DE60313359T2

DE60313359T2 - Fenofibratsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und deren physiologisch verträgliche salze und derivate

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Publication number: DE60313359T2
Application number: DE60313359T
Authority: DE
Inventors: Jörg Rosenberg; Matthias Degenhardt; Jörg Breitenbach; Tom L. Surprise REILAND; Kennan C. Lake Forest MARSH
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 2002-12-17
Filing date: 2003-12-16
Publication date: 2008-01-03
Anticipated expiration: 2023-12-17
Also published as: DE60313359D1; EP1572190A1; AU2010249244A1; EP1572190B1; CN100473378C; AU2003290060A1; CA2510261A1; CN1726024A; JP2006511541A; ATE359777T1; RU2008149770A; US20120046360A1; WO2004054568A1; MXPA05005736A; RU2500398C2; US20060134196A1; RU2356549C2; US20120178808A1; ES2286486T3; US20100081715A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Formulierungen, umfassend Fenofibrinsäure, ein physiologisch verträgliches Salz oder Derivat davon, Verfahren zur ihrer Herstellung, insbesondere durch Schmelzextrusion, und die Verwendung dieser Formulierung zur oralen Verabreichung von Fenofibrinsäure, eines physiologisch verträglichen Salzes oder Derivats davon.
Fenofibrat ist ein sehr bekanntes und seit langer Zeit vermarktetes Mittel zur Regulierung von Lipiden.
Gewöhnlicherweise wird Fenofibrat oral verabreicht. Nach seiner Absorption, die bekannterweise im Duodenum und anderen Teilen des Gastrointestinaltraktes stattfindet, wird Fenofibrat im Körper zu Fenofibrinsäure verstoffwechselt. Tatsächlich ist Fenofibrinsäure das aktive Prinzip von Fenofibrat, mit anderen Worten, ist Fenofibrat ein sogenanntes Propharmakon, das in vivo in das aktive Molekül, d. h. Fenofibrinsäure, umgewandelt wird. Nach oraler Verabreichung von Fenofibrat findet sich im Plasma lediglich Fenofibrinsäure.
Bekanntermaßen ist Fenofibrat in Wasser nahezu unlöslich, weswegen spezielle pharmazeutische Formulierungen benötigt werden, um eine gute Bioverfügbarkeit, vor allem nach oraler Verabreichung, sicherzustellen. Dementsprechend hat Fenofibrat Eingang in viele verschiedene Formulierungen gefunden, siehe beispielsweise WO 00/72825 und die darin angegebenen Zitate, wie US-A 4,800,079 , US-A 4,895,726 , US-A 4,961,890 , EP-A 0 793 958 und WO 82/01649 . Weitere Formulierungen von Fenofibrat sind in WO 02/067901 und den darin angegebenen Zitaten, wie US-A 6,074,670 und US-A 6,042,847 , beschrieben.
Bei den derzeit auf dem Markt befindlichen Produkten handelt es sich um eine Formulierung, die mikronisierte Wirkstoffsubstanz (TRICOR) in Kapseln und/oder Tabletten umfasst. Wegen der Unlöslichkeit von Fenofibrat in Wasser neigt die Substanz allerdings dazu, nach Freisetzung aus der Formulierung zu kristallisieren. Das kann die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs herabsetzen.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Formulierungen zur Verfügung zu stellen, die Fenofibrinsäure ausreichend bioverfügbar machen und eine Kristallisation von Fenofibrinsäure, physiologisch verträglicher Salze oder Derivate davon vor Absorption zu vermeiden.
Diese Aufgabe wird durch Formulierungen gelöst, die Fenofibrinsäure, ein physiologisch verträgliches Salz oder ein physiologisch verträgliches Derivat davon, in ein enterisches Bindemittel eingebettet, umfassen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher, vorzugsweise feste, Formulierungen, umfassend

i) Fenofibrinsäure oder ein physiologisch verträgliches Salz oder Derivat davon, und wahlweise weitere Aktivsubstanzen;
ii) eine Bindemittelkomponente, die wenigstens ein enterisches Bindemittel umfasst; und wahlweise
iii) weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.

Der Begriff "Formulierung" meint im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein aus im Wesentlichen den Komponenten i), ii) und wahlweise iii) zusammengesetztes Gemisch.
Der Begriff „Fenofibrinsäure" bezieht sich erfindungsgemäß auf 2-[4-(4-Chlorbenzoyl)phenoxy]-2-methyl-propansäure der Formel I:
Die physiologisch verträglichen Salze sind im vorliegenden Fall vorzugsweise Basenadditionssalze.
Zu den Basenadditionssalzen gehören Salze mit anorganischen Basen, beispielsweise Metallhydroxide oder -carbonate von Alkalimetallen, Erdalkalimetallen oder Übergangsmetallen, oder mit organischen Basen, beispielsweise Ammonium, basischen Aminosäuren wie Arginin und Lysin, Aminen, z.B. Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, 1-Amino-2-propanol, 3-Amino-1-propanol oder Hexamethylentetraamin, gesättigten zyklischen Aminen mit 4 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, wie Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und Morpholin, und anderen organischen Basen, beispielsweise N-Methylglucamin, Kreatin und Tromethamin, und quaternären Ammoniumverbindungen, wie Tetramethylammonium und dergleichen. Bevorzugte Salze mit organischen Basen werden mit Aminosäuren gebildet. Bevorzugte Salze mit anorganischen Basen werden mit Na-, K-, Mg- und Ca-Kationen gebildet.
Die physiologisch verträglichen Derivate sind im vorliegenden Fall vorzugsweise Carbonsäurederivate, die in vivo wieder in die freie Carbonsäure umwandelbar sind. Bevorzugte physiologisch verträgliche Derivate von Fenofibrinsäure sind somit Propharmaka von Fenofibrinsäure. Die Umwandlung der Propharmaka in vivo kann auch unter physiologischen Bedingungen erfolgen, denen das Propharmakon auf seinem Weg ausgesetzt ist, oder es kann eine Spaltung durch Enzyme, vor allem durch Esterasen, die das Propharmakon als Substrat annehmen, beteiligt sein.
Die erfindungsgemäßen physiologisch verträglichen Derivate sind insbesondere Fenofibrinsäurederivate der Formel II,
worin R für OR¹, NR¹R², -NH-Alkylen-NR¹R² oder -O-Alkylen-NR¹R² steht, wobei R¹ und R² gleich oder verschieden voneinander sein können und für ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkoyloxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Trialkylammoniumalkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Arylalkyl steht, das am aromatischen Rest mit einem oder mehreren Halogenen, Methyl- oder CF₃-Gruppen substituiert ist, oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 7-gliedrige aliphatische heterozyklische Gruppe bilden, die ein zweites Heteroatom, ausgewählt unter N, O und S, beinhalten kann und mit einem oder mehreren Halogenen, Methyl- und/oder CF₃-Gruppen substituiert sein kann. Besonders bevorzugte physiologisch verträgliche Derivate sind Fenofibrinsäureester, d. h. Derivate der Formel II, worin R für OR¹ steht und R¹ von Wasserstoff verschieden ist. Zu diesen Estern gehören insbesondere Derivate der Formel II, worin R¹ in -OR¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe und eine Dimethylaminoethylgruppe steht.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß Alkylester der Fenofibrinsäure.
Einer besonderen Ausführungsform zufolge betrifft die vorliegende Erfindung Formulierungen, die i) den 1-Methylethylester (Isopropylester) der Fenofibrinsäure, d. h. Fenofibrat (INN), umfassen.
Die Wirkstoffkomponente i) der erfindungsgemäßen Formulierungen enthält Fenofibrinsäure, ein physiologisch verträgliches Salz oder Derivat davon. Gemische dieser Formen sind möglich, werden aber nur in bestimmten Fällen in Betracht gezogen. Dieser Teil der Wirkstoffkomponente wird zur Vereinfachung nachfolgend als Fenofibrinsäure-Gehalt bezeichnet.
Neben dem Fenofibrinsäure-Gehalt kann die Komponente i) der Formulierungen weitere Wirkstoffe umfassen, insbesondere diejenigen, die eine der Fenofibrinsäure ähnliche Wirkung besitzen, z.B. weitere Mittel zur Regulierung von Lipiden, wie weitere Fibrate, z.B. Bezafibrat, Ciprofibrat und Gemfibrocil, oder Statine, z.B. Lovastatin, Mevinolin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Itavastatin, Mevastatin, Rosuvastatin, Velostatin, Synvinolin, Simvastatin, Cerivastatin und zahlreiche weitere beispielsweise in WO 02/067901 und entsprechenden Zitateten darin genannte, sowie zweckmäßige Wirkstoffe anderer Art, auf welche hier Bezug genommen wird. Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beinhaltet Produkte mit einem einzigen Wirkstoff, welche eine Wirkstoffkomponente i) umfassen, die im Wesentlichen aus Fenofibrinsäure oder einem physiologisch verträglichen Salz von Fenofibrinsäure oder einem physiologisch verträglichem Derivat von Fenofibrinsäure oder aus einem Gemisch davon besteht.
Die Wirkstoffkomponente und insbesondere der Fenofibrinsäure-Gehalt macht in der Regel 5 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 7 bis 40 Gew.-% und insbesondere 10 bis 30 Gew.-% der Formulierung aus. Angaben in Gew.-% beziehen sich, sofern nicht anderes angegeben ist, auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Der Begriff „im Wesentlichen" bezieht sich erfindungsgemäß in der Regel auf ein prozentuales Verhältnis von wenigstens 90%, vorzugsweise von wenigstens 95% und insbesondere von wenigstens 98%.
Die Formulierungsgrundlage erfindungsgemäßer Formulierungen enthält physiologisch verträgliche Hilfsstoffe, nämlich wenigstens ein Bindemittel und wahlweise weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe. Physiologisch verträgliche Hilfsstoffe sind die im Bereich der pharmazeutischen Technologie und angrenzenden Gebiete bekanntermaßen verwendbaren Hilfsstoffen, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern (z.B. DAB, Ph. Eur., BP, NFUSP) gelisteten, und auch andere Hilfsstoffe (Hilfsstoffe), deren Eigenschaften einer physiologischen Anwendung nicht entgegenstehen.
