CN102304103A - 一种非诺贝特酸盐、制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非诺贝特酸盐、制备方法、药物组合物及应用，该非诺贝特酸盐的结构通式为：
或
，其中，X为亚甲基、O、CH3-N或CH3-CH；R1为甲基；m=0、1、2、3或4；R2为H或甲基；R3为HOCH2CH2OCH2CH2—、HOCH2CH2CH2—、HOCH2CH(OH)CH2—、HOCH2CH2—、HOCH2C(CH3)2—、(HOCH2)2CCH3—或HOCH2CH(CH3CH2)—。本发明提供的非诺贝特酸盐较目前常用的非诺贝特在水中的溶解度显著提高，在1ml纯水中的溶解度均大于1mg，最高可达100mg以上，因此容易被人体吸收，生物利用度也相应明显提高。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种非诺贝特酸盐、制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
高血脂症是一类严重威胁人类健康的疾病，包括高胆固醇、高甘油三酯、高低密度脂蛋白等，这三种疾病造成一系列临床上的常见疾病，如冠心病、心绞痛、心肌梗死等。高血脂疾病为常见病，多发病，随着中国人口老龄化的到来，高血脂疾病将会逐年增多。
非诺贝特片剂已收载于中国药典，是目前治疗高血脂症的首选药物。非诺贝特类药物可以有效降低低密度脂蛋白和超低密度脂蛋白水平，同时可以增加高密度脂蛋白水平，降低甘油三酯水平，适用于高胆固醇血症、高甘油三酯血症及混合型高脂蛋白血症、高尿酸血症、继发性高脂蛋白血症、高脂血症伴糖尿病、高血压及其它心血管疾病的治疗。非诺贝特类药物通常采用口服的方式，人体口服后，通常在十二指肠和其他胃肠道部位吸收，然后代谢出活性成分非诺贝特酸2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸。非诺贝特类药物目前存在的最大的难题是水溶性极差，如目前常用的非诺贝特即2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸异丙酯非常难溶于水，因此不易被人体吸收，生物利用度极低。
目前为了解决非诺贝特类药物水溶性差的问题，人们也进行了各种尝试。例如活性成分微粉化、添加表面活性剂以及非诺贝特与表面活性剂的共微粉化等技术。但这些技术不仅工艺复杂，而且效果并不理想，无法从根本上解决非诺贝特难溶于水，在人体内吸收利用率低的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种水溶性良好的非诺贝特酸盐。
本发明的目的还在于提供一种非诺贝特酸盐的晶体。
本发明的目的还在于提供一种非诺贝特酸盐的制备方法。
本发明的目的还在于提供一种以本发明非诺贝特酸盐为活性成分的药物组合物。
另外，本发明的目的还在于提供一种非诺贝特酸盐的应用。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种非诺贝特酸盐，由非诺贝特酸与胺反应制得，所述非诺贝特酸盐的结构通式为：
或
，
其中，
X为亚甲基、O、CH3-N或CH3-CH；R1为甲基；m=0、1、2、3或4；R2为H或甲基；R3为HOCH2CH2OCH2CH2—、HOCH2CH2CH2—、HOCH2CH(OH)CH2—、HOCH2CH2—、HOCH2C(CH3)2—、(HOCH2)2CCH3—或HOCH2CH(CH3CH2) —。
优选的，所述的非诺贝特酸盐为：非诺贝特酸哌啶盐、非诺贝特酸2-甲基哌啶盐、非诺贝特酸3-甲基哌啶盐、非诺贝特酸4-甲基哌啶盐、非诺贝特酸2,2,6,6-四甲基哌啶盐、非诺贝特酸吗啡啉盐、非诺贝特酸N-甲基哌嗪盐、非诺贝特酸二甘醇胺盐、非诺贝特酸3-氨基丙醇盐、非诺贝特酸3-氨基甘油盐、非诺贝特酸N-甲基氨基乙醇盐、非诺贝特酸2-氨基-2-甲基丙醇盐、非诺贝特酸2-氨基-2-甲基1,3-丙二醇盐或非诺贝特酸2-氨基-1-丁醇盐。
一种非诺贝特酸3-氨基丙醇盐晶体，化学结构式为：
非诺贝特酸3-氨基丙醇盐晶体为单晶结构，属单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数：a=18.5201(5) ?，b=9.1733(2) ?，c=12.3065(3) ?，β=106.177(3)o，晶胞体积V=2007.97(9) ?3，晶胞内分子数Z=4，吸收系数μ=0.220mm-1。
一种非诺贝特酸盐的制备方法，在溶剂中加入非诺贝特酸和胺，得反应液，之后通过室温条件下搅拌或加热使反应液至澄清，然后降至室温或者冷却，析出固体，过滤，滤饼经洗涤、干燥，得到非诺贝特酸盐。
其中所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或几种。优选乙酸乙酯、乙醚或者二者同其他几种溶剂的混合溶剂。
非诺贝特酸和胺的摩尔比为：非诺贝特酸:胺=1:（0.9～1.5）。优选非诺贝特酸和胺的摩尔比为：非诺贝特酸:胺=1:（1.0～1.1）。
一种以上述非诺贝特酸盐为活性成分的药物组合物，由非诺贝特酸盐和辅助剂组成，非诺贝特酸盐与辅助剂的重量配比为：非诺贝特酸盐:辅助剂=1:（10～20）。所述的辅助剂为淀粉、可压性淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙二水物、磷酸氢钙、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、硫酸镁、糖浆、月桂醇硫酸镁和微粉硅胶中的一种或几种。
一种上述非诺贝特酸盐在制备用于治疗高血脂症疾病药物中的应用。
本发明提供的非诺贝特酸盐在体内经吸收后可代谢出活性成分非诺贝特酸即2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸，因此可用于制备治疗高血脂症疾病的药物。
本发明提供的非诺贝特酸盐较目前常用的非诺贝特在水中的溶解度显著提高，在1ml纯水中的溶解度均大于1mg，最高可达100mg以上，因此容易被人体吸收，生物利用度也相应明显提高。
附图说明
图1为本发明实施例9中非诺贝特酸3-氨基丙醇盐单晶的晶体结构图；
图2为本发明实施例9中非诺贝特酸3-氨基丙醇盐单晶的晶胞堆积图。
具体实施方式
实施例1
非诺贝特酸哌啶盐，其结构式为：
非诺贝特酸哌啶盐的制备方法：将3.18g 非诺贝特酸 (10 mmol) 溶解于20ml 乙醇中，加入 0.8g哌啶（10mmol），加热回流0.5小时，冷却至室温，逐渐析出白色沉淀，过滤，收集沉淀并用乙醇洗涤，真空干燥，得非诺贝特酸哌啶盐白色固体3.18g，收率80%。熔点148-149℃，核磁分析数据1H NMR（400MHz，d6-DMSO）：δ7.68-7.61 (m, 6H)，6.90 (bs, 2H)，2.89 (bs,4H )，1.58-1.47 (m, 12H)。
实施例2
非诺贝特酸2-甲基哌啶盐，其结构式为：
非诺贝特酸2-甲基哌啶盐的制备方法：将3.18g 非诺贝特酸 (10 mmol) 溶解于20ml 乙醇中，加入0.94g 2-甲基哌啶（10mmol），加热回流0.5小时，冷却至室温，逐渐析出白色沉淀，过滤，收集沉淀并用乙醇洗涤，真空干燥，得非诺贝特酸2-甲基哌啶盐白色固体3.05g，收率 74%。熔点135-136℃，核磁分析数据1H NMR（400MHz，d6-DMSO）：δ7.69-7.58 (m, 6H), 6.91 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.10 (d, J=12.4Hz, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 1.68-1.64 (m,3H), 1.59-1.51 (m, 7H), 1.41-1.27 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.4Hz, 3H)。
实施例3
非诺贝特酸3-甲基哌啶盐，其结构式为：
非诺贝特酸3-甲基哌啶盐的制备方法：将3.18g 非诺贝特酸 (10 mmol) 溶解于20ml 乙醇中，加入0.94g 3-甲基哌啶（10mmol），加热回流0.5小时，冷却至室温，逐渐析出白色沉淀，过滤，收集沉淀并用乙醇洗涤，真空干燥，得非诺贝特酸3-甲基哌啶盐白色固体 3.25g，收率79%。熔点131℃，核磁分析数据1H NMR（400MHz，d6-DMSO）：δ 7.69-7.58 (m, 6H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.08 (d, J=12Hz, 1H), 3.01 (d, J=10Hz, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.31 (t, J=12Hz, 1H), 1.69-1.63 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 0.81 (d, J=6.4Hz, 3H)。
实施例4
非诺贝特酸4-甲基哌啶盐，其结构式为：
非诺贝特酸4-甲基哌啶盐的制备方法：将3.18g非诺贝特酸 (10 mmol) 溶解于20ml乙醇中，加入1.41g 4-甲基哌啶（15mmol），加热回流0.5小时，冷却至室温，逐渐析出白色沉淀，过滤，收集沉淀并用乙醇洗涤，真空干燥，得非诺贝特酸4-甲基哌啶盐白色固体 3.17g，收率77%。熔点132-133℃，核磁分析数据1H NMR（400MHz，d6-DMSO）：δ 7.69-7.59 (m， 6H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.12(d, J=12.4Hz, 2H), 2.73-2.67(m,2H,), 1.64 (d, J=12.3Hz, 2H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.26-1.16 (m, 2H), 0.86(d, J=6.4Hz, 3H)。
