CN102659570B - 二氟非诺贝特酸及其在药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用 - Google Patents
二氟非诺贝特酸及其在药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种二氟非诺贝特酸及其制备方法，以及二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐及其制备方法，本发明还提供了上述二氟非诺贝特酸及其在药学上可接受的盐的剂型，以及在治疗高血脂症疾病药物中的应用。本发明所提供的化合物具有较好的降血脂药效作用，因此有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体涉及降血脂化合物-二氟非诺贝特酸，及其在药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用。
背景技术
高血脂症是一类严重威胁人类健康的疾病，包括高胆固醇、高甘油三酯、高低密度脂蛋白等，这三种疾病造成一系列临床上的常见疾病，如冠心病、心绞痛、心肌梗死等。据统计，正常人群的高血脂症发病率为20%-40%，我国血脂异常患病人数已高达1.6亿，35岁以上的人群中有2500万人同时患有高血压和高脂血症。虽然血脂异常没有明显的症状,可一旦发病却可能造成伤残或死亡的后果。
非诺贝特（Fenofibrate，雅培，TriCor）为第二代苯氧芳酸类降血脂药物，于1998年在美国开始上市。非诺贝特可显著降低甘油三酯，适度降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，并能升高高密度脂蛋白胆固醇，发挥良好的作用，因而在临床上得到了广泛应用。
非诺贝特类药物通常采用口服的方式，人体口服后，通常在十二指肠和其它胃肠道部位吸收，然后代谢出活性成分非诺贝特酸。非诺贝特目前存在的最大难题是水溶性极差，因此不易被人体吸收，生物利用度极低。
目前为了解决非诺贝特类药物水溶性差的问题，人们也进行了各种尝试。非诺贝特酸是非诺贝特在体内的代谢产物，也是药物的活性形式，具有明显地降低血清TC、TG和升高HDL-C水平的作用，并可发挥良好的调脂作用。2008年12月15日，美国FDA批准了雅培公司的非诺贝特酸胆碱盐肠溶缓释胶囊(Trilipix)，Trilipix在整个胃肠道都有良好的吸收，绝对生物利用度达81%。在禁食条件下，单剂量口服Trilipix，血药浓度在4~5小时内达峰。
虽然Trilipix在一定程度上解决了水溶性问题，但其药效仍然不够强。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种二氟非诺贝特酸及其在药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用。本发明意欲通过改变非诺贝特酸分子结构的电子效应来进一步提高此类化合物的药效。
本发明采用的技术方案是：一种二氟非诺贝特酸，其具有如下式（I）的结构式，
本发明还提供了上述二氟非诺贝特酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
（a）使式（II）的化合物与1,3-丙硫二醇和对甲苯磺酸反应，得到式（III）的化合物；
（b）使步骤（a）中所得的式（III）的化合物与二乙胺基三氟化硫的二氯甲烷溶液发生反应，得到式（IV）的化合物；
（c）使步骤（b）中所得的式（IV）的化合物在氢氧化钠和异丙醇的条件下，反应生成式（I）的二氟非诺贝特酸；
本发明另外提供了一种二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐。
进一步地，上述二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐选自：二氟非诺贝特酸胆碱盐、二氟非诺贝特酸二乙醇胺盐、二氟非诺贝特酸氨基丁三醇盐、二氟非诺贝特酸钙盐、二氟非诺贝特酸乙醇胺盐、二氟非诺贝特酸葡甲胺盐、二氟非诺贝特酸赖氨酸盐、二氟非诺贝特酸哌嗪盐、二氟非诺贝特酸钠盐、二氟非诺贝特酸二乙氨基乙醇盐、二氟非诺贝特酸二甲氨基乙醇盐、二氟非诺贝特酸N-(2-羟乙基)-吡咯烷盐、二氟非诺贝特酸2-吗啉乙醇盐、二氟非诺贝特酸三乙醇胺盐。
本发明进一步提供了二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：向反应瓶中加入二氟非诺贝特酸、溶剂和盐，加热搅拌进行反应；待反应结束后，自然冷却到室温，析出固体，干燥后得到二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐。
优选地，在上述二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐的制备方法中，该溶剂选自异丙醇、乙酸乙酯、乙醇中的一种或几种。
更优选地，在上述二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐的制备方法中，二氟非诺贝特酸与盐的摩尔比为1:1～1:1.2。
本发明更进一步提供了一种二氟非诺贝特酸晶体，该二氟非诺贝特酸晶体的化学结构式为：
该二氟非诺贝特酸晶体的粉末X-衍射图如图1所示。
本发明还进一步提供了一种二氟非诺贝特酸胆碱盐晶体，该二氟非诺贝特酸胆碱盐晶体的化学结构式为：
该二氟非诺贝特酸胆碱盐晶体的粉末X-衍射图如图2所示。
本发明另外还提供了一种二氟非诺贝特酸二甲氨基乙醇盐晶体，该二氟非诺贝特酸二甲氨基乙醇盐晶体的化学结构式为：
该二氟非诺贝特酸二甲氨基乙醇盐晶体的粉末X-衍射图如图3所示。
本发明也提供了一种二氟非诺贝酸与药学上可接受的辅料制成的临床上可接受的剂型。
本发明此外提供了一种二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成的临床上可接受的剂型。
本发明的二氟非诺贝特酸和其药学上可接受的盐，可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服、鼻吸入或肠胃外给药的方式施用于患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂或液体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、糖浆、口服液等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。优选注射剂或口服制剂，如粉针、水针、输液和片剂、胶囊、颗粒等。
本发明的二氟非诺贝特酸和其药学上可接受的盐，可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明还提供了二氟非诺贝酸在制备用于治疗高血脂症疾病药物中的应用。
本发明另外提供了二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐在制备用于治疗高血脂症疾病药物中的应用。
与现有技术相比,本发明具有下列优点：本发明运用化学中的电子等排体法则，以二氟甲基来取代非诺贝特酸的羰基，从而加剧中心苯环的缺电子效应，增加了整个非诺贝特酸分子与受体结合的效果，使得非诺贝特酸分子的药效进一步地提高。另外，本发明在此基础上制备了一系列的二氟非诺贝特酸药学上可接受的盐，且提供了二氟非诺贝特酸及其在药学上可接受的盐的用途，它们具有较好的降血脂效果。
附图说明
图1为本发明的二氟非诺贝特酸晶体的粉末X-衍射图；
图2为本发明的二氟非诺贝特酸胆碱盐晶体的粉末X-衍射图；
图3为本发明的二氟非诺贝特酸二甲氨基乙醇盐晶体的粉末X-衍射图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步详细说明。
实施例1二氟非诺贝特酸的制备
向反应瓶中加入100毫升甲苯，22克化合物（II），7.9克1,3-丙硫二醇，1.5克对甲苯磺酸，加热回流12小时。TLC(PE:EA=5:1；Rf=0.6)跟踪反应完全；将溶剂减压蒸掉，剩余物留着直接用到下一步反应。
向三颈瓶中加入上一步制备的化合物（III），100毫升二氯甲烷。在室温下向反应液中滴加入二乙胺基三氟化硫（DAST）（17mL）的二氯甲烷（50mL）溶液，加完后于室温搅拌过夜。TLC(PE:EA=5:1；Rf=0.5)跟踪反应完全，用200毫升二氯甲烷将反应液稀释并用饱和食盐水洗涤三次，干燥，浓缩得到粗品，过柱纯化（PE:EA=30:1）得到16克化合物（IV），收率为69%。
NMR(CDCl3,400Hz)：7.36-7.29(m,4H),7.25(d,J=8.8Hz,2H),6.77(d,J=8.8Hz,2H),5.01-4.98(m,1H),1.53(s,6H),1.12(d,J=6.4Hz,6H)。
向反应瓶中加入9克化合物（IV），10克氢氧化钠，100ml水和100ml异丙醇。加热到80℃反应过夜。TLC(PE:EA=1:2；Rf=0.3)跟踪反应完全。将反应液用4M HCl酸化到pH=2，有固体析出，过滤，干燥得到6克最终产物。收率为67%。熔点：179.2-182.2℃。
NMR(CDCl3,400Hz)：7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),1.64(s,6H)。
二氟非诺贝特酸晶体，该晶体的粉末X-衍射图如图1所示，各峰归属如下：
实施例2二氟非诺贝特酸胆碱盐的制备
向反应瓶中加入0.5克二氟非诺贝特酸,6ml异丙醇，0.43克胆碱水合物（45wt%）。加热到65℃搅拌2小时，自然冷却到室温，有固体析出。收集固体，干燥得到459mg的胆碱盐。熔点：206.2~208.4℃。
NMR（DMSO,400Hz）：7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.62-7.60(m,4H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),5.85(s,1H),3.84-3.83(m,2H),3.42-3.40(m,2H),3.30(Br,1H),3.11(s,9H),1.43(s,6H)。
MS：m/z:341.61(M+1)+。
二氟非诺贝特酸胆碱盐晶体，该晶体的粉末X-衍射图如图2所示，各峰归属如下所示：
实施例3二氟非诺贝特酸二乙醇胺盐
向反应瓶中加入0.5g二氟非诺贝特酸,6m异丙醇，0.165g二乙醇胺。加热到65℃搅拌2小时，自然冷却到室温，有固体析出。收集固体，干燥得到470mg的二乙醇胺盐。熔点：133.3~134.3℃。
NMR(DMSO,400Hz)：7.70-7.63(m,4H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),3.56(t,J=5.6Hz,4H),3.33(Br,4H),2.84(t,J=5.6Hz,4H),1.50(s,6H)。
实施例4二氟非诺贝特酸氨基丁三醇盐
向反应瓶中加入0.5g二氟非诺贝特酸，6ml异丙醇，0.19g氨基丁三醇；加热到65℃搅拌2小时，自然冷却到室温，有固体析出。收集固体，干燥得到610mg的氨基丁三醇盐。熔点：195.2~198.9℃。
NMR(DMSO,400Hz)：7.71(d,J=8.4H,2H),7.66-7.60(m,4H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),3.43(s,6H),3.40(Br,6H),1.49(s,6H)。
实施例5二氟非诺贝特酸钙盐
向反应瓶中加入0.5g二氟非诺贝特酸，12.5ml异丙醇和7ml水，0.078g碳酸钙。加热到65℃搅拌2小时，自然冷却到室温，有固体析出；收集固体，干燥得到310mg的钙盐。熔点：149.2~152.5℃。
NMR(DMSO,400Hz)：7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.69-7.60(m,4H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),1.51(s,6H)。
实施例6二氟非诺贝特酸乙醇胺盐
向反应瓶中加入0.5g二氟非诺贝特酸，6ml乙酸乙酯，0.098g乙醇胺。加热到60℃搅拌2小时，自然冷却到室温，有固体析出；收集固体，干燥得到500mg的乙醇胺盐。熔点：118~120.4℃。
NMR(DMSO,400Hz)：7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.65-7.59(m,4H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),3.54(t,J=5.6Hz,2H),3.26(Br,4H),2.81(t,J=5.6Hz,2H),1.48(s,6H)。
实施例7二氟非诺贝特酸葡甲胺盐
向反应瓶中加入0.5g二氟非诺贝特酸，6.5ml乙酸乙酯和1.5ml乙醇，0.306g葡甲胺。加热到65℃搅拌2小时，自然冷却到室温，有固体析出；收集固体，干燥得到120mg的葡甲胺盐。熔点：112~124℃。
NMR(DMSO,400Hz)：7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.66-7.60(m,4H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),3.85(s,1H),3.66-3.60(m,2H),3.57-3.47(m,4H),3.47(Br,7H),2.89-2.84(m,2H),2.46(s,3H),1.49(s,6H)。
实施例8二氟非诺贝特酸赖氨酸盐
向反应瓶中加入0.5g二氟非诺贝特酸，6.5ml乙醇，0.23g赖氨酸。加热到65℃搅拌2小时，自然冷却到室温，有固体析出；收集固体，干燥得到120mg的赖氨酸盐。熔点：152.8~161℃。
NMR(DMSO,400Hz)：7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.63-7.58(m,4H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),3.230(Br,5H),3.14(t,J=6Hz,1H),2.70(t,J=7.2Hz,2H),1.50-1.18(m,10H)。
实施例9二氟非诺贝特酸哌嗪盐
向反应瓶中加入0.5g二氟非诺贝特酸，6.5ml异丙醇，0.07g哌嗪，加热到65℃搅拌2小时，自然冷却到室温，有固体析出；收集固体，干燥得到370mg的哌嗪盐。熔点：211.1~214.4℃。
NMR(DMSO,400Hz):7.72-7.66(m,8H),7.62-7.60(m,4H),6.92(d,J=8.4Hz,4H),3.43(Br,4H),2.85(s,8H),1.53(s,12H)。
实施例10二氟非诺贝特酸钠盐
向反应瓶中加入0.5g二氟非诺贝特酸，8ml异丙醇，0.04g氢氧化钠和0.5ml水；加热到65℃搅拌2小时，自然冷却到室温，有固体析出；收集固体，干燥得到200mg的钠盐。熔点：126.2~133℃。
NMR(DMSO,400Hz)：7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.61-7.59(m,4H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),1.45(s,6H)。
实施例11二氟非诺贝特酸二乙氨基乙醇盐
向反应瓶中加入0.5g二氟非诺贝特酸，6.5ml乙酸乙酯，0.172g二乙氨基乙醇。加热到65℃搅拌2小时，自然冷却到室温，有固体析出；收集固体，干燥得到128mg的二乙氨基乙醇盐。熔点：59.6~72.4℃。
NMR(DMSO,400Hz)：7.71-7.66(m,4H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),4.04(Br,2H),3.56(t,J=6Hz,2H),2.77-2.74(m,6H),1.54(s,6H),1,04(t,J=7.2Hz,6H)。
实施例12二氟非诺贝特酸二甲氨基乙醇盐
向反应瓶中加入0.5g二氟非诺贝特酸，6.5ml乙酸乙酯，0.131g二甲氨基乙醇；加热到65℃搅拌2小时，自然冷却到室温，有固体析出；收集固体，干燥得到420mg的二甲氨基乙醇盐。熔点：141.3~145.4℃。
NMR(DMSO,400Hz)：7.71-7.66(m,4H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),5.01(Br,2H),3.58(t,J=6Hz,2H),2.72(t,J=6Hz,2H),2.45(s,6H),1,54(s,6H)。
二氟非诺贝特酸二甲氨基乙醇盐晶体，该晶体的粉末X-衍射图如图3所示，各峰归属如下：
实施例13二氟非诺贝特酸N-(2-羟乙基)-吡咯烷盐
向反应瓶中加入0.35g二氟非诺贝特酸,4ml异丙醇，0.119g的N-(2-羟乙基)-吡咯烷；加热到65℃搅拌2小时，自然冷却到室温，有固体析出；收集固体，干燥得到330mg的N-(2-羟乙基)-吡咯烷盐。熔点：101.8~106.2℃。
NMR(DMSO,400Hz):7.71-7.66(m,4H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),6.91(d,J=8.4Hz,2H),3.63(Br,2H),3.59(t,J=5.6Hz,2H),2.92-2.89(m,6H),1.78-1.76(m,4H),1.53(s,6H)。
实施例14二氟非诺贝特酸2-吗啉乙醇盐
向反应瓶中加入0.35g二氟非诺贝特酸,4ml异丙醇，0.136g的2-吗啉乙醇。加热到65℃搅拌2小时，自然冷却到室温，有固体析出；收集固体，干燥得到380mg的2-吗啉乙醇盐。熔点：94~98℃。
NMR(DMSO,400Hz):7.72(d,J=8Hz,4H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),6.94(d,J=8.4Hz,2H),4.03(Br,2H),3.59-3.57(m,4H),3.54-3.51(m,2H),2.51-2.42(m,6H),1.60(s,6H)。
实施例15二氟非诺贝特酸三乙醇胺盐
向反应瓶中加入0.35g二氟非诺贝特酸,4ml异丙醇，0.220g三乙醇胺；加热到65℃搅拌2小时，自然冷却到室温，有固体析出；收集固体，干燥得到180mg的三乙醇胺盐。熔点：86.3~90.3℃。
NMR(DMSO,400Hz):7.73-7.71(m,4H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),3.47-3.44(m,6H),3.38(Br,4H),2.68-2.65(m,6H),1.78-1.76(m,4H),1.58(s,6H)。
本发明公开的这些化合物为新型降血脂候选化合物，其降血脂的药效评价方法是根据新药药效学研究技术要求，采用雄性C57小鼠（扬州大学比较医学中心）通过连续多次给药实验观察本发明化合物的降血脂作用。具体方法如下：
1、C57小鼠饲养于SPF级动物房内，温度控制在20～25℃，相对湿度(55±15)%，每小时通风10次，人工控制照明，12小时昼夜交替。根据体重将小鼠随机分组，正常饮食，适应环境1周后，除了正常对照组给以普通饲料外，其他各组小鼠均给以高脂饲料。
2、饲以高脂饲料26天后小鼠分别灌胃给以100mg/kg非诺贝特、100mg/kg非诺贝特酸、100mg/kg非诺贝特酸盐以及受试化合物。受试化合物的剂量分别为10、30、100mg/kg。给药的体积为0.1ml/10g，n=8，连续给以4天。
3、于末次给药后5~6小时，取血，静置于室温条件下使血液充分凝固后，10000rpm离心5分钟，转移上清，血清样品放置于4℃保存，用于测定血清甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平由江苏省人民医院检验科检验。
4、统计分析：小鼠血清甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平用均值±标准差来表示，各组之间首先用单因素方差进行统计分析，再以Student's t-test来检验各组间的差异。
本发明实施例化合物经上述动物药效学评价，结果如下表：
表1药物对C57小鼠血清血脂水平的影响
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。
Claims (2)
1.一种二氟非诺贝特酸胆碱盐晶体，其特征在于：所述二氟非诺贝特酸胆碱盐晶体的化学结构式为：
其X-射线粉末衍射角2θ=9.540568；12.253130；14.280310；15.898070；17.444860；18.515230；18.860090；19.177840；19.926060；20.519320；21.068240；22.330570；22.948210；23.411660；23.975040；24.803920；26.045410；28.020020；29.836040；30.702470；32.016140；34.626300；38.504660。
2.一种二氟非诺贝特酸二甲氨基乙醇盐晶体，其特征在于，所述二氟非诺贝特酸二甲氨基乙醇盐晶体的化学结构式为：
其X-射线粉末衍射角2θ= 12.372660；13.786060；14.382900；15.860880；17.410850；18.678950；19.192950；20.147430；21.158490；22.451270；23.380170；25.037040；26.254590；27.177220；27.943240；30.156610；31.504380；32.401450；37.921370；38.834170。
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