Die Bindemittelkomponente der erfindungsgemäßen Formulierungen kann auch als Bindemittel begriffen werden, das zumindest teilweise eine Bindemittelmatrix, insbesondere eine Polymermatrix, bildet, in die der Wirkstoff eingebettet ist. Bindemittel im Sinne der Erfindung sind feste schmelzbare Lösungsmittel. Diese Bindemittelmatrix dient insbesondere zur Aufnahme und vor allem zum Lösen wenigstens eines Teils der Wirkstoffkomponente, insbesondere des Fenofibrinsäure-Gehalts. Hierbei ist das Bindemittel insbesondere auch ein Lösungsmittel. Es ist möglich, von dem in molekulardisperser Form vorliegenden und gelösten Wirkstoff von einer festen Lösung des Wirkstoffs in dem Bindemittel zu sprechen, wobei das Bindemittel entweder in kristalliner oder, vorzugsweise amorpher, Form vorliegt.
Vorzugsweise ist die Bindemittelkomponente in wässrigen Medien, zweckmäßigerweise unter Anwendungsbedingungen, sprich insbesondere physiologischen Bedingungen, zumindest teilweise löslich oder quellbar. Ein enterisches Bindemittel kann als ein Bindemittel definiert werden, dessen Löslichkeit oder Quellbarkeit mit zunehmendem pH zunimmt und umgekehrt. Besonders bevorzugt sind Bindemittel, die zumindest zum Teil in wässrigen Medien mit einem pH von 5 bis 9, vorteilhafterweise von 6 bis 8 und besonders vorteilhafterweise von 6,5 bis 7,5 löslich oder quellbar sind.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung gehören zu wässrigen Medien Wasser und Gemische aus Wasser und weiteren Komponenten, die mindestens 50 Gew.-%, bevorzugt mindestens 70 Gew.-% und insbesondere mindestens 90 Gew.-% Wasser enthalten. Zu wässrigen Medien gehören vor allem Körperflüssigkeiten, wie Flüssigkeiten des Verdauungstraktes, z.B. Magensäfte, Darmsäfte und Speichel, Blut; wässrige Vehikel zur Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen im Pharmabereich, z.B. oral oder parenteral verabreichbare Vehikel, wie Trinkwasser oder Wasser für Injektionen.
Unter Quellung versteht man im Wesentlichen einen Vorgang, bei dem sich Volumen und/oder Gestalt eines Festkörpers, beispielsweise einer erfindungsgemäßen festen Formulierung, bei Einwirkung von Flüssigkeiten, Dämpfen und Gasen ändern. Quellbar bzw. löslich sind vor allem hydrophile Polymere, die Wasser zumindest oberflächlich anzulagern und/oder zwischen die Polymerketten, vornehmlich durch Absorption, aufzunehmen vermögen. Eine begrenzte Quellung führt in der Regel zur Gelbildung, weshalb erfindungsgemäß brauchbare, begrenzt quellfähige Polymere unter den gemeinhin als Gelbildnern bekannten Polymeren ausgewählt werden können. Eine unbegrenzte Quellung führt in der Regel zur Ausbildung von Lösungen oder kolloidalen Lösungen, weshalb erfindungsgemäß brauchbare unbegrenzt quellfähige Polymere unter den Polymeren ausgewählt werden können, die in dem betreffenden wässrigen Medium kolloidale Lösungen bilden. Insbesondere mit Blick auf Körperflüssigkeit und vor allem den Gastrointestinaltrakt ist zu berücksichtigen, dass die physiologischen Bedingungen, vor allem der pH-Wert, örtlich unterschiedlich sein können. Da es erfindungsgemäß bevorzugt ist, dass der Wirkstoff hauptsächlich im Duodenum, Jejunum und/oder Ileum aufgenommen wird, ist es von Vorteil, wenn das Bindemittel unter den im Duodenum, Jejunum und/oder Ilium herrschenden Bedingungen quellbar oder löslich ist. Insbesondere ist es von Vorteil, wenn in den vorausgehenden Abschnitten des Gastrointestinaltrakts, insbesondere im Magen, im Wesentlichen keine Quellung oder Auflösung stattfindet.
Einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung zufolge ist wenigstens ein Bindemittel der Bindemittelkomponente ein polymeres Material, vorzugsweise ein enterisches Polymer. Der Begriff „enterisches Polymer" ist ein fachbekannter Begriff, der sich auf ein Polymer bezieht, das vornehmlich in der weniger sauren Umgebung des Darms verglichen mit der saureren Umgebung des Magens löslich ist. Enterische Polymere sind pH-sensitiv. Typischerweise sind die Polymere carboxyliert und Wechselwirken (quellen) sehr wenig mit Wasser bei niedrigem pH, während bei höherem pH die Polymere ionisieren, was zur Quellung oder Auflösung des Polymers führt. Die Bindemittelkomponente kann daher so ausgelegt sein, dass sie in der sauren Umgebung des Magens intakt bleibt (wobei der Wirkstoff vor dieser Umgebung oder der Magen vor dem Wirkstoff geschützt wird), in der alkalischeren Umgebung des Darms sich aber auflöst.
Das enterische Polymer kann ein im Wesentlichen konventionelles Material sein. Es ist bevorzugt, dass wenigstens ein Bindemittel der Bindemittelkomponente aus enterischen Polymeren ausgewählt ist, wie geeigneten Cellulosederivaten, z.B. Celluloseacetatphthalaten, Celluloseacetatsuccinaten, Celluloseacetattrimellitaten, Carboxyalkyl(alkyl)cellulosen und Hydroxyalkyl(alkyl)cellulosephthalaten; geeigneten Polymeren und Copolymeren auf Polyvinylbasis, z.B. Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylbutyrateacetat, Vinylacetat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Styrol-Maleinsäuremonoester-Copolymer; und geeigneten Acrylsäure/Methacrylsäure-Polymeren und -Copolymeren, z.B. Alkylacrylat-Methacrylsäure-Copolymeren, wie Methylacrylat-Methacrylsäure-Copolymeren und Alkylmethacrylat-Methacrylsäure-Octylacrylat-Copolymeren.
Bevorzugte enterische Bindemittel sind die pharmazeutisch verträglichen Acrylsäure/Methacrylsäure-Polymere und -Copolymere. Zu diesen gehören Copolymere mit anionischen Charakteristika auf Basis von (Meth)acrylsäure und Alkyl(meth)acrylsäureestern wie Methyl(meth)acrylate. Diese Copolymere besitzen vorzugsweise gewichtsmittlere Molekulargewichte von etwa 50 000 bis 300 000, insbesondere 100 000 bis 150 000, z.B. etwa 135 000. Das Verhältnis von freien Carboxylgruppen zu veresterten Carboxylgruppen der Copolymere liegt vorzugsweise im Bereich von 2:1 bis 1:3, insbesondere 1:1 bis 1:2. Zu speziellen Beispielen der Copolymere gehören die Acrylsäureharze mit den Handelsnamen Eudragit^® L und S, die auf Methacrylsäure und Methylmethacrylat mit einem Verhältnis von freien Carboxylgruppen zu veresterten Carboxylgruppen von etwa 1:1 beziehungsweise 1:2 basieren. Von diesen sind Copolymere des Eudragit^® L-Typs bevorzugt.
Besonders bevorzugt ist Eudragit^® L 100, ein oberhalb von pH 6,0 solubilisierendes, pH-abhängiges anionisches Polymer zur gezielten Wirkstoffabgabe im Jejunum; und Eudragit^® S 100, ein oberhalb von pH 7,0 solubilisierendes, pH-abhängiges anionisches Polymer zur gezielten Wirkstoffabgabe im Ileum.
Weitere bevorzugte enterische Bindemittel sind die pharmazeutisch verträglichen Cellulosederivate. Zu diesen gehören Carboxymethylethylcellulose (CMEC) und Natriumcarboxymethylcellulose (Natriumcelluloseglycolat) und, bevorzugter, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, insbesondere Hypromellosephthalate wie 220824 und 220731, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (AQOAT), Celluloseacetatphthalat (CAP) und Celluloseacetatrimellitat (CAT).
Solche Polymere werden beispielsweise unter dem Handelsnamen Cellacefate^® (Celluloseacetatphthalat) von Eastman Chemical Co., Aquateric^® (wässrige Dispersion von Celluloseacetatphthalat) von FMC Corp., Aquoat^® (wässrige Dispersion von Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat) und HP50 und HP55 (Hydroxypropylmethylcellulosephthalate) von ShinEtsu K. K. vertrieben.
Zu weiteren enterischen Bindemitteln gehört Kasein.
Diese enterischen Bindemittel können entweder allein oder in Kombination und wahlweise zusammen mit anderen Bindemitteln als den oben erwähnten verwendet werden.
Die Bindemittelkomponente der erfindungsgemäßen Formulierungen umfasst somit wenigstens eines der oben beschriebenen enterischen Bindemittel und insbesondere wenigstens eines der enterischen Polymere. Sie kann weitere Bindemittel dieses Typs und/oder anderer Typen umfassen. Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Formulierung können durch die Art des gewählten Bindemittels oder der Mischung verschiedener Bindemittel verändert werden. Insbesondere ist es auf diesem Wege möglich, die Freisetzung des Wirkstoffs zu kontrollieren.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht die Bindemittelkomponente im Wesentlichen aus einem der oben beschriebenen enterischen Bindemittel. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht die enterische Bindemittelkomponente aus einem Gemisch von wenigstens zwei der oben beschriebenen enterischen Bindemittel. Diesen beiden Ausführungsformen zufolge macht das oder machen die enterischen Bindemittel 100 Gew.-% der Bindemittelkomponente (ii) aus.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Bindemittelkomponente zusätzlich zu einem oder mehr als einem enterischen Bindemittel wenigstens ein weiteres (nicht-enterisches) Bindemittel. Dieser Ausführungsform zufolge macht das enterische Bindemittel vorzugsweise 5 bis 95 Gew.-%, noch bevorzugter 10 bis 70 Gew.-% und insbesondere 30 bis 60 Gew.-% der Bindemittelkomponente (ii) aus.
