈액샘플을 규칙적인 시간간격으로 채취하였고, 페노피브린산을 정량분석하였다.
결과들은 하기의 표 9와 도 2에 나타내었다.
약물운동학적매개변수 Lipanthyl 200 M 실시예 1C
AUC0-t(㎍.h/ml)AUCinf(㎍.h/ml)Cmax(㎍/ml)Tmax(hours)Ke(1/hour)Elim1/2(hours) 244255125.50.0419.6 257270135.50.0419.3
Lipanthyl 200 M 과 실시예 1C 결과물에 대해 얻어진 결과들은 도 2에 곡선 1과 곡선 2로 각각 나타내었다.
상기 결과는 식후의 피험자들에서 본 발명에 따른 조성물이 Lipanthyl 200 M 의 것과 생물학적으로 동등하다는 것을 보여준다.
실시예 2 : 분말
2A) 과립 (X FEN 1992)
다음의 조성을 가진 과립을 제조하였다.
조성 질량 %
미분화된 페노피브레이트락토오스HPMC (파마코트 603®)라우릴황산나트륨 7121.55 2.5
미분화된 페노피브레이트와, HPMC와, 락토오스를 플래내터리 믹서를 사용하여 혼합하였다. 상기 혼합물을 라우릴황산나트륨 용액의 존재하에 과립화하였다.
과립의 흐름시간은 7초이었다. 컴팩팅용량(compacting capacity)과 입자크기를 하기의 표 11 및 12에 나타내었다. 상기 측정은 유럽 약전 표준에 따라 수행하였다.
컴팩팅용량(X FEN 1992)
V0V10V500V1250 204 ml186 ml168 ml164 ml
V10-V500 22 ml
입자크기분포(X FEN 1992)
시이브 메쉬(sieve mesh) 크기 (mm) 초과크기질량(over size mass) %
0.60.50.3550.20.10 8912302318
2B) 과립의 젤라틴 캡슐 (Y FEN 002)
ㆍ제조
미분화된 페노피브레이트를 PMA 믹서(Niro Fielder)를 사용하여 락토오스와, HPMC와 함께 혼합한 후, 라우릴황산나트륨 수용액으로 적셨다. 얻어진 물질을 진동과립기를 통과하여 과립화한후, 건조시키고, 메쉬 크기 1.25mm의 시이브에 의해 칼리브레이션 하였다.
200 mg의 페노피브레이트 복용량으로 1젤라틴 캡슐크기로 팩킹하였다.
다음 조성의 과립들을 얻었다.
조성 질량 %
미분화된 페노피브레이트락토오스파마코트 603®(HPMC)라우릴황산나트륨 7021.55 3.5
함량 700 mg/g
ㆍ과립의 성질
과립의 흐름시간은 6초이었다. 컴팩팅 용량과 입자 크기 분포를 하기의 표14 및 15에 나타내었다. 상기의 측정은 유럽약전 표준에 따라 행하였다.
컴팩팅 용량 ( Y FEN 002)
V0V10V500V1250 216 ml200 ml172 ml170 ml
V10 - V500 28 ml
입자크기분포 (Y FEN 002)
시이브 메쉬 크기 (mm) 초과크기질량 %
0.60.50.3550.20.10 5711302522
시험관내에서의 용해도를 0.1N 라우릴황산나트륨의 8 ml/min 유속도의 연속흐름셀 방법에 따라 결정하였다. 선행기술 제제인 Lipanthyl 200 M 과의 비교결과를 하기의 표 16에 나타내었다.
시간 (분) 15 30
실시예 2B (용해도 %) 82.2 88.5
Lipanthyl 200 M (용해도 %) 47.3 64.7
실시예 2B 제제는 Lipanthyl 200 M 보다 더 빨리 녹는다.
ㆍ안정성 시험
40℃/75%의 상대습도에서 보관된 젤라틴 캡슐은 6개월 동안 안정하였다. 시험관내에서의 용해도 시험( 0.1 N 라우릴황산나트륨의 유속도 8 ml/min의 연속흐름셀 방법을 사용함)을 행하였다. 1, 3, 6개월 동안 보관된 젤라틴 캡슐의 시간에 대한 함수로써의 용해물 %는 하기의 표 17에 나타내었다.
용해시간 (분) 보관시간
1개월 (용해물 %) 3개월 (용해물 %) 6개월 (용해물 %)
5152535455565 54.281.186.488.890.792.193.2 52.975.879.681.682.983.984.7 49.082.287.289.891.592.793.6
보관동안 활성성분 함량의 증가를 다음의 표 18에 나타내었다.
함량 (mg/ 젤라틴 캡슐) 보관시간
0 1개월 3개월 6개월
196.6 190.0 199.8 203.3
공복시 피험자들에게 행한 약물운동학적 연구
한 복용량당 200 mg 페노피브레이트 YFEN 002과립을 포함하고 있는 젤라틴 캡슐의 인 비보 방출 프로파일을 상표명 Lipanthyl 200 M 로 시판되는 젤라틴 캡슐의 것과 비교하였다.
이 연구는 9명의 피험자에대해 실시하였다. 혈액 샘플을 일정한 시간 간격으로 채취하였고 페노피브린산을 정량분석하였다.
결과들은 하기의 표 19와 도 3에 나타내었다.
