CN113121331B - 具有环丙基的苯氧芳酸类化合物及其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有环丙基的苯氧芳酸类化合物及其制备方法，及其在药学上可接受的盐及其制备方法，本发明还提供了上述苯氧芳酸类化合物及其在药学上可接受的盐的剂型，以及在治疗高血脂症疾病药物中的应用。本发明所提供的化合物具有较好的降血脂药效作用，因此有很好的应用前景。

Description

具有环丙基的苯氧芳酸类化合物及其药学上可接受的盐，以 及它们的制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体涉及具有环丙基的苯氧芳酸类化合物降血脂化合物，及其在药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用。
背景技术
心血管疾病是危害人类健康(特别是中老年)最常见、最严重的疾病之一，血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其它心脑血管疾病的重要危险因素，调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率，对心血管疾病的防治产生积极的作用和深远的影响。美国IMSHealth公司的统计数据表明，2008年全球调血脂药物市场已达到338.49亿美元，同比上一年增长了1.75％，占全球医药市场的4.38％，是仅次于抗肿瘤药物而居于第二位的重要品种。2009年全球药品市场上，跻身500强中的15个调血脂药物已达到285亿美元，同比上一年增长了1.11％，占500强药品销售总额的6.6％，在前10大类主要品种中是仅次于肿瘤和高血压用药之后居于第三位的品种。随着人民生活方式的转变水平和生活水平提高，我国以血脂异常为代表的心血管疾病发病率明显上升，基础临床市场巨大。
非诺贝特(Fenofibrate)于1993年首次作为调脂药在FDA获得上市许可，迄今已经在国外和国内上市多年，用于经适当和正规饮食疗法不能控制的高胆固醇血症和/或高甘油三酯血症。目前国内外均已有多种制剂，包括普通制剂，微粒化制剂，以及相应的多种规格上市，不同剂型的用量也不尽相同。中国药典2015年版已收载非诺贝特原料药、片剂(规格0.1g)和胶囊剂(规格0.1g)。非诺贝特可显著降低甘油三酯，适度降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，并能升高高密度脂蛋白胆固醇，发挥良好的作用，因而在临床上得到了广泛应用。另外据报道(专利CN 103417524 A)非诺贝特或其衍生物可用于预防和/或治疗视网膜病变，特别是糖尿病性视网膜病变。
非诺贝特类药物通常采用口服的方式，人体口服后，通常在十二指肠和其它胃肠道部位吸收，然后代谢出活性成分非诺贝酸。非诺贝特目前存在的最大难题是水溶性极差，因此不易被人体吸收，生物利用度极低。
非诺贝酸是非诺贝特在体内的代谢产物，也是药物的活性形式，具有明显地降低血清TC、TG和升高HDL-C水平的作用，并可发挥良好的调脂作用。非诺贝酸(FenofibricAcid)是由美国MUTUAL PHARM CO INC研制的一种新型苯氧酸衍生物的药物，于2009年4月通过美国FDA审批，商品名FIBRICOR，规格为35mg和105mg，本品尚未在国内上市。其作为过氧化物酶体增殖活化受体α(PPAR-α)激动剂，适用于治疗高甘油三酯血症，可单独使用也可与他汀类药物合用，该药对血脂的控制效果优良，是非诺贝特的换代药品。
