JP2010506855A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010506855A JP2010506855A JP2009532610A JP2009532610A JP2010506855A JP 2010506855 A JP2010506855 A JP 2010506855A JP 2009532610 A JP2009532610 A JP 2009532610A JP 2009532610 A JP2009532610 A JP 2009532610A JP 2010506855 A JP2010506855 A JP 2010506855A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- active ingredient
- salt
- formulation
- fenofibric acid
- sustained
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 122
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 88
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 82
- MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N fenofibric acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 229960000701 fenofibric acid Drugs 0.000 claims abstract description 77
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 65
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 30
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 37
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 28
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 9
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 22
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- -1 fenofibric acid metformin salt Chemical class 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JWAZHODZSADEHB-UHFFFAOYSA-M 2-[4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoate;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.C1=CC(OC(C)(C)C([O-])=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWAZHODZSADEHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 4
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000012710 chemistry, manufacturing and control Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000015263 low fat diet Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940043379 ammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 238000000710 polymer precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229940093932 potassium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 235000021195 test diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【課題】本発明は有効成分を親水性ポリマーマトリックス内に含む除放性製剤を提供する。
【解決手段】前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、製剤のインビトロにおける放出速度は溶解媒体のイオン強度に実質的に依存しない。
【選択図】なし
【解決手段】前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、製剤のインビトロにおける放出速度は溶解媒体のイオン強度に実質的に依存しない。
【選択図】なし
Description
本発明は2-[4-(4-クロロベンゾイル)フェノキシ]-2-メチル-プロパン酸の塩を含む固形の剤形に関する。
2-[4-(4-クロロベンゾイル)フェノキシ]-2-メチル-プロパン酸,1-メチルエチルエステルはフィブラートのファミリーである「フェノフィブラート」としても知られており、脂質制御剤である。フェノフィブラートは例えば米国特許第 3,907,792、4,895,726、6,074,670及び6,277,405号に記載されている。フェノフィブラートは多様な異なる製剤の形態で市販されており成人内因性高脂血症、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症の治療に使用される。フェノフィブラートの活性代謝物は2-[4-(4-クロロベンゾイル)フェノキシ]-2-メチル-プロパン酸であり、フェノフィブリン酸として知られている。
フェノフィブラートのようなフィブラートに関する問題点の1つはこれらの化合物が疎水性であり、あまり水に溶解しないことである。従ってこれらの化合物の生物学的利用能(すなわち、それらの消化管における吸収)は低い。フェノフィブラートの疎水性及び水に難溶性である性質により、対象の消化管におけるフェノフィブラートの吸収は対象の食物の摂取後に増加する(絶食条件において対象がフェノフィブラートを摂取した場合と比較して)。この食物による効果は、摂食対絶食条件におけるフェノフィブラートの生物学的利用能を比較した場合に望ましくない。
さらに、対象のコンプライアンスは、患者が食物の食物摂取と薬物の投与を調整しなければならないので、食物効果を持っている薬物の問題である。近年、フェノフィブラートに付随する食物効果を克服するために複雑な技術が使用されてきた。
フェノフィブラートと対照的に、フェノフィブリン酸は小腸領域においてより高い溶解度を示す。しかしながら、このより高い溶解度はフェノフィブリン酸の伝達の調節に関して問題となる(Cmax が参照するフェノフィブラートを含む医薬組成物の許容可能な(承認される)限界を超える可能性など)。例えば非晶質フェノフィブリン酸を含む即放性製剤が、例えば米国特許出願第2005/0148594号に記載されている。その中で報告するように非晶質フェノフィブリン酸を含む製剤は、対象に投与された場合、前記公開された出願の実施例6に記載されたフェノフィブラート-含有カプセル製剤の2倍の生物学的利用能を示す。そのうえ、前記記載した溶解度の差異の観点から、前記剤形においては、有効成分、主にフェノフィブラートは単純にフェノフィブリン酸で置換することができない。
さらに、当該技術分野において摂食又は絶食条件下患者に投与した際に有意な食物作用を示さないフェノフィブリン酸の固体剤形が必要とされている。そのような固体剤形は摂食又は絶食条件下のいずれにおいても服用する柔軟性を付与することにより患者のコンプライアンスを改良する。