Ist wenigstens ein weiteres (nicht-enterisches) Bindemittel zugegen, ist es bevorzugt, dass das in Kombination mit dem enterischen Bindemittel zu verwendende weitere (nicht-enterische) Bindemittel ausgewählt ist unter:
Synthetischen Polymeren, wie Polyvinyllactamen, insbesondere Polyvinylpyrrolidon (PVP); Copolymeren von Vinyllactamen, wie N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylpiperidon und N-Vinyl-ε-caprolactam, aber insbesondere N-Vinylpyrrolidon, mit (Meth)acrylsäure und/oder (Meth)acrylsäureestern, wie langkettigen (Meth)acrylaten, z. B. Stearyl(meth)acrylat, Dialkylaminoalkyl(meth)acrylaten, die quaternisiert sein können, und Maleinsäureanhydrid, Vinylestern, insbesondere Vinylacetat, Vinylformamid, Vinylsulfonsäure oder quaternisiertem Vinylimidazol; Copolymerisaten von Vinylacetat und Crotonsäure; teilverseiftem Polyvinylacetat; Polyvinylalkohol; (Meth)acrylharzen, wie Polyhydroxyalkyl(meth)acrylaten, Poly(meth)acrylaten, Acrylatcopolymeren; Polyalkylenglykolen, wie Polypropylenglykolen und Polyethylenglykolen, vorzugsweise mit Molekulargewichten oberhalb von 1000, besonders bevorzugt oberhalb von 2000 und ganz besonders bevorzugt oberhalb von 4000 (z.B. Polyethylenglykol 6000); Polyalkylenoxiden, wie Polypropylenoxiden und vor allem Polyethylenoxiden, vorzugsweise hochmolekular, vor allem mit gewichtsmittleren Molekulargewichten von mehr als 100000; Polyacrylamiden, Polyvinylformamid (gegebenenfalls partiell oder vollständig hydrolysiert);
modifizierten natürlichen Polymeren, z.B. modifizierten Stärken und modifizierten Cellulosen, wie Celluloseestern und bevorzugt Celluloseethern, z.B. Methylcellulose und Ethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, insbesondere Hydroxypropylcellulose, Hydroxyalkylalkylcellulosen, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylethylcellulose, Cellulosephthalaten, insbesondere Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat;
natürlichen oder überwiegend natürlichen Polymeren, wie Gelatine, Polyhydroxyalkanoaten, z.B. Polyhydroxybuttersäure und Polymilchsäure, Polyaminosäuren, z.B. Polylysin, Polyasparagin, Polydioxane und Polypeptiden, und Mannanen, insbesondere Galactomannanen; und
nichtpolymeren Bindemitteln wie Polyolen, beispielsweise den in WO 98/22094 und EP 0 435 450 beschriebenen, insbesondere Zuckeralkoholen, wie Maltit, Mannit, Sorbit, Celliobit, Lactit, Xylit, Erythrit und Isomalt (Palatinit).
Von den zuvor erwähnten sind die polymeren Bindemittel, insbesondere die modifizierten natürlichen Polymere, besonders die modifizierten Stärken und Celluloseether, und insbesondere die synthetischen Polymere, vor allem Polyvinylpyrrolidon und Copolymere von Vinyllactamen bevorzugt.
Ganz besonders bevorzugt ist es, wenigstens ein Bindemittel der Bindemittelkomponente unter den vorstehend genannten Polyvinylpyrrolidonen, z.B. Kollidon^® K25, N-Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren, vor allem Copovidon, z.B. Kollidon^® VA 64, und Cellulosederivaten, vor allem, niedermolekularer Hydroxypropylcellulose, z.B. Klucel^® EF mit gewichtsmittleren Molekulargewichten von etwa 45000 bis etwa 70000 bzw. etwa 80000, und Hydroxypropylmethylcellulose, z.B. Methocel^® E3, E5 und E7 auszuwählen.
Verfahrenstechnisch sind Bindemittelkomponenten vorteilhaft, die thermoplastisch verarbeitbar sind.
Vorteilhaft für die Verwendung als polymeres Bindemittel sind solche Polymere, die einen K-Wert (nach H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), S. 58–64 und 71–74) im Bereich zwischen 10 und 100, insbesondere zwischen 15 und 80 aufweisen.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die Bindemittelkomponente (ii) eine Glasübergangstemperatur von mehr als 80°C, vorzugsweise von mehr als 90°C und insbesondere von mehr als 100°C auf. Darüber hinaus orientiert sich die Eignung der Glasübergangstemperatur in diesem Bereich an der Notwendigkeit, das Bindemittel oder bindemittelhaltige Gemische als Schmelze verarbeiten zu können.
Der Anteil der Bindemittelkomponente (ii) an der erfindungsgemäßen Formulierung beträgt in der Regel 20 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 30 bis 90 Gew.-% und insbesondere 40 bis 85 Gew.-%.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform, betrifft die Erfindung Formulierungen, in denen Fenofibrinsäure, ein physiologisch verträgliches Salz oder Derivat davon molekulardispers vorliegt.
Der Begriff "molekulardispers" ist dem Fachmann bekannt und beschreibt im Wesentlichen Systeme, in denen eine Substanz, im vorliegenden Fall wenigstens ein Teil und vorzugsweise der überwiegende Teil des Fenofibrinsäure-Gehalts, in der Bindemittelkomponente homogen dispergiert ist. In einer molekularen Dispersion ist die dispergierte Substanz grenzflächenfrei. In diesem Fall bildet das Bindemittel in der Regel eine Matrix, die erfindungsgemäß von der Bindemittelkomponente oder von wenigstens dem überwiegenden Teil der Bindemittelkomponente, vorzugsweise dem enterischen Bindemittel, gebildet ist.
Dieser Ausführungsform zufolge liegt der Anteil an Wirkstoffkristallen in einer erfindungsgemäßen Formulierung vorzugsweise unter 15% und insbesondere unter 10%. Angaben zu Kristallanteilen beziehen sich auf die Gesamtmenge des oder der Wirkstoffe, insbesondere des Fenofibrinsäure-Gehalts.
Eine Formulierung, die im Wesentlichen frei von Wirkstoffkristallen ist, stellt eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Die Reduzierung des Kristallanteils ist mit einer zunehmenden Homogenisierung des Wirkstoffs in der Matrix verbunden.
Molekulardisperse Systeme sind einer besonderen Ausführungsform zufolge fest bei Raumtemperatur (etwa 25°C), bei höheren Temperaturen aber als Schmelze verarbeitbar.
Erfindungsgemäße Formulierungen, in denen es für im Wesentlichen alle Bestandteile keine Kristallanteile gibt (im Wesentlichen amorphe oder kristallfreie Formulierungen) sind eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Der Zustand solcher molekulardisperser Verteilungen lässt sich mit bekannten analytischen Verfahren untersuchen, z.B. mit der Differential Scanning Calorimetry (DSC) oder mit Weitwinkelröntgenstreuung-Messungen (WAXS-Messungen). Liegt eine molekulardisperse Verteilung vor, so fehlt der bei der DSC-analytischen Messung der kristallinen Reinsubstanz auftretende, in der Regel endotherme Schmelzpeak. Eine weitere Möglichkeit zur Kennzeichnung einer molekulardispersen Verteilung ist die Intensitätsverminderung und/oder Abwesenheit typischer Röntgenbeugungs-Signale bei WAXS-Analytik.
Zur Bildung einer molekularen Dispersion und insbesondere einer festen Lösung durch wenigstens einen Teil der Wirkstoffkomponente in der Bindemittelkomponente beträgt der Gehalt an Wirkstoffkomponente bezogen auf die Bindemittelkomponente vorteilhafterweise 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 40 Gew.-% und insbesondere 20 bis 30 Gew.-%.
Erfindungsgemäße Formulierungen können neben der Bindemittelkomponente weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten (Hilfsstoffkomponente iii). Solche Hilfsstoffe (Exzipienten) können die Herstellung der Formulierung erleichtern und/oder deren Eigenschaften modulieren. Art und Menge werden vorteilhafterweise so gewählt, dass sie die Ausbildung der speziellen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Formulierungen nicht beinträchtigen bzw. zu einer Destabilisierung dieses Systems beitragen.
Hilfsstoffe sind z.B. übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, z.B.
Füllstoffe, wie Zuckeralkohole, z.B. Laktose, mikrokristalline Cellulose, Mannit, Sorbit, Xylit und Isomalt (vgl. DE 195 36 394 ), Stärkeverzuckerungsprodukte, Talkum, Saccharose, Getreide- oder Maisstärke, Kartoffelmehl, soweit vorhanden insbesondere in einer Konzentration von 0,02 bis 50, vorzugsweise 0,20 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches;
Schmiermittel, Gleitmittel und Trennmittel wie Magnesium-, Aluminium- und Calciumstearat, Talkum und Silicone, sowie tierische oder pflanzliche Fette, insbesondere in hydrierter Form und solche, die bei Raumtemperatur fest sind. Diese Fette haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt von 30°C oder höher. Verfahrenstechnisch im Hinblick auf die Schmelzextrusion bevorzugt sind – wie in der DE 197 31 277 beschrieben – Triglyceride der C12-, C14-, C16- und C18-Fettsäuren, oder – zwecks Verbesserung der Verarbeitungseigenschaften – Natriumstearylfumarat, Lecithin, wie im Zusammenhang mit der Extrusion einer Isomalt enthaltenden Polymer-Wirkstoffschmelze in der DE 195 36 394 beschrieben ist. Auch Wachse, wie Carnaubawachs, sind brauchbar. Diese Fette und Wachse können vorteilhaft alleine oder zusammen mit Mono- und/oder Diglyceriden oder Phosphatiden, insbesondere Lecithin, zugemischt werden. Die Mono- und Diglyceride stammen vorzugsweise von den oben erwähnten Fettsäuretypen ab. Soweit vorhanden, beträgt die Gesamthilfsstoffmenge an Schmier- und Trennmitteln vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew.-% und insbesondere 0,1 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches;
Fließmittel, z.B. Kieselerden (hochdisperses Siliciumdioxid), insbesondere die unter der Handelsbezeichnung Aerosil^® geführten hochreinen Siliziumdioxide, soweit vorhanden insbesondere in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches;
Farbstoffe, wie Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pigmente oder Farbstoffe natürlicher Herkunft, wobei anorganische Pigmente soweit vorhanden in einer Konzentration von 0,001 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches bevorzugt sind;
Stabilisatoren, wie Antioxidanzien, Lichtstabilisatoren, Hydroperoxid-Vernichter, Radikalfänger, Stabilisatoren gegen mikrobiellen Befall;
Weichmacher, insbesondere die unten beschriebenen.