实施例5
非诺贝特酸2,2,6,6-四甲基哌啶盐，其结构式为：
。
非诺贝特酸2,2,6,6-四甲基哌啶盐的制备方法：将3.18g非诺贝特酸 (10 mmol) 溶解于20ml 乙醇中，加入1.38g 4-甲基哌啶（10mmol），加热回流0.5小时，冷却至室温，逐渐析出白色沉淀，过滤，收集沉淀并用乙醇洗涤，真空干燥，得非诺贝特酸2,2,6,6-四甲基哌啶盐白色固体 3.46g，收率76%。熔点152-153℃，核磁分析数据1H NMR（400MHz，d6-DMSO）：δ 7.68 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.62-7.59 (m, 4H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.49-1.47 (m, 10H), 1.28 (s, 12H)。
实施例6
非诺贝特酸吗啡啉盐，其结构式为：
非诺贝特酸吗啡啉盐的制备方法：将3.18g非诺贝特酸 (10 mmol) 溶解于20ml 乙醇中，加入0.83g 吗啡啉（10mmol），加热回流0.5小时，冷却至室温，逐渐析出白色沉淀，过滤，收集沉淀并用乙醇洗涤，真空干燥，得非诺贝特酸吗啡啉盐白色固体 3.25g，收率81%。熔点128-130℃，核磁分析数据1H NMR（400MHz，d6-DMSO）：δ 7.70-7.59 (m, 6H), 6.91 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.66 (t, J=4.4Hz, 4H), 2.91 (d, J=4.0Hz, 4H), 1.51 (s, 6H)。
实施例7
非诺贝特酸N-甲基哌嗪盐，其结构式为：
非诺贝特酸N-甲基哌嗪盐的制备方法：将3.18g 非诺贝特酸 (10 mmol) 溶解于20ml 乙醇中，加入0.86g N-甲基哌啶（9mmol），加热回流0.5小时，冷却至室温，逐渐析出白色沉淀，过滤，收集沉淀并用乙醇洗涤，真空干燥，得非诺贝特酸N-甲基哌嗪盐白色固体 2.98g，收率72%。熔点130-131℃，核磁分析数据1H NMR（400MHz，d6-DMSO）：δ 7.70-7.59 (m, 6H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 2.92 (t, J=5.0Hz, 4H), 2.41 (s, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)。
实施例8
非诺贝特酸二甘醇胺盐，其结构式为：
非诺贝特酸二甘醇胺盐的制备方法：将2.1g 非诺贝特酸 (6.6 mmol)和0.72g二甘醇胺（6.8mmol）加入25ml乙酸乙酯中，加热回流0.5小时，冷却至室温，逐渐析出白色沉淀，过滤，收集沉淀并用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得非诺贝特酸二甘醇胺盐白色固体2.38g，收率85%。熔点102℃，核磁分析数据1H NMR（400MHz，D2O）：δ 7.67-7.62(m, 4H), 7.47 (m, 2H), 6.86 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.58-3.56 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 1.52 (s, 6H)。
实施例9
非诺贝特酸3-氨基丙醇盐，其结构式为：
非诺贝特酸3-氨基丙醇盐的制备方法：将3g 非诺贝特酸（9.4mmol）加入30ml乙酸乙酯，常温搅拌下，加入含0.81g 3-氨基丙醇（10.8mmol）的乙酸乙酯溶液，并用3ml乙酸乙酯洗涤后加入反应体系，反应体系逐渐变为澄清，之后逐渐析出白色沉淀，反应体系加热至50度并保持20min，反应体系缓慢降至室温，约1.5小时，并在室温搅拌1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥后得非诺贝特酸3-氨基丙醇盐白色固体3.46g，收率88%。熔点142℃，核磁分析数据1H NMR（400MHz，D2O）：δ 7.65 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.67 (d, J=6.2Hz, 2H), 3.05 (d, J=7.4Hz, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.56 (s, 6H)。