堅牢性(robust)薬物製剤の放出速度は実質的に溶解媒体の特性に依存しない。例えば、堅牢性製剤は異なるイオン強度を有する溶解媒体において基本的に同じ放出速度を示す。ヒトにおいて胃腸管におけるイオン強度の通常の絶食状態のレベルは 0.10〜0.14 であり、より高い値が食物の摂取により誘導される。したがって、堅牢性薬物製剤の放出速度は胃腸管中で摂食及び絶食下においても最小限の変動しか示さないことを予測することになる。堅牢性薬物製剤のさらなる特徴はその放出速度が製造工程のスケールアップにおける厳密な工程においても影響されないことである。
本発明の目的は堅牢である除放性フェノフィブリン酸製剤を提供することである。従って本発明の製剤の放出速度は実質的に溶解媒体のイオン強度に依存しない。この目的は本発明において溶解媒体に暴露した際にフェノフィブリン酸の遅延性放出を示す親水性ゲル形成マトリックス製剤によって達成され、放出速度がイオン強度に実質的に依存しないことを特徴とする。
出願人等は除放性フェノフィブリン酸製剤を堅牢に製造することに貢献するいくつかの要素を見出した。ひとつの要素は塩の選択である。出願人等は堅牢フェノフィブリン酸製剤が可溶性の塩を含むべきであることを見出した。第2に、フェノフィブリン酸塩の製剤中の割合も製剤の堅牢性(robustness)に影響する。最後に、製剤の薬物の腸溶性コーティングの存在又は非存在である。
一態様において、親水性ポリマーマトリックス内に有効成分を含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、製剤のインビトロにおける放出速度は溶解媒体のイオン強度には実質的に依存しない。
(発明の詳細な説明)
本発明の他の態様は、有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分の水への溶解度は16.1 mg/ml以上である。
本発明の他の態様は、有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分の水への溶解度は16.1 mg/ml以上である。
本発明の他の態様は、有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分の水への溶解度は19.0 mg/ml以上である。
一態様において、本発明は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤に関する。前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、塩はコリン、エタノールアミン及びジエタノールアミンから成る群から選択され、有効成分の水への溶解度は16.1 mg/ml以上である。
本発明の他の態様は有効成分をHPMCマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分の水への溶解度は16.1mg/mlより高い。
本発明の他の態様は有効成分をHPMCマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分の水への溶解度は19.0 mg/ml以上である。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分のIDRはpH 6.8で7.09mg/min/cm2より高い。
本発明の他の態様は有効成分をHPMCマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分の水への溶解度は19.0 mg/ml以上である。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分のIDRはpH 6.8で7.09mg/min/cm2より高い。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、塩はコリン、エタノールアミン及びジエタノールアミンから成る群から選択され、有効成分のIDRはpH 6.8で7.09mg/min/cm2より高い。
本発明の他の態様は有効成分をHPMC マトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分のIDRはpH 6.8で7.09mg/min/cm2より高い。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分のIDRはpH 6.8で8.05mg/min/cm2以上である。
本発明の他の態様は有効成分をHPMC マトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分のIDRはpH 6.8で7.09mg/min/cm2より高い。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分のIDRはpH 6.8で8.05mg/min/cm2以上である。
本発明の他の態様は有効成分をHPMC マトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分のIDRはpH 6.8で8.05mg/min/cm2以上である。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、製剤のインビトロにおける放出速度は溶解媒体のイオン強度には実質的に依存しない。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、製剤のインビトロにおける放出速度は溶解媒体のイオン強度には実質的に依存しない。
本発明の他の態様は有効成分をHPMC マトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、製剤のインビトロにおける放出速度は溶解媒体のイオン強度には実質的に依存しない。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、インビトロにおける崩壊において、0.05M及び0.3Mの溶解媒体に溶解した場合、0.5、1、2、4、6及び8時間における溶解の割合の差異は25%未満であった。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、塩はコリン、エタノールアミン及びジエタノールアミンから成る群から選択され、インビトロにおける崩壊において、0.05M及び0.3Mの溶解媒体に溶解した場合、0.5、1、2、4、6及び8時間における溶解の割合の差異は25%未満であった。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、インビトロにおける崩壊において、0.05M及び0.3Mの溶解媒体に溶解した場合、0.5、1、2、4、6及び8時間における溶解の割合の差異は25%未満であった。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、塩はコリン、エタノールアミン及びジエタノールアミンから成る群から選択され、インビトロにおける崩壊において、0.05M及び0.3Mの溶解媒体に溶解した場合、0.5、1、2、4、6及び8時間における溶解の割合の差異は25%未満であった。
本発明の他の態様は有効成分をHPMC マトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、インビトロにおける崩壊において、0.05M及び0.3Mの溶解媒体に溶解した場合、0.5、1、2、4、6及び8時間における溶解の割合の差異は25%未満であった。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、インビトロにおける崩壊において、0.05M及び0.3Mの溶解媒体に溶解した場合、0.5、1、2、4、6及び8時間における溶解の割合の差異は21.4%未満であった。