약물운동학적매개변수 Lipanthyl 200 M 실시예 2B
AUC0-t(㎍.h/ml)AUCinf(㎍.h/ml)Cmax(㎍/ml)Tmax(hours)Ke(1/hour)Elim1/2(hours) 76962.358.00.03226.7 70822.85.50.03323.1
Lipanthyl 200 M 과 실시예 2B 에 대하여 얻어진 결과는 도 3에 곡선 1과 곡선 2로 각각 나타내었다.
상기 결과는 공복시 피험자들에 있어서 실시예 2B 에 따른 조성물이 Lipanthyl 200 M과 생물학적으로 동등하다는 것을 보여준다.
비교예 3 : ZEF 001 배치(batch)
비교예는 선행기술을 나타내고 있다.
이는 계면활성제의 사용과 미분화된 페노피브레이트를 조합한다. 이는 HPMC가 아닌 셀룰로오스 유도체 아비셀(Avicel)PH101과, 폴리비닐피롤리돈 (PVP K30)으로 이루어진 바인딩 부형제의 혼합물을 사용한다는 점에서 본 발명과 다르다.
상기 선행기술 제제는 압출 구형화(extrusion-spheronization)에 의해 제조된다.
ㆍ이론적인 조성
생산품 이론적 함량 (%)
미분화된 페노피브레이트 75.08
Montanox 80® 4.72
아비셀(Avicel) PH 101® 5.02
PVP K 30® 4.12
Explotab® 11.06
ㆍ시험관내 용해도 프로파일
시험관내 용해도를 0.1 N 라우릴황산나트륨의 유속도 8 ml/min의 연속흐름셀 방법에 따라 결정하였다. Lipanthyl 200 M과의 비교결과를 하기의 표 21에 나타내었다.
시간 (분) 15 30
비교예 3 (용해도 %) 24 40
Lipanthyl 200 M (용해도 %) 47.3 64.7
용해는 Lipanthyl 200 M에 대해 관찰된 것보다 느리다.
공복의 피험자들에게 행한 약물운동학적 연구
한 복용량당 200mg 페노피브레이트 ZEF 001를 포함하는 젤라틴 캡슐의 인 비보에서의 방출 프로파일을 상표명 Lipanthyl 200 M로 시판되는 젤라틴 캡슐의 것과 비교하였다.
실험은 한 번의 복용을 한 5명의 공복시 피험자들에게 행하였다. 혈액 샘플을 규칙적인 시간간격에 따라 채취하였고, 페노피브린산을 정량분석하였다.
결과들은 하기의 표 22와 도 4에 나타내었다.
약물운동학적 매개변수 Lipanthyl 200 M 비교예 3
AUC0-t(㎍.h/ml)AUCinf(㎍.h/ml)Cmax(㎍/ml)Tmax(hours)Ke(1/hour)Elim1/2(hours) 921043.55.60.0418.9 47531.74.60.03820.3
Lipanthyl 200 M과 비교예 3 에 대해 얻은 결과는 도 4에 곡선 1과 곡선 2로 각각 나타내었다.
상기의 결과는 Lipanthyl 200 M이 선행기술에 기초한 제제와 비교하여 보다 큰 생체이용율을 가진다는 것을 보여준다.
비교예 3은 선행기술지식을 조합(즉, 미분화하거나, 계면활성제의 사용)하는 것만으로는 페노피브레이트의 빠른 용해를 얻는 것이 불가능하다는 것을 보여주고 있다. 이는 Lipanthyl 200 M과 비교하여 낮은 생체이용율을 가져온다.
본 발명에 따라 제조된 조성물은 선행기술의 제제보다 더 빠른 용해와 향상된 생체이용율을 보여준다.

Claims (13)

  1. 미분화된 페노피브레이트, 계면활성제 및 용해보조제로써 바인딩 셀룰로오스 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 용해보조제로써 바인딩 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 겉보기점성도는 2.4 내지 18 cP 이며, 바람직하게는 2.4 내지 3.6 cP 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 페노피브레이트가 조성물 에 대하여 60중량% 이상, 바람직하게는 70중량% 이상, 더욱 바람직하게는 75중량% 이상이 되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리소르베이트 80®, 몬테인 20®및 라우릴황산나트륨으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제가 상기 페노피브레이트에 대하여 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 3 내지 5 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 페노피브레이트/HPMC 질량비율이 5/1 내지 15/1 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바인딩 셀룰로오스 유도체가 조성물에 대하여 2 내지 15 중량%, 바람직하게는 5 내지 12 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제 예를 들어 락토오스, 거품억제제 예를 들어 디메티콘 또는 시메티콘, 윤활제 예를 들어 탈크와 같은 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 페노피브레이트 입자의 평균 크기가 15㎛ 보다 작고, 바람직하게는 8㎛ 보다 작은 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 분말 또는 과립을 포함하는 젤라틴 캡슐의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 계면활성제, 가용화된 바인딩 셀룰로오스 유도체 및 미분화된 페노피브레이트를 포함하는 수용성 현탁액을 분사하여 중성 미소과립에 어셈블리시킴으로써 과립을 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 제조방법.
  13. 특히 미분화된 페노피브레이트, 계면활성제 및 셀룰로오스 유도체를 포함하는 성분을 수용성 습윤용액에 의해 습식과립화시키고, 건조시키고, 칼리브레이션하는 분말의 습식제립법에 의해 과립을 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 제조방법.
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