非诺贝特酸3-氨基丙醇盐单晶，对该单晶进行单晶X-射线衍射试验，鉴定其结构，经结构解析确定该单晶的结构式为：
属单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数：a=18.5201(5) ?，b=9.1733(2) ?，c=12.3065(3) ?，β=106.177(3)o，晶胞体积V=2007.97(9) ?3，晶胞内分子数Z=4，吸收系数μ=0.220mm-1。该单晶的晶体结构图见图1所示，该单晶的晶胞堆积图见图2所示。具体晶体参数见表1-表6。
表1 晶体数据和结构修正数据（Crystal data and structure refinement） 
表2 部分原子坐标和各向异性参数（Fractional Atomic Coordinates (×104) and Equivalent Isotropic Displacement Parameters (?2×103).Ueq is defined as 1/3 of the trace of the orthogonalised UIJ tensor.）
表3 键长（Bond lengths）
表4 键角（Bond angles）
表5 扭角（Torsion angles）
表6 氢原子坐标和各向异性参数（Hydrogen Atom Coordinates (?×104) and Isotropic Displacement Parameters (?2×103)）
实施例10
非诺贝特酸3-氨基甘油盐，其结构式为：
。
非诺贝特酸3-氨基甘油盐的制备方法：将0.8g 非诺贝特酸（2.5mmol），0.25g 3-氨基甘油（2.74mmol）加入20ml的乙酸乙酯中，反应体系加热至50度并保持20min，50度下滴加乙醚至反应体系刚刚变浑浊，之后补加0.5ml的乙酸乙酯使溶液刚好澄清，然后缓慢降至室温并静置过夜，过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥后得非诺贝特酸3-氨基甘油盐白色固体0.75g，收率73%。熔点130℃，核磁分析数据1H NMR（400MHz，D2O）：δ 7.73-7.65 (m, 4H), 7.52-7.50 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 1.55 (s, 6H)。
实施例11
非诺贝特酸N-甲基氨基乙醇盐，其结构式为：
非诺贝特酸N-甲基氨基乙醇盐的制备方法：将1.3g非诺贝特酸（4.08mmol）加入20ml乙酸乙酯，常温搅拌下，加入含0.55g N-甲基氨基乙醇（4.1mmol）的乙酸乙酯溶液5 ml，并用3ml乙酸乙酯洗涤后加入反应体系，反应体系逐渐变为澄清，反应体系加热至50度并保持20min，然后冷却至室温，加入乙醚50ml，过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥后得非诺贝特酸N-甲基氨基乙醇盐白色固体1.1g，收率68.5%。熔点124℃，核磁分析数据1H NMR（400MHz，D2O）：δ 7.61 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。
实施例12
非诺贝特酸2-氨基-2-甲基丙醇盐，其结构式为：
非诺贝特酸2-氨基-2-甲基丙醇盐的制备方法：将1g 非诺贝特酸（3.1mmol），0.29g 2-氨基-2-甲基丙醇（3.29mmol）加入20ml的乙酸乙酯中，反应体系逐渐变为澄清，之后逐渐析出白色沉淀，反应体系加热至50度并保持20min，缓慢降至室温，约1.5小时，并在室温搅拌1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥后得非诺贝特酸2-氨基-2-甲基丙醇盐白色固体1.07g，收率84%。熔点156℃，核磁分析数据1H NMR（400MHz，D2O）：δ7.71 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.26 (s, 6H)。
实施例13
非诺贝特酸2-氨基-2-甲基1,3-丙二醇盐，其结构式为：
。