本発明の他の態様は有効成分をHPMC マトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、インビトロにおける崩壊において、0.05M及び0.3Mの溶解媒体に溶解した場合、0.5、1、2、4、6及び8時間における溶解の割合の差異は21.4%未満であった。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、インビトロにおける崩壊において、0.05M及び0.3Mの溶解媒体に溶解した場合、0.5、1、2、4、6及び8時間における溶解の割合の差異は21.4%未満であった。
本発明の他の態様は有効成分をHPMC マトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、インビトロにおける崩壊において、0.05M及び0.3Mの溶解媒体に溶解した場合、0.5、1、2、4、6及び8時間における溶解の割合の差異は21.4%未満であった。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、製剤における有効成分の割合は33%〜75%である。
本発明の他の態様は有効成分をHPMCマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、製剤における有効成分の割合は33%〜75%である。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、製剤における有効成分の割合は50%〜75%である。
本発明の他の態様は有効成分をHPMCマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、製剤における有効成分の割合は33%〜75%である。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、製剤における有効成分の割合は50%〜75%である。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、塩はコリン、エタノールアミン及びジエタノールアミンから成る群から選択され、製剤における有効成分の割合は50%〜75%である。
本発明の他の態様は有効成分をHPMC マトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、製剤における有効成分の割合は50%〜75%である。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、有効成分はフェノフィブリン酸の可溶性の塩であり、製剤における有効成分の割合は33%〜75%である。
本発明の他の態様は有効成分をHPMC マトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、製剤における有効成分の割合は50%〜75%である。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、有効成分はフェノフィブリン酸の可溶性の塩であり、製剤における有効成分の割合は33%〜75%である。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、有効成分はフェノフィブリン酸の可溶性の塩であり、製剤における有効成分の割合は50%〜75%である。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、製剤における有効成分の割合は33%〜75%であり、製剤の放出速度は溶解媒体のイオン強度には実質的に依存しない。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、製剤における有効成分の割合は50%〜75%であり、製剤の放出速度は溶解媒体のイオン強度には実質的に依存しない。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、製剤における有効成分の割合は33%〜75%であり、製剤の放出速度は溶解媒体のイオン強度には実質的に依存しない。
本発明の他の態様は有効成分を親水性ポリマーマトリックス中に含む除放性製剤を提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、製剤における有効成分の割合は50%〜75%であり、製剤の放出速度は溶解媒体のイオン強度には実質的に依存しない。
本発明の他の態様は親水性ポリマーマトリックスを提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分の崩壊時間の差異は0.3M又は0.05Mのイオン強度の媒体中で崩壊した場合、475分未満であった。
本発明の他の態様は親水性ポリマーマトリックスを提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、塩はコリン、エタノールアミン及びジエタノールアミンから成る群から選択され, 有効成分の崩壊時間の差異は0.3M 又は0.05Mのイオン強度の媒体中で崩壊した場合、475分未満であった。
本発明の他の態様は親水性ポリマーマトリックスを提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分の崩壊時間の差異は0.3M 又は0.05Mのイオン強度の媒体中で崩壊した場合、100分未満であった。
本発明の他の態様は親水性ポリマーマトリックスを提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、塩はコリン、エタノールアミン及びジエタノールアミンから成る群から選択され, 有効成分の崩壊時間の差異は0.3M 又は0.05Mのイオン強度の媒体中で崩壊した場合、475分未満であった。
本発明の他の態様は親水性ポリマーマトリックスを提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分の崩壊時間の差異は0.3M 又は0.05Mのイオン強度の媒体中で崩壊した場合、100分未満であった。
本発明の他の態様はHPMCマトリックスを提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分の崩壊時間の差異は0.3M又は0.05Mのイオン強度の媒体中で崩壊した場合、475分未満であった。
本発明の他の態様はHPMCマトリックスを提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分の崩壊時間の差異は0.3M又は0.05Mのイオン強度の媒体中で崩壊した場合、100分未満であった。
本発明の他の態様はHPMCマトリックスを提供することであり、前記有効成分はフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分の崩壊時間の差異は0.3M又は0.05Mのイオン強度の媒体中で崩壊した場合、100分未満であった。
(定義)
本明細書及び添付する請求項において使用されるように、内容が明らかに別に述べない限り、単数形「a」「an」及び「the」は複数の関連事項を含む。従って、例えば、「有効成分」に関しては単一の有効成分ならびに2以上の異なる有効成分の組み合わせを含み、「賦形剤」に関しては2以上の賦形剤の混合物ならびに単一の賦形剤を含む等である。
本発明を説明し、請求する際に、以下に示す定義に従って、以下の用語が使用される。
本明細書で使用されるように、「約」という用語は「およそ」と同義に使用される。たとえば、「約」という用語は引用する値の少し外側、すなわちプラス又はマイナス10%を意味する。そのような用量は従って「約」及び「およそ」を記載する請求項の範囲に含まれる。
本明細書及び添付する請求項において使用されるように、内容が明らかに別に述べない限り、単数形「a」「an」及び「the」は複数の関連事項を含む。従って、例えば、「有効成分」に関しては単一の有効成分ならびに2以上の異なる有効成分の組み合わせを含み、「賦形剤」に関しては2以上の賦形剤の混合物ならびに単一の賦形剤を含む等である。
本発明を説明し、請求する際に、以下に示す定義に従って、以下の用語が使用される。
本明細書で使用されるように、「約」という用語は「およそ」と同義に使用される。たとえば、「約」という用語は引用する値の少し外側、すなわちプラス又はマイナス10%を意味する。そのような用量は従って「約」及び「およそ」を記載する請求項の範囲に含まれる。
