KR20090119959A - 약학적 제형 - Google Patents

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KR20090119959A
KR20090119959A KR1020097007466A KR20097007466A KR20090119959A KR 20090119959 A KR20090119959 A KR 20090119959A KR 1020097007466 A KR1020097007466 A KR 1020097007466A KR 20097007466 A KR20097007466 A KR 20097007466A KR 20090119959 A KR20090119959 A KR 20090119959A
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이 가오
알. 주 트주치
데니스 와이 리
니콜 뉴엔
하우일리앙 우
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Abstract

본 발명은 친수성 폴리머 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고 그리고 여기서 생체 외 용해에 있어서 제형의 방출 비율은 실질적으로 용해 배지의 이온 강도에 독립적이다.

Description

약학적 제형{Pharmaceutical formulations}
관련된 출원 정보:
이 출원은 여기에 레퍼런스에 의해 합체된 내용으로 2006년 10월 12에 출원된 U.S. 출원번호 60/829,255에 우선권을 주장한다.
이 출원은 여기에 레퍼런스에 의해 각각 합체된 내용으로, 2005년 4월 8일에 출원된 U.S. 출원번호 60/669,699에 우선권을 주장하는, 2006년 4월7일에 출원된 U.S. 출원번호 11/399,964호의 부분계속 출원인, 2006년 10월 12일에 출원된 U.S. 출원번호 11/548,960의 부분 계속출원이다.
이 출원은 여기에 레퍼런스에 의해 각각 합체된 내용으로, 2005년 4월 8일에 출원된 U.S. 출원번호 60/669,699에 우선권을 주장하는, 2006년 4월7일에 출원된 U.S. 출원번호 11/399,963호의 부분계속 출원인, 2006년 10월 12일에 출원된 U.S. 출원번호 11/548,962의 부분 계속출원이다.
이 출원은 여기에 레퍼런스에 의해 각각 합체된 내용으로, 2005년 4월 8일에 출원된 U.S. 출원번호 60/669,699에 우선권을 주장하는, 2006년 4월7일에 출원된 U.S. 출원번호 11/400,113호의 부분계속 출원인, 2006년 10월 12일에 출원된 U.S. 출원번호 11/549,005의 부분 계속출원이다.
본 발명은 2-[4-(4-클로로벤젠조일)펜녹시]-2-메틸-프로피온산의 염을 포함하는 고체 복용 형태에 관한 것이다.
피브레이트의 계열인 "페노피브레이트"로 또한 알려진 2-[4-(4-클로로벤젠조일)펜녹시]-2-메틸-프로피온산, 1-메틸에틸 에스테르는 지질-조절 제제이다. 페노피브레이트는 예를 들어, U.S. 특허 번호 3,907,792, 4,895,726, 6,074,670 및 6,277,405호에 기술되어 있다. 페노피브레이트는 다양한 다른 제형으로 상업적으로 이용할 수 있는 것이고 그리고 성인의 내인성 고지질증, 고콜레스테롤증 및 고트리글리세라이드혈증의 치료에 사용된다. 페노피브레이트의 활성 대사산물이 2-[4-(4-클로로벤젠조일)펜녹시]-2-메틸-프로피온산으로, 이것은 또한 페노피브르산으로 알려져 있다.
페노피브레이트와 같은 피브레이트 류와 관련된 하나의 챌린지는 이들 화합물을 소수성이고 그리고 수중에서 빈약한 용해성이라는 것이다. 따라서, 이들 화합물의 생체 이용가능성(즉, 이들의 소화관에서의 흡수)은 낮을 수 있다. 물에서 페노피브레이트의 소수성 특성과 빈약한 가용성에 기인하여, 대상물의 소화관에서의 페노피브레이트의 흡수는 (절식 한 상태 하에서 대상물이 페노피브레이트를 섭취하는 때에 비교한 때인) 대상물에 의한 음식의 소화 후에 증가되어 진다. 이 음식 효과는 음식 공급 대 절식 조건에서 페노피브레이트의 생체 이용가능성을 비교할 때 바람직하지 않다. 부가적으로, 대상자의 수락은 환자가 반드시 음식의 섭취와 약물의 투여를 공조하여야 하기 때문에 음식 효과를 가지는 약물에서의 이슈이다. 최근 들어, 복합 기술이 페노피브레이트와 연관된 음식 효과를 극복하기 위해 사용되어 왔다.
페노피브레이트에 대비하여, 페노피브르산은 작은 창자 영역에서 보다 높은 가용성을 가진다. 그러나, 이 고양된 가용성은 페노피브르산의 전달을 제어하는 것과 연계된 문제점(페노피브레이트를 함유하는 레퍼런스 약학적 조성물의 승인된(인가된) 한계를 초과하는 Cmax에 대한 잠재력과 같은 것)을 유발할 수 있었다. 예를 들어, 무정형 페노피브르산을 포함하는 즉시 방출 복용 형태가, 예를 들어 U.S. 특허출원 번호 2005/0148594호에 기술되어져 있다. 여기에 보고되어 진 바와 같이, 대상물에 투여되어 질 때 무정형 페노피브르산을 포함하는 제형은 상기 공고된 출원의 실시예 6에 기술된 페노피브레이트-함유 캡슐 제형의 것보다 두 배 높은 생체이용가능성을 나타낸다. 이에 의해, 상기에 언급된 가용성의 기술된 차이점의 관점에서, 활성 성분, 즉 페노피브레이트는 이러한 복용 형태에서는 페노피브르산과 단순하게 대체되어 질 수는 없다.
더욱이, 페노피브르산의 고체 복용 형태에 대한 기술에 있어서는 음식 공급 또는 절식된 상태 하에서 환자에게 투여될 때 유의성 있는 음식 효과의 결핍을 보여주는 것이 필요하다. 이러한 고체 복용 형태는 환자에게 음식 공급뿐 아니라 절식된 상태 하에서 상기 고체 복용 형태를 섭취하는 유연성을 제공함에 의해 환자의 수락을 개선할 수 있을 것이다.
