CN101823956A - 非诺贝特酸二异丙胺盐、其制备方法,药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及降血脂、治疗脂肪肝药物领域，是一种非诺贝特酸二异丙胺盐、其制备方法，药物组合物及其用途。解决了现有技术中非诺贝特酸制品水溶性差，且具有毒副作用等问题。本发明产物是在溶剂中加入非诺贝特酸和二异丙胺，加热至温度为35-70℃，冷却，析出固体，抽滤，固体用乙醚洗涤，干燥，得到白色固体为非诺贝特酸二异丙胺盐。本发明中二异丙胺部分可以克服非诺贝特酸升高转氨酶和血糖的副作用，并于非诺贝特发挥协同降血脂作用。

Description

非诺贝特酸二异丙胺盐、其制备方法，药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种非诺贝特酸二异丙胺盐，其制备方法，药物组合物及其用途，涉及降血脂、治疗脂肪肝药物领域。

背景技术

高血脂症是一类严重威胁人类健康的疾病。高血脂包括：胆固醇高，甘油三酯高，还低密度脂蛋高等，这三种血脂高对身体健康有害，比如，直接影响到动脉硬化，动脉硬化造成一系列临床上最常见的疾病，比如冠心病、心绞痛、心肌梗死等。血管硬化可以同时诱发高血压。动脉硬化以后高血压升得更高，高血压之后又出现脑血管的意外、肾脏的改变等等，是一连串的问题。

非诺贝特被推荐用于治疗成年内源性高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。每天300-400mg的非诺贝特治疗能够使得胆固醇血症降低20-25％以及甘油三酯血症降低40-50％。血浆中主要的非诺贝特代谢物是非诺贝酸。从血浆中消除非诺贝酸的半衰期是20小时的量级。平均在摄取药物后5小时达到它在血浆中的最大浓度。对于每天300mg非诺贝特的剂量，血浆中的平均浓度是15μm/ml的量级。该水平在整个治疗期间是稳定的。

非诺贝特是非常难溶于水的活性成分，其在消化道中的吸收有限。

非诺贝特酸是非诺贝特在体内的代谢产物，也是药物的活性形式，具有明显降低血清TC、TG和升高HDL-C水平，发挥良好的调脂作用。非诺贝特是目前通过临床验证的可以降低心血管事件发生率的药物之一，也是目前通过临床验证唯一可以降低糖尿病截肢率的药物。但是长期应用具有转氨酶升高和血糖升高的副作用。

为了解决非诺贝特酸的水溶性不佳的问题，现有技术进行了巨大的努力，如：中国专利98801884.5《具有高生物利用率的非诺贝特药物组合物及其制备方法》中，公开了一种即刻释放型非诺贝特组合物，其包含(a)由至少一层包含微粒化形式的具有小于20μm大小的非诺贝特、亲水聚合物和可有可无的表面活性剂的层覆盖的惰性水溶性支持物；所说的亲水聚合物占元件(a)重量的至少20％(重量)；和(b)可有可无的一个或几个外部相或层。中国专利200610106679.8《非诺贝特微丸及其制备方法》公开了一种将难溶性药物非诺贝特在液相中制备成微丸的新方法。将非诺贝特和高分子材料溶解在溶剂中形成药物-高分子材料溶液，再把不溶性材料均匀混悬于药物-高分子材料溶液中，加入不良溶剂，以药物-高分子材料溶液为内相，以不良溶剂为外相形成亚稳定态的乳剂，随着乳滴中良溶剂的不断扩散，在乳滴内药物与高分子材料同时析出并沉淀在分散剂内外表面，在液体架桥剂的架桥作用与搅拌下一步完成球形颗粒。本发明采用乳化溶剂扩散法，在液相中一步制成固体分散体速释微丸，在制剂中以无定形分散，微丸中均匀散布孔道，释药迅速；缓释微丸比较坚实，释药速度恒定，制备的微丸可直接装入胶囊，大大简化生产工序，方法简单可靠，重现性好，收率高。中国专利200710126366.3《含有非诺贝特的纳米粒子的制造方法和纳米粒子》公开了一种应用添加剂以增加溶液中活性成分的溶解度的方法。上述方法包括：(a)混合非诺贝特、有机溶剂与溶解度促进剂以形成饱和溶液；以及(b)使用系统喷雾干燥该饱和溶液以形成含有非诺贝特的纳米粒子。其中，上述纳米粒子系使用具有喷墨分散器的纳米粒子设备而制造。

但是这些技术工艺复杂，需要精密昂贵的设备支持生产，并且即使再小的微粒，其水溶性差，在人体内的吸收利用率也会比较低，所以上述这些工艺无法解决非诺贝特非常难溶于水，其在人体内的吸收利用率低的问题。

非诺贝特长期应用具有转氨酶升高和血糖升高的副作用，为了解决这一难题，中国专利200610087554.5《含硝酸酯的非诺贝特衍生物及其医药用途》中公开了一种含硝酸酯的非诺贝特衍生物。但是硝酸酯类药物释放的NO为一种具有多种生物活性的信号分子，容易导致不必要的副作用，此外，NO的给药剂量与非诺贝特的剂量的匹配也是该类药物需要克服的一个问题。

发明内容

本发明的一个目的是为解决上述现有技术中非诺贝特酸制品水溶性差，且具有毒副作用的问题，提供一种非诺贝特酸二异丙胺盐、其制备方法，药物组合物及其用途。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案如下：一种非诺贝特酸二异丙胺盐C₁₇H₁₄CLO₄.C₆H₁₆N，其结构如下：

本发明非诺贝特酸二异丙胺盐的制备方法如下：在溶剂中加入非诺贝特酸和二异丙胺，加热至温度为35-70℃，冷却，析出固体，抽滤，固体用乙醚洗涤，干燥，得到白色固体为非诺贝特酸二异丙胺盐。

所述溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、丙酮，乙醚或乙酸乙酯，优选：乙醇、甲醇、丙酮，乙醚或乙酸乙酯为中的任意一种或任意两种以1∶10～10∶1的比例混合而成的复合溶剂。

所述非诺贝特酸与二异丙胺的比例为：按照摩尔比1∶0.8-2；优选1∶1-1.5；更优选1-1.1。

非诺贝特酸与二异丙胺按照摩尔比1∶1进行生产即可，为提高非诺贝特酸的利用率，用摩尔比1∶1.1的比例最为恰当。

在制备非诺贝特酸二异丙胺盐的过程中，每摩尔非诺贝特酸需配500-5000mL溶剂，优选每摩尔非诺贝特酸需配1000-3000mL溶剂，最优选每摩尔非诺贝特酸需配1500mL溶剂；所述的冷却为冷却至30℃以下，优选0-25℃，最优选15℃。

本发明另一方面涉及药物组合物，其包括：非诺贝特酸二异丙胺盐，辅助剂；所述辅助剂包括：淀粉及可压性淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙二水物、磷酸氢钙、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、糖浆、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、月桂醇硫酸镁以及微粉硅胶等。所述非诺贝特酸二异丙胺盐与辅助剂的比例按照现有技术进行配比，优选非诺贝特酸二异丙胺盐与辅助剂按照质量比为1∶1.5-5，优选1∶2-2.5。

还包括助效剂，所述助效剂包括非诺贝特酸二异丙胺盐的水合物、非诺贝特酸钠或钾、汀类化合物；所述助效剂与非诺贝特酸二异丙胺盐的比例为1∶1000-1000∶1；优选1-100∶100-1；更优选3-10∶10-3；所述汀类化合物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀等。

非诺贝特酸钠或钾的制备工艺如下：

将1摩尔非诺贝特酸悬浮在0.2-1mol/L的氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液1000-5000ml中，升温至45-60℃，优选50℃，搅拌30-60min，至非诺贝特酸全部溶解，加入300-2000ml乙醇，优选500-600ml乙醇，冷却至0-30℃，优选10-18℃，析出白色固体，抽滤，干燥。

本发明的再一方面涉及通式I化合物非诺贝特酸二异丙胺盐作为治疗高血脂症、脂肪肝或高血糖高血脂等疾病的药物方面的用途。

本发明的有益效果在于：

非诺贝特酸可以降低血清TC、TG和升高HDL-C水平，发挥良好的调脂作用。而二异丙胺属多点作用药物，在ATP活化作用下，生成自体甲硫氨酸，从而为机体提供大量活性甲基；能促进胆碱的合成，胆碱与肝脂肪作用，生成卵磷脂，促进肝脂肪分解。能从根本上清除肝脂和血脂，并在代谢循环中使其转换成能量，为肝细胞供能，同时使受损的肝细胞获得修复，增强肝细胞代谢，二异丙胺通过甲基作用生成卵磷脂，促进膜磷脂得序贯甲基化，增强细胞膜的流动性，使因肝细胞受损而导致转氨酶升高得以恢复；通过抑制HSL，抑制脂肪动员，降低动物血中甘油和脂肪酸的浓度，减轻肝脏负担，二异丙胺通过刺激周围组织葡萄糖氧化及促进脂肪细胞中糖原生成，降低葡萄糖贮存和周围脂肪酸氧化有明显的降血糖作用。因此，二异丙胺可以克服非诺贝特酸升高转氨酶和血糖的副作用，并于非诺贝特发挥协同降血脂作用。因此，非诺贝特酸二异丙胺盐是一种具有强降血脂作用，而毒副作用低微的高血脂症治疗药物。

降血脂活性评价

采用Triton WR-1339所致高血脂小鼠模型，评价非诺贝特酸二异丙胺盐的降低TC、TG的活性，评价结果见下表1。

表1降血脂活性评价结果

P＜0.05

降血脂活性以及肝毒性评价：

采用实验性高血脂大鼠模型，灌胃0.1g/kg/日，连续30天，在第15天和第30天取血，评价降血脂活性，第30天处死，观测肝毒性，结果见下表2。

P＜0.05

具体实施方式

下面结合附图和实施例来进一步说明本发明，但并不作为对本发明的限定。

实施例1

非诺贝特酸二异丙胺盐的制备：

将31.8g非诺贝特酸溶于150mL乙醚中，加入10.1g二异丙胺，回流30min，冷却至15℃，有大量白色固体生成，抽滤，固体用30mL乙醚洗涤一次，真空干燥(-0.1MPa，45℃，3-5小时)，称重30.8g，收率96.55％。1HNMR(CDCl₃)δ：9.09(br s，2H)，7.74-7.76(dt，2H)，7.70-7.72(dt，2H)，7.44-7.46(dt，2H)，6.93-6.95(dt，2H)，3.37-3.40(m，2H)，1.7(s，6H)，1.46-1.48(d，12H)。MS：317，102；元素分析，理论值：C 65.78％，H 7.20％，Cl 8.44％，N 3.34％；实测值C 65.76％，H 7.22％，Cl 8.43％，N 3.33％。

实施例2

非诺贝特酸钠的制备：

将31.8g非诺贝特酸悬浮在0.5mol/L的氢氧化钠溶液200mL中，升温至50℃，搅拌30min，至非诺贝特酸全部溶解，加入50mL乙醇，冷却，析出白色固体，水泵减压抽滤，真空干燥(-0.1MPa，45℃，3-5小时)，称重31.6g，收率92.75％。1HNMR(D₂O)δ：7.74-7.76(dt，2H)，7.70-7.72(dt，2H)，7.44-7.46(dt，2H)，6.93-6.95(dt，2H)，1.7(s，6H)。MS：317；元素分析，理论值：C 59.93％，H 4.14％，Cl 10.40％；实测值C 59.90％，H4.16％，Cl 10.43％。

实施例3

非诺贝特酸二异丙胺盐组合物片剂的制备

取下述原料，每份为100克。

非诺贝特酸二异丙胺盐              100份

甘露醇                            60份

乳糖                              100份

淀粉                              50份

羧甲基淀粉钠                      5份

滑石粉                            5份

聚维酮                      3份

将上述原料分别过100目筛后，按等量递加法混匀，直接压片，制成1000片。所得片剂在水中，0.1mol/L的盐酸溶液中快速膨胀并崩解、分散。

实施例4

非诺贝特酸二异丙胺盐与非诺贝特酸钠组合物片剂制备：每份为100克。

非诺贝特酸二异丙胺盐        50份

非诺贝特酸钠                50份

甘露醇                      60份

乳糖                        100份

淀粉                        50份

羧甲基淀粉钠                5份

滑石粉                      5份

聚维酮                      3份

将上述原料分别过100目筛后，按等量递加法混匀，直接压片，制成1000片。

实施例5

非诺贝特酸二异丙胺盐与非诺贝特酸钠组合物片剂制备：每份为100克。

非诺贝特酸二异丙胺盐        30份

非诺贝特酸钠                70份

甘露醇                      60份

乳糖                        100份

淀粉                        50份

羧甲基淀粉钠                5份

滑石粉                      5份

聚维酮                      3份

将上述原料分别过100目筛后，按等量递加法混匀，直接压片，制成1000片。

实施例6

非诺贝特酸二异丙胺盐与非诺贝特酸钠组合物片剂制备：每份为100克。

非诺贝特酸二异丙胺盐      10份

非诺贝特酸钠              90份

甘露醇                    60份

乳糖                      100份

淀粉                      50份

羧甲基淀粉钠              5份

滑石粉                    5份

聚维酮                    3份

将上述原料分别过100目筛后，按等量递加法混匀，直接压片，制成1000片。

实施例7

非诺贝特酸二异丙胺盐组合物胶囊的制备：

按照实施例3-6所述的投料比例，按等量递加法混匀，制粒，灌装成胶囊。

+实施例8-15

在溶剂乙醇中加入非诺贝特酸和二异丙胺，加热后，冷却，析出固体，抽滤，固体用乙醚洗涤，干燥，得到白色固体为非诺贝特酸二异丙胺盐。按照非诺贝特酸的量为10摩尔计，其余物质的量和生产工艺中的参数如下：

	二异丙胺	溶剂量	加热温度为	冷却至
					实施例9	8摩尔	5L	35℃	30℃
实施例10	2摩尔	50L	70℃	25℃
					实施例11	1.1摩尔	20L	40℃	18℃
实施例12	1.5摩尔	10L	45℃	12℃
					实施例13	1摩尔	18L	50℃	10℃
实施例14	1.2摩尔	12L	55℃	5℃
					实施例15	1.4摩尔	16L	60℃	0℃

实施例16-27

按照实施例1所述的原料及工艺制备非诺贝特酸二异丙胺盐，其溶剂及其量按照下述表格选用。

单位(mL)	二氯甲烷	乙醇	甲醇	丙酮	乙醚	乙酸乙酯
							实施例16	20	100	0	0	0	0
实施例17	0	10	0	100	0	0
							实施例18	100	10	15	10	5	10
实施例19	0	0	10	10	0	200
							实施例20	50	0	0	0	0	0
实施例21	0	500	0	0	0	0
							实施例22	0	0	100	0	0	0
实施例23	0	0	0	300	0	0
							实施例24	0	0	0	0	180	0
实施例25	0	0	0	0	0	160
							实施例26	0	0	0	0	120	0
实施例27	0	100	0	100	0	0

实施例28-35

非诺贝特酸二异丙胺盐药物组合物制备，非诺贝特酸二异丙胺盐1000g，其助效剂的用量和物质如下表显示，其余同实施例4

实施例36

将31.8g非诺贝特酸悬浮在0.5mol/L的氢氧化钾溶液200mL中，升温至50℃，搅拌30min，至非诺贝特酸全部溶解，加入80mL乙醇，冷却，析出白色固体，水泵减压抽滤，真空干燥(-0.1MPa，45℃，3-5小时)，称重33.1g，收率92.75％。¹HNMR(D₂O)δ：7.73-7.75(dt，2H)，7.70-7.72(dt，2H)，7.43-7.45(dt，2H)，6.93-6.95(dt，2H)，1.74(s，6H)。MS：317；元素分析，理论值：C 57.22％，H 3.95％，Cl 9.93％，K 10.96％实测值C 57.12％，H 3.97％，Cl 9.90％，K 10.92％。

实施例37

将31.8g非诺贝特酸溶于30mL二氯甲烷中，加入10.1g二异丙胺溶于100ml乙醇得到的溶液，回流30min，冷却至15℃，有大量白色固体生成，减压抽滤，固体用30mL乙醚洗涤一次，真空干燥(-0.1MPa，45℃，3-5小时)，称重30.8g，收率96.55％。

本发明中化合物熔点由RY-1型熔点仪测定，温度计未经较正。1H-NMR由ARX-400NMR仪测定。质谱由VG-ZabSpec MS仪测定。所有反应用溶剂未注明都经标准化预处理。

Claims (9)

1.一种非诺贝特酸二异丙胺盐，其特征在于，其结构如下：

2.制备如权利要求1所述一种非诺贝特酸二异丙胺盐的方法，其特征在于，制备方法如下：在溶剂中加入非诺贝特酸和二异丙胺，加热至温度为35-70℃，优选40-60℃，最优选50℃，冷却，析出固体，抽滤，固体用乙醚洗涤，干燥，得到白色固体为非诺贝特酸二异丙胺盐。

3.根据权利要求2所述非诺贝特酸二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、丙酮，乙醚或乙酸乙酯，优选乙醇、甲醇、丙酮，乙醚或乙酸乙酯中的任意两种溶剂以1∶10～10∶1比例混合而成的复合溶剂。

4.根据权利要求2所述非诺贝特酸二异丙胺盐的制备方法，其特征在于，所述非诺贝特酸与二异丙胺的比例为：按照摩尔比1∶0.8-2；优选1∶1-1.5；更优选1-1.1；以非诺贝特酸计，在制备非诺贝特酸二异丙胺盐的过程中，每摩尔非诺贝特酸需配500-5000mL溶剂，优选每摩尔非诺贝特酸需配1000-3000mL溶剂，最优选每摩尔非诺贝特酸需配1500mL溶剂；所述的冷却为冷却至30℃以下，优选0-25℃，最优选15℃

5.根据权利要求1所述非诺贝特酸二异丙胺盐的药物组合物，其特征在于，包括非诺贝特酸二异丙胺盐，辅助剂；所述辅助剂包括：淀粉及可压性淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙二水物、磷酸氢钙、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、糖浆、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、月桂醇硫酸镁以及微粉硅胶中的任意一种或多种。

6.根据权利要求5所述非诺贝特酸二异丙胺盐的药物组合物，其特征在于，还包括助效剂，所述助效剂包括非诺贝特酸二异丙胺盐的水合物、非诺贝特酸钠或钾，汀类化合物中的任意一种或多种；所述助效剂与非诺贝特酸二异丙胺盐的比例为1∶1000-1000∶1，优选1-100∶100-1；更优选3-10∶10-3。

7.根据权利要求6所述非诺贝特酸二异丙胺盐的药物组合物，其特征在于所述汀类化合物选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀，阿托伐他汀和西立伐他汀。

8.根据权利要求6所述非诺贝特酸二异丙胺盐的药物组合物，其特征在于所述非诺贝特酸钠或钾的制备工艺如下：

将1摩尔非诺贝特酸悬浮在0.2-1mol/L的氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液1000-5000mL中，升温至45-60℃，优选50℃，搅拌30-60min，至非诺贝特酸全部溶解，加入300-2000mL乙醇，优选500-600mL乙醇，冷却至0-30℃，优选10-18℃，析出白色固体，抽滤，干燥。

9.如权利要求1所述的非诺贝特酸二异丙胺盐的应用，其特征在于，作为治疗高血脂症、脂肪肝或高血糖高血脂等疾病的药物方面的用途。