本明細書で使用されるように、「有効成分」、「薬理学的有効成分」及び「薬物」という用語は本明細書中で互換的に使用され2-[4-(4-クロロベンゾイル)フェノキシ]-2-メチル-プロパン酸 (フェノフィブリン酸)の塩を意味する。本用語は緩衝された2-[4-(4-クロロベンゾイル)フェノキシ]-2-メチル-プロパン酸も意味する。フェノフィブリン酸の塩には、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、トロメタミン、リジン、ピペラジン、カルシウム、シクロヘキシルアミン、プロカイン、メトホルミン、カリウム、リジン、メグルミン、ジエチルアミン、ナトリウム及びエチレンジアミンが含まれるが、これらに限定されない。緩衝フェノフィブリン酸を提供するのに使用することができるカウンターイオンの例としては、水酸化カルシウム、水酸化コリン、ジエチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、グアニジン、水酸化マグネシウム、メグルミン、エタノールアミン、ピペラジン、ペペリジン、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、トロメタミン、ベンザチン、ベンゼン-エタンアミン、アデニン、水酸化アルミニウム、水酸化アンモニウム、シトシン、ジエチルアミン、グルコサミン、グアニン、ニコチンアミド、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、ヒドラバミン(hydrabamine)、トリブチルアミン、デアノール、エポラミン、水酸化リチウム、プロカイン、ピリドキシン、トリエタノールアミン、オルニチン、グリシン、リジン、アルギニン、バリン、セリン、プロリン、アスパラギン酸、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン又はトレオニンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の固形剤形を準備する際に使用される有効成分の固体状態の形態は重要ではない。例えば固体剤形を調製する際に使用される有効成分は、無定形または結晶形でありうる。最終的な剤形は少なくとも結晶形の有効成分の検出可能な量を含んでいる。有効成分の結晶の特性は粉末X線回折分析を使用し、示差走査熱量測定又は当該技術分野で公知な任意の他の技術によっても検出可能である。
本明細書で使用されるように「雲り点」という用語はHPMCゲルで観測された現象であって、それらの温度の増加に伴って高分子の沈殿を起こす現象であり、光透過率で測定できる特性について言及する。光透過率が50%に達する温度を雲り点と呼ぶ。
本明細書で使用されるように「遅延性放出(delayed release)」という用語は薬物製剤が薬物製剤の経口投与と前述の剤形からの薬物の放出の間の時間の遅れを示すという除放性のタイプを意味する。当業者によく知られているパルス型放出システム(Pulsed release systems)(パルス型薬物放出(pulsatile drug release)とも知られる)及び腸溶性コーティングの使用は遅延性放出メカニズムの例である。
本明細書で使用されるように、「溶解媒体」という用語は水溶性溶液を意味し、その中で錠剤製剤からの薬物の放出が測定される。これらの溶液は2つの濃度(0.05M及び0.3M)を有するリン酸二水素カリウム溶液である。0.05 M 及び0.3 MのKH2PO4はそれぞれ高イオン強度及び低イオン強度を表す。これらの溶液のpHは6.0に調製される。
有効成分の「有効量」又は「治療有効量」は非毒性であるが、所望の効果を奏するのに十分な量の有効成分を意味する。「有効な」有効成分の量は対象により、個人の年齢及び一般的条件、特に有効成分又は薬剤等に依存して変化する。従って、常に正確な「有効量」を特定することはできない。しかしながら、任意の個々の場合におけるおおよその「有効量」は、当業者によってルーチン実験を用いて決定されるだろう。
本明細書で使用されるように、「遅延性放出」又は「持続性放出」の語は長い期間にわたる薬物の緩慢な放出を提供する薬物製剤を意味する。
本明細書で使用されるように「絶食した」患者、「絶食状態」又は「絶食」はいかなる食物も摂取していない、すなわち少なくとも1種の有効成分を含む本発明の経口製剤の投与前少なくとも10時間絶食し、いかなる食物も摂取せずに製剤の投与後少なくとも4時間後まで継続して絶食している患者を意味する。製剤は好ましくは240mlの水と共に絶食期間中に投与し摂取の1時間前〜1時間後まで水は自由に摂取させた。
本明細書で使用されるように「摂食患者」、「摂食条件」又は「摂食」は少なくとも10時間一晩絶食し、続いて試験製剤の最初の摂取30分前に試験食を完全に消費した患者を意味する。本発明の製剤を240 mlの水と共に食物の消費5分後に投与する。投与後少なくとも4時間は何も食事をとらせなかった。水は摂取の1時間前及び1時間後自由にとらせた高脂肪食はおよそ1000カロリーを患者に与え、そのカロリー内容量のおよそ50%は食物の脂肪成分由来である。
代表的な高脂肪高カロリー試験食にはバターで焼いた2個の卵、ベーコン2枚、バターを付けた2枚のトースト、4オンスのハッシュブラウンポテト、8オンスの全乳を含み、150カロリー(タンパク)、250カロリー(炭水化物)、500〜600カロリー(脂肪)を提供する。高脂肪食はフェノフィブリン酸の食物研究(food studies)の臨床効果において使用することができる。そのような高脂肪試験食を与えられた患者を本明細書において「高脂肪食条件」下にあるという。低脂肪食はおよそ500カロリーを患者に提供しそのカロリー内容量の30%が食物の脂肪成分由来である。そのような低脂肪試験食を与えられた患者は、本明細書において「低脂肪食条件」下にあることを意味する。
本明細書で使用されるように、本明細書内で互換的に使用される「製剤」、「形態」又は「剤形」という用語は、所望の治療効果を達成するために十分な量の有効成分を含む医薬組成物の任意の形態を表す。過剰投与にならずに効率的な方法で最も有効な結果をもたらす投与頻度は 薬理学的特性及びその物理学的特性の両方を含む特定の有効成分の特性によって変動する。
本明細書で使用されるように、「親水性ポリマー」という用語にはヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール (“PEG”)、キサンタンガム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、スターチ、架橋ホモポリマー及びアクリル酸のコポリマー 及び膨張及び/又はゲル形成特性を有する他の医薬的に許容可能な物質及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるように、溶液の「イオン強度」の用語は溶液中のイオン濃度又は溶液中のイオンの濃度の機能を意味する。イオン濃度のモル濃度とイオンの電荷で計算することができる。
本明細書で使用されるように、「IDR」という用語は固有溶解速度(intrinsic dissolution rate)の略語である。固有溶解速度とは、表面積、撹拌速度、pH、および溶解媒体のイオン強度が一定に保たれている場合の、医薬的に許容可能な成分のみの溶解速度である。
本明細書で使用されるように、「不活性基質」という用語は(a)異なる酸化物、セルロース、有機ポリマー及び他の材料を単独又は混合物として含む水に不溶性の基質又は種;又は(b) 異なる無機塩、糖、ノンパレイル(non-pareils)及び他の材料を単独又は混合物として含む水溶性基質又は種を意味する。
本明細書で使用されるように、「膜」は水性溶液又は体液が透過可能であり、また有効成分も透過可能であっても良いフィルム又は層を意味する。