非诺贝特酸2-氨基-2-甲基1,3-丙二醇盐的制备方法：将1.5 g 非诺贝特酸（4.7mmol）加入20ml乙酸乙酯，常温搅拌下，加入含0.5g 2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇（4.76mmol）的乙酸乙酯溶液5 ml，并用3ml乙酸乙酯洗涤后加入反应体系，反应体系逐渐变为澄清，之后逐渐析出白色沉淀，反应体系加热至50度并保持20min，缓慢降至室温，约1.5小时，并在室温搅拌1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥后得非诺贝特酸2-氨基-2-甲基1,3-丙二醇盐白色固体1.8g，收率90%。熔点116℃，核磁分析数据1H NMR（400MHz，D2O）：δ 7.72 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.63 (d, J=12Hz, 2H), 3.55 (d, J=12.4Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.22(s, 3H)。
实施例14
非诺贝特酸2-氨基-1-丁醇盐，其结构式为：
非诺贝特酸2-氨基-1-丁醇盐的制备方法：将1.7 g非诺贝特酸（5.3 mmol）加入20ml乙酸乙酯，常温搅拌下，加入含0.5g 2-氨基-1-丁醇（5.6mmol）的乙酸乙酯溶液5ml，并用3ml乙酸乙酯洗涤后加入反应体系，反应体系逐渐变为澄清，之后逐渐析出白色沉淀，反应体系加热至50度并保持20min，缓慢降至室温，约1.5小时，并在室温搅拌1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥后得非诺贝特酸2-氨基-1-丁醇盐白色固体2.08g，收率95%。熔点134℃，核磁分析数据1H NMR（400MHz，D2O）：δ7.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 0.91 (t, J=7.6Hz, 3H)。
实施例15
一种以非诺贝特酸哌啶盐为活性成分的药物组合物，由非诺贝特酸哌啶盐和甘露醇、糖粉、氧化镁组成，重量配比为：非诺贝特酸哌啶盐:甘露醇:糖粉:氧化镁=4:10:20:25。
实施例16
一种以非诺贝特酸4-甲基哌啶盐为活性成分的药物组合物，由非诺贝特酸4-甲基哌啶盐和淀粉组成，重量配比为：非诺贝特酸4-甲基哌啶盐:淀粉=1:15。
实施例17
一种以非诺贝特酸N-甲基哌嗪盐为活性成分的药物组合物，由非诺贝特酸N-甲基哌嗪盐和微晶纤维素、碳酸钙组成，重量配比为：非诺贝特酸N-甲基哌嗪盐:微晶纤维素:碳酸钙=1:8:10。
实施例18
一种以非诺贝特酸2-氨基-2-甲基丙醇盐为活性成分的药物组合物，由非诺贝特酸2-氨基-2-甲基丙醇盐和可压性淀粉、硫酸钙二水物组成，重量配比为：非诺贝特酸2-氨基-2-甲基丙醇盐:可压性淀粉:硫酸钙二水物=1:10:10。
试验例1 实施例1-14制得的非诺贝特酸盐的溶解度测试
对实施例1-14制得的14种非诺贝特酸盐在水中的溶解度进行了测试，测试温度为25℃，测定结果见表7所示。
表 7
注：几乎不溶或不溶系指1g溶质在10000ml溶剂中不能完全溶解。
从表7中可以看出，本发明实施例1-14制得的非诺贝特酸盐较非诺贝特在水中的溶解度显著提高，在1ml纯水中的溶解度均大于1mg，最高可达131mg，因此容易被人体吸收，生物利用度也相应明显提高。
Claims (10)
1.一种非诺贝特酸盐，其特征在于，由非诺贝特酸与胺反应制得，所述非诺贝特酸盐的结构通式为：
或
，
其中，
X为亚甲基、O、CH3-N或CH3-CH；R1为甲基；m=0、1、2、3或4；R2为H或甲基；R3为HOCH2CH2OCH2CH2—、HOCH2CH2CH2—、HOCH2CH(OH)CH2—、HOCH2CH2—、HOCH2C(CH3)2—、(HOCH2)2CCH3—或HOCH2CH(CH3CH2) —。
2.根据权利要求1所述的非诺贝特酸盐，其特征在于，所述的非诺贝特酸盐选自：非诺贝特酸哌啶盐、非诺贝特酸2-甲基哌啶盐、非诺贝特酸3-甲基哌啶盐、非诺贝特酸4-甲基哌啶盐、非诺贝特酸2,2,6,6-四甲基哌啶盐、非诺贝特酸吗啡啉盐、非诺贝特酸N-甲基哌嗪盐、非诺贝特酸二甘醇胺盐、非诺贝特酸3-氨基丙醇盐、非诺贝特酸3-氨基甘油盐、非诺贝特酸N-甲基氨基乙醇盐、非诺贝特酸2-氨基-2-甲基丙醇盐、非诺贝特酸2-氨基-2-甲基1,3-丙二醇盐和非诺贝特酸2-氨基-1-丁醇盐。
3.一种非诺贝特酸3-氨基丙醇盐晶体，其特征在于，所述非诺贝特酸3-氨基丙醇盐晶体的化学结构式为：
所述非诺贝特酸3-氨基丙醇盐晶体为单晶结构，属单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数：a=18.5201(5) ?，b=9.1733(2) ?，c=12.3065(3) ?，β=106.177(3)o，晶胞体积V=2007.97(9) ?3，晶胞内分子数Z=4，吸收系数μ=0.220mm-1。
4.一种权利要求1或2所述的非诺贝特酸盐的制备方法，其特征在于，在溶剂中加入非诺贝特酸和胺，得反应液，之后通过室温条件下搅拌或加热使反应液至澄清，然后降至室温或者冷却，析出固体，过滤，滤饼经洗涤、干燥，得到非诺贝特酸盐。