Ferner können Netz-, Konservierungs-, Spreng-, Adsorptions- und Formentrennmittel sowie Tenside, insbesondere anionische und nicht-ionische, wie z.B. Seifen und seifenähnliche Tenside, Alkylsulfate und -sulfonate, Salze von Gallensäuren, alkoxylierte Fettalkohole, alkoxylierte Alkylphenole, alkoxylierte Fettsäuren und Fettsäureglycerinester, die alkoxyliert sein können, und Solubilisierungsmittel, wie Cremophor (polyethoxyliertes Rizinusöl), Gelucire^®, Labrafil^® Vitamin E-TPGS und Tween^® (ethoxylierte Sorbitanfettsäureester), zugesetzt werden (vgl. z.B. H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).
Unter Hilfsstoffen im Sinne der Erfindung sind auch Substanzen zur Herstellung einer festen Lösung mit dem Wirkstoff zu verstehen. Diese Hilfsstoffe sind beispielsweise Pentaerythrit und Pentaerythrittetraacetat, Harnstoff, Phosphatide, wie Lecithin, Polymere, z.B. Polyethylenoxide und Polypropylenoxide und deren Blockcopolymere (Poloxamere), Zitronen- und Bernsteinsäure, Gallensäuren, Stearine und andere, wie z.B. bei J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, (1986), S. 69–88, angegeben.
Als pharmazeutische Hilfsstoffe gelten auch Zusätze von Basen und Säuren zur Steuerung der Löslichkeit eines Wirkstoffes (siehe beispielsweise K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, (1989), S. 98–101).
Hilfsstoffe im erfindungsgemäßen Sinn sind auch dosierungsformspezifische, d.h. auf eine bestimmte Dosierungsform, insbesondere perorale und vor allem Tabletten und Kapseln ausgerichtete Vehikel, auch niedrigschmelzende bzw. flüssige Hilfsstoffe, wie Polyalkylenglykole mit niedrigem Molekulargewicht, insbesondere Polyethylenglykol und/oder Polypropylenglykol mit gewichtsmittleren Molekulargewichten von weniger als 1.000, Wasser oder geeignete wässrige Systeme.
Zugesetzt werden können auch Hilfsstoffe, wie Geschmackskorrigentien und Geruchsmaskierungsmittel, insbesondere Süßstoffe und Aromen.
Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie es beispielsweise in Fiedler, H. B., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik, und angrenzende Gebiete, 4. Aufl., Aulendorf: ECV-Editio-Cator-Verlag (1996), dargestellt ist.
Das einzige Erfordernis für die Eignung von Hilfsstoffen ist in der Regel ihre Kompatibilität mit den verwendeten Wirkstoffen und Hilfsstoffen. Die Hilfsstoffe sollten vorteilhafterweise die pH-Sensitivität der Formulierung und die Bildung molekularer Dispersionen nicht beeinträchtigen.
Die Hilfsstoffkomponente erfindungsgemäßer fester Formulierungen enthält vorzugsweise wenigstens einen der zuvor beschriebenen weiteren Hilfsstoffe. Sie kann weitere Hilfsstoffe dieser und/oder anderer Typen enthalten.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Formulierungsgrundlagen mit Hilfsstoffkomponente. In diesem Fall kann der Anteil an weiteren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen in erfindungsgemäßen Formulierungen bis zu 75 Gew.-%, vorzugsweise bis zu 60 Gew.-% und insbesondere bis zu 40 Gew.-% betragen.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Formulierungen, die i) Fenofibrinsäure oder Fenofibrat; ii) wenigstens ein unter enterischen Polymeren ausgewähltes Bindemittel; und iii) wahlweise weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe, insbesondere ein Flussregulierungsmittel, z. B. hochdisperses Kieselgel, umfassen.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten vorzugsweise weniger als 7 Gew.-% und insbesondere weniger als 4 Gew.-% Wasser. Einer besonderen Ausführungsform zufolge ist der Wassergehalt kleiner als 2 Gew.-%.
Unter dem Gesichtspunkt einer Formulierung, die oral verabreicht werden kann, ist es besonders bevorzugt, wenn wenigstens ein Teil der Bindemittelkomponente so ausgelegt ist, dass die Freisetzung des Wirkstoffs bei saurem pH verzögert ist.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind vorzugsweise von fester Konsistenz. Der Begriff "fest" besitzt hier die in einschlägigen Arzneibüchern in Zusammenhang mit Arzneizubereitungen zugeordnete Bedeutung. Des Weiteren gehören zu erfindungsgemäßen festen Formulierungen auch solche von halbfester Konsistenz, die sich insbesondere bei hohen Fenofibrinsäure-Gehalten ergeben können. Hierbei handelt es sich um viskose oder hochviskose Formulierungen, die bei Raumtemperatur geformt werden können. Es ist von Bedeutung, dass halbfeste Formulierungen geeignet sind, zweckmäßig verarbeitet werden zu können, erfindungsgemäß insbesondere mit Hilfe der Extrusion.
Demnach finden erfindungsgemäße Formulierungen vornehmlich Anwendung im physiologischen, sowohl im human- als auch tiermedizinischen Bereich. In diesem Sinne finden die Formulierungen Anwendung als oder in Dosierungsformen, d.h. die erfindungsgemäßen Formulierungen weisen, erforderlichenfalls zusammen mit weiteren Hilfsstoffen, zweckmäßige, der physiologischen Praxis entsprechende Formen auf.
So bezeichnet der Begriff "Dosierungsform" eine beliebige Darreichungsform zur Verabfolgung von Wirkstoffen an einen Organismus, vorzugsweise an Säuger, insbesondere Menschen, Nutz- oder Haustiere.
Zu gängigen Dosierungsformen gehören vor allem (in alphabetischer Reihenfolge) Granulate, Kapseln, Pellets, Pulver, Suspensionen, Suppositorien, Tabletten.
Granulate bestehen aus festen Körnern erfindungsgemäßer Formulierungen, wobei jedes Korn ein Agglomerat aus Pulverpartikeln darstellt. Granulate mit einer Korngröße im Bereich von 0,1, (z.B. 0,12) bis 2 mm, vorzugsweise 0,2 bis 0,7 mm, sind von Vorteil. Dem Anwender können Einzeldosiszubereitungen, beispielsweise in einem Beutelchen (Sachet), einem Papiersack oder einem Fläschchen abgepackte Granulate, oder Mehrdosenzubereitungen, die eine entsprechende Abmessung erfordern, angeboten werden. Vielfach stellen derartige Granulate aber nicht die eigentliche Dosierungsform dar, sondern sie sind Zwischenprodukte bei der Herrichtung bestimmter Dosierungsformen, beispielsweise um als Tablettengranulat zu Tabletten verpresst, als Kapselgranulat in Hartgelatinekapseln abgefüllt, oder als Trink- oder Trockensaftgranulate vor der Einnahme zunächst in Wasser gegeben zu werden.
Als Kapseln sind die erfindungsgemäßen Formulierungen in der Regel in einer harten, aus zwei Teilen zusammengesteckten oder einer weichen, einteiligen, geschlossenen Hülle von unterschiedlicher Form und Größe abgefüllt. Die Ein- oder Umhüllung bzw. Matrixeinbettung erfindungsgemäßer Formulierungen in geeignete Polymeren, also Mikrokapseln bzw. Mikrospherulen ist ebenfalls möglich. Hart- wie Weichkapseln bestehen überwiegend aus Gelatine, wobei letztere einen geeigneten Anteil an weichmachenden Substanzen, wie Glycerol oder Sorbitol, aufweisen. Hartgelatine-Kapseln dienen zur Aufnahme erfindungsgemäßer Formulierungen, die eine feste Konsistenz aufweisen, beispielsweise als Granulat, Pulver oder Pellets. Weichgelatine-Kapseln und bieten sich vor allem bei Formulierungen mit halbfester Konsistenz und erwünschtenfalls auch flüssigviskoser Konsistenz an.
Pellets sind Granulate erfindungsgemäßer Formulierungen im Korngrößenbereich von ca. 0,5 bis 2 mm Durchmesser. Bevorzugt sind Pellets mit einer engen Korngrößenverteilung, vorzugsweise von 0,8 bis 1,2 mm sowie im Wesentlichen runder Gestalt.
In halbfesten Zubereitungen sind erfindungsgemäße Formulierungen in einem geeigneten Vehikel aufgenommen. Entsprechende Grundlagen sind dem Galeniker bekannt.
Suppositorien sind feste Zubereitungen zur rektalen, vaginalen oder urethralen Applikation. Um dem Verabreichungsweg gerecht zu werden, sind erfindungsgemäße Formulierungen in diesen Arzneiformen in der Regel in geeigneten Vehikeln aufgenommen, beispielsweise in bei Körpertemperatur schmelzenden Fetten wie Hartfett, Macrogole, d.h. Polyethylenglykolen mit Molekulargewichten von 1.000 bis 3.000 in verschiedenen Anteilen, Glycerolgelatine und ähnlichem.
Tabletten sind feste Zubereitungen vor allem zur oralen Anwendung. Oral besitzt im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere die Bedeutung des Begriffs "peroral", d.h. Tabletten zur Resorption bzw. Wirkung des Wirkstoffs im Gastrointestinaltrakt. Besondere Ausführungsarten sind überzogene Tabletten, Schichttabletten, Manteltabletten, Tabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung, Matrixtabletten, Brausetabletten, Kautabletten oder Pillen. in der Regel enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen wenigstens einen Teil erforderlicher Tablettenhilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleit- und Schmiermittel, bzw. Sprengmittel. Erforderlichenfalls können Tabletten erfindungsgemäße Formulierungen auch weitere geeignete Hilfsstoffe umfassen. Zu nennen sind in diesem Zusammenhang insbesondere Hilfsstoffe, welche die Tablettierung unterstützen, beispielsweise Schmier- und Gleitmittel, z.B. die oben genannten, wobei Flussregulierungsmittel wie Silica und Schmiermittel wie Magnesiumstearat vor allem zwecks erleichterter Komprimierung bevorzugt ist.