강력한 약물 제형의 방출 비율은 실질적으로 용해 배지의 특성과는 독립적일 것이다. 예를 들어서, 강력한 제형은 필수적으로 이온성 강도를 달리하는 용해 배지에서 동일한 방출 비율을 가질 것이다. 인간에게 있어서, GI 도관에서 이온성 강도에 대한 정상적인 절식 준위는 .10-.14이고, 그리고 보다 높은 값이 음식의 섭취에 의해 유도된다. 따라서 하나는 강력한 약물 제형의 방출 비율이 GI 도관에서 음식 공급 및 절식된 상태 하에서 최소한의 변화를 보여줄 것이라는 것을 제외하는 것이 따른다. 강력한 약물 제형의 더욱이 다른 특징은 이 방출 비율이 제조 공정의 스케일-업에 있어서 엄격한 단계 동안에 영향을 받지 않을 것이라는 것이다.
본 발명의 목적은 강력한 변형된 방출 페노피브르산 제형을 제공하기 위한 것이다. 결론적으로, 본 발명의 제형의 방출 비율은 실질적으로 용해 배지의 이온-강도에 독립적이다. 본 발명에 따르면, 이 목적은 방출 비율이 실질적으로 이온-강도에 독립적인 것에 특징이 있는 용해 배지에 노출함에 의해 페노피브르산의 지연된 방출을 갖는 친수성 젤 형성 매트릭스 제형에 의해 달성되어 진다.
본 출원인은 변형된 방출 페노피브르산 제형을 강력하게 하는 데 기여하는 몇가지 인자를 발견하였다. 하나의 인자는 염의 선택이다. 본 출원인은 강력한 페노피브르산 제형이 가용성 염을 포함하여야 한다는 것을 밝혀냈다. 두 번째로, 제형에서 페노피브르산 염의 백분율은 또한 제형의 강력한 정도에 영향을 미친다. 마지막으로, 약물의 엔테릭 코팅의 존재 또는 부존재는 제형의 강력함에 얼마간의 영향을 미칠 수 있다.
일 측면에 따르면, 본 발명은 친수성 폴리머 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고 그리고 여기서 생체 외 용해에 있어서 제형의 방출 비율은 실질적으로 용해 배지의 이온 강도에 독립적이다.
도 1은 페노피브르산의 7 염의 IDR 값을 나타내고, 그리고 페노피브르산은 높고 낮은 이온 강도에서 생체 외 용해에서 8시간에서 약물 방출에 있어서 차이를 정통한다.
도 2는 0.05M 및 0.3M의 용해 배지에서 수행될 때 페노피브르산 타블렛의 생체외 용해 프로필을 나타낸다.
도 3은 0.05M 및 0.3M의 용해 배지에서 수행될 때 페노피브르산 콜린 염 타블렛의 생체외 용해 프로필을 나타낸다.
도 4는 0.05M 및 0.3M의 용해 배지에서 수행될 때 페노피브르산 메트포르민염 타블렛의 생체외 용해 프로필을 나타낸다.
도 5는 0.05M 및 0.3M의 용해 배지에서 수행될 때 페노피브르산 프로카인 염 타블렛의 생체외 용해 프로필을 나타낸다.
도 6은 0.05M 및 0.3M의 용해 배지에서 수행될 때 페노피브르산 디에탄올아 민 염 타블렛의 생체외 용해 프로필을 나타낸다.
도 7은 0.05M 및 0.3M의 용해 배지에서 수행될 때 페노피브르산 에탄올아민 염 타블렛의 생체외 용해 프로필을 나타낸다.
도 8은 0.05M 및 0.3M의 용해 배지에서 수행될 때 페노피브르산 칼슘 염 타블렛의 생체외 용해 프로필을 나타낸다.
도 9는 0.05M 및 0.3M의 용해 배지에서 수행될 때 페노피브르산 트리스 염 타블렛의 생체외 용해 프로필을 나타낸다.
도 10은 0.05M 및 0.3M의 용해 배지에서 수행될 때 32.5% 약물 적하에서 페노피브르산 타블렛과 페노피브르산 콜린 염 타블렛의 생체외 용해 프로필을 나타낸다.
도 11은 0.05M 및 0.3M의 용해 배지에서 수행될 때 65.5% 약물 적하에서 페노피브르산 타블렛과 페노피브르산 콜린 염 타블렛의 생체외 용해 프로필을 나타낸다.
도 12는은 0.05M 및 0.3M의 용해 배지에서 수행될 때 코팅된 및 비코팅된 페노피브르산 콜린 염 타블렛의 생체외 용해 프로필을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면은 친수성 폴리머 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고 그리고 여기서 상기 활성 제제의 용해도는 수(水) 중에서 16.1 mg/ml 보다 크다.
본 발명의 또 다른 측면은 친수성 폴리머 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 그리고 여기서 상기 활성 제제의 용해도는 수 중에서 적어도 19.0 mg/ml 이다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 친수성 폴리머 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형에 관한 것으로, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고 그리고 여기서 상기 염은 콜린, 에탄올아민 및 디에탄올아민으로 구성된 군에서 선택되어 진 것이고, 그리고 여기서 상기 활성 제제의 용해도는 수 중에서 16.1 mg/ml 보다 크다.
본 발명의 또 다른 측면은 HPMC 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고 그리고 여기서 상기 활성 제제의 용해도는 수 중에서 16.1 mg/ml 보다 크다.
본 발명의 또 다른 측면은 HPMC 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고 그리고 여기서 상기 활성 제제의 용해도는 수 중에서 적어도 19.0 mg/ml 이다.
본 발명의 또 다른 측면은 친수성 폴리머 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 그리고 여기서 상기 활성 제제의 IDR은 pH 6.8에서 7.09mg/min/㎠ 보다 크다.
본 발명의 또 다른 측면은 친수성 폴리머 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 그리고 여기서 상기 염은 콜린, 에탄올아민 및 디에탄올아민으로 구성된 군에서 선 택되어 진 것이고, 그리고 여기서 상기 활성 제제의 IDR은 pH 6.8에서 7.09mg/min/㎠ 보다 크다.
본 발명의 또 다른 측면은 HPMC 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 그리고 여기서 상기 활성 제제의 IDR은 pH 6.8에서 7.09mg/min/㎠ 보다 크다.
본 발명의 또 다른 측면은 친수성 폴리머 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 그리고 여기서 상기 활성 제제의 IDR은 pH 6.8에서 적어도 8.05mg/min/㎠ 이다.
본 발명의 또 다른 측면은 HPMC 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 그리고 여기서 상기 활성 제제의 IDR은 pH 6.8에서 적어도 8.05mg/min/㎠ 이다.
본 발명의 또 다른 측면은 친수성 폴리머 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 여기서 생체 외 용해에 있어서 상기 제형의 방출 비율은 실질적으로 용해 배지의 이온 강도에 독립적이다.
본 발명의 또 다른 측면은 HPMC 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 여기서 생체 외 용해에 있어서 상기 제형의 방출 비율은 실질적으로 용해 배지의 이온 강도에 독립적이다.
본 발명의 또 다른 측면은 친수성 폴리머 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 그리고 여기서 생체 외 용해에 있어서 시점 0.5, 1, 2, 4, 6, 및 8 시간에 용해된 백분율의 차이는 0.05M 및 0.3M의 용해 배지에서 용해될 때 25% 보다 크지 않다.
본 발명의 또 다른 측면은 친수성 폴리머 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 그리고 여기서 상기 염은 콜린, 에탄올아민 및 디에탄올아민으로 구성된 군에서 선택되어 진 것이고, 그리고 여기서 생체 외 용해에 있어서 시점 0.5, 1, 2, 4, 6, 및 8 시간에 용해된 백분율의 차이는 0.05M 및 0.3M의 용해 배지에서 용해될 때 25% 보다 크지 않다.
본 발명의 또 다른 측면은 HPMC 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 그리고 여기서 생체 외 용해에 있어서 시점 0.5, 1, 2, 4, 6, 및 8 시간에 용해된 백분율의 차이는 0.05M 및 0.3M의 용해 배지에서 용해될 때 25% 보다 크지 않다.
본 발명의 또 다른 측면은 친수성 폴리머 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 그리고 여기서 생체 외 용해에 있어서 시점 0.5, 1, 2, 4, 6, 및 8 시간에 용해된 백분율의 차이는 0.05M 및 0.3M의 용해 배지에서 용해될 때 21.4% 보다 크지 않다.
본 발명의 또 다른 측면은 HPMC 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 그리고 여기서 생체 외 용해에 있어서 시점 0.5, 1, 2, 4, 6, 및 8 시간에 용해된 백분율의 차이는 0.05M 및 0.3M의 용해 배지에서 용해될 때 21.4% 보다 크지 않다.
본 발명의 또 다른 측면은 친수성 폴리머 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 그리고 제형에서 활성 제제의 백분율은 33% 내지 75% 사이이다.
본 발명의 또 다른 측면은 HPMC 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 그리고 제형에서 활성 제제의 백분율은 33% 내지 75% 사이이다.
본 발명의 또 다른 측면은 친수성 폴리머 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 여기서 제형에서 활성 제제의 백분율은 50% 내지 75% 사이이다.
본 발명의 또 다른 측면은 친수성 폴리머 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 상기 염은 콜린, 에탄올아민 및 디에탄올아민으로 구성된 군에서 선택되어 진 것이고, 여기서 제형에서 활성 제제의 백분율은 50% 내지 75% 사이이다.
본 발명의 또 다른 측면은 HPMC 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 여기서 제형에서 활성 제제의 백분율은 50% 내지 75% 사이이다.
본 발명의 또 다른 측면은 친수성 폴리머 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 수용성 염이고, 여기서 제형에서 활성 제제의 백분율은 33% 내지 75% 사이이다.
본 발명의 또 다른 측면은 친수성 폴리머 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 수용성 염이고, 여기서 제형에서 활성 제제의 백분율은 50% 내지 75% 사이이다.
본 발명의 또 다른 측면은 친수성 폴리머 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 여기서 제형에서 활성 제제의 백분율은 33% 내지 75% 사이이고, 그리고 여기서 상기 제형의 방출 비율은 실질적으로 용해 배지의 이온 강도에 독립적이다.
본 발명의 또 다른 측면은 친수성 폴리머 매트릭스에 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형을 제공하고, 여기서 상기 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 여기서 제형에서 활성 제제의 백분율은 50% 내지 75% 사이이고, 그리고 여기서 상기 제형의 방출 비율은 실질적으로 용해 배지의 이온 강도에 독립적이다.
본 발명의 또 다른 측면은 친수성 폴리머 매트릭스를 제공하고, 여기서 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 여기서 0.3M 또는 0.05M 이온 강도의 배지에서 붕해될 때 활성 제제의 붕해 시간에 있어서의 차이는 475분보다 적다.
본 발명의 또 다른 측면은 친수성 폴리머 매트릭스를 제공하고, 여기서 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 그리고 상기 염은 콜린, 에탄올아민 및 디에탄올아민으로 구성된 군에서 선택되어 진 것이고, 여기서 0.3M 또는 0.05M 이온 강도의 배지에서 붕해될 때 활성 제제의 붕해 시간에 있어서의 차이는 475분보다 적다.
본 발명의 또 다른 측면은 친수성 폴리머 매트릭스를 제공하고, 여기서 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 여기서 0.3M 또는 0.05M 이온 강도의 배지에서 붕 해될 때 활성 제제의 붕해 시간에 있어서의 차이는 100분보다 적다.
본 발명의 또 다른 측면은 HPMC 매트릭스를 제공하고, 여기서 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 여기서 0.3M 또는 0.05M 이온 강도의 배지에서 붕해될 때 활성 제제의 붕해 시간에 있어서의 차이는 475분보다 적다.
본 발명의 또 다른 측면은 HPMC 매트릭스를 제공하고, 여기서 활성 제제는 페노피브르산의 염이고, 여기서 0.3M 또는 0.05M 이온 강도의 배지에서 붕해될 때 활성 제제의 붕해 시간에 있어서의 차이는 100분보다 적다.
정의
본 명세서의 상세한 설명 및 첨부된 청구항에서 사용된 것으로, 단수의 형태들은 본문 내용중에 명확하게 달리 지정하지 않았다면 복수의 레퍼런스를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "활성 제제"에 대한 언급은 단수의 활성 제제뿐 아니라 조합된 둘 또는 그 이상의 다른 활성 제제를 포함하고, "부형제"에 대한 언급은 둘 또는 그 이상의 부형제의 혼합물뿐 아니라 단일 부형제 등을 포함한다.
본 발명을 설명하고 그리고 청구하는데 있어서, 다음의 용어학이 아래에 설정된 정의에 따라 사용될 것이다.
여기서 사용된 것으로, 용어 "약"은 용여 "대략"과 유사적으로 사용되었다. 설명적으로는, 용어 "약"의 사용은 값이 인용된 값에 어느 정도 벗어나는 것으로, 즉 플러스 또는 마이너스 10%를 지시한다. 이러한 복용량은 따라서 용어 "약" 및 "대략"을 인용하는 청구항의 범위에 의해 포괄되어 진다.
여기서 사용된 것으로, 용어"활성 제제", "약학적으로 활성 제제" 및 "약물"은 여기서는 상호 호환적으로 2-[4-(4-클로로벤젠조일)펜녹시]-2-메틸-프로피온산 (페노피브르산)의 염을 언급하기 위해 사용되어 진다. 이 용어는 또한 완충된 2-[4-(4-클로로벤젠조일)펜녹시]-2-메틸-프로피온산을 포괄한다. 페노피브르산의 염은 여기에 한정되는 것은 아니지만, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 트로메타민, 라이신, 피페라진, 칼슘, 사이클로헥실아민, 프로카인, 메토포르민, 칼륨, 라이신, 메그루민, 디에틸아민, 소디움 및 에틸렌디아민을 포함한다. 완충된 페노피브르산을 제공하기 위해 사용될 수 있는 카운터-이온은 여기에 한정되는 것은 아니지만, 수산화 칼슘, 수산화 콜린, 디에틸에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 구아니딘, 수산화 마그네슘, 메그루민, 에탄올아민, 피페라진, 피페리딘, 수산화 나트륨, 트리에틸아민, 트로메타민, 벤자틴, 벤젠-에탄아민, 아데닌, 수산화 알루미늄, 수산화 암모니움, 시토신, 디에틸아민, 글루코사민, 구아닌, 니코틴아미드, 수산화 칼륨, 수산화 아연, 히드라바민, 트리부틸아민, 데아놀, 에폴아민, 수산화 리튬, 프로카인, 피리독신, 트리에탄올아민, 오르니틴, 글리신, 라이신, 알지닌, 발린, 세린, 프롤린, 아스파르트산, 알라닌, 이소류이신, 류이신, 메티오닌, 또는 트레오닌을 포함한다. 본 발명의 고형 복용량을 제조하기 위하여 사용된 상기 활성 제제의 고체 상태 형은 결정적이지 않다. 예를 들어, 고형 복용 제형을 제조하기 위해 사용되는 활성 제제는 무정형이거나 또는 결정성일 수 있다. 최종 복용형은 적어도 검지 가능한 양의 결정성 활성 제제를 포함한다. 상기 활성 제제의 결정성 특성은 디퍼런셜 스캐닝 칼로리메터 또는 이 기술분야에 공지된 다른 기술에 의해 분말 X-레이 굴절 분석을 사용하여 검출되어 질 수 있다.
여기서 사용된 것으로, 용어 "담점(cloud point)"은 광의 투과에 의해 측정되어 질 수 있는 특성인, 폴리머 분자의 침전을 가져오는 이들의 온도의 증가로 HPMC 겔에서 관찰되어 지는 현상을 언급하는 것이다. 광 투과가 50%에 도달하는 온도는 담점으로 지칭된다.
여기서 사용된 것으로, 용어 "지연된 방출"은 변형된 방출을 언급하는 것으로 여기서 약물 복용 형태는 약물 복용 형태의 경구 투여와 상기 복용 형태로부터 약물의 방출과의 사이에 시간 지연을 나타낸다. 펄스된 방출 시스템(또한 "맥동의 약물 방출"로 알려진 것) 및 이 기술 분야의 통상인에게 아주 잘 알려진 엔테릭 코팅은 지연된 방출 메카니즘의 예이다.
여기서 사용된 것으로, 용어 "용해 배지"는 타블렛 제형으로부터의 약물의 방출이 결정되어 지는 수성 용액을 의미한다. 이들 용액은 두 가지의 농도(0.05M 및 0.3M)를 갖는 인산염 칼륨(단일 염기) 용액일 수 있다. 0.05 M 및 0.3 M KH2PO4는 각각 높고 낮은 이온 강도를 나타낸다. 이들 용액의 pH는 6.0으로 조정되어 진다.
여기서 상호 호환적으로 사용된 것으로, 여기서 사용된, 구 "단일 pH에서의 용해", "단일 pH" 및 "단일 pH 시스템"은 아래의 표 1에서 기술된 방법을 언급한다.
변수 조건
장치 USP Apparatus 2 (USP 29 NF 24)
교반 100 RPM±4%
배지 1) 0.05 M 인산염 칼륨 완충액900 mL, 37 ±0.5℃에서 유지된 pH 6.0 ±0.05 2) 0.3 M 인산염 칼륨 완충액900 mL, 37 ±0.5℃에서 유지된 pH 6.0 ±0.05
샘플링 시점 30 분 내지 12 시간
UV 스펙트로포토메트리 분석 298 nm에서
활성 제제의 "유효한 양" 또는 "치료적으로 유효한 양"은 바람직한 효과를 제공하기 위한 활성 제제의 비독성이지만 충분한 양을 의미한다. "유효한"인 활성 제제의 양은 개개인의 나이와 일반적인 상태, 특히 활성 제제 또는 제제들 등에 의존하여 대상물에서 대상물에 따라 다변할 것이다. 따라서, 정확한 "유효한 양"을 특정하는 것은 항상 가능하지 않다. 그러나, 어떤 개개의 경우에 있어서 적절한 "유효한 양"은 루틴한 실험화를 사용하여 이 기술 분야의 통상인에 의해 결정되어 질 수 있다.
여기서 사용된 것으로, 용어 "신장된 방출" 또는 "지연된 방출"은 연장된 시간의 기간에 걸쳐 약물의 점진적인 방출을 제공하는 약물 제형을 언급한다.
여기서 사용된 것으로, 용어 "절식된" 환자, "절식 상태" 또는 "절식"은 어떤 음식도 먹이지 않은, 즉 적어도 하나의 활성 제제를 포함하는 본 발명의 경구 제형의 투여 전에 적어도 10시간 동안 절식한 환자 그리고 아무 음식도 먹이지 않고 제형의 투여 후 적어도 4시간 동안 절식을 지속한 환자를 언급한다. 제형은 바람직하기로는 절식 기간 동안 240ml의 물로 투여되어 지고 그리고 물은 섭취 1시간 전 및 1시간 후까지 자유롭게 허용되어 질 수 있다.
여기서 사용된 것으로, 용어 "음식을 먹인 환자", "음식을 먹인 상태" 또는 "음식 먹인"은 밤 세워 적어도 10시간 동안 절식하고 그런 다음 시험 제형의 일차 섭취 30분 전에 시작하는 전체 시험 음식을 소비하는 환자를 언급한다. 본 발명의 제형은 식사 완료 후 5분 내에 240 ml의 물로 투여되어 진다. 그런 다음 음식은 복용 후 적어도 4시간 동안 허용되지 않는다. 물은 섭취 1시간 전 및 1시간 후까지 자유롭게 허용되어 질 수 있다. 고지방 시험 식사는 대략적으로 50%의 칼로리 함량이 식사의 지방 함량으로부터 유래되는 환자에게 대략적으로 1000칼로리를 제공한다. 대표적인 고 지방 고 칼로리 시험 음식은 150 단백질 칼로리, 250탄수화물 칼로리 및 500 내지 600 지방 칼로리를 제공하는 버터에 푸라이된 두 개의 계란, 베이컨 두 줄, 버터가 있는 토스트 두 쪽, 해시 브라운 포테이토 4온스 및 전지 우유 8온스를 포함한다. 고 지방 식사는 페노피브르산의 음식 연구의 임상적인 효과에 사용되어 질 수 있다. 이러한 고 지방 시험 식사를 섭취한 환자는 여기서는 "고 지방 음식을 먹은 상태" 하에 있는 것으로 언급한다. 저지방 시험 식사는 대략적으로 30%의 칼로리 함량이 식사의 지방 함량으로부터 유래되는 환자에게 대략적으로 500칼로리를 제공한다. 이러한 저 지방 시험 식사를 섭취한 환자는 여기서는 "저 지방 음식을 먹은 상태" 하에 있는 것으로 언급한다.
여기서 상호 호환적으로 사용된 것으로, 여기서 사용된 용어 "제형", "형태" 또는 "복용 형태"는 소망하는 치료적 효과를 달성하기 위해 충분한 활성 제제의 양을 함유하는 약학적 조성물의 어떤 형태를 지칭한다. 과복용 없이 효과적인 방식으로 가장 효과적인 결과를 제공하는 투여의 빈도 수는 그 약학적 특징 및 그 물리적 특징 양자를 포함하는 특정한 활성 제제의 특징으로 다양하게 변할 것이다.
여기서 사용된 것으로, 용어 "친수성 폴리머"는 여기에 한정되는 것은 아니지만, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG"), 크산탄 검, 알지네이트, 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 가교 호모폴리머 및 아크릴 산의 공중합체 및 팽윤 및/또는 겔-형성 특성을 갖는 다른 약학적으로 허용될 수 있는 기질 및 이들의 조합을 포함한다.
여기서 사용된 것으로, 용어 용액의 "이온 강도"는 용액 내의 이온의 농도 또는 용액 내의 이온의 농도의 기능을 의미한다. 이것은 이온의 농도의 몰 수 및 이온의 전하에 기초하여 계산되어 질 수 있다.
여기서 사용된 것으로, 용어 "IDR"은 고유의 용해 비율의 약어이다. 고유의 용해 비율은 용해 배지의 표면적, 교반 또는 회전 속도, pH 및 이온 강도와 같은 조건이 일정하게 유지될 때 약학적으로 허용가능한 성분의 용해의 비율이다.
여기서 사용된 것으로, 용어 "불활성 기질"은 (a) 다른 산화물, 셀룰로스, 유기 폴리머 및 기타 물질을 단독으로 또는 혼합물로 포함하는 수 불용성 기질 또는 시드; 또는 (b) 다른 무기 염, 당, 불필요물 및 기타 물질을 단독으로 또는 혼합물로 포함하는 수 가용성 기질 또는 시드를 언급한다.
여기서 사용된 것으로, 용어 "멤브레인"은 수성 용액이나 체질적으로 액체가 투과할 수 있는 막이나 층을 언급하는 것이고 그리고 또한 활성 제제를 투과할 수 있다.
여기서 사용된 것으로, 용어 "변형된"은 약물의 방출이 즉시적이지 않는 약물 함유 제형을 언급한다 (예를 들어, 여기에 레퍼런스로 합체된, Guidance for Industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution , Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation, U.S. Department of Health and Human services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research ("CDER"), September 1997 CMC 8, page 34 참고). 변형된 제형에 있어서, 상기 제형의 투여는 흡수 풀 내로 약물 또는 활성 제제의 즉시적인 방출로 귀결되지는 않는다. 이 용어는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)에서 정의된 바와 같이 "비즉시적 방출"가 상호 호환적으로 사용되어 진다.
여기서 사용된 것으로, 용어 "변형된 방출"은 신장된 방출, 지연된 방출 및 조절된 방출 제형을 포함한다.
여기서 사용된 것으로, "약학적으로 허용 가능한 부형제" 또는 "약학적으로 허용 가능한 부가제"의 인용구에서와 같이, 구 "약학적으로 허용 가능한"은 비독성이거나 또는 그렇지 않으면 약물학적으로 허용 가능한 물질을 의미한다.
여기서 사용된 것으로, 용어 "가용성 염"은 25℃에서 물 중에서의 용해도가 16.1 mg/ml 보다 큰 모든 페노 산 염을 의미한다.
여기서 사용된 것으로, 용어 "대상물"은 인간 또는 비인간을 포함하는 동물, 바람직하기로는 포유동물을 언급한다. 용어 환자 및 대상물은 여기서 상호 호환적으로 사용될 수 있다.
여기서 사용된 것으로, 용어 이온 강도의 "실질적으로 독립적인"은 용해 배지 안에서 타블렛 제형으로부터 약물인 페노피브르산 염의 방출이 용해 배지의 이온 강도의 변화에 거의 영향을 받지 않는 것으로, 즉 용해가 8시간 내의 각 시점에서 낮은 (0.05M) 그리고 높은 (0.3M) 이온 강도의 배지에서 수행될 때 방출된 약물의 %에서의 차이가 25% 이하인 것을 의미한다.
여기서 사용된 것으로, 용어 "처리하는" 및 "치료"는 증상의 심각성 및/또는 빈도에서의 감소, 증상 및/또는 격고 있는 원인의 제거, 증상 및/또는 이들의 격고 있는 원인의 발현의 예방, 및 손상의 재선 또는 재치료를 언급한다. 따라서, 예를 들어, "환자를 "치료하는"은 감수성 있는 개개인에 있어 특정한 질환이나 부작용의 생리학적 사건의 방지 뿐 아니라 질환이나 질병을 저해하거나 퇴화를 유발함에 의해 개개인의 임상적 증상의 치료를 포함한다.
I. 염의 선택
용해 비율 및 붕해 시간
본 출원인들은 페노브르산 염 제형에서 염의 선택이 제형의 강력함에 영향을 미친다는 것을 확정하였다. 본 출원인들은 일곱 가지의 다른 염의 페노피브르산 및 페노피브르산 단독을 포함하는 페노피브르산 제형의 방출 비율을 연구하였다. 연구된 제형의 각각에 대한 성분들은 표 2에 나타냈다. 타블렛을 만들기 위해 사용된 방법은 표 2에 따라 실시예 1에 기술되어 있다.
각 염의 용해도는 실시예 2에 따라 결정되어 졌다. 마찬가지로, 각 염의 페노피브르산에 대한 IDR 값은 실시예 3에 따라 결정되어 졌다. 페노피브르산의 염 및 이들의 각각의 용해도 및 IDR은 표 4에 나타냈다.
본 출원인은 상술한 바와 같은 단일 pH 방법을 사용하여 높은 그리고 낮은 이온 강도에서 용해 배지 내에서 각각의 페노피브르산 염 제형의 용해 비율을 결정했다. 표 4는 0.05M 및 0.3M에서 8시간 후에 용해된 % 및 이들 이온 강도에서 각 제형에 대한 차이를 나타냈다. 본 출원인들은 이들의 발견을 도 1에 묘사하였다. 도 1에서의 그래프는 각 페노피브르산 염 제형에 대한 IDR 대 8시간에서의 용해 값에서의 차이를 그렸다. 도 1및 표 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 보다 큰 염 용해도와 보다 높은 IDR 값을 갖는 페노피브르산 염이 (8시간에서의 용해 값에서의 차이이고 그리고 프로필 전체를 통해 높은 그리고 낮은 이온 강도에 비교할 때 적은 것인) 용해 배지의 이온 강도에 덜 민감하다.
도 2 내지 9는 0.05M 및 0.3M 이온 강도 용해 배지에서 페노피브르산 염 및 페노피브르산 제형에 대한 용해 프로필을 보여준다(표 5는 낮은 이온 강도의 배지에서 시험된 제형에 대한 용해 데이터를 보여 주고, 표 6은 높은 이온 강도의 배지에서 시험된 제형에 대한 용해 데이터를 보여 준다). 이들 도면으로부터 알 수 있는 바와 같이, 보다 가용성인 페노피브르산 염을 갖는 제형이 보다 강력하고 그리고 따라서 방출 비율이 용해 배지의 이온 강도에 덜 민감하다.
Figure 112009021823201-PCT00001
실시예 1
타블렛 제조:
과립 내 성분들은 그래뉼레이터(또는 믹서) 안에 부가되어 지고 그리고 그래뉼레이터에 적절한 양의 물의 점진적인 부가와 최적의 그래뉼화가 달성될 때까지 과립화가 따르면서 건조 혼합되었다. 그래뉼화는 그런 다음 만일 부가적인 시간의 기간이 필요하다면 습윤 중량화되고 그런 다음 오븐이나 유동 층 건조기에서 건조되었다. 건조된 과립은 핏쯔밀을 사용하거나 또는 수동으로 메쉬를 사용하여 걸러졌다. 이산화 실리콘 및 HPC Exf가 40-메쉬 스크린을 통해 스크린되어 졌다. 갈아진 그래뉼 및 스크린된 이산화 실리콘과 HPC가 V-블렌더 내에 사입되어 지고 그리고 5분 동안 ~ 26 rpm에서 혼합되었다. SSF는 40-메쉬 스크린을 통해 스크린되어 졌다. 스크린된 SSF는 블렌더 내에 부가되어 지고 그리고 부가적 5분 동안 혼합되었다. 그래뉼은 계량되어 지고 그리고 275 mg/타블렛의 목표 중량으로 테이블 내에 계측하는 라운드를 사용하여 압착되어 진다. 목표 타블렛 경도는 ~20 SCU이다.
실시예 2
용해도 결정:
물 중에서 페노피브르산 염의 용해도 값은 25℃에서 결정되었다. 염은 글라스 바이얼 내에 계량되어 지고 그리고 물이 부가되었다. 현탁액은 끝에서부터 끝까지 약 2일 동안 25℃ 수조에서 회전되었다. 현탁액의 pH가 측정되었다. 잔여 고형체가 그런 다음 0.45㎛ PTFE 멤브레인 필터를 통한 여과를 통하여 제거되어 진다. 얻어진 포화 용액은 HPLC 이동 상 내에서 적절하게 희석되어 지고, 그리고 아래에 기술된 HPLC 어세이에 의하여 분석되었다(표 3). 수집된 잔여 고형체의 분말 x-레이 회절 패턴은 실험의 종단점에서 기록되었다.
HPLC 분석:
페노피브르산에 대한 HPLC 어세이 .
변수 조건
컬럼 Waters Symmetry Shieldⓡ RP18, 5 mm, 250x4.6 mm
오토샘프러 온도 대기온도
컬럼 온도 ~ 35 ℃
플로우 레이트 ~ 1 ml/min
검출 파장 286 nm
주입 부피 25 ml
이동 상 A 물에서 25 mM K2HPO4, pH는 H3PO4로 2.5로 조정
이동 상 B 아세토니트릴
이소크래틱 용리 A/B = 40/60
지연 시간 ~ 8 분
실시예 3
고유 용해 비율 (IDR):
펜피브르 산의 염의 IDR은 pH 4.0 또는 pH 6.8에서 50 mM 소디움 시트레이트 완충액에서 결정되었다(μ=　0.155　M with NaCl).
염의 펠렛이 일 분의 체류 시간으로 1300 파운드 힘 하에서 스테인레스 스틸 다이 안에서 ca. 100 mg의 컴파운드를 압착함에 의해 제조되었다. 타블렛을 포함하는 다이는 37℃에서 400 mL의 용해 배지에 침지되었다. 용액은 교반자에 의해 ~60　rpm으로 교반되었다. 각 시점에 있어서, 3 mL의 샘플이 회수되고 그리고 여과되었다. 일차 절반의 여액을 버린 후, 나머지가 수집되고 그리고 상기한 HPLC 방법에 의해 분석되었다. 용해 배지들의 전체 부피는 37℃에서 신선한 완충액으로 각 데이터 점에서 손실 부피를 다시 채움에 의해 일정하게 유지되었다.
염 용해도(mg/ml) IDR* 8시간에 0.05M에서 % 8시간에 0.3M에서 % 8시간에서 차이
콜린 >300 14.50 80.0 58.6 21.4
디에탄올아민 >250 12.80 69.2 55.5 13.7
에탄올아민 19.0 8.05 66.3 50.1 16.2
메트포르민 16.1 7.09 55.2 98.8 43.6
프로카인 7.2 1.06 37.0 101.6 64.6
트리스 5.45 0.67 32.0 107.5 75.5
칼슘 0.36 0.10 19.6 95.3 75.7
유리산 0.265 0.30 21.6 103.5 81.9
*IDR mg/min/㎠에 대한 유닛트; pH 6.8에서 측정된 IDR
시간 (h) pH 6.0의 0.05M 인산염 버퍼에서 제형의 용해(65.5% 적하)
A 유리산 B 콜린 C 디에탄올아민 D 에탄올 아민 E 메트 포르민 F 프로카인 G 트리스 H 칼슘
0.5 1.6 12.2 9.5 8.0 8.3 4.9 5.2 1.1
1 2.4 19.3 15.1 13.3 12 7.3 7.8 2.2
2 5 31.8 24.3 22.5 19.8 12.4 12.0 4.7
4 10.5 51.8 40.5 38.1 32.8 21.4 19.4 9.4
6 55.6 52.4 44.3 29.5 25.6 14.3
8 21.6 80 69.2 66.3 55.2 37.0 32.0 19.6
10 81.4 78.9 65 43.9 37.4 24.0
12 32.1 98.7 74.3 50.5
시간 (h) pH 6.0의 0.3M 인산염 버퍼에서 제형의 용해(65.5% 적하)
A 유리산 B 콜린 C 디에탄올아민 D 에탄올 아민 E 메트 포르민 F 프로카인 G 트리스 H 칼슘
0.5 82.9 10.6 10.4 7.8 97 101.2 106.5 1.7
1 95.6 15.3 15.6 12.3 97.9 101.4 107.0 5.3
2 101 23.8 23.6 19.9 98.2 101.4 107.0 30.8
4 102.9 37.9 36.0 32.0 98.5 101.4 107.2 78.3
6 46.3 41.8 98.6 101.4 107.3 89.9
8 103.5 58.6 55.5 50.1 98.7 101.6 107.5 95.3
10 63.8 57.3 98.8 101.8 107.7 98.4
12 103.8 73.7 98.9 101.7
본 출원인은 또한 페노피브르산 염 제형의 붕해 시간을 측정하였고, 그리고 염이 보다 가용성일수록 배지의 이온 강도에 의해 충격받을 수 있는 붕해 시간이 보다 적다는 것을 결정하였다. 붕해 시간을 측정하기 위한 방법은 실시예 4에 나타냈다. 콜린 페노피브르산 염, 디에탄올아민 페노피브르산 염 및 페노피브르산에 대한 붕해 시간은 표 7에 나타냈다.
실시예 4
붕해
붕해 시간은 가열(37℃)된 수성 배지(900 ml 0.05M KH2PO4 pH 6.0 and 900 ml 0.3M KH2PO4 pH 6.0). 내에 타블렛을 떨어트림에 의해 결정되었다. 타블렛은 그런 다음 이들이 완전히 붕해될 때까지 일정한 고정 비율로 위 아래로 빠르게 움직여지고, 붕해 시간이 분으로 기록되어 졌다.
붕해 배지 pH 6.0 붕해 시간(분)
콜린 (B) 디에탄올아민 (C) 페노피브르산 (A)
0.3 M 인산염 버퍼 47±5 39±3.6 11±1
0.05 M 인산염 버퍼 66±1 71±12 486±17
차이 (분) 19 32 475
II . 페노피브르산 농축의 염
본 출원인들은 제형에 있어서 페노피브르산 염의 백분율이 또한 제형의 강력함에 영향을 미친다는 것을 밝혀냈다. 본 출원인들은 페노피브르산 염 또는 페노피브르산의 다른 백분율을 가진 제형들을 비교하였으며, 그리고 페노피브르산 염 또는 페노피브르산의 다른 백분율이 33 내지 75 사이일 때 제형이 가장 강력하였다는 것을 알았다. 본 출원인들은 제형의 붕해 비율에 대한 붕해 배지의 이온 강도의 충격을 평가함에 의해 제형 A 및 B(표 2에 표시된 것)에 대해 제형 I 및 K(표 8에 표시된 것)의 강력함을 비교했다. 도 10 및 11은 다른 농도 활성 성분의 제형에 대한 용해 곡선을 묘사하였다. 도 10은 32.5% 약물 적하를 한 제형 I 및 K 의 방출 비율을 보여주고 그리고 도 11은 높은 그리고 낮은 이온 강도의 용해 배지에서 65.5% 약물 적하에서 제형 A 및 B의 방출 프로필을 보여 준다. 본 출원인들은 페노피브르산 염 제형들의 용해 프로필이 보다 높은 약물 적하에서 이온 강도에 의해 거의 영향을 받지 않는다는 것을 밝혔다.
Figure 112009021823201-PCT00002
III . 엔테릭 코팅
본 발명자들은 엔테릭 코팅의 존재 또는 부존재가 제형의 강력함에 얼마간의 영향을 가질 수 있다는 것을 결정하였다. 본 출원인들은 코팅을 한 것과 그리고 하지 않은 페노피브르산 콜린 염의 용해 프로필을 비교하였다. 코팅을 한 것과 그리고 하지 않은 시험된 제형의 조성물은 표 9에 나타냈다. 이들 타블렛들은 실시예 5의 제조 공정에 따라 제조되었다. 도 12는 0.05 M 및 0.3 M 용해 배지에서 용해될 때 도포된 그리고 도포되지 않은 타블렛의 용해 프로필을 나타낸다. 도 12에 나타난 바와 같이, 도포된 바트렛의 용해는 용해 배지의 이온 강도에 의해 거의 영향을 받지 않는다.
페노피브르산 콜린 염 (코팅을 하거나 하지 않음)
과립 내
페노피브르산 콜린 염 65
HPMC K15M 15
Avicel PH101 15.75
PVP K30 3.0
과립 외
이산화 실리콘 0.75
마그네슘 스테아레이트 0.5
코팅(선택사항)
Eudragit L30 D55 10.61
탈크 5.31
트리에틸 시트레이트 1.59
실시예 5
도포된 그리고 도포되지 않은 타블렛에 대한 제조공정:
그래뉼화는 최적의 그래뉼화가 달성되어 질 때까지 점진적인 물의 부가가 따르는, 분말을 건조 혼합함에 의해 제조되었다. 그래뉼화는 그런 다음 그런 다음 만일 부가적인 시간의 기간이 필요하다면 습윤 중량화되고 그런 다음 오븐이나 유동 층 건조기에서 건조되었다. 건조된 과립은 핏쯔밀을 사용하여 분쇄되거나 또는 수동으로 메쉬를 사용하여 걸러지고, 그런 다음 마그네슘 스테아레이트와 같은 과립외 부형제와 혼합되었다. 최종 혼합물은 계량되고 그리고 컴프레션 머신을 사용하여 타블렛으로 타정되었다. 타블렛은 팬 코터를 사용하여 선택적으로 도포되어 졌다.
이 기술분야의 통상은 본 발명이 여기에 내재하는 것뿐 아니라 목적을 달성하고 그리고 목표 및 언급된 이점을 얻기 위하여 변형되어 질 수 있다고 용이하게 인식할 것이다. 여기에 기술된 조성물, 제형, 방법, 절차, 처리, 분자, 특징적인 화합물들은 바람직한 실시형태의 대표적인 것으로 나타내어 지고, 예시적이며, 그리고 본 발명의 범주를 한정하기 위해 의도된 것이 아니다. 이 기술 분야의 통상인에게 있어서 구성의 다양화 및 변형은 본 발명의 범주 및 기술 사상에서 벗어나지 않고도 여기에 개시된 발명으로부터 이루어 질 수 있다고 확실하게 인식되어 질 수 있을 것이다.
명세서에서 언급된 모든 특허 및 공보들은 본 발명이 관련된 기술 분야의 통상인의 수준에서 지시적인 것이다. 모든 특허 및 공보들은 마치 각각의 개개의 공보들이 특징적으로 그리고 각각이 레퍼런스에 의해 합체되어 지도록 지시되어 진 것 같이 동일한 정도로 레퍼런스로 여기에 합체되어 진다.
적절하게 여기에 도시적으로 기술되어진 본 발명은 여기에 특징적으로 개시되지 않은 어떤 요소나 요인, 제한이나 제한들의 부재로 될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 여기 용어 "포함하는", "로 필수적으로 구성되는" 및 "구성되는"의 각 하나는 다른 두 개의 용어의 어느 하나로 대체되어 질 수 있다. 채용되어 진 용어 및 표현은 제한이 아니라 설명의 용어로 사용되어 지고, 그리고 이러한 용어 및 표현의 사용에 있어서 도시되고 그리고 기술된 특징 및 그들 부분의 어느 동등한 것을 배제하는 의도는 없지만, 다양한 변경이 본 발명의 청구된 범위 내에서 가능하다고 인식되어 진다. 따라서, 비록 본 발명이 바람직한 실시형태 및 최적의 특징에 의해 특징적으로 개시되어 있지만, 여기에 개시된 개념의 변형 및 다변화가 이 기술분야의 통상인에게 재분류될 수 있고, 그리고 이러한 변형 및 다변화도 첨부된 청구항에 한정된 본 발명의 범주 내인 것으로 고려되어 진다고 이해되어야 할 것이다.

Claims (13)

  1. 활성 제제는 페노피브르산의 염이고 그리고 여기서 상기 활성 제제의 용해도는 수(水) 중에서 16.1 mg/ml 보다 큰 친수성 폴리머 매트릭스에 상기 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 활성 제제의 용해도는 수 중에서 적어도 19.0 mg/ml임을 특징으로 하는 변형된 방출 제형.
  3. 활성 제제는 페노피브르산의 염이고 그리고 여기서 상기 활성 제제의 고유 용해 비율(IDR)은 pH 6.8에서 7.09mg/min/㎠ 보다 큰 친수성 폴리머 매트릭스에 상기 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형.
  4. 제 1항 또는 제 3항에 있어서, 상기 친수성 폴리머 매트릭스는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스임을 특징으로 하는 변형된 방출 제형.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 IDR은 적어도 pH 6.8에서 8.05mg/min/㎠임을 특징으로 하는 변형된 방출 제형.
  6. 활성 제제는 페노피브르산의 염이고 그리고 더욱이 여기서 시점 0.5, 1, 2, 4, 6, 및 8 시간에 용해된 백분율의 차이는 0.05M 및 0.3M의 용해 배지에서 용해될 때 25% 보다 크지 않은 친수성 폴리머 매트릭스에 상기 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 제형 내의 활성 제제의 백분율은 33% 내지 75% 사이임을 특징으로 하는 변형된 방출 제형.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 제형 내의 활성 제제의 백분율은 50% 내지 75% 사이임을 특징으로 하는 변형된 방출 제형.
  9. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 상기 제형의 방출 비율은 용해 배지의 이온 강도에 실질적으로 독립적임을 특징으로 하는 변형된 방출 제형.
  10. 활성 제제는 페노피브르산의 염이고 그리고 여기서 0.3M 또는 0.05M 이온 강도의 배지에서 용해될 때 활성 제제의 붕해 시간에서의 차이는 475분 보다 적은 친수성 폴리머 매트릭스에 상기 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형.
  11. 제 10항에 있어서, 0.3M 또는 0.05M 이온 강도의 배지에서 용해될 때 활성 제제의 붕해 시간에서의 차이는 100분 보다 적은 것임을 특징으로 하는 변형된 방출 제형
  12. 활성 제제는 페노피브르산의 염이고 그리고 상기 염은 콜린, 에탄올아민 및 디에탄올아민으로 구성된 군에서 선택되어 진 것이고, 그리고 여기서 상기 활성 제제의 용해도는 수 중에서 16.1 mg/ml 보다 큰 친수성 폴리머 매트릭스에 상기 활성 제제를 포함하는 변형된 방출 제형.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 친수성 폴리머 매트릭스는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 것을 특징으로 하는 변형된 방출 제형.
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