本明細書で使用されるように「除放性」という用語は薬物の放出が即時型ではない製剤を含む薬物を言う (例えば, Guidance for Industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution, Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation, U.S. Department of Health and Human services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (“CDER”), September 1997 CMC 8, 34頁を参照されたい。本明細書において参照として組み込む)。除放性製剤において、前記製剤の投与によっては、薬物又は有効成分の吸収プールへの即時型放出という結果にはならない。用語は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)中に定義されるように「非即時型放出」と互換的に使用される。本明細書で使用されるように、「除放性」という用語は除放性放出、持続性放出、遅延性放出及び制御型放出製剤を含む。
本明細書で使用されるように、「医薬的に許容可能な賦形剤」又は「医薬的に許容可能な添加物」に記載されるような「医薬的に許容可能な」という語句は非-毒性又はそうでなければ生理学的に許容可能な材料という意味である。
本明細書で使用されるように、「可溶性の塩」という用語は、水への溶解度が25 ℃で16.1 mg/mlより大きい全てのフェノ酸(feno acid)塩を表す。
本明細書で使用されるように「対象」という用語は動物、好ましくはヒト又は非-ヒトを含む哺乳類を意味する。患者及び対象は本明細書において互換的に使用される。
本明細書で使用されるように「対象」という用語は動物、好ましくはヒト又は非-ヒトを含む哺乳類を意味する。患者及び対象は本明細書において互換的に使用される。
本明細書で使用されるように、イオン強度に「実質的に依存しない」との用語は、溶解媒体における錠剤製剤からの薬物、フェノフィブリン酸塩の放出は溶解媒体のイオン強度の変化にあまり影響を受けないこと、つまり溶解が低(0.05M)及び高(0.3M)イオン強度の媒体中で行われた場合に薬物放出%における差異が8時間以内の時点で25%未満であることを意味する。
本明細書で使用されるように「処置(treating)」及び「治療(treatment)」という用語は症状の重篤度及び/又は頻度を軽減させること、症状及び/又は原因の消失、症状及び/又は原因の発現の予防及び障害の改善又は治療を意味する。従って、例えば、患者を「治療する」ことは影響されやすい個人における特定の障害又は有害な生理学的事象の予防ならびに障害や疾患を阻害又は回復させることにより臨床的に症状を有する個人を治療することを含む。
I. 塩の選択
溶解速度及び崩壊時間
出願人は塩製剤における塩の選択がフェノフィブリン酸製剤の堅牢性に影響を与えることを評価した。出願人らは7つの異なるフェノフィブリン酸の塩及びフェノフィブリン酸単独を含むフェノフィブリン酸製剤の放出速度を検討した。検討した製剤それぞれの成分は表2に示した。錠剤を製造するのに使用された方法は表2に続く実施例1に記載されている。
各塩の溶解度は実施例2に従って測定された。同様に、フェノフィブリン酸の各塩のIDR値は実施例3に従って決定された。フェノフィブリン酸の塩及びそれらの各溶解度及びIDRを表4に示す。
溶解速度及び崩壊時間
出願人は塩製剤における塩の選択がフェノフィブリン酸製剤の堅牢性に影響を与えることを評価した。出願人らは7つの異なるフェノフィブリン酸の塩及びフェノフィブリン酸単独を含むフェノフィブリン酸製剤の放出速度を検討した。検討した製剤それぞれの成分は表2に示した。錠剤を製造するのに使用された方法は表2に続く実施例1に記載されている。
各塩の溶解度は実施例2に従って測定された。同様に、フェノフィブリン酸の各塩のIDR値は実施例3に従って決定された。フェノフィブリン酸の塩及びそれらの各溶解度及びIDRを表4に示す。
出願人らは各フェノフィブリン酸塩製剤の高イオン強度及び低イオン強度の溶解媒体における溶解速度を上述のような単一pH法を用いて検討した。表4は0.05M及び0.3Mにおける8時間後の溶解%及び各製剤のこれらのイオン強度における差異を示す。出願人はその結果を図1に図示した。図1におけるグラフは各フェノフィブリン酸塩製剤のIDRを8時間における溶解値の差異に対してプロットしている。図1及び表4にみられるように より大きい溶解度ならびにより高いIDR値を有するフェノフィブリン酸塩は溶解媒体のイオン強度に対しあまり感受性ではない(すなわち、8時間における溶解値及び全体の特性の差異は高イオン強度及び低イオン強度で比較した場合により少ない)。
図2-9は0.05M及び.3Mのイオン強度の溶解媒体におけるフェノフィブリン酸塩及びフェノフィブリン酸製剤の溶解特性を示す(表5は低いイオン強度の媒体において試験した製剤の溶解データを示し、表6は高いイオン強度の媒体において試験した製剤の溶解データを示す)。これらの図に示すように、より溶解度の高いフェノフィブリン酸塩はより堅牢であり、従って放出速度は溶解媒体のイオン強度に対しあまり感受性ではない。
実施例1
錠剤製剤:
内部顆粒の成分を、造粒機(または、ミキサー)に入れ乾燥混合し、続いて造粒機へ適切な量の水を加え、最適な顆粒が達成されるまで造粒する。次に顆粒は必要なら追加期間の間、ひと固まりになった状態で濡らし、続いてオーブン又は流動床乾燥機で乾燥させた。 乾燥した顆粒は、フィッツミル(fitzmill)を使用したか、またはメッシュを使用することで手動でふるいにかけた。二酸化ケイ素及びHPC Exfは40-メッシュのふるいでふるいにかけた。粉砕した顆粒、ふるいにかけた二酸化ケイ素及びHPCをV-混合機に入れ5分間〜26 rpmで混合した。SSFを40-メッシュのふるいにかけた。ふるいをかけたSSFを混合機に加え、さらに5分間混合した。顆粒を計量しラウンダーツーリング(rounder tooling)を用いて275 mg/錠剤の標的重量を有する錠剤に圧縮した。標的錠剤の硬度は〜20SCUであった。
錠剤製剤:
内部顆粒の成分を、造粒機(または、ミキサー)に入れ乾燥混合し、続いて造粒機へ適切な量の水を加え、最適な顆粒が達成されるまで造粒する。次に顆粒は必要なら追加期間の間、ひと固まりになった状態で濡らし、続いてオーブン又は流動床乾燥機で乾燥させた。 乾燥した顆粒は、フィッツミル(fitzmill)を使用したか、またはメッシュを使用することで手動でふるいにかけた。二酸化ケイ素及びHPC Exfは40-メッシュのふるいでふるいにかけた。粉砕した顆粒、ふるいにかけた二酸化ケイ素及びHPCをV-混合機に入れ5分間〜26 rpmで混合した。SSFを40-メッシュのふるいにかけた。ふるいをかけたSSFを混合機に加え、さらに5分間混合した。顆粒を計量しラウンダーツーリング(rounder tooling)を用いて275 mg/錠剤の標的重量を有する錠剤に圧縮した。標的錠剤の硬度は〜20SCUであった。
実施例2
溶解度の測定:
フェノフィブリン酸塩の水への溶解度値は25℃で測定した。塩をガラス容器に量り水を加えた。懸濁液は約2日間水浴中で端から端へ回転した。懸濁液のpHを測定した。残った固体を0.45 μm PTFEメンブレンフィルターによるろ過で取り除いた。得られた飽和溶液を適切にHPLC移動相に希釈し、以下に記載するHPLCアッセイ(表3)で分析した。集めた残留固体物の粉末x-線回折パターンは実験の最後に記録した。
溶解度の測定:
フェノフィブリン酸塩の水への溶解度値は25℃で測定した。塩をガラス容器に量り水を加えた。懸濁液は約2日間水浴中で端から端へ回転した。懸濁液のpHを測定した。残った固体を0.45 μm PTFEメンブレンフィルターによるろ過で取り除いた。得られた飽和溶液を適切にHPLC移動相に希釈し、以下に記載するHPLCアッセイ(表3)で分析した。集めた残留固体物の粉末x-線回折パターンは実験の最後に記録した。
実施例 3
固有溶解速度 (IDR):
フェノフィブリン酸の塩のIDRは、50mM クエン酸ナトリウムバッファー(pH 4.0又はpH 6.8、μ=0.155M (NaClによる))中で測定した。
塩のペレットはおよそ100 mg の化合物を ステンレス鋼製ダイ中で1300ポンド未満の力で1分間の滞留時間で圧縮することにより調製した。錠剤を含むダイは、37℃で溶解媒体の400mLの中に沈めた。溶液をパドルで〜60rpmの速度で攪拌した。各時点で、3mLのサンプルを採取しろ過した。最初のろ液の半分を捨てた後、残りを集め上記HPLC 法で分析した。溶解媒体の総体積は各データポイントにおいて失った体積を新たなバッファーを37℃で補充することにより一定に維持した。