Überzogene Tabletten weisen darüber hinaus geeignete Überzugsmaterialien, beispielsweise Filmlacke oder Dragierhilfsmittel, vor allem die unten genannten auf. Zu den überzogenen Tabletten gehören insbesondere Dragees und Filmtabletten.
Pulver sind fein disperse Feststoffe erfindungsgemäßer Formulierungen mit Korngrößen von in der Regel weniger als 1 mm. Obige Ausführungen zu Granulaten gelten entsprechend.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Kapseln, die mit Granulat, Pulver oder Pellets erfindungsgemäßer Formulierungen befüllt sind, Trink- und Trockensaftgranulate aus erfindungsgemäßen Formulierungen und einem Zusatz an Geschmackskorrigentien, sowie insbesondere Tabletten und überzogenen Tabletten.
In der Regel sind die erfindungsgemäßen Dosierungsformen in geeigneter Form verpackt. Durchdrückpackungen (Blister) aus Kunststoff und/oder Metall für feste Dosierungsformen kommen häufig zur Anwendung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Formulierung durch Vermischen der Komponenten i), ii) und wahlweise iii) unter Ausbildung eines plastischen Gemisches. Somit sind für die Bildung des plastischen Gemisches wenigstens zwei Maßnahmen erforderlich, einerseits das Vermischen der gemischbildenden Komponenten, andererseits deren Plastifizieren, d.h. deren Überführung in den plastischen Zustand. Diese Maßnahmen können für einzelne oder mehrere Komponenten oder Komponententeile nacheinander, ineinandergreifend, alternierend oder in sonstiger Weise erfolgen. Demnach ist es grundsätzlich möglich, während eines Mischvorganges gleichzeitig in den plastischen Zustand zu überführen, oder zunächst zu vermischen und dann das Gemisch in den plastischen Zustand zu überführen. Im Laufe eines Verfahrens können mehrere plastische Gemische unterschiedlicher Zusammensetzung gebildet werden, die miteinander und/oder mit weiteren Komponenten oder Komponententeilen vermischt werden. Beispielsweise kann eine Vormischung aus einem Teil der Komponenten, z.B. Hilfsstoff und/oder Bindemittelkomponente, zu einem Granulat formuliert werden, und das Granulat kann dann unter Zusatz weiterer Komponenten, z.B. der Wirkstoffkomponente, in ein plastisches Gemisch überführt werden, dessen Zusammensetzung derjenigen der Formulierung entsprechen kann. Es können auch sämtliche Komponenten zunächst zusammengegeben und dann entweder gleichzeitig mit dem Vermischen in den plastischen Zustand, oder zunächst vermischt und anschließend in den plastischen Zustand überführt werden.
Die Bildung eines plastischen Gemisches kann durch Aufschmelzen, oder – unter zusätzlichem Eintrag mechanischer Energie, z.B. durch Kneten, Vermischen oder Homo genisieren – auch unterhalb der Schmelztemperatur des Gemisches erfolgen. Vorzugsweise bildet man das plastische Gemisch bei Temperaturen unterhalb von 220°C. In der Regel erfolgt die Bildung des plastischen Gemischs nicht durch Anteigen oder partielles Lösen einer oder mehrerer Komponenten mit Flüssigkeiten oder Lösungsmitteln, sondern hauptsächlich oder ausschließlich durch thermische oder thermisch-mechanische Einwirkung auf die Komponente(n), d.h. durch thermisches Plastifizieren. Bevorzugt erfolgt die Bildung des plastischen Gemischs durch Extrusion, besonders bevorzugt durch Schmelzextrusion. Die Verfahrensschritte des Plastifizierens können auf an sich bekannte Art und Weise durchgeführt werden, beispielsweise wie in der EP-A-0 240 904 , EP-A-0 337 256 , EP-A-0358 108 , WO 97/15290 und WO 97/15291 beschrieben. Auf den Inhalt dieser Publikationen und insbesondere die darin enthaltenen Ausführungen zur Schmelzextrusion wird hiermit Bezug genommen.
Im Prinzip gibt es zwei Wege, wie die Solubilisierung des Wirkstoffs während der Schmelzextrusion erreicht werden kann. Auf der einen Seite führt man den Extrusionsvorgang bei einer Temperatur durch, die über dem Schmelzpunkt des Wirkstoffs liegt und für die Plastifizierung des Bindemittels hoch genug ist. In diesem Fall kann der geschmolzene Wirkstoff in dem plastifizierten Bindemittel mittels Vermischen und Kneten, welches während der Extrusion stattfindet, solubilisiert werden (Verfahren A). Auf der anderen Seite kann eine Solubilisierung in dem plastifizierten Bindemittel stattfinden, ohne dass es des Aufschmelzens des Wirkstoffs bedarf, wenn die Löslichkeit des Wirkstoffs gut ist. Diese Situation ist vergleichbar mit dem Auflösen wasserlöslicher Verbindungen (z.B. Zucker) in Wasser, was ebenfalls möglich ist, ohne dass die Verbindung zuvor aufgeschmolzen werden muss (Verfahren B). Fenofibrat ist ein Wirkstoff mit einem relativ niedrigen Schmelzpunkt (etwa 80°C) und es ist daher zu erwarten, dass der Wirkstoff während der Extrusion, die im Normalfall bei Temperaturen oberhalb von 80°C gemäß Verfahren A durchgeführt wird, schmilzt.
Fenofibrinsäure hat einen Schmelzpunkt von 184°C (Arzneimittel-Forschung 26, 885–909 (1976), siehe Seite 887), der sehr viel höher ist als der Schmelzpunkt von Fenofibrat. Die Solubilisierung der Fenofibrinsäure in dem oder den Bindermittel(n) kann daher gemäß Verfahren (B) vollzogen werden. Darüber hinaus kann das Verfahren (B) selbst für das Verarbeiten von Fenofibrat vorteilhaft sein, um eine chemische Zersetzung des Fenofibrats bei Temperaturen oberhalb des Schmelzpunktes von Fenofibrat zu vermeiden.
Zusätzlich zur Schmelzextrusionstechnologie gibt es weitere bekannte Technologien, um Wirkstoffe in Bindemitteln in molekulardisperser Form einzubetten. Die am häufigsten verwendete Technik benutzt organische Lösungsmittel, in denen sowohl der oder die Wirkstoff(e) und die Hilfsstoffe (Bindemittel) löslich sind. Die Lösung der beiden Verbindungen (Wirkstoffe und Bindemittel) werden vereinigt und das Lösungsmittel wird anschließend vollständig entfernt. Dieses Verfahren hat eine Reihe von Nachteilen, da es notwendig ist, organische Lösungsmittel zu verwenden, die eine Menge Probleme während des Herstellprozesses verursachen. Obgleich möglich, ist dies nicht ein erfindungsgemäß bevorzugtes Verfahren.
Insbesondere im Fall von niedrigschmelzenden Verbindungen wie Fenofibrat kann der Wirkstoff in ein Becherglas gegeben und zusammen mit dem Bindemittel erwärmt werden, wobei man das gesamte Gemisch rührt. Diese Technik verwendet auch keine organischen Lösungsmittel, sie basiert aber auf einem Batch-Verfahren, das ein wesentlich längeres Rühren und Erwärmen benötigt, als im Fall eines kontinuierlichen Verfahrens wie der Schmelzextrusion. Das heißt, dass die Verweilzeit des Wirkstoffs bei hohen Temperaturen wesentlich länger ist, wodurch sich das Risiko einer möglichen Zersetzung sowohl des oder der Wirkstoff(e) als auch des oder der Bindemittel(s) erhöht. Des Weiteren benötigt dieses Verfahren normalerweise niedrigviskose Schmelzen, die man erhält, indem man z.B. PEG verwendet. Wenngleich möglich, ist dieses Verfahren erfindungsgemäß nicht bevorzugt.
Die Bindemittelkomponente sollte sich in der Gesamtmischung aller Komponenten im Bereich von 30 bis 200°C, vorzugsweise 40 bis 170°C in einen plastischen Zustand überführen lassen. Die Glasübergangstemperatur der Mischung sollte daher unter 220°C, vorzugsweise unter 180°C liegen. Erforderlichenfalls wird sie durch übliche, physiologisch verträgliche, weichmachende Hilfsstoffe herabgesetzt.
Beispiele für derartige Weichmacher sind:
organische, vorzugsweise schwerflüchtige Verbindungen, wie z.B. C7-C30-Alkanole, Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Trimethylolpropan, Triethylenglykol, Butandiole, Pentanole, wie Pentaerythrit und Hexanole, Polyalkylenglykole, vorzugsweise mit einem Molekulargewicht von 200 bis 1000, wie z.B. Polyethylenglykole (z.B. PEG 300, PEG 400), Polypropylenglykole und Polyethylenpropylenglykole, Silicone, aromatische Carbonsäureester (z. B. Dialkylphthalate, Trimellithsäureester, Benzoesäureester, Terephthalsäureester) oder aliphatische Dicarbonsäureester (z. B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, Azelainsäureester, Zitronen- und Weinsäureester, insbesondere Triethylcitrat), Fettsäureester, wie Glycerinmono-, Glycerindi- oder Glycerintriacetat oder Natriumdiethylsulfosuccinat. Die Konzentration an Weichmacher beträgt soweit vorhanden im Allgemeinen 0,5 bis 30, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Polymer und Weichmacher, und 0,1 bis 40, vor allem 0,5 bis 20 Gew.-% und insbesondere 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der extrudierten Formulierung. Diese können während der Extrusion zugegeben werden, indem man die Flüssigkeit direkt in den Extruder pumpt. Alternativ können sie mit einer oder sämtlichen weiteren festen Komponenten der Formulierung vor der Extrusion granuliert werden.
Die Menge an Weichmacher beträgt vorteilhafterweise höchstens 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Polymer und Weichmacher, damit – im Bereich fester Formen – lagerstabile Formulierungen und Dosierungsformen gebildet werden, die keinen kalten Fluss zeigen. Dementsprechend ist es bevorzugt, dass die Glasübergangstemperatur der fertigen Formulierung wenigstens 40°C, vorzugsweise wenigstens 50°C beträgt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann vorteilhaft bei Temperaturen unterhalb von 220°C und bevorzugt unterhalb von 180°C, aber oberhalb von Raumtemperatur (25°C), vorzugsweise oberhalb von 40°C, durchgeführt werden. Ein bevorzugter Temperaturbereich für die Extrusion erfindungsgemäßer Formulierungen liegt bei 80 bis 180°C. Insbesondere führt man das Verfahren in einem Temperaturintervall durch, das sich 40°C, bevorzugt 30°C und besonders bevorzugt 20°C von der Erweichungstemperatur des Gemischs der Komponenten nach oben oder unten erstreckt.
In bestimmten Fällen kann es vorteilhaft sein, Komponenten oder Teile von Komponenten als Lösung oder Suspension in einem Lösungsmittel zuzugeben. Zweckmäßig sind insbesondere niedermolekulare flüchtige Lösungsmittel, z.B. Wasser, C₁-C₆-Monoalkohole und deren Ether, Ester von C₁-C₆-Monoalkanolen mit C₁-C₆-Carbonsäuren, Alkane. Ein weiteres Lösungsmittel ist flüssiges CO₂. Wasserlösliche Wirkstoffe können als wässrige Lösung eingesetzt werden oder wahlweise in eine wässrige Lösung oder Dispersion der Bindemittelkomponente oder eines Teils davon aufgenommen werden. Entsprechendes gilt für Wirkstoffe, die in einem der genannten Lösungsmittel löslich sind, wenn die flüssige Form der zur Anwendung kommenden Komponenten auf einem organischen Lösungsmittel basiert. Die erfindungsgemäß einzusetzenden Komponenten können geringe Mengen Lösungsmittel enthalten, z.B. aufgrund von Hygroskopie, Lösungsmitteleinschlüssen oder Kristallwasser. Der Gesamtlösungsmittelgehalt des plastischen Gemisches liegt vorzugsweise unter 15%, insbesondere unter 10% und besonders bevorzugt unter 5%. Vorzugsweise erfolgt die Bildung des plastischen Gemisches ohne Zusatz eines Lösungsmittels, d.h. insbesondere durch lösungsmittelfreie Schmelzextrusion.
Die Komponenten, d.h. Wirkstoff und/oder Bindemittel sowie gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe, können zunächst vermischt und dann in den plastischen Zustand überführt und homogenisiert werden. Hierzu können die Apparaturen, wie Rührkessel, Rührwerke, Feststoffmischer etc., im Wechsel betrieben werden. Anschließend können empfindliche Wirkstoffe eingemischt (homogenisiert) werden, vorzugsweise in "Intensivmischern" in plastischer Phase bei sehr kleinen Verweilzeiten. Der (die) Wirkstoff(e) kann (können) als solche, d.h. insbesondere in fester Form, oder als Lösung, Suspension oder Dispersion eingesetzt werden.
Das Plastifizieren, Aufschmelzen und/oder Vermischen erfolgt in einer für diesen Zweck üblichen Vorrichtung. Besonders geeignet sind Extruder oder beheizbare Behälter mit Rührwerk, z.B. Kneter, (wie der unten noch erwähnten Art).
Als Mischapparat sind auch solche Vorrichtungen brauchbar, die in der Kunststofftechnologie zum Mischen eingesetzt werden. Geeignete Vorrichtungen sind beispielsweise beschrieben in "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen", H. Pahl, VDI-Verlag, 1986. Besonders geeignete Mischapparaturen sind Extruder und dynamische und statische Mischer, sowie Rührkessel, einwellige Rührwerke mit Abstreifvorrichtungen, insbesondere sogenannte Pastenrührwerke, mehrwellige Rührwerke, insbesondere PDSM-Mischer, Feststoffmischer sowie vorzugsweise Misch-Knetreaktoren (z.B. ORP, CRP, AP, DTB der Firma List oder Reactotherm der Firma Krauss-Maffei oder Ko-Kneter der Fa. Buss), Trogmischer und Innenmischer oder Rotor/Stator-Systeme (z.B. Dispax der Firma IKA).
Die Verfahrensschritte Vermischen und Plastifizieren, also insbesondere das Aufschmelzen, können in derselben Apparatur oder in zwei oder mehreren getrennt voneinander arbeitenden Vorrichtungen ausgeführt werden. Die Zubereitung einer Vormischung kann in einer der oben beschriebenen üblichen insbesondere zur Granulierung verwendeten Mischvorrichtungen durchgeführt werden. Eine solche Vormischung kann dann direkt, z.B. in einen Extruder, eingespeist und anschließend gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Komponenten extrudiert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, als Extruder Einschneckenmaschinen, kämmende Schneckenmaschinen oder auch Mehrwellextruder, insbesondere Zweischneckenextruder, die zur Herstellung fester Dispersionen eines im Polymer gelösten oder dispergierten Wirkstoffs besonderes geeignet sind, gleichsinnig oder gegensinnig drehend und gegebenenfalls mit Knetscheiben ausgerüstet, einzusetzen. Wenn bei der Extrusion ein Lösungsmittel verdampft werden muss, sind die Extruder im Allgemeinen mit einem Verdampfungsteil ausgerüstet. Brauchbar sind z.B. Extruder der ZSK-Baureihe von Werner u. Pfleiderer.
Das Beschicken der Mischvorrichtung erfolgt je nach deren Konzeption kontinuierlich oder diskontinuierlich in üblicher Weise. Pulverförmige Komponenten können im freien Zulauf, z.B. über eine Differentialdosierwaage eingeführt werden. Plastische Massen können direkt aus einem Extruder eingespeist oder über eine Zahnradpumpe, die insbesondere bei hohen Viskositäten und hohen Drücken von Vorteil ist, zugespeist werden. Flüssige Medien können über ein geeignetes Pumpenaggregat zudosiert werden.
Das durch Vermischen und Überführen der Polymerkomponente, der Wirkstoffkomponente, und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe, in den plastischen Zustand erhaltene Gemisch ist teigig, zähflüssig oder dünnflüssig (thermoplastisch) und daher auch extrudier bar. Die Glasübergangstemperatur des Gemisches liegt vorteilhafterweise unter der Zersetzungstemperatur jeder in dem Gemisch enthaltenen Komponenten.
Die erfindungsgemäße Formulierung als plastisches Gemisch – gegebenenfalls nach dem Abkühlen oder Erstarren –, insbesondere als Extrudat, eignet sich für alle gängigen Verfahren zur Herrichtung gängiger oraler Dosierungs- und insbesondere Arzneiformen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Dosierungsformen erfindungsgemäßer Formulierungen, wobei man die Formulierung nach obigem Verfahren herstellen kann und die Formulierung gegebenenfalls unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe in die gewünschte Dosierungsform bringt. Dazu kann man formgebende Verfahrensmaßnahmen anwenden, wie das Ausformen des plastischen Gemisches, insbesondere das Ausformen durch Extrusion beziehungsweise Schmelzextrusion, und das Ausformen des plastischen Gemisches, insbesondere des Extrudats – gegebenenfalls nach dem Abkühlen oder Erstarren – z.B. durch Granulieren, Mahlen, Pressen, Formgießen, Spritzgießen, Tablettieren unter Druck, Tablettieren unter Druck und Wärme. Man kann eine Formulierung auch dadurch in eine gewünschte Dosierungsform bringen, dass man sie in geeignete Vehikel einbringt. So können auch an sich feste Formulierungen zu halbfesten oder flüssigen Formulierungen durch den Zusatz geeigneter Vehikel verarbeitet werden.
So lassen sich eine Vielzahl von insbesondere festen Dosierungsformen formen herrichten. Beispielsweise kann man durch Mahlen oder Zerhacken des erstarrten oder zumindest teilweise erstarrten plastischen Gemischs Pulver oder Granulate herstellen, die entweder direkt zur Therapierung eingesetzt oder gegebenenfalls unter Zugabe üblicher Hilfsstoffe zu obigen Dosierungs- und insbesondere Arzneiformen, vor allem zu Tabletten, weiterverarbeitet werden können.
Vorzugsweise werden Dosierungsformen vor dem Erstarren des plastischen Gemischs geformt, die, gegebenenfalls nach Beschichten, in therapeutisch einsetzbarer Form anfallen.
Die Formung zur Dosierungsform vor dem Erstarren kann in Abhängigkeit von der Viskosität des plastischen Gemischs auf vielfältige Weise erfolgen, z.B. durch Formgießen, Spritzgießen, Pressen, Quetschen oder Kalandrieren. Dazu wird das vorstehend beschriebene plastische Gemisch im erfindungsgemäßen Verfahren einem oder mehreren Formungsschritten zugeführt. Das Zuführen kann durch Pressen, Pumpen, z.B. mit Zahnradpumpen, oder vorzugsweise mit einem Extruder erfolgen.
Besonders bevorzugt wird das plastische Gemisch in einem oder mehreren, bevorzugt einem, Extruder gebildet und mit diesem oder einem nachgeschalteten Extruder den Formungsschritten zugeführt. In vielen Fällen hat es sich als vorteilhaft herausgestellt, schräg abwärts zu extrudieren und/oder gegebenenfalls eine Führungsrinne zum Transport des Extrudats vorzusehen, um einen sicheren Transport zu gewährleisten und ein Abreißen des extrudierten Stranges zu vermeiden.
In Abhängigkeit von der Anzahl und Verträglichkeit der einzusetzenden Wirkstoffe können vorteilhaft auch mehrschichtige Extrudate, z.B. Coextrudate, wie in der WO 96/19963 beschrieben, mit dem erfindungsgemäßen Verfahren verarbeitet werden.
Mehrschichtige feste Dosierungsformen können insbesondere durch Koextrusion hergestellt werden, wobei mehrere Gemische aus einzelnen oder mehreren der oben beschriebenen Komponenten bei der Extrusion so in einem Werkzeug zusammengeführt werden, dass sich der gewünschte Schichtaufbau ergibt. Vorzugsweise verwendet man verschiedene Bindemittel für verschiedene Schichten.
Mehrschichtige Dosierungsformen umfassen vorzugsweise zwei oder drei Schichten. Sie können in offener oder geschlossener Form vorliegen, insbesondere als offene oder geschlossene Mehrschichttabletten.
Erfolgt das Ausformen durch Koextrusion, so werden die Gemische aus den einzelnen Extrudern oder anderen Aggregaten in ein gemeinsames Koextrusionswerkzeug geführt und ausgetragen. Die Form der Koextrusionswerkzeuge richtet sich nach der gewünschten Dosierungsform. Beispielsweise sind Werkzeuge mit ebenem Austrittsspalt, sogenannte Breitschlitzwerkzeuge, und Werkzeuge mit kreisring-spaltförmigem Austrittsquerschnitt geeignet. Die Düsenauslegung erfolgt dabei in Abhängigkeit von der zur Anwendung kommenden Formulierungsgrundlage, und insbesondere der Bindemittelkomponente und der gewünschten Dosierungsform.
Der erste Formungsschritt erfolgt vorteilhaft beim Austrag des Extrudats aus dem Extruder durch geeignet geformte Düsen, Blenden oder sonstige Austrittsöffnungen, z.B. durch eine Lochblende, eine Runddüse oder eine Breitschlitzdüse. In der Regel wird so kontinuierlich ein Strangextrudat mit vorzugsweise konstantem Querschnitt, z.B. in Form eines Bandes oder eines Stranges, vorzugsweise mit rundem, ovalem, abgerundetem oder flachem und breitem Querschnitt, erhalten.
Geeignete nachgeschaltete Formungsschritte für Extrudate sind z.B. der Kaltabschlag, d.h. das Schneiden beziehungsweise Zerhacken des Stranges nach zumindest teilweisem Erstarren, der Heißabschlag, d.h. das Zerschneiden beziehungsweise Zerhacken des Stranges in noch plastischer Form oder das Abquetschen des noch plastischen Strangs in einer Quetschvorrichtung. Mit Heiß- oder Kaltabschlag lassen sich z.B. Granulate (Heiß- oder Kaltgranulierung) oder Pellets erhalten. Die Heißgranulierung führt in der Regel zu Dosierungsformen (Pellets) mit einem Durchmesser von 0,5 bis 3 mm, während die Kaltgranulierung normalerweise zu zylinderförmigen Produkten mit einem Verhältnis von Länge zu Durchmesser von 1 bis 10 und einem Durchmesser von 0,5 bis 10 mm führt. So können einschichtige, bei Anwendung der Koextrusion aber auch offene oder geschlossene, mehrschichtige Dosierungsformen hergestellt werden, beispielsweise Oblongtabletten, Pastillen und Pellets. Die Dosierungsformen können in einem nachgeschalteten Verfahrensschritt nach üblichen Methoden mit einem Coating versehen werden. Geeignete Materialien für Filmüberzüge sind die als enterischen Bindemittel genannten Polymere. Auch weitere Formungsschritte können sich anschließen, wie z.B. die Arrondierung oder Verrundung der durch den Heiß- oder Kaltabschlag erhaltenen Pellets mittels Arrondiervorrichtungen, wie in der DE-A-196 29 753 beschrieben.
Besonders bevorzugt werden alle Formungsschritte am noch plastischen Gemisch bzw. noch plastischen Extrudat durchgeführt. Neben dem Heißabschlag, gegebenenfalls mit nachfolgendem Arrondieren, eignet sich insbesondere ein Verfahren, bei dem man das plastische Gemisch in einem Formkalander zur Dosierungsform formt. Dazu wird ein noch plastisches Gemisch oder ein noch plastisches Extrudat einem geeigneten Formkalander zugeführt. Geeignete Formkalander weisen zur Formung in der Regel Formwalzen und/oder Bänder auf, wobei mindestens eine der Formwalzen und/oder mindestens eines der Bänder Vertiefungen zur Aufnahme und Formung des plastischen Gemischs aufweist. Vorzugsweise verwendet man einen Formkalander mit gegenläufig rotierenden Formwalzen, wobei mindestens eine der Formwalzen auf ihrer Oberfläche Vertiefungen zur Aufnahme und Formung des plastischen Gemischs aufweist. Geeignete Formkalander und Formwalzen enthaltende Vorrichtungen sind allgemein beispielsweise in der EP-A-0 240 904 , EP-A-0 240 906 und WO 96/19962 , geeignete Bänder und Bänder enthaltende Vorrichtungen allgemein beispielsweise in der EP-A-0 358 105 offenbart, auf die diesbezüglich hiermit Bezug genommen wird.
Die Formgebung des noch plastischen Gemischs oder noch plastischen Extrudats erfolgt vorzugsweise bei Schmelztemperaturen unterhalb von 220°C, besonders bevorzugt unterhalb von 180°C und ganz besonders bevorzugt unterhalb von 150°C, wie z.B. in den zur Bildung des plastischen Gemischs notwendigen Temperaturbereichen oder bei niedrigeren Temperaturen. Wenn die Formung bei niedrigeren Temperaturen erfolgt, erfolgt sie vorteilhaft 5 bis 70°C, bevorzugt 10 bis 50°C und besonders bevorzugt 15 bis 40°C unterhalb der höchsten bei der Bildung des plastischen Gemischs erreichten Temperatur, vorzugsweise jedoch oberhalb der Erstarrungstemperatur des plastischen Gemischs.
Formulierungen und Dosierungsformen, die mit einem der oben beschriebenen Verfahren erhältlich sind, sind bevorzugt.
Erfindungsgemäße Formulierungen, gegebenenfalls als Dosierungsform, werden dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbesondere einem Menschen, Nutz- oder Haustier, und damit eine wirksame Menge an Wirkstoff verabreicht. Ob eine solche Behandlung angezeigt ist und in welcher Form sie zu erfolgen hat, hängt vom Einzelfall ab und unterliegt einer medizinischen Beurteilung (Diagnose), die vorhandene Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen, Risiken bestimmte Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen zu entwickeln, und weitere Faktoren mit einbezieht. In der Regel werden die erfindungsgemäßen Formulierungen einmal oder mehrmals am Tag zusammen oder im Wechsel mit anderen Präparaten derart verabreicht, dass einem zu behandelnden Individuum eine Tagedosis von etwa 50 mg bis 250 mg Fenofibrat bei oraler Verabreichung zugeführt wird.
Die Formulierungen und Dosierungsformen der Erfindung werden hauptsächlich in der Pharmazie, beispielsweise im pharmazeutischen Sektor, als lipidregulierende Mittel verwendet.
Unter den Begriff "Akyl, Akoxy etc." fallen geradkettige und verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, mit vorzugsweise 1 bis 18, insbesondere 1 bis 12 und besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, soweit nichts anderes angegeben ist.
Unter den Begriff "Cycloalkyl" fallen mono-or bicyclische Alkylgruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, etc., mit vorzugsweise 3 bis 9, insbesondere 3 bis 7 und besonders bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, soweit nichts anderes angegeben ist.
"Aryl" ist vorzugsweise Naphthyl und insbesondere Phenyl.
Die „heterocyclische Gruppe" ist insbesondere ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest, der aromatisch oder nichtaromatisch (aliphatisch), mono-oder bicyclisch, und/oder benzoanneliert sein kann. Zu den nichtaromatischen Resten gehören stickstoffhaltige heterocyclische Reste, wie Piperidinyl und Piperazinyl. Zu diesen gehören auch heterocyclische Reste, die zwei oder mehrere verschiedene Heteroatome, wie Morpholinyl, enthalten.
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht, nicht aber beschränkt.
BEISPIEL 1
Fenofibrat (120 g entsprechend 15 Gew.-%) und HP 55 S (Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, ShinEtsu, 672 g entsprechend to 84 Gew.-%) und kolloidale Kieselsäure (Aerosil 200,8 g entsprechend 1 Gew.-%) wurden 4 Minuten in einem Turbula-Mischer miteinander vermengt. Das Pulvergemisch wurde dann in einem Zweischneckenextruder (Schneckendurchmesser: 18 mm) bei einer Zuführgeschwindigkeit von 1.0 kg/h bei einer Temperatur der Schmelze von 165°C extrudiert. Es wurde ein klarer transparenter Schmelzstrang mit einer Dicke von 1.0 cm extrudiert. Das Material wurde direkt zu Tabletten (Oblong-Form) geformt, indem man zwischen zwei korotierenden Walzen kalendrierte. Mit diesem Verfahren erhielt man klare, transparente und sehr harte Tabletten mit einem Tablettengewicht von etwa 550 mg.
BEISPIEL 2
Die Tabletten gemäß Beispiel 1 wurden in einer Labormühle vermahlen und das resultierende Pulver wurde mittels DSC zwischen 20 und 250°C analysiert (Mettler Toledo DSC-820; 8,45 mg in einer geschlossenen Schale bei 10 K/min). Man beobachtete keinen endothermen Schmelzpeak, was darauf hindeutete, dass das Fenofibrat in der Polymermatrix in nichtkristalliner Form vorlag.
BEISPIEL 3
Man analysierte das durch Vermahlen der Tabletten nach Beispiel 2 erhaltene Pulver mittels WAXS (Weitwinkelstreuung; Bruker AXS D-5005). Im WAXS waren keine einzelnen Peaks sichtbar, was darauf hindeutete, dass es in der Formulierung kein kristallines Fenofibrat gab.
BEISPIEL 4
Man analysierte die Tabletten nach Beispiel 1 im Hinblick auf eine mögliche Wirkstoffzersetzung mittels HPLC nach dem in Eur. pharm. für Fenobibrat beschriebenen Verfahren. Die Mengen der beiden bekannten Verunreinigungen nach. USP waren wie folgt: Verunreinigung A = 0,067%, Verunreinigung B = 0,071%. Obwohl die Extrusion bei einer Temperatur durchgeführt wurde, die wesentlich höher (165°C) als der Schmelzpunkt von Fenofibrat (etwa 80°C) lag, gab es lediglich eine geringfügige Zersetzung.
BEISPIEL 5
Man bestimmte die Wirkstoffauflösung aus den Tabletten nach Beispiel 1 gemäß dem USP-Paddle-Rührverfahren bei 37°C in 900 ml einer wässrigen Natriumodecylsulfat-Lösung (SDS, 0,05 mol/l) mit einer Rührgeschwindigkeit von 75 Upm. In diesem Medium löste sich Fenofibrat extrem langsam auf. Nach 90 Minuten waren lediglich etwa 1% des Fenofibrats freigesetzt.
BEISPIEL 6
Man siebte (63 < x < 500 μm) das vermahlene Tablettenmaterial nach Beispiel 2. Man füllte Hartgelatinekapseln (Größe 00, mittleres Gesamtkapselgewicht: 740 mg) mit einer Pulvermischung, die das gesiebte Material (555 mg/Kapsel) zusammen mit Mannitol (75 mg/Kapsel) und Aerosil 200 (5.55 mg/Kapsel) enthielt. Diese Kapseln enthielten 83.25 mg Fenofibrat.
BEISPIEL 7
Man analysierte das Auflösen des Wirkstoffs aus den Kapseln nach Beispiel 6 mit Hilfe des USP-Paddle-Rührverfahrens nach Beispiel 5 in 0,05 mol/l SDS-Lösung. Es zeigte sich, dass die Fenofibrat-Freisetzung im Vergleich zu den unvermahlenen Tabletten schneller, jedoch wiederum relativ langsam war (16% Auflösung nach 90 Minuten).
BEISPIEL 8
Man analysierte das Auflösen des Wirkstoffs aus den Kapseln nach Beispiel 6 mit Hilfe des USP-Paddle-Rührverfahrens bei 37°C in 900 ml Phosphatpuffer (pH 6,8), der zusätzlich Natriumdodecylsulfat (SDS, 0,05 mol/l) enthielt, bei einer Rührgeschwindigkeit von of 75 Upm. Bei diesem pH war die Auflösung im Vergleich zu dem nichtgepufferten wässrigen Medium wesentlich schneller (91% Auflösung nach 90 Minuten).
BEISPIEL 9
Man analysierte die Auflösung gemäß Beispiel 8, allerdings mit einem einen pH von 7,2 aufweisenden Phosphatpuffer und 0,05 mol/l SDS. Nach 90 Minuten war der Wirkstoff zu nahezu 100% aufgelöst.
BEISPIEL 10
Man untersuchte die Kapsel nach Beispiel 6 im Hinblick auf die Bioverfügbarkeit in einem Hundemodell (n = 4 Hunde, ohne Nahrung, wurden in dieser Untersuchung verwendet). Man verwendete das Marktprodukt (Tricor-Kapseln, 67 mg Fenofibrat/Kapsel) als Bezugspunkt. Man bestimmte die Plasmakonzentrationen von Fenofibrinsäure mittels HPLC-MS. Die Ergebnisse zeigten eine bemerkenswerte Zunahme der Bioverfügbarkeit für die erfindungsgemäße Formulierung (eine etwa 4-fache Zunahme der AUC) im Vergleich zu den Tricor-Kapseln.
BEISPIEL 11
Man vermengte Fenofibrat (150 g entsprechend 15 Gew.-%) und HP 50 (Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, ShinEtsu, 215 g entsprechend 21,5 Gew.-%) und PVP (Kollidon K25, BASF, 625 g entsprechend 62,5 Gew.-%) und kolloidale Kieselsäure (Aerosil 200, 10 g entsprechend 1 Gew.-%) 4 Minuten in einem Turbula-Mischer. Dann extrudierte man das Pulvergemisch in einem Zweischneckenextruder (Schneckendurchmesser: 18 mm) mit einer Zuführgeschwindigkeit von 1,4 kg/h bei einer Temperatur in der Schmelze von 149°C. Man extrudierte einen klaren transparenten Schmelzstrang mit einer Dicke von etwa 1,0 cm. Man formte dieses Material direkt zu Tabletten (Oblong-Form), indem man zwischen zwei korotierenden Walzen kalendrierte. Man erhielt mit diesem Verfahren opake durchscheinende und sehr harte Tabletten mit einem Tablettengewicht von etwa 550 mg.
BEISPIEL 12
Man vermengte Fenofibrat (150 g entsprechend 15 Gew.-%) und HP 50 (Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, ShinEtsu, 190 g entsprechend 19 Gew.-%) und PVP (Kollidon K25, BASF, 600 g entsprechend 60 Gew.-%) und polyethoxyliertes Ölsäureglycerid ((Labrafil M 1944 CS, Gattefossee, 50 g entsprechend 5 Gew.-%) und kolloidale Kieselsäure (Aerosil 200, 10 g entsprechend 1 Gew.-%) 4 Minuten in einem Turbula-Mischer. Die füssige Komponente (Labrafil M 1944 CS) wurde mit PVP vor Extrusion granuliert. Dann extrudierte man das Pulvergemisch in einem Zweischneckenextruder (Schneckendurchmesser: 18 mm) mit einer Zuführgeschwindigkeit von 2,0 kg/h bei einer Temperatur in der Schmelze von 145°C. Man extrudierte einen klaren transparenten Schmelzstrang mit einer Dicke von etwa 1,0 cm. Man formte dieses Material direkt zu Tabletten (Oblong-Form), indem man zwischen zwei korotierenden Walzen kalendrierte. Man erhielt mit diesem Verfahren opake durchscheinende und sehr harte Tabletten mit einem Tablettengewicht von etwa 550 mg.
BEISPIEL 13
Man vermischte Fenofibrinsäure (120 g entsprechend 15 Gew.-%) und HP 55 (Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, ShinEtsu, 672 g entsprechend 85 Gew.-%) und kolloidale Kieselsäure (Aerosil 200,8 g entsprechend 1 Gew.-%) und extrudierte wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhielt eine klare wirkstoffhaltige Schmelze. Man erhielt transparente und sehr harte Tabletten mit einem Tablettengewicht von etwa 550 mg (entsprechend 82,5 mg Fenofibrinsäure pro Tablette).
BEISPIEL 14
Man analysierte die Kristallinität des Wirkstoffs in der schmelzextrudierten Probe des Beispiels 13 mit Hilfe von DSC und WAXS gemäß den Beispielen 2 und 3. Weder mit DSC noch mit WAXS wies man kristallines Wirkstoffmaterial nach.
BEISPIEL 15
Nach Beispiel 6 stellte man Hartgelatinekapseln her, die das vermahlene Extrudat (63 < x < 500 μm) des Schmelzextrudats des Beispiel 13 enthielten. Die Kapseln enthielten 73.79 mg Fenofibrinsäure (im Mittel) entsprechend 83.53 mg Fenofibrat (f = 1,132), 413,23 mg HP 66 (im Mittel), 134,63 mg Mannitol (im Mittel) und 11.57 mg Aerosil 200 (im Mittel). Das Gesamtgewicht dieser Kapseln betrug 747,1 mg (im Mittel).
BEISPIEL 16
Man untersuchte die Bioverfügbarkeit der Kapselformulierung nach Beispiel 15 (Fenofibrinsäure enthaltend) im Hinblick auf die Bioverfügbarkeit in einem Hundemodell im Vergleich zu der Kapselformulierung nach Beispiel 6 (welche Fenofibrat enthielt). Es zeigte sich, dass die Bioverfügbarkeit der Fenofibrinsäure enthaltenden Kapsel (nach Beispiel 15) zweimal so hoch war wie die der Fenofibrat enthaltenden Kapsel (nach Beispiel 6).

Claims

Formulierung, umfassend i) Fenofibrinsäure oder ein physiologisch verträgliches Satz oder Derivat davon, und wahlweise weitere Aktivsubstanzen; ii) eine Bindemittelkomponente, die wenigstens ein enterisches Bindemittel umfasst; und wahlweise iii) weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei das physiologisch verträgliche Derivat der Fenofibrinsäure Fenofibrat ist.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei Fenofibrinsäure, das physiologisch verträgliche Salz oder Derivat davon in Form einer molekularen Dispersion vorliegt.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei das enterische Bindemittel ein enterisches Polymer ist.
Formulierung nach Anspruch 4, wobei das enterische Polymer ausgewählt ist unter Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat und Natriumcarboxymethylcellulose.
Formulierung nach Anspruch 4, wobei das enterische Polymer ausgewählt ist unter Copolymeren auf Basis von (Meth)acrylsäure und wenigstens einem Alkyl(meth)acrylsäureester.
Formulierung nach Anspruch 6, wobei der Alkyl(meth)acrylsäureester Methylmethacrylat ist.
Formulierung nach Anspruch 6, wobei das Copolymer ein Verhältnis von freien Carboxylgruppen zu veresterten Carboxylgruppen von etwa 2:1 bis 1:3 aufweist.
Formulierung nach Anspruch 8, wobei das Verhältnis etwa 1:1 beträgt.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei die Formulierung i) 5 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 7 bis 40 Gew.-% und insbesondere 10 bis 30 Gew.-% Aktivsubstanzkomponente; ii) 20 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 30 bis 90 Gew.-% und insbesondere 40 bis 85 Gew.-% Bindemittelkomponente; iii) 0 bis 75 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 60 Gew.-% und insbesondere 5 bis 40 Gew.-% weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe umfasst.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei das enterische Bindemittel vorzugsweise 5 bis 95 Gew.-%, bevorzugter 10 bis 70 Gew.-% und insbesondere 30 bis 60 Gew.-% der Bindemittelkomponente (ii) ausmacht.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei der Gehalt an Aktivsubstanzkomponente (i) bezogen auf die Bindemittelkomponente (ii) 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 40 Gew.-% und insbesondere 20 bis 30 Gew.-% beträgt.
Formulierung nach Anspruch 1, umfassend i) Fenofibrinsäure oder Fenofibrat; ii) wenigstens ein unter enterischen Polymeren ausgewähltes Bindemittel; und wahlweise iii) weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe, insbesondere ein Fließregulierungsmittel, beispielsweise hochdisperses Silicagel.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, erhältlich durch Schmelzextrusion eines Gemisches, das Fenofibrinsäure, ein physiologisch verträgliches Salz oder Derivat davon, Bindemittel und wahlweise weitere Aktivsubstanzen und/oder weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe umfasst.
Dosierungsform, die eine Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 umfasst.