5.根据权利要求4所述的非诺贝特酸盐的制备方法，其特征在于，所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的非诺贝特酸盐的制备方法，其特征在于，所述非诺贝特酸和胺的摩尔比为：非诺贝特酸:胺=1:（0.9～1.5）。
7.根据权利要求6所述的非诺贝特酸盐的制备方法，其特征在于，所述非诺贝特酸和胺的摩尔比为：非诺贝特酸:胺=1:（1.0～1.1）。
8.一种含有权利要求1或2所述的非诺贝特酸盐的药物组合物，其特征在于，由非诺贝特酸盐和辅助剂组成，非诺贝特酸盐与辅助剂的重量配比为：非诺贝特酸盐:辅助剂=1:（10～20）。
9.根据权利要求8所述的非诺贝特酸盐的药物组合物，其特征在于，所述的辅助剂为淀粉、可压性淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙二水物、磷酸氢钙、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、硫酸镁、糖浆、月桂醇硫酸镁和微粉硅胶中的一种或几种。
10.一种权利要求1或2所述的非诺贝特酸盐在制备用于治疗高血脂症疾病药物中的应用。
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102659609A (zh) * | 2012-05-17 | 2012-09-12 | 安润医药科技（苏州）有限公司 | 非诺贝特酸盐及其制备方法和应用，以及其药物组合物 |
| CN102757338A (zh) * | 2012-02-29 | 2012-10-31 | 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 | 一种非诺贝特酸氨基酸乙酯盐、制备方法及其用途 |
| CN104803842A (zh) * | 2015-03-02 | 2015-07-29 | 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 | 一种非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型及其制备方法 |
| CN105753702A (zh) * | 2016-02-26 | 2016-07-13 | 西安交通大学 | 3,4-二羟基苯乙醇非诺贝特酸酯及其制备方法和应用 |
| CN108463250A (zh) * | 2016-01-08 | 2018-08-28 | 艾力森制药公司 | 包含具有改善溶解率的奈比洛尔的药物组合物 |
| CN108558655A (zh) * | 2014-10-31 | 2018-09-21 | 扬子江药业集团有限公司 | 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物及其制备方法和药物组合物 |
| US10577379B1 (en) | 2018-12-05 | 2020-03-03 | Jiangxi Fushine Pharmaceutical Co., Ltd. | Fenofibric acid salt with berberine or its analogues, crystalline forms, methods of preparation, and applications thereof |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101304742A (zh) * | 2005-11-10 | 2008-11-12 | 实验室富尼耶公司 | 非诺贝特或其衍生物用于预防糖尿病性视网膜病变的用途 |
| WO2008157537A2 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc | Compositions and methods of use for treating or preventing lipid related disorders |
| CN101480384A (zh) * | 2002-12-17 | 2009-07-15 | 阿伯特有限及两合公司 | 包含非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的制剂 |
| CN101677981A (zh) * | 2006-10-12 | 2010-03-24 | 艾博特实验室 | 药物制剂 |
| CN101780049A (zh) * | 2009-01-20 | 2010-07-21 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 一种以菲诺贝特酸及其盐为主要成份的肠溶固体制剂及其制备方法 |
| CN101823956A (zh) * | 2010-02-09 | 2010-09-08 | 曹桂英 | 非诺贝特酸二异丙胺盐、其制备方法,药物组合物及其用途 |
-
2011
- 2011-06-03 CN CN201110149259A patent/CN102304103A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101480384A (zh) * | 2002-12-17 | 2009-07-15 | 阿伯特有限及两合公司 | 包含非诺贝酸、其生理可接受的盐或衍生物的制剂 |
| CN101304742A (zh) * | 2005-11-10 | 2008-11-12 | 实验室富尼耶公司 | 非诺贝特或其衍生物用于预防糖尿病性视网膜病变的用途 |
| CN101677981A (zh) * | 2006-10-12 | 2010-03-24 | 艾博特实验室 | 药物制剂 |
| WO2008157537A2 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc | Compositions and methods of use for treating or preventing lipid related disorders |
| CN101780049A (zh) * | 2009-01-20 | 2010-07-21 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 一种以菲诺贝特酸及其盐为主要成份的肠溶固体制剂及其制备方法 |
| CN101823956A (zh) * | 2010-02-09 | 2010-09-08 | 曹桂英 | 非诺贝特酸二异丙胺盐、其制备方法,药物组合物及其用途 |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102757338A (zh) * | 2012-02-29 | 2012-10-31 | 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 | 一种非诺贝特酸氨基酸乙酯盐、制备方法及其用途 |
| CN102659609A (zh) * | 2012-05-17 | 2012-09-12 | 安润医药科技（苏州）有限公司 | 非诺贝特酸盐及其制备方法和应用，以及其药物组合物 |
| CN108558655A (zh) * | 2014-10-31 | 2018-09-21 | 扬子江药业集团有限公司 | 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物及其制备方法和药物组合物 |
| CN108558655B (zh) * | 2014-10-31 | 2021-06-29 | 扬子江药业集团有限公司 | 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物及其制备方法和药物组合物 |
| CN104803842A (zh) * | 2015-03-02 | 2015-07-29 | 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 | 一种非诺贝特酸甘氨酸乙酯盐晶型及其制备方法 |
| CN108463250A (zh) * | 2016-01-08 | 2018-08-28 | 艾力森制药公司 | 包含具有改善溶解率的奈比洛尔的药物组合物 |
| CN105753702A (zh) * | 2016-02-26 | 2016-07-13 | 西安交通大学 | 3,4-二羟基苯乙醇非诺贝特酸酯及其制备方法和应用 |
| US10577379B1 (en) | 2018-12-05 | 2020-03-03 | Jiangxi Fushine Pharmaceutical Co., Ltd. | Fenofibric acid salt with berberine or its analogues, crystalline forms, methods of preparation, and applications thereof |
| CN111138427A (zh) * | 2018-12-05 | 2020-05-12 | 江西富祥药业股份有限公司 | 黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐、晶型、制备方法及应用 |
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