UA76913C2 - Фармацевтична композиція, що містить кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну - Google Patents
Фармацевтична композиція, що містить кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну Download PDFInfo
- Publication number
- UA76913C2 UA76913C2 UAA200503096A UAA200503096A UA76913C2 UA 76913 C2 UA76913 C2 UA 76913C2 UA A200503096 A UAA200503096 A UA A200503096A UA A200503096 A UAA200503096 A UA A200503096A UA 76913 C2 UA76913 C2 UA 76913C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- sibutramine
- formula
- methanesulfonate
- ether
- group
- Prior art date
Links
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 98
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 title claims abstract description 95
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 89
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 11
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 9
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 229960005303 sibutramine hydrochloride monohydrate Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- UNAANXDKBXWMLN-INIZCTEOSA-N (1s)-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1([C@@H](N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 229960003466 sibutramine hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 and ee Chemical compound 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- XHDMXBLPNDFGOB-YKVWRKJBSA-N (2s)-n-[(2r)-1-[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-1-[[(2s)-1-amino-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-3-sulfanylidenepropan-2-yl]-2-[[(2s,3r)-3-hydroxy-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[[2-(1-sulfan Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C=S)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OC)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)CC1(S)CCCCC1)C1=CC=C(O)C=C1 XHDMXBLPNDFGOB-YKVWRKJBSA-N 0.000 description 1
- 108700000335 (beta-mercapto-beta,beta-cyclopentamethylenepropionic acid)-O-methyl-Tyr(2)-Thr(4)-Orn(8)-Tyr(9)-NH2 vasotocin Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical class [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Chemical class 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLYCZINKZANMRY-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O QLYCZINKZANMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/17—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Даний винахід належить до фармацевтичної композиції, призначеної для лікування і профілактики ожиріння, що містить новий кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну формули (І). Кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну за даним винаходм має значно більш високу розчинність у воді і підвищену стабільність в умовах високої вологості/температури ніж моногідрат гідрохлориду сибутраміну. (І)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, призначеної для лікування або профілактики 2 ожиріння, що включає кристалічний напівгідрат кислотно-адитивної солі сибутраміну.
Сибутрамін, М,М-диметил-1-(1-(4-хлорфеніл)-циклобутил|-3-метилбутиламін формули (ІІ) (1) може використовуватися для профілактики або лікування депресії, хвороби Паркінсона і ожиріння див. СВ
Раїепі Мо2098602, Когеап Раїепі Рибіїсайоп Моз.90-00274 і 99-164435, а також Іпіегпайопа! Рибіїсайоп МеУ/О 88/06444). Крім цього, сибутрамін може використовуватися для зниження резистентності до інсуліну і підвищення резистентності до цукру, а також для профілактики або лікування таких захворювань як подагра, гіперурикемія, гіперліпемія, остеоартрит, стан тривоги, розлад сну, сексуальні порушення, синдром хронічної втоми і холелітіаз |див. 05 Раїепі Мов.6174925, 5459164, 6187820, 6162831, 6232347, 6355685, 6365631, 6376554, сч ре 6376551 і 63765521.
Оскільки сибутрамін має низьку температуру плавлення з фармацевтичною метою його використовують у (о) вигляді кислотно-адитивної солі.
ГУ ОВ Раїепі Мо2098302 і Когеап Раїепі Рибіїсайоп Мо.90-00274| розкриваються способи отримання сибутраміну і його безводного гідрохлориду як фармацевтично застосовної кислотно-адитивної солі. Однак, с безводний гідрохлорид сибутраміну являє собою високогігроскопічну сполуку. Відповідно використання безводного гідрохлориду сибутраміну в фармацевтичній композиції виявляється важким. «-
Для розв'язання вказаних проблем був розроблений негігроскопічний моногідрат гідрохлориду сибутраміну Фу формули (ІМ) див. ОВ Раїепі Мо2184122 і Когеап Раїепі Рибіїсайоп Мо94-08913), призначений для лікування ожиріння. (Се) я (М - її г Не . и? | : Я з я! т: Не й ля м де ' г я! - нн рай "й - | Е Ще їі Вени й т: пі
ГНН
НС
(се) ТЕЗЕ: ТЕ - 50
Однак, моногідрат гідрохлориду сибутраміну формули (ІМ), призначений для лікування ожиріння, наприклад, с» Мегідіа і Кедисійї, володіє відносно низькою розчинністю у воді, наприклад, 2,Омг/мл при рН5б,2, що не задовольняє нижчій межі бажаної розчинності активного інгредієнта фармацевтичної композиції (див. Мегск
Іпдех, 1317 Ед, р.15221. 59 Відповідно, є потреба в розробці нової солі або гідрату кристалічного сибутраміну, придатного для
ГФ) використання в фармацевтичній композиції. Автори даного винаходу зробили спробу розробки напівгідрату 7 метансульфонату сибутраміну, що володіє високою розчинністю у воді і є негігроскопічною речовиною, стійкою в умовах високих температур і високій вологості.