固有溶解速度 (IDR):
フェノフィブリン酸の塩のIDRは、50mM クエン酸ナトリウムバッファー(pH 4.0又はpH 6.8、μ=0.155M (NaClによる))中で測定した。
塩のペレットはおよそ100 mg の化合物を ステンレス鋼製ダイ中で1300ポンド未満の力で1分間の滞留時間で圧縮することにより調製した。錠剤を含むダイは、37℃で溶解媒体の400mLの中に沈めた。溶液をパドルで〜60rpmの速度で攪拌した。各時点で、3mLのサンプルを採取しろ過した。最初のろ液の半分を捨てた後、残りを集め上記HPLC 法で分析した。溶解媒体の総体積は各データポイントにおいて失った体積を新たなバッファーを37℃で補充することにより一定に維持した。
出願人はフェノフィブリン酸塩製剤の崩壊時間を測定し、塩が可溶性であるほど、崩壊時間がより短いことが媒体のイオン強度により影響を受けるか確認した。崩壊時間の測定方法は実施例4に示す。フェノフィブリン酸コリン塩、アミンフェノフィブリン酸ジエタノール塩及びフェノフィブリン酸の崩壊時間を表7に示す。
実施例4
崩壊:
崩壊時間は錠剤を加熱した(37℃)水性媒体(900 ml 0.05M KH2PO4 pH 6.0及び900 ml 0.3M KH2PO4 pH 6.0)に入れることで評価した。錠剤は続いて固定した速度で完全に崩壊するまで急速に上下させ、崩壊時間は分で記録した。
崩壊:
崩壊時間は錠剤を加熱した(37℃)水性媒体(900 ml 0.05M KH2PO4 pH 6.0及び900 ml 0.3M KH2PO4 pH 6.0)に入れることで評価した。錠剤は続いて固定した速度で完全に崩壊するまで急速に上下させ、崩壊時間は分で記録した。
II.フェノフィブリン酸の塩濃度
出願人らはまたフェノフィブリン酸塩の製剤内における割合が製剤の堅牢性に影響を与えることを見いだした。出願人らはフェノフィブリン酸塩又はフェノフィブリン酸の割合の異なる製剤を比較しフェノフィブリン酸塩又はフェノフィブリン酸の割合が33〜75の時に、製剤が最も堅牢であることを見いだした。出願人らは製剤I及びK(表8に示す)の堅牢性を製剤A及びB(表2に示す)と溶解媒体のイオン強度の製剤の溶解速度への影響を評価することによって比較した。図10及び11は異なる有効成分の製剤の溶解曲線を図示している。図10は32.5%の薬物を含む製剤I及びKの放出速度を示し、図11は65.5%の薬物を含む製剤A及びBの高イオン強度及び低イオン強度の溶解媒体における放出特性を示す。出願人らはフェノフィブリン酸塩製剤の溶解特性は高薬物含有量においてあまりイオン強度の影響を受けないことを見いだした。
出願人らはまたフェノフィブリン酸塩の製剤内における割合が製剤の堅牢性に影響を与えることを見いだした。出願人らはフェノフィブリン酸塩又はフェノフィブリン酸の割合の異なる製剤を比較しフェノフィブリン酸塩又はフェノフィブリン酸の割合が33〜75の時に、製剤が最も堅牢であることを見いだした。出願人らは製剤I及びK(表8に示す)の堅牢性を製剤A及びB(表2に示す)と溶解媒体のイオン強度の製剤の溶解速度への影響を評価することによって比較した。図10及び11は異なる有効成分の製剤の溶解曲線を図示している。図10は32.5%の薬物を含む製剤I及びKの放出速度を示し、図11は65.5%の薬物を含む製剤A及びBの高イオン強度及び低イオン強度の溶解媒体における放出特性を示す。出願人らはフェノフィブリン酸塩製剤の溶解特性は高薬物含有量においてあまりイオン強度の影響を受けないことを見いだした。
III. 腸溶性コーティング
出願人らは腸溶性コーティングの存在又は非存在が製剤の堅牢性に影響を与えるかどうかを評価した。出願人らはフェノフィブリン酸コリン塩の溶解特性をコーティングの有無で比較した。試験した、コーティングが有るものと無いものの製剤の組成を表9に示す。これらの錠剤は実施例6の製造方法に従って製造された。図12は0.05 M及び0.3 Mの溶解媒体中で溶解した場合の被覆、非被覆錠の溶解特性を示す。図12に示すように、被覆錠の溶解は溶解媒体のイオン強度にあまり影響を受けなかった。
出願人らは腸溶性コーティングの存在又は非存在が製剤の堅牢性に影響を与えるかどうかを評価した。出願人らはフェノフィブリン酸コリン塩の溶解特性をコーティングの有無で比較した。試験した、コーティングが有るものと無いものの製剤の組成を表9に示す。これらの錠剤は実施例6の製造方法に従って製造された。図12は0.05 M及び0.3 Mの溶解媒体中で溶解した場合の被覆、非被覆錠の溶解特性を示す。図12に示すように、被覆錠の溶解は溶解媒体のイオン強度にあまり影響を受けなかった。
実施例 5
被覆及び非被覆錠の製造方法:
顆粒は粉末を乾燥混合した後、最適な顆粒になるまでゆっくりと水を加えることで調製した。顆粒は、続いて必要であれば追加期間の間、ひと固まりになった状態で湿らせ、次にオーブン又は流動床乾燥機で乾かした。乾燥した顆粒はフィッツミルを用いて粉砕し又はメッシュを使用して手動でふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムのような外部顆粒賦形剤と混合した。最終的な混合物を計量し圧縮機を用いて錠剤に打ち出した。錠剤は任意にパンコーター(pan coater)を用いてコートした。
被覆及び非被覆錠の製造方法:
顆粒は粉末を乾燥混合した後、最適な顆粒になるまでゆっくりと水を加えることで調製した。顆粒は、続いて必要であれば追加期間の間、ひと固まりになった状態で湿らせ、次にオーブン又は流動床乾燥機で乾かした。乾燥した顆粒はフィッツミルを用いて粉砕し又はメッシュを使用して手動でふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムのような外部顆粒賦形剤と混合した。最終的な混合物を計量し圧縮機を用いて錠剤に打ち出した。錠剤は任意にパンコーター(pan coater)を用いてコートした。
当業者は、本発明が対象を実施し、記載された結論と利点を得る為に適していることならびに固有であることを容易に理解するだろう。本明細書に記載された組成、製剤、方法、手順、処理、分子、特定の化合物は、現在好ましい実施例を代表し、例示的であり、本発明の範囲の制限を意図しない。本明細書に開示された発明に、本発明の範囲と趣旨から逸脱せずに様々な置換及び修正を行うことは当業者にとって容易に明らかである。
明細書で参照されたすべての特許と刊行物は、本発明が関係する当業者の水準を示している。各刊行物が具体的かつ個別に参照として組み込まれるようにすべての特許と刊行物は参照として本明細書に組み込まれる。
本明細書において例示的に記載された発明は、本明細書で具体的に開示しなかった任意の要素又は複数の要素、限定又は複数の限定が無くても適切に実施される。従って、例えば、本明細書の各場合において「を含む(comprising)」「基本的にからなる(consisting essentially of)」及び「からなる(consisting of)」のいずれの用語も他の2つの用語のどちらかと置き換わっても良い。
採用されている用語及び表現は記載であって限定ではない用語として使用され、そのような用語及び表現は、示され又は記載された特徴及びそれらの部分のいかなる同等物を排除することを意図しないが、請求された発明の範囲内で多様な修正が可能である。従って、本発明が好ましい実施例及び任意の特徴により具体的に開示されていたとしても、本明細書に開示された概念の修正及び改変が当業者によって行われても良く、そのような修正及び改変は付属する請求項で定義されるように本発明の範囲内にあると認識されると理解すべきである。
採用されている用語及び表現は記載であって限定ではない用語として使用され、そのような用語及び表現は、示され又は記載された特徴及びそれらの部分のいかなる同等物を排除することを意図しないが、請求された発明の範囲内で多様な修正が可能である。従って、本発明が好ましい実施例及び任意の特徴により具体的に開示されていたとしても、本明細書に開示された概念の修正及び改変が当業者によって行われても良く、そのような修正及び改変は付属する請求項で定義されるように本発明の範囲内にあると認識されると理解すべきである。
Claims (13)
- 親水性ポリマーマトリックス中に有効成分を含む除放性製剤であって、有効成分がフェノフィブリン酸の塩であり、前記有効成分の水への溶解度が16.1mg/mLより高い、前記除放性製剤。
- 前記有効成分の水への溶解度が少なくとも19.0mg/mLである、請求項1に記載の除放性製剤。
- 親水性ポリマーマトリックス中に有効成分を含む除放性製剤であって、有効成分がフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分の固有溶解速度(IDR)がpH6.8において7.09mg/min/cm2より高い、前記除放性製剤。
- 親水性ポリマーマトリックスがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項1又は3に記載の除放性製剤。
- IDRがpH6.8において少なくとも8.05mg/min/cm2である、請求項3に記載の除放性製剤。
- 親水性ポリマーマトリックス中に有効成分を含む除放性製剤であって、有効成分がフェノフィブリン酸の塩であり、さらに0.05M及び0.3Mの溶解媒体に溶解した場合に0.5、1、2、4、6及び8時間の時点の溶解率の差異が約25%を越えない、前記除放性製剤。
- 製剤における有効成分の割合が33%〜75%である、請求項1に記載の除放性製剤。
- 製剤における有効成分の割合が50%〜75%である、請求項7に記載の除放性製剤。
- 製剤の放出速度が溶解媒体のイオン強度に実質的に依存しない、請求項7または8に記載の製剤。
- 親水性ポリマーマトリックス中に有効成分を含む除放性製剤であって、有効成分がフェノフィブリン酸の塩であり、有効成分の崩壊時間の差異が、0.3M又は0.05Mのイオン強度の媒体中で崩壊させた場合に475分未満である、前記除放性製剤。
- 有効成分の崩壊時間の差異が、0.3M又は0.05Mのイオン強度の媒体中で崩壊させた場合に100分未満である、前記除放性製剤。
- 親水性ポリマーマトリックス中に有効成分を含む除放性製剤であって、有効成分がフェノフィブリン酸の塩であり、塩がコリン、エタノールアミン及びジエタノールアミンからなる群から選択され、有効成分の水への溶解度が16.1 mg/mlより高い、前記除放性製剤。
- 親水性ポリマーマトリックスがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項12に記載の除放性製剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US82925506P | 2006-10-12 | 2006-10-12 | |
PCT/US2007/081267 WO2008046052A1 (en) | 2006-10-12 | 2007-10-12 | Pharmaceutical formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010506855A true JP2010506855A (ja) | 2010-03-04 |
JP2010506855A5 JP2010506855A5 (ja) | 2010-09-30 |
Family
ID=38961056
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009532610A Pending JP2010506855A (ja) | 2006-10-12 | 2007-10-12 | 医薬組成物 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2081563A1 (ja) |
JP (1) | JP2010506855A (ja) |
KR (1) | KR20090119959A (ja) |
CN (1) | CN101677981A (ja) |
AU (1) | AU2007307641A1 (ja) |
CA (1) | CA2672686A1 (ja) |
CO (1) | CO6160302A2 (ja) |
EA (1) | EA200900531A1 (ja) |
EC (1) | ECSP099251A (ja) |
IL (1) | IL198160A0 (ja) |
MX (1) | MX2009003815A (ja) |
SG (1) | SG175570A1 (ja) |
WO (1) | WO2008046052A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200902488B (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8435564B2 (en) * | 2008-05-30 | 2013-05-07 | Ucb Pharma, S.A. | Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam |
CN102304103A (zh) * | 2011-06-03 | 2012-01-04 | 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 | 一种非诺贝特酸盐、制备方法、药物组合物及应用 |
CN102659570B (zh) * | 2012-05-17 | 2014-05-28 | 安润医药科技(苏州)有限公司 | 二氟非诺贝特酸及其在药学上可接受的盐,以及它们的制备方法和应用 |
FR3050112B1 (fr) * | 2016-04-15 | 2020-09-04 | Soc Civ Immobiliere Gecinq | Utilisation de l'acide fenofibrique dans le traitement des maladies hepatiques |
CN107496397A (zh) * | 2016-06-14 | 2017-12-22 | 重庆安格龙翔医药科技有限公司 | 一种二甲双胍与非诺贝酸的复合物及其制剂 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050148594A1 (en) * | 2002-12-17 | 2005-07-07 | Cink Russell D. | Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof |
WO2005070396A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for obtaining them |
JP2006511541A (ja) * | 2002-12-17 | 2006-04-06 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | フェノフィブル酸、その生理学的に許容し得る塩または誘導体を含有してなる製剤 |
JP2008535851A (ja) * | 2005-04-08 | 2008-09-04 | アボット・ラボラトリーズ | フェノフィブリン酸および/またはそれの塩を含む経口医薬製剤 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1832285A1 (en) * | 2002-12-17 | 2007-09-12 | Abbott GmbH & Co. KG | Formulation comprising fenofibric acid or a physiologically acceptable salt thereof |
-
2007
- 2007-10-12 CA CA002672686A patent/CA2672686A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-12 AU AU2007307641A patent/AU2007307641A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-12 EA EA200900531A patent/EA200900531A1/ru unknown