为了解决非诺贝特类药物水溶性差的问题，人们也进行了各种尝试。非诺贝特胆碱缓释胶囊为雅培艾伯维(ABBVIE)于2008年12月在FDA上市的氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，上市产品商品名为TRILIPIX，规格：45mg、135mg，已在多国上市。非诺贝特胆碱是非诺贝特在体内的代谢产物非诺贝酸(fenofibricacid)和胆碱结合形成的复盐，在碱性条件下溶解度明显高于非诺贝特。可降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯水平，增加高密度脂蛋白(HDL)水平，也可与他汀类药物合用以改善高血脂症状。经大量临床实验和药物研究证实：非诺贝特的疏水性导致其生物利用度低，并且受食物的影响大，与非诺贝特相反，非诺贝特胆碱在小肠区有较高的溶解度，因此增加了非诺贝酸的生物利用度，并且生物利用度不受食物的影响，同时，使用剂量减少，毒副作用也随之降低。通过化学修饰后的非诺贝特胆碱，是非诺贝特生物利用度终极解决方案，可以预见它将取代以往所有已上市的非诺贝特制剂，而且大大改善其疗效，降低毒性。目前本品未在国内上市，根据PDB药物综合数据库统计，艾伯维非诺贝特胆碱缓释胶囊2014年销售额约为23,590万美元，2015年销售额约为16,310万美元。
虽然Trilipix在一定程度上解决了水溶性问题，但其药效仍然不够强。
发明内容
本发明意欲通过改变非诺贝特或其酸及其盐分子结构的电子效应来进一步提高此类化合物的药效，得到了一系列新化合物。尤其是这些化合物及其盐类或它们的组合物在治疗高血脂症方面的应用。
其中R1代表苯基或被一个或多个-CH3，CF3或卤素(特别是氟，氯或溴)取代的苯基；
Y代表下列基团之一：亚烷氧基，优选在C1-C4。
自然地，表述“苯氧芳酸类化合物”也涵盖可以通过添加药学上可接受的酸从式I化合物获得的盐。
其中R1代表苯基或被一个或多个-CH3，CF3或卤素(特别是氟，氯或溴)取代的苯基。
为了得到制备式(I)和式(II)的关键中间体(IV)，我们通常以苯基或取代的苯基甲酰氯与苯甲醚为起始物料，在无水三氯化铝的作用下发生傅克酰化反应，制得式中间体(IV)的化合物：
其中R1代表苯基或被一个或多个-CH3，CF3或卤素(特别是氟，氯或溴)取代的苯基。
这一系列中间体(IV)具体包括如下化合物，但不限于如下化合物：
为了得到结构式(I)的化合物，通过结构式为式(IV)的化合物和1-溴环丙烷羧酸偶联。
为了得到结构式(II)的化合物，通过结构式I的化合物和不同的醇发生酯化反应。
这一系列具有环丙基的苯氧芳酸类化合物具体包括如下式I和式II化合物，但不限于如下化合物：
自然地，表述“非诺贝特及其衍生物”也涵盖可以通过添加药学上可接受的酸从式I化合物获得的盐。
本发明的可药用的盐优选为碱加成盐。所述碱加成盐包括与无机碱形成的盐或与有机碱形成的盐，所述无机碱包括但不局限于碱金属的、碱土金属的或过渡金属的金属氢氧化物或碳酸盐，所述有机碱包括但不局限于氨、诸如精氨酸和赖氨酸等碱性氨基酸和胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、1-氨基-2-丙醇、3-氨基-1-丙醇或六亚甲基四胺、具有4～6个环碳原子的饱和环胺(包括但不局限于哌啶、哌嗪、吡咯烷和吗啉)和其他有机碱，例如N-甲基葡糖胺、肌氨酸和氨丁三醇，以及季铵化合物(包括但不局限于四甲基铵等)。与有机碱形成的盐优选是与氨基酸、胺或饱和环胺形成的盐。优选的与无机碱形成的盐优选是与Na、K、Mg和Ca阳离子形成的盐。
进一步在药学上可接受的盐选自结构式I化合物与胆碱加成而获得的盐。这一系列新化合物具体包括如下化合物，但不限于如下化合物：
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明运用化学中的电子等排体法则，以环丙甲基来取代非诺贝特的甲基，从改变了烷基的立体构象和疏水性，考察是否与受体结合点的疏水口袋形成更为合理的相互作用。另外，环丙基的引入有助于提高代谢的稳定性。使得这一系列的苯氧芳酸类化合物及其衍生物的分子的药效进一步地提高。
本发明公开的具有环丙基结构的苯氧芳酸类化合物，是一种新型多功效活性化合物，其能够用于治疗糖尿病和高脂血症，能够降低血糖和血脂(甘油三酯和胆固醇)，并且能够对抗脂质过氧化反应，改善糖尿病和高脂血症状态下的氧化应激作用。
本发明还公开了上述具有环丙基结构的苯氧芳酸类化合物的制备方法，另外，本发明在此基础上制备了一系列的具有环丙基结构的苯氧芳酸类化合物及药学上可接受的盐。
为了更好的说明本发明的实质和实施本发明，提供如下实施实例。应用本发明的领域内技术人员应当知晓，实施例只是为了示范本发明的过程，并不影响本发明的范围。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
中间体IV的制备(以IV-1为实施例详述)
在三口烧瓶中加入无水三氯化铝11.2g，甲苯42.4ml，苯甲醚7.9ml，搅拌，控制温度在40℃以下，缓慢滴加4-氯苯甲酰氯7.36ml，滴加完毕后，油浴缓慢升温至回流，反应2小时。TLC跟踪反应，反应完全后冷却至室温，搅拌下缓慢滴加水50ml，此时有大量固体析出，抽滤，滤饼用适量水洗涤，所得固体用乙醇重结晶后得化合物I10.8g。
用类似实施例1描述的方法，合成了一系列类似中间体IV，所使用的原料及产物列表如下：
实施例2
化合物I(Ex1-Ex15)的制备(以Ex1为例详述)
在三口烧瓶中加入上一步制备的化合物(II)8.0g，氢氧化钠0.6g，丁酮96ml后，搅拌下升温至45～60℃，搅拌30分钟，加入1.6g纯化水，搅拌1小时，保持45～60℃，再取1-溴环丙烷羧酸(8.0g)的丁酮溶液，缓慢滴加到上述的反应液中，滴加完毕，回流反应3～5小时。反应结束后，向反应液中加入水50ml，搅拌洗涤，分液，弃去水相，用1mol/L盐酸调节pH值到2～3(室温)，析出大量固体，过滤，滤饼用纯化水洗涤到pH值5～6，过滤，收集滤饼，在40～60℃下真空干燥，得化合物I粗品9.2g。
将实施例1获得的化合物I粗品加入干燥的反应瓶中，加入92g乙醇，升温至70℃搅拌溶解，搅拌30分钟，过滤，滤液降温至5～10℃，搅拌析晶12小时，过滤，收集滤饼在40～60℃真空干燥，称量并检测纯度，共得到7.84g化合物I精品，HPLC检测纯度99.9％。
用类似实施例3描述的方法，进一步用化合物III与1-溴环丙烷羧酸合成了一系列类似化合物，所使用的原料及产物列表如下：
实施例3
化合物II(Ex16-Ex60)的制备(以Ex16为例详述)
在装有分水器、搅拌器、温度计和回流冷凝管的四口圆底烧瓶中，加入化合物II31.7g、异丙醇21.0g、二甲苯40ml和一水合硫酸氢钠3.5g，搅拌速度300r/min，回流反应4小时，温度不超过110℃，反应至无水分出，酯化结束，冷却，放出水层，过滤出除去硫酸氢钠，滤液依次用5％(质量分数)碳酸氢钠溶液、饱和食盐水、热水洗涤至中性，用适量无水硫酸钠干燥至澄清，取清液，减压蒸馏，至无馏出物。将残留物冷却至60℃，加入异丙醇，溶解完毕，降温析出固体物，抽滤，干燥后得黄色结晶性粉末化合物II粗品31.8g。收率88.6％。
将得到的化合物II粗品31.8g和异丙醇318ml加入三口烧瓶中，然后加热回流，趁热过滤，滤液冷却至10℃，过夜析晶，抽滤，滤饼在40℃以下真空干燥，得25.5g白色或类白色化合物II。收率80％。
用类似实施例3描述的方法，进一步用化合物I与异丙醇、甲醇、乙醇在催化剂的作用下合成了一系列类似化合物，所使用的原料及产物列表如下：
/>
/>
实施例4
化合物I胆碱盐的制备(以Ex61为例详述)
向反应瓶中加入3.0g化合物II-1，75ml异丙醇，25.0g氢氧化胆碱溶液(45wt％)。加热到65℃搅拌1小时，自然冷却到室温，有固体析出。收集固体，干燥得到27.4g的化合物II胆碱盐。
用类似实施例4描述的方法，进一步用化合物I与氢氧化胆碱成盐合成了一系列类似化合物，所使用的原料及产物列表如下：
/>
实施例5
在大鼠中表现出降血脂和降胆固醇的特性。
每批大鼠(15只)在时间t＝0禁食。在时间t+15小时取血样，然后立即口服每种被测产品。在时间t+39小时获取新的血液样本。在t+15小时至t+39小时之间测量了血液胆固醇总量和血脂总量的变化(减少)，该变化以％表示，其中使用以下筛选的化合物获得的结果显示均具有不同程度的降低胆固醇和血脂的作用。尤其化合物Ex1、Ex19、Ex61降低胆固醇和血脂的作用明显高于非诺贝特。
/>
本发明还涉及包含与生理学上可接受的赋形剂组合的至少一种式I化合物或其一种无毒酸加成盐的治疗组合物。

Claims (7)

1.一种苯氧芳酸类化合物及其药学上可接受的盐，具体包括以下化合物：
1-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)环丙烷甲酸
1-(4-(2,6-二氯苯甲酰基)苯氧基)环丙烷甲酸异丙酯
1-(4-(3-溴苯甲酰基)苯氧基)环丙烷甲酸异丙酯
1-(4-(3,4-二溴苯甲酰基)苯氧基)环丙烷甲酸异丙酯
1-(4-(2,6-二溴苯甲酰基)苯氧基)环丙烷甲酸异丙酯
1-(4-(2,6-二溴苯甲酰基)苯氧基)环丙烷甲酸甲酯
1-(4-(4-氟苯甲酰基)苯氧基)环丙烷甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述苯氧芳酸类化合物及其药学上可接受的盐，其制备方法为具有下列结构式Ⅲ的化合物与苯甲醚反应，制得具有结构式Ⅳ的中间体，再进一步与1-溴环丙烷羧酸反应制得苯氧芳酸类化合物
其中，R1代表4-氯苯基、2,6-二氯苯基、3-溴苯基、3,4-二溴苯基、2,6-二溴苯基或4-氟苯基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，结构式Ⅳ的化合物包括如下化合物：
(4-羟苯基)(苯基)甲酮
(4-氯苯基)(4-羟苯基)甲酮
(3-氯苯基)(4-羟苯基)甲酮
(3,4-二氯苯基)(4-羟苯基)甲酮
(2,6-二氯苯基)(4-羟苯基)甲酮。
4.根据权利要求1所述的苯氧芳酸类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，药学上可接受的盐优选为碱加成盐,所述碱加成盐包括与无机碱形成的盐或与有机碱形成的盐,所述无机碱包括碱金属、碱土金属、过渡金属、金属氢氧化物或碳酸盐；所述有机碱包括氨、精氨酸、赖氨酸、甲胺、二甲胺、三甲胶、三乙胺、乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、1-氨基-2-丙醇、3-氨基-1-丙醇、六亚甲基四胺、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗琳、N-甲基葡糖胺、肌氨酸、氨丁三醇或四甲基铵。
5.根据权利要求1所述苯氧芳酸类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，药学上可接受的盐选自胆碱盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、哌嗪盐、钙盐或氨丁三醇盐组成的盐。
6.根据权利要求5所述的药学上可接受的盐，其优选胆碱盐。
7.根据权利要求1所述苯氧芳酸类化合物及其药学上可接受的盐在制备降血脂药物中的应用。
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