Таким чином, мета даного винаходу полягає в створенні фармацевтичної композиції, призначеної для бо лікування або профілактики ожиріння, що включає кислотно-адитивну сіль сибутраміну, що володіє високою розчинністю у воді і стійкістю в умовах високих температур і високій вологості.
Іншою метою даного винаходу є розробка способу отримання вказаної речовини.
Вказані вище і інші цілі даного винаходу стануть очевидними з спільного розгляду наведеного нижче опису винаходу і прикладених малюнків, що відповідно зображають наступне: бо Фіг.1-3: спектри порошкової рентгенівської дифракції кристалічного напівгідрату метансульфонату сибутраміну формули (І) даного винаходу, безводного метансульфонату сибутраміну формули (ІІ) і моногідрату метансульфонату сибутраміну формули (ІМ), відповідно;
Фіг.4 і 5: термограми диференціальної скануючої калориметрії кристалічного напівгідрату метансульфонату сибутраміну формули (І) даного винаходу і безводного метансульфонату сибутраміну формули (Ії), відповідно.
Даний винахід розкриває фармацевтичну композицію для лікування або профілактики ожиріння, яка містить новий кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну формули (І), що володіє високою розчинністю у воді і високою стабільністю в умовах підвищеної вологості/температури. ! 70 () «снІЗоунігно
Крім цього, даний винахід представляє кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну формули (І), а сч також спосіб його отримання. Ге)
Якщо не обумовлено особливо, то термін "сибутрамін", що використовується в тексті опису, відноситься до рацемічного сибутраміну.
Кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну формули (І) володіє високою розчинністю у воді, со зо стійкістю в умовах високої вологості/температури і є негігроскопічною речовиною, що робить його придатною сполукою для використання в фармацевтичній композиції. --
У рентгенограмі кристалічного напівгідрату метансульфонату сибутраміну формули (І) даного винаходу б» спостерігаються основні піки з наступними значеннями 26: 8,230,2, 10,840,2, 11,7-0,2, 12,050,2, 12,340,2, 15,502, 16,4-0,2, 174-022, 17,8-0,2, 19,0-0,2, 21,2-0,2, (Се) 21,9--02, 22,2-40,2, 22,8-0,2, 23,3--0,2, 24,4--0,2, 24,9--0,2, 25,3--0,2, 25,6--0,2 і 26,8--0,2. їч-
Даний винахід також представляє два способи отримання кристалічного напівгідрату метансульфонату сибутраміну формули (1).
Згідно з першим аспектом винаходу, кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну формули (1) може бути отриманий взаємодією сибутраміну формули (ІІ) з розчином метансульфокислоти в суміші органічного « Возчинника з водою (далі в тексті, "спосіб 17). -о с (1) . и? -І (22) се) - 50 с» Згідно з способом 1, метансульфокислота може використовуватися в кількості 1-2 мольних еквівалента, переважно 1-12 мольних еквівалента, з розрахунку на 1 моль сибутраміну формули (ІІ). Звичайно, метансульфокислоту по краплях додають до субстрату, який може являти собою чистий сибутрамін або його 29 розчин в органічному розчиннику.
Ф! Як органічний розчинник може використовуватися простий ефір, складний ефір, кетон або їх суміш. Складний ефір може вибиратися з групи, що складається з етилацетату, н-пропілацетату, ізопропілацетату і о н-бутилацетату; простий ефір може бути вибраний з групи, що складається з діетилового ефіру, діізопропілового ефіру і трет-бутилметилового ефіру; а кетон може бути вибраний з групи, що складається з ацетону, 60 метилетилкетону, і метилізобутилкетону. У тому випадку, коли використовують суміш кетону і простого ефіру, співвідношення між кетоном і простим ефіром, переважно, становить 1:0,5-1:1,5, більш переважно, 1:2-1:3.
У способі, що розглядається, вода може використовуватися в кількості 0,5-5 мольних еквівалентів з розрахунку на їмоль сибутраміну формули (Ії), а реакцію проводять при температурі в інтервалі від 02 до температури кипіння розчинника, переважно при 15-35 9С, протягом 0,5-5 годин після додання бо метансульфокислоти.
Згідно з іншим аспектом винаходу, кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну формули (І) може бути отриманий (ї) взаємодією сибутраміну формули (І) з метансульфокислотою в середовищі безводного органічного розчинника з утворенням безводного метансульфонату сибутраміну формули (І); і (її) взаємодією метансульфонату сибутраміну формули (Ії) з водою в середовищі органічного розчинника (далі "спосіб 27). (1) рова; (1)
Дрін сч (8) а СНуВОЬН со
У способі 2 метансульфокислоту можна використати в кількості 1-2 мольних еквіваленти, переважно 1-1,2 мольних еквіваленти з розрахунку на Тмоль сибутраміну формули (Ії). Звичайно метансульфокислоту по краплях -- додають до чистого сибутраміну формули (ІІ) або його розчину в органічному розчиннику. Ге»)
Як органічний розчинник може використовуватися складний ефір, кетон, простий ефір, толуол або їх суміш.
Складний ефір може вибиратися з групи, що складається з етилацетату, н-пропілацетату, ізопропілацетату, і ее, Н-бутилацетату; кетон вибирають з групи, що складається з ацетону, метилетилкетону і метилізобутилкетону; ї- простий ефір вибирають з групи, що складається з етилового ефіру, ізопропілового ефіру і трет-бутилметилового ефіру.
У тому випадку, коли органічний розчинник являє собою суміш кетону і простого ефіру, співвідношення між кетоном і простим ефіром, переважно, становить 1:0,5-1:1,5, більш переважно, 1:2-1:3. «
У способі 2 вода може використовуватися в кількості 0,5-5 мольних еквівалентів з розрахунку на 1 моль 8 с сибутраміну формули (ІІ), а реакцію проводять при температурі в інтервалі від 02С до температури кипіння ц розчинника, переважно при 15-352С, протягом 0,5-5 годин після додання метансульфокислоти. Переважно, щоб "» безводний метансульфонат сибутраміну формули (Ії) взаємодіяв з водою протягом часу від 2 годин до 5 днів.
Кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну формули (І), отриманий 1-им або 2-им способом, володіє високою розчинністю у воді, не є гігроскопічним матеріалом і характеризується високою стійкістю в -і умовах високої вологості/температури. б» Було проведене порівняльне дослідження з метою з'ясування можливості отримання кристалічного напівгідрату метансульфонату сибутраміну з енантіомерів сибутраміну, (-- і (-)- сибутраміну. Однак було (Се) встановлено, що кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну не може бути отриманий з (т) і шу 20 (-)-сибутраміну.
Було проведено спеціальне дослідження, спрямоване на з'ясування можливості отримання кристалічного сю напівгідрату метансульфонату сибутраміну з (ж) - ії (-)-сибутраміну, виділеного з рацемічного сибутраміну.
Рацемічний сибутрамін піддавали оптичному розщепленню з отриманням ()- і (-)- сибутраміну у відповідності до способу, (описаного в И5 Раїепі Рибіїсайоп 5 Мо.2002/0006963, 2002/0006964 або Іпіегпайопа! Раїепі рибіїсайоп Мо. МО 00/105511. Після цього як (ж)-, так і (-)У-сибутрамін піддавали обробці згідно з способом даного винаходу з метою встановлення можливості отримання з них кристалічного напівгідрату о метансульфонату. іме) Було встановлено, що спосіб даного винаходу не забезпечує отримання кристалічного напівгідрату метансульфонату з (-) або (ї-- сибутраміну. Відповідно, фахівцеві в даній галузі важко заздалегідь 60 передбачити можливість отримання кристалічного напівгідрату метансульфонату сибутраміну.
Даний винахід представляє фармацевтичну композицію для лікування ожиріння і споріднених захворювань, що містить як активний інгредієнт кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну формули (1) і фармацевтично застосовний носій, розріджувач, наповнювач або інші домішки.
Переважну фармацевтичну композицію даного винаходу застосовують у вигляді пероральної рецептури в 65 формі таблетки або капсули.
Таблетки можуть бути приготовані змішуванням активного інгредієнта з носієм, розріджувачем або наповнювачем. Прикладами носія, наповнювача і розріджувача, що використовується в фармацевтичній композиції даного винаходу, може служити дезінтегратор (наприклад, крохмаль, цукор і маніт); наповнювач або розріджувач (наприклад, фосфат кальцію і похідні силікату); зв'язуюча речовина (наприклад, карбоксиметилцелюлоза і її похідні, желатин, і полівінілпіролідон); а також мастильний матеріал (наприклад, тальк, стеарат кальцію і стеарат магнію, а також поліетиленгліколь(лі)).
У відповідності до традиційного способу, тверді або м'які капсули, що містять активний інгредієнт, можуть бути виготовлені за відсутності або з використанням такої домішки, як носій, розріджувач і наповнювач.
Переважна ефективна кількість кристалічного напівгідрату метансульфонату сибутраміну формули (І) в 70 фармацевтичній композиції даного винаходу становить 1-50 масових частин з розрахунку на 250 масових частин композиції.
Так, наприклад, може бути отримана фармацевтична композиція, що містить 1О0мг кристалічного напівгідрату метансульфонату сибутраміну формули (І), 115мг кристалічної целюлози, 115мг лактози, 5мг діоксиду кремнію і
Ббмг стеарату магнію. Однак потрібно мати на увазі, що реально застосовувану кількість активного інгредієнта /5 визначають з урахуванням релевантних факторів, які включають стан пацієнта, його вік і масу, а також тяжкість симптомів захворювання; в зв'язку з чим вказане вище дозування композиції жодним чином не розглядаються, як обмежуючі сферу винаходу.
Кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну даного винаходу може використовуватися для лікування або профілактики ожиріння.
Наступні нижче приклади, що не обмежують сферу винаходу, приведені для додаткової його ілюстрації.
Препаративний приклад 1:
Отримання моногідрату гідрохлориду сибутраміну формули (ІМ)
Безводний гідрохлорид сибутраміну отримували за способом, |описаним в ЗВ Раїепі Мо.2098602, або Когеап
Раїепі Рибіїсайоп Мо.90-002741, і 10г отриманого продукту розчиняли в киплячій суміші ацетону (11Омл) і води сч дв (Т2мл), фільтрували в гарячому стані і переганяли з метою концентрації фільтрату у відповідності до способу,
Ірозкритого в СВ Раїепі Мо.2184122 або Когеап Раїепі Рибіїсайоп Мо.94-08913). і)
Отриманий концентрат охолоджували і фільтрували з утворенням кристалів, які сушили у вакуумі з отриманням 9,2г вказаної в заголовку сполуки (Вихід: 87905).
Препаративний приклад 1: с зо Отримання моногідрату гідрохлориду сибутраміну формули (І) способом 1 1-1) Методика 1 -
ЗО0,Ог сибутраміну формули (Ії) розчиняли в 120мл ізопропілацетату, додавали 1,94мл води, після чого по Ге! краплях додавали 10,9г метансульфокислоти. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, охолоджували до 09С, знов перемішували протягом 2 годин і потім фільтрували з утворенням кристалів. Отримані кристали ісе) послідовно промивали ЗОомл ізопропілацетату і Зомл ізопропілового ефіру, і потім сушили при 506С зотриманням р. 38,46г вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (Вихід: 92,5905).
Температура плавлення: 164-1652С (усадка приблизно при 13025).
Вміст води: 2,3595 (теоретичне значення: 2,34905); і « 7ТН-ЯМР (5, ОМ5О-а6): 8,5 (1Н, уш.с), 7,7-7,2 (4Н, дд), 3,7 (1Н, т), 2,8 (ЗН, д), 2,5 (2Н, д), 2,4 (ЗН, с),2,3 (2Н, д), 2,1 (ЗН, д), 1,9 (1Н, м), 1,7-1,6 (2Н, м), 1,3 (2Н, т), 1,0 (6Н, т). о) с 1-2) Методика 2 "» 10,0г сибутраміну формули (ІІ) розчиняли в суміші з 40мл етилацетату і 40мл третбутилметилового ефіру, " додавали 0,97мл води, після чого по краплях додавали 3,8г метансульфокислоти. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, охолоджували до 0 С, знов перемішували протягом 2 годин і потім фільтрували з утворенням кристалів. Отримані кристали послідовно промивали ЗОмл ізопропілацетату і ЗОмл ш- ізопропілового ефіру, і потім сушили при 502С з отриманням 12,1г вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої
Ге»! твердої речовини (Вихід: 8890). Отриманий продукт містив 2,3895 води (теоретичне значення: 2,3495), мав ту ж температуру плавлення і той же спектр "Н-ЯМР, що приведені в методиці 1-1). шо 1-3) Методика З - 70 11,7г вказаної в заголовку сполуки отримували повторенням методики, описаної вище в 1-2) (вихід: 8595) за со винятком того, що використали ЗОмл ацетону і ббмл трет-бутилметилового ефіру замість 40мл етилацетату і 40мл третбутилметилового ефіру. Вміст води у вказаