PL212082B1

PL212082B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca poddany mikronizacji fenofibrat i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL212082B1
Application number: PL352307A
Authority: PL
Inventors: Bruno Criere; Pascal Suplie; Philippe Chenevier
Original assignee: Ethypharm Sa
Priority date: 1999-07-09
Filing date: 2000-07-07
Publication date: 2012-08-31
Also published as: HU229044B1; NO20020014L; EE04995B1; DE60019120D1; DE60031184T2; ME01361B; EP1574214A1; US7101574B1; CN1204885C; KR100766644B1; MXPA02000324A; EP1194140A1; CA2377909C; BG65504B1; NO20020014D0; ES2271924T3; ATE291912T1; HK1044894B; EA004294B1; CY1106206T1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci granulek lub proszku zawarta w kapsułce żelatynowej zawierająca poddany mikronizacji fenofibrat, środek powierzchniowo czynny i wiążącą pochodną celulozy jako środek ułatwiający rozpuszczanie oraz sposób wytwarzania takiej kompozycji.

Fenofibrat zaleca się przy leczeniu hiperlipidemii, hipercholesterolemii i endogennego nadmiaru trójglicerydów w krwi u dorosłych. Leczenie za pomocą 300 do 400 mg fenofibratu dziennie pozwala na zmniejszenie od 20 do 25% poziomu cholesterolemii i od 40 do 50% poziomu nadmiaru trójglicerydów we krwi.

Głównym produktem przemiany fenofibratu w surowicy krwi jest kwas fenofibrynowy. Okres półtrwania kwasu fibrynowego w surowicy krwi jest rzędu 20 godzin. Jego maksymalne stężenie w surowicy krwi osiąga się średnio w ciągu pięciu godzin po zażyciu leku. Średnie stężenie w surowicy krwi jest rzędu 15 mikrogramów/ml w przypadku dawkowania 300 mg fenofibratu dziennie i ten poziom jest stały w okresie leczenia.

Fenofibrat jest składnikiem czynnym bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie, którego wchłanianie w przewodzie pokarmowym jest ograniczone. Zwiększenie jego rozpuszczalności albo jego szybkości rozpuszczania pociąga za sobą lepsze wchłanianie w przewodzie pokarmowym. W celu zwiększenia szybkości rozpuszczania fenofibratu stosowano różne sposoby, takie jak mikronizacja składnika czynnego, dodawanie środka powierzchniowo czynnego i wspólna mikronizacja fenofibratu i środka powierzchniowo czynnego.

Z europejskiego opisu patentowego nr EP 256 933 znane są granulki fenofibratu, w których fenofibrat jest poddany mikronizacji w celu zwiększenia jego biodostępności. Krystaliczne mikrocząstki fenofibratu mają wielkość mniejszą niż 50 μm, a stosowanym spoiwem jest poliwinylopirolidon. W tym dokumencie sugeruje się inne rodzaje spoiw, takie jak polimery metakrylowe, pochodne celulozy i poliglikole etylenowe. Granulki opisane w przykładach dokumentu EP 256 933 otrzymuje się sposobem, w którym stosuje się rozpuszczalniki organiczne.

Z europejskiego opisu patentowego nr EP 330 532 znany jest sposób polepszenia biodostępności fenofibratu drogą poddawania go współmikronizacji ze środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak laurylosiarczan sodu. Produkt współmikronizacji poddaje się na koniec granulacji na mokro w celu zwiększenia podatności proszku na płynięcie i ułatwienia przeprowadzenia w kapsułki. Taka współmikronizacja pozwala na znaczne zwiększenie biodostępności w porównaniu z fenofibratem znanym z europejskiego opisu patentowego nr EP 330 532. Granulki znane z europejskiego opisu patentowego nr EP 330 532 zawierają jako spoiwo poliwinylopirolidon.

Z tego opisu patentowego można dowiedzieć się, że współmikronizacja fenofibratu ze stałym środkiem powierzchniowo czynnym znacznie polepsza biodostępność fenofibratu w porównaniu ze stosowaniem środka powierzchniowo czynnego i fenofibratu poddanego mikronizacji.

Ze zgłoszenia patentowego nr WO 98/31361 znany jest sposób polepszenia biodostępności fenofibratu osadzając na obojętnym, dyspergującym w wodzie podłożu poddany mikronizacji fenofibrat, polimer hydrofilowy i ewentualnie środek powierzchniowo czynny. Polimer hydrofilowy, zidentyfikowany jako poliwinylopirolidon, stanowi co najmniej 20%. wagowo poprzednio opisanej kompozycji.

Ten sposób umożliwia zwiększenie szybkości rozpuszczania fenofibratu, jak również jego biodostępności, przy czym jednak sposób otrzymywania według tego dokumentu nie jest całkowicie zadowalający, ponieważ wymaga stosowania znacznych ilości PVP i innych rozczynników. Przykład opisany w tym zgłoszeniu patentowym dotyczy kompozycji zawierającej tylko 17,7% wagowo fenofibratu. Ten niski stosunek masowy fenofibratu pociąga za sobą postać końcową o bardzo dużej wielkości, a stąd nie łatwe podawanie wymaganej dawki fenofibratu albo podawanie dwóch tabletek.

W ramach niniejszego wynalazku stwierdzono, że wprowadzenie pochodnej celulozy, zastosowanej jako spoiwo i środek wspomagający rozpuszczanie, do kompozycji zawierającej poddany mikronizacji fenofibrat i środek powierzchniowo czynny umożliwia uzyskanie biodostępności większej niż w przypadku kompozycji zawierającej produkt współmikronizacji fenofibratu i środka powierzchniowo czynnego.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci granulek lub proszku zawarta w kapsułce żelatynowej zawierająca poddany mikronizacji fenofibrat, środek powierzchniowo czynny i wiążącą pochodną celulozy jako środek ułatwiający rozpuszczanie, charakteryPL 212 082 B1 zująca się tym, że stosunek masowy fenofibrat / (wiążąca pochodna celulozy jako środek ułatwiający rozpuszczanie) wynosi od 5/1 do 15/1.

Korzystnie wiążącą pochodną celulozy jako środek ułatwiający rozpuszczanie stanowi hydroksypropylometyloceluloza (HPMC).

Korzystniej HPMC ma lepkość pozorną od 2,4 do 18 cP.

Korzystniej HPMC ma lepkość pozorną od 2,4 do 3,6 cP.

Korzystnie środek powierzchniowo czynny jest wybrany z grupy składającej się z monooleinianu polioksyetyleno(20)sorbitanu (polysorbat^® 80), monododecylanu sorbitanu (Montane^® 20) i laurylosiarczanu sodu.

Korzystnie środek powierzchniowo czynny stanowi od 1 do 10% wagowo w stosunku do ciężaru fenofibratu.

Korzystnie środek powierzchniowo czynny stanowi od 3 do 5% wagowo w stosunku do ciężaru fenofibratu.

Korzystnie kompozycja zawiera ponadto co najmniej jeden rozczynnik.

Korzystniej rozczynnik jest wybrany z grupy składającej się z rozcieńczalnika, środka przciwpiennego, środka poślizgowego i ich mieszaniny.

Korzystniej rozcieńczalnikiem jest laktoza.

Korzystniej środkiem przeciwpiennym jest a-(trimetylosililo)-oj-metylopoli[oksy-(dimetylosililen)] (Dimethicone®) albo mieszanina a-(trimetylosililo)-cij-metylopoli[oksy-(dimetylosililenu)] i dwutlenku krzemu (Simethicone^®).

Korzystniej środkiem poślizgowym jest talk.

Korzystnie poddany mikronizacji fenofibrat ma średnią wielkość cząstek mniejszą niż 15 μ^ι.

Korzystnie poddany mikronizacji fenofibrat ma średnią wielkość cząstek mniejszą niż 8 μm.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania kompozycji określonej powyżej, polegający na tym, że granulki wytwarza się drogą ich nakładania na obojętne mikrogranulki, poprzez rozpylanie wodnej zawiesiny zawierającej środek powierzchniowo czynny, wiążącą pochodną celulozy i poddany mikronizacji fenofibrat w zawiesinie.

Przedmiot wynalazku stanowi ponadto sposób wytwarzania kompozycji określonej powyżej, polegający na tym, że granulki otrzymuje się drogą granulacji na mokro proszku, zmikronizowanego fenofibratu w wodnym roztworze nawilżającym zawierającym środek powierzchniowo czynny i wiążącą pochodną celulozy, a następnie suszy i kalibruje.

Kompozycja według wynalazku ma korzystnie postać kapsułek zawierających proszek albo granulki, a zwłaszcza w postaci granulek. Te granulki można otrzymywać zwłaszcza drogą nakładania na mikrogranulki obojętne drogą rozpylania wodnej zawiesiny zawierającej środek powierzchniowo czynny, rozpuszczoną wiążącą pochodną celulozy i poddany mikronizacji fenofibrat w zawiesinie albo drogą granulacji proszku na mokro, zgodnie z którą składniki, a zwłaszcza poddany mikronizacji fenofibrat, środek powierzchniowo czynny i pochodną celulozy poddaje się granulacji na mokro stosując wodny środek zwilżający, suszy się i kalibruje.

Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku ma znaczną zawartość fenofibratu i może zatem mieć postać kompozycji o wielkości mniejszej niż kompozycje według dotychczasowego stanu techniki, co powoduje, że kompozycja według wynalazku jest łatwiejsza w podawaniu.

Ilość fenofibratu jest większa albo równa 60% wagowo, korzystnie większa albo równa 70% wagowo, a zwłaszcza większa albo równa 75% wagowo, w stosunku do ciężaru kompozycji.

W ramach niniejszego wynalazku fenofibratu nie poddaje się współmikronizacji ze środkiem powierzchniowo czynnym, lecz, przeciwnie, poddaje się go mikronizacji samodzielnie, a następnie łączy ze środkiem powierzchniowo czynnym albo wiążącą pochodną celulozy, środkiem zwiększającym rozpuszczanie.

Środek powierzchniowo czynny wybiera się spośród środków powierzchniowo czynnych stałych albo ciekłych w temperaturze otoczenia, takich jak na przykład laurylosiarczan sodu, Polysorbate^® 80 albo Montane^® 20, a zwłaszcza laurylosiarczan sodu.

Stosunek fenofibrat/HPMC wynosi korzystnie od 5/1 do 15/1.

Środek powierzchniowo czynny stanowi od 1 do 10%, a zwłaszcza od 3 do 5% wagowo ciężaru fenofibratu.

Wiążąca pochodna celulozy stanowi od 2 do 15%, a zwłaszcza od 5 do 12% wagowo kompozycji.

Korzystnie wybiera się hydroksypropylometylocelulozę, której lepkość pozorna wynosi od 2,4 do 18 cP, a zwłaszcza od 2,4 do 3,6 cP, na przykład Pharmacoat 603^®.

PL 212 082 B1

Średnia wielkość cząstek fenofibratu jest mniejsza niż 15 μm, korzystnie mniejsza niż 10 μm, a zwłaszcza mniejsza niż 8 μm.

Kompozycja według wynalazku może zawierać poza tym co najmniej jeden rozczynnik, taki jak rozcieńczalnik, taki jak laktoza, środki przeciwpienne, takie jak Dimethicone® i Simethicone®, środki poślizgowe, takie jak talk.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku składa się korzystnie z granulek w ilości równoważnej dawce fenofibratu wynoszącej od 50 do 300 mg, a zwłaszcza równej 200 mg.

Zgodnie z pierwszym wariantem sposobu według wynalazku granulki otrzymuje się drogą nakładania na mikrogranulki obojętne.

Mikrogranulki obojętne mają granulację od 200 do 1000 mikronów, a zwłaszcza od 400 do 600 mikronów.

Nakładanie prowadzi się w turbince do drażetkowania, w turbince perforowanej albo w złożu fluidyzacyjnym, a zwłaszcza w złożu fluidyzacyjnym.

Nakładanie na mikrogranulki obojętne prowadzi się drogą rozpylania zawiesiny wodnej zawierającej środek powierzchniowo czynny, rozpuszczoną wiążącą pochodną celulozy i fenofibrat poddany mikronizacji w zawiesinie.

Zgodnie z drugim wariantem granulki wytwarza się drogą granulacji proszku na mokro. Granulacja umożliwia zagęszczenie proszków i polepszenie ich właściwości płynięcia. Pozwala ona także na lepsze zachowanie jednorodności, unikając rozdzielania się różnych składników.

Poddany mikronizacji fenofibrat, środek powierzchniowo czynny, pochodna celulozy i ewentualnie inne rozczynniki miesza się, granuluje, suszy, a następnie kalibruje. Roztwór zwilżający może być wodą albo roztworem wodnym zawierającym wiążącą pochodną celulozy i ewentualnie środek powierzchniowo czynny.

Zgodnie ze szczególnym zastosowaniem fenofibrat i inne rozczynniki miesza się w mieszarce planetarnej. Roztwór zwilżający doprowadza się bezpośrednio do mieszaniny. Otrzymaną zwilżoną masę granuluje się za pomocą granulatora wibracyjnego, a następnie suszy w piecu. Granulki otrzymuje się po przepuszczeniu nad kalibrownikiem wibracyjnym.

Na Fig. 1 przedstawiono przebieg uwalniania in vivo z kompozycji z Przykładu 1C i z kompozycji według dotychczasowego stanu techniki u pacjentów na czczo.

Na Fig. 2 przedstawiono przebieg uwalniania in vivo z kompozycji z Przykładu 1C i z kompozycji według dotychczasowego stanu techniki u pacjentów bezpośrednio po posiłku.

Na Fig. 3 przedstawiono przebieg uwalniania in vivo z kompozycji z Przykładu 2B i z kompozycji według dotychczasowego stanu techniki u pacjentów na czczo.

Na Fig. 4 przedstawiono przebieg uwalniania in vivo z kompozycji z Przykładu porównawczego 3 i z kompozycji według dotychczasowego stanu techniki u pacjentów bezpośrednio po posiłku.

P r z y k ł a d 1: Granulki

1A) Mikrogranulki (XFEN 1735)

Mikrogranulki otrzymuje się drogą rozpylania wodnej zawiesiny na obojętne rdzenie. Skład jest przedstawiony w następującej tabeli:

Kompozycja	Ilość (procenty wagowo)
Fenofibrat poddany mikronizacji	64,5
Mikrogranulki obojętne	21
HPMC (Pharmacoat 603®)	11,2
Polysorbate® 80	3,3
Zawartość fenofibratu	645 mg/g

Rozpuszczanie in vitro oznacza się sposobem w celce z przepływem ciągłym o natężeniu 8 ml/min laurylosiarczanu sodu przy stężeniu 0,1N. Zawartości procentowe rozpuszczonego produktu w zależności od czasu w porównaniu z kompozycją według dotychczasowego stanu techniki, Lipanthyl 200 M, są przedstawione w następującej tabeli:

PL 212 082 B1

Czas (min)	15	30
Przykład 1 A (% rozpuszczonego produktu)	73	95
Lipanthyl 200 M (% rozpuszczonego produktu)	47,3	64,7

Kompozycja 1A rozpuszcza się szybciej niż Lipanthyl 200M.

1B) Mikrogranulki (X FEN 1935)

Średnia wielkość cząstek fenofibratu jest równa 6,9 ± 0,7 mikrona.

Mikrogranulki otrzymuje się drogą rozpylania wodnej zawiesiny na obojętne rdzenie. Zawiesina zawiera poddany mikronizacji fenofibrat, laurylosiarczan sodu i HPMC.

Nakładanie prowadzi się w złożu fluidyzacyjnym Huttlin (rotoproces).

Otrzymana kompozycja jest przedstawiona niżej.

Kompozycja	Ilość (procent masowy)
Fenofibrat poddany mikronizacji	65,2
Mikrogranulki obojętne	20,1
HPMC (Pharmacoat 603®)	11,4
Laurylosiarczan sodu	3,3
Zawartość fenofibratu	652 mg/g

Wielkość obojętnych mikrogranulek wynosi od 400 do 600 μm. 1C) Drażetki mikrogranulek (Y FEN 001)

Przygotowuje się mikrogranulki o następującym składzie:

Surowce	Ilość (procent masowy)
Fenofibrat poddany mikronizacji	67,1
Mikrogranulki obojętne	17,2
Pharmacoat 603® (HPMC)	11,7
Laurylosiarczan sodu	3,3
Emulsja dimethicone 35%	0,2
Talk	0,5
Zawartość fenofibratu	671 mg/g

zgodnie ze sposobem opisanym w ustępie 1A).

Otrzymane mikrogranulki rozprowadza się w drażetkach o wielkości 1, z których każda zawiera 200 mg fenofibratu.

Rozpuszczanie in vitro oznacza się sposobem w celce z przepływem ciągłym o natężeniu 8 ml/min laurylosiarczanu sodu przy stężeniu 0,1N. Wyniki porównawcze z kompozycją według dotychczasowego stanu techniki, Lipanthyl 200M, są przedstawione w następującej tabeli.

Czas (min)	15	30
Przykład 1C (% rozpuszczonego produktu)	76	100
Lipanthyl (% rozpuszczonego produktu)	47,3	64,7

Kompozycja 1C ma szybkość rozpuszczania większą niż szybkość rozpuszczania Lipanthyl 200M. Drażetki są przechowywane w ciągu 6 miesięcy w temperaturze 40°C i przy wilgotności względnej

75%. Granulki są trwałe w tych przyspieszonych warunkach przechowywania. Przeprowadzono próby rozpuszczania in vitro (w celkach z przepływem ciągłym o natężeniu 8 ml/min laurylosiarczanu sodu przy stężeniu 0,1N), a zawartości procentowe rozpuszczonego produktu w zależności od czasu (w przypadku drażetek przechowywanych w ciągu 1, 3 i 6 miesięcy) są przedstawione w następującej tabeli:

PL 212 082 B1

Czas rozpuszczania (min)	Czas przechowywania
1 miesiąc (% rozpuszczonego produktu)	3 miesiące (% rozpuszczonego produktu)	6 miesięcy (% rozpuszczonego produktu)
5	25,1	23,0	20,1
15	71,8	65,6	66,5
25	95,7	88,7	91,0
35	104,7	98,7	98,2
45	106,4	100,2	99,1
55	106,7	100,5	99,5
65	106,8	100,6	99,7

Przebieg zawartości składnika czynnego w czasie przechowywania jest przedstawiony w następującej tabeli:

Zawartość (mg/drażetka)	Czas przechowywania
0	1 miesiąc	3 miesiące	6 miesięcy
208,6	192,6	190,8	211,7

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjenta na czczo

Porównuje się przebieg uwalniania in vivo z drażetek zawierających granulki YFEN 01 z dawką 200 mg fenofibratu z przebiegiem uwalniania z drażetek dostępnych w handlu pod nazwą Lipanthyl 200M.

Te badania prowadzi się na 9 pacjentach. Krew pobiera się w regularnych przedziałach czasowych i miareczkuje kwas fenofibrynowy.

Wyniki są przedstawione w następującej tabeli i na Fig. 1.

Parametry farmakokinetyczne	Lipanthyl 200 M	Przykład 1C
AUC0-t ^g · godz/ml)	76	119
AUC0.C, ^g · godz/ml)	96	137
Cmaks ^^g/ml)	2,35	4,71
Tmaks (godziny)	8,0	5,5
Ke (1/godzina)	0,032	0,028
Elim / (godziny)	26,7	24,9

W niniejszym zgłoszeniu patentowym są stosowane następujące skróty:

Cmaks: maksymalne stężenie w surowicy krwi Tmaks: czas konieczny dla osiągnięcia Cmaks Elim/ czas półtrwania w surowicy krwi AUC0-t: pole powierzchni pod krzywą od 0 do t AUC_0-a: pole powierzchni pod krzywą od 0 do α Ke: stała usuwania

Wyniki uzyskane dla Lipanthyl 200 N i dla produktu z Przykładu 1C są przedstawione na Fig. 1 odpowiednio w postaci krzywej 1 i 2.

Te wyniki wskazują, że kompozycja według niniejszego wynalazku ma biodostępność wyższą niż biodostępność Lipanthyl 200 M u pacjenta na czczo.

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjenta bezpośrednio po posiłku Porównuje się przebieg uwalniania in vivo z drażetek zawierających granulki YFEN 01 z dawką

200 mg fenofibratu z przebiegiem uwalniania z drażetek dostępnych w handlu pod nazwą Lipanthyl 200 M.

PL 212 082 B1

Te badania przeprowadzono na 18 pacjentach. Próbki krwi pobiera się w regularnych przedziałach czasowych i miareczkuje kwas fenofibrynowy.

Wyniki są przedstawione w następującej tabeli i na Fig. 2.

Parametry farmakokinetyczne	Lipanthyl 200 M	Przykład 1C
AUCo-t ^g.godz/ml)	244	257
AUCo-α ^g.godz/ml)	255	270
Cmaks ^^g/ml)	12	13
Tmaks (godziny)	5,5	5,5
Ke (1/godzina)	0,04	0,04
Elim y₂ (godziny)	19,6	19,3

Wyniki uzyskane dla Lipanthyl 200 M i dla produktu z Przykładu 1C są przedstawione na Fig. 2 odpowiednio za pomocą krzywych 1 i 2.

Te wyniki wskazują, że kompozycja według niniejszego wynalazku jest równoważna biologicznie kompozycji Lipanthyl 200 M u pacjenta bezpośrednio po posiłku.

P r z y k ł a d 2: Proszek

2A) Granulki (X FEN 1992)

Przygotowuje się granulki o następującym składzie:

Kompozycja	Procent masowy
Fenofibrat poddany mikronizacji	71
Laktoza	21,5
HPMC (Pharmacoat 603®)	5
Lauryloasiarczan sodowy	2,5

Fenofibrat poddany mikronizacji, HPMC i laktozę miesza się za pomocą mieszarki planetarnej i granuluje tę mieszaninę w obecnoś ci roztworu laurylosiarczanu sodu.

Czas płynięcia granulek wynosi 7 sek. Zdolność do osiadania i rozkład granulometryczny są przedstawione w następujących tabelach, przy czym te pomiary przeprowadzono zgodnie z normami farmakopei europejskiej.

Zdolność do osiadania (X FEN 1992)
V0	204 ml
V10	186 ml
V500	168 ml
V1250	164 ml
V10-V500	22 ml
Rozkład granulometryczny (X FEN 1992)
Wielkość oczek sit (mm)	% wagowo odsiewu
0,6	8
0,5	9
0,355	12
0,2	30
0,1	23
0	18

PL 212 082 B1

2B) Drażetki granulek (Y FEN 002) • Otrzymywanie

Poddany mikronizacji fenofibrat miesza się w mieszarce PMA (Niro Fielder) z laktozą i HPMC, a następnie zwilża wodnym roztworem laurylosiarczanu sodu. Otrzymaną masę granuluje się przepuszczając ją na granulatorze wibracyjnym, suszy, a następnie kalibruje na sicie o wielkości oczek 1,25 mm.

Na koniec granulki poddaje się kondycjonowaniu w drażetkach o wielkości 1 z dawką 200 mg fenofibratu.

Otrzymuje się granulki o następującym składzie:

Kompozycja	Procent masowy
Fenofibrat poddany mikronizacji	70
Laktoza	21,5
Pharmacoat 603® (HPMC)	5
Laurylosiarczan sodu	3,5
Zawartość	700 mg/g

• Właściwości granulek

Czas płynięcia granulek wynosi 6 sek. Zdolność do osiadania i rozkład granulometryczny są przedstawione w następujących tabelach, przy czym te pomiary przeprowadzono zgodnie z normami farmakopei europejskiej.

Zdolność do osiadania (Y FEN 002)
V0	216 ml
V10	200 ml
V500	172 ml
V1250	170 ml
V10-V500	28 ml

Rozkład granulometryczny (Y FEN 002)
Wielkość oczek sit (mm)	% wagowo odsiewu
0,6	5
0,5	7
0,355	11
0,2	30
0,1	25
0	22

Szybkość rozpuszczania in vitro oznacza się metodą w celce z ciągłym przepływem o natężeniu 8 ml/min laurylosiarczanu sodu przy stężeniu 0,1N. Wyniki porównania z kompozycją według dotychczasowego stanu techniki, Lipanthyl 200 M, są przedstawione w następującej tabeli:

Czas (min)	15	30
Przykład 2B (% rozpuszczonego produktu)	82,2	88,5
Lipanthyl 200 M (% rozpuszczonego produktu)	47,3	64,7

Kompozycja 2B ma szybkość rozpuszczania większą niż szybkość rozpuszczania Lipanthyl 200 M.

PL 212 082 B1 • Próby trwałości

Drażetki przechowywane w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej 75% są trwałe w ciągu 6 miesięcy.

Przeprowadzono próby rozpuszczania in vitro (w celkach z przepływem ciągłym o natężeniu 8 ml/min laurylosiarczanu sodu przy stężeniu 0,1N). Zawartości procentowe rozpuszczonego produktu w zależności od czasu dla drażetek przechowywanych w ciągu 1, 3 i 6 miesięcy są przedstawione w następującej tabeli:

Czas rozpuszczania (min)	Czas przechowywania
1 miesiąc (% rozpuszczonego produktu)	3 miesiące (% rozpuszczonego produktu)	6 miesięcy (% rozpuszczonego produktu)
5	54,2	52,9	49,0
15	81,1	75,8	82,2
25	86,4	79,6	87,2
35	88,8	81,6	89,8
45	90,7	82,9	91,5
55	92,1	83,9	92,7
65	93,2	84,7	93,6

Zawartość (mg/drażetka)	Czas przechowywania
0	1 miesiąc	3 miesiące	6 miesięcy
196,6	190,0	199,8	203,3

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjenta na czczo

Porównuje się przebieg uwalniania in vivo z drażetek zawierających granulki YFEN 002 z dawką 200 mg fenofibratu z przebiegiem uwalniania z drażetek dostępnych w handlu pod nazwą Lipanthyl

200M.

Wyniki są przedstawione w następującej tabeli i na Fig. 3.

Parametry farmakokinetyczne	Lipanthyl 200 M	Przykład 2B
AUC0-t ^g. godz/ml)	76	70
AUC0-a ^g. godz/ml)	96	82
Cmaks ^^g/ml)	2,35	2,8
Tmaks (godziny)	8,0	5,5
Ke (1/godzina)	0,032	0,033
Elim y₂ (godziny)	26,7	23,1

Wyniki uzyskane dla Lipanthyl 200 M i dla produktu z Przykładu 2B są przedstawione na Fig. 3 odpowiednio za pomocą krzywych 1 i 2.

Te wyniki wskazują, że kompozycja z Przykładu 2B jest równoważna biologicznie kompozycji Lipanthyl 200 M u pacjenta na czczo.

PL 212 082 B1

Przykład porównawczy 3: Partia ZEF 001

Ten przykład ilustruje dotychczasowy stan techniki.

Przykład łączy w sobie mikronizację z zastosowaniem środka powierzchniowo czynnego i różni się od niniejszego wynalazku zastosowaniem mieszaniny rozczynników wiążących, utworzonej z pochodnej celulozy innej niż HPMC: Avicel PH 101 i poliwinylopirolidonu (PVP K30).

Otrzymuje się go drogą wytłaczania-sferonizacji.

• Kompozycja teoretyczna

Produkty	Ilość teoretyczna (%)
Fenofibrat poddany mikronizacji	75,08
Montanox 80®	4,72
Avicel PH 101®	5,02
PVP K 30®	4,12
Explotab®	11,06

• Przebieg rozpuszczania in vitro

Szybkość rozpuszczania in vitro oznacza się metodą w celce z ciągłym przepływem o natężeniu 8 ml/min laurylosiarczanu sodu przy stężeniu 0,1N. Wyniki porównania z Lipanthyl 200 M są przedstawione w następującej tabeli:

Czas (min)	15	30
Przykład 3 (% rozpuszczonego produktu)	24	40
Lipanthyl 200 M (% rozpuszczonego produktu)	47,3	64,7

Szybkość rozpuszczania jest mniejsza niż szybkość obserwowana w przypadku Lipanthyl 200 M. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjenta na czczo Porównuje się przebieg uwalniania in vivo z drażetek zawierających granulki ZEF 001 z dawką 200 mg fenofibratu z przebiegiem uwalniania z drażetek dostępnych w handlu pod nazwą Lipanthyl 200 M.

Te badania przeprowadzono na 5 pacjentach na czczo otrzymujących dawkę jednostkową. Próbki krwi pobierano w regularnych przedziałach czasowych i miareczkowano kwas fenofibrynowy.

Wyniki są przedstawione w następującej tabeli i na Fig. 4.

Parametry farmakokinetyczne	Lipanthyl 200 M	Przykład 3
AUC0-t μg.godz/ml)	92	47
AUC0-C ^g. godz/ml)	104	53
Cmaks ^^g/ml)	3,5	1,7
Tmaks (godziny)	5,6	4,6
Ke (1/godzina)	0,04	0,038
El im / (godziny)	18,9	20,3

Wyniki uzyskane dla Lipanthyl 200 M i dla produktu z Przykładu 3 są przedstawione na Fig. 4 odpowiednio za pomocą krzywych 1 i 2.

Te wyniki wskazują na wyższą biodostępność Lipathyl 200 M w porównaniu z tą kompozycją opartą na dotychczasowym stanie techniki.

Przykład 3 pokazuje, że połączenie wiedzy poprzedniego stanu techniki (a mianowicie mikronizacja albo zastosowanie środków powierzchniowo czynnych) nie pozwala na uzyskanie szybkiego rozpuszczania fenofibratu, co przekłada się na słabą biodostępność w porównaniu z Lipanthyl 200 M.

Kompozycje wytworzone według niniejszego wynalazku wykazują szybszą rozpuszczalność niż kompozycja według dotychczasowego stanu techniki i lepszą biodostępność.

Claims

1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci granulek lub proszku zawarta w kapsułce żelatynowej zawierająca poddany mikronizacji fenofibrat, środek powierzchniowo czynny i wiążącą pochodną celulozy jako środek ułatwiający rozpuszczanie, znamienna tym, że stosunek masowy fenofibrat/ (wiążąca pochodna celulozy jako środek ułatwiający rozpuszczanie) wynosi od 5/1 do 15/1.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że wiążącą pochodną celulozy jako środek ułatwiający rozpuszczanie stanowi hydroksypropylometyloceluloza (HPMC).

3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że HPMC ma lepkość pozorną od 2,4 do 18 cP.

4. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że HPMC ma lepkość pozorną od 2,4 do 3,6 cP.

5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny jest wybrany z grupy składającej się z monooleinianu polioksyetyleno(20)sorbitanu (polysorbat® 80), monododecylanu sorbitanu (Montane^® 20) i laurylosiarczanu sodu.

6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny stanowi od 1 do 10% wagowo w stosunku do ciężaru fenofibratu.

7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny stanowi od 3 do 5% wagowych w stosunku do ciężaru fenofibratu.

8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że kompozycja zawiera ponadto co najmniej jeden rozczynnik.

9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że rozczynnik jest wybrany z grupy składającej się z rozcieńczalnika, środka przeciwpiennego, środka poślizgowego i ich mieszaniny.

10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że rozcieńczalnikiem jest laktoza.

11. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że środkiem przeciwpiennym jest a-(trimetylosililo)-(jj-metylopoli[oksy-(dimetylosililen)] (Dimethicone®) albo mieszanina a-(trimetylosi-lilo)^metylopoli[oksy-(dimetylosililenu)] i dwutlenku krzemu (Simethicone^®).

12. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że środkiem poślizgowym jest talk.

13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że poddany mikronizacji fenofibrat ma średnią wielkość cząstek mniejszą niż 15 μ^ι.

14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że poddany mikronizacji fenofibrat ma średnią wielkość cząstek mniejszą niż 8 μm.

15. Sposób wytwarzania kompozycji określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że granulki wytwarza się drogą ich nakładania na obojętne mikrogranulki, poprzez rozpylanie wodnej zawiesiny zawierającej środek powierzchniowo czynny, wiążącą pochodną celulozy i poddany mikronizacji fenofibrat w zawiesinie.

16. Sposób wytwarzania kompozycji określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że granulki otrzymuje się drogą granulacji na mokro proszku, zmikronizowanego fenofibratu w wodnym roztworze nawilżającym zawierającym środek powierzchniowo czynny i wiążącą pochodną celulozy, a następnie suszy i kalibruje.