- 2007-10-12 MX MX2009003815A patent/MX2009003815A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-10-12 WO PCT/US2007/081267 patent/WO2008046052A1/en active Application Filing
- 2007-10-12 KR KR1020097007466A patent/KR20090119959A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-10-12 CN CN200780045748A patent/CN101677981A/zh active Pending
- 2007-10-12 JP JP2009532610A patent/JP2010506855A/ja active Pending
- 2007-10-12 ZA ZA200902488A patent/ZA200902488B/xx unknown
- 2007-10-12 EP EP07844238A patent/EP2081563A1/en not_active Withdrawn
- 2007-10-12 SG SG2011070588A patent/SG175570A1/en unknown
-
2009
- 2009-04-13 EC EC2009009251A patent/ECSP099251A/es unknown
- 2009-04-13 CO CO09036680A patent/CO6160302A2/es unknown
- 2009-04-16 IL IL198160A patent/IL198160A0/en unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050148594A1 (en) * | 2002-12-17 | 2005-07-07 | Cink Russell D. | Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof |
JP2006511541A (ja) * | 2002-12-17 | 2006-04-06 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | フェノフィブル酸、その生理学的に許容し得る塩または誘導体を含有してなる製剤 |
WO2005070396A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for obtaining them |
JP2008535851A (ja) * | 2005-04-08 | 2008-09-04 | アボット・ラボラトリーズ | フェノフィブリン酸および/またはそれの塩を含む経口医薬製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101677981A (zh) | 2010-03-24 |
AU2007307641A1 (en) | 2008-04-17 |
KR20090119959A (ko) | 2009-11-23 |
MX2009003815A (es) | 2009-09-07 |
CO6160302A2 (es) | 2010-05-20 |
IL198160A0 (en) | 2009-12-24 |
EA200900531A1 (ru) | 2009-12-30 |
EP2081563A1 (en) | 2009-07-29 |
ZA200902488B (en) | 2010-10-27 |
SG175570A1 (en) | 2011-11-28 |
ECSP099251A (es) | 2009-06-30 |
CA2672686A1 (en) | 2008-04-17 |
WO2008046052A1 (en) | 2008-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6843798B2 (ja) | 浸食マトリックス中に1またはそれ以上のフマル酸エステルを含む医薬製剤 | |
US20130085181A1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
JP4549445B2 (ja) | シスプラチン含有マイクロ顆粒 | |
JP2012514623A (ja) | 1またはそれ以上のフマル酸エステルを含む医薬組成物 | |
JP2009501801A (ja) | イブプロフェンとファモチジンとを含有する医薬およびその投与 | |
US11291660B2 (en) | Method of treating heart failure with preserved ejection fraction by administering milrinone | |
JP2009543885A (ja) | イブプロフェンの投与のための方法および医薬 | |
KR20100059912A (ko) | 알리스키렌 및 발사르탄의 제약 조합물 | |
JP2010506855A (ja) | 医薬組成物 | |
JP2009519313A (ja) | 医薬組成物 | |
Krishna et al. | Strategic Approaches and Evaluation of Gastro Retentive Drug Delivery system-A Review | |
EP3870175A1 (en) | Oral aminodihydrophthalazinedione compositions and their use the treatment of non-viral hepatitis | |
FR2677546A1 (fr) | Composition therapeutique pour liberation prolonge de magnesium. | |
US20140322313A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ibuprofen and an h2 receptor antagonist | |
JP2021088591A (ja) | 浸食マトリックス中に1またはそれ以上のフマル酸エステルを含む医薬製剤 | |
CN115721600A (zh) | 一种胃滞留型普瑞巴林缓释组合物及其制备方法 | |
CA3143958A1 (en) | Dichlorphenamide compositions and methods of use | |
TW202313072A (zh) | 檸檬酸鐵之兒科調配物 | |
NZ732954B2 (en) | Method of Treating Heart Failure with Preserved Ejection Fraction with 5-(Pyridinyl)-2(1H)-pyridinone Compounds | |
Bose et al. | INTERNATIONAL RESEARCH JOURNAL OF PHARMACY | |
EA042106B1 (ru) | Фармацевтический состав, содержащий один или более эфиров фумаровой кислоты в разлагаемой матрице |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100812 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100812 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121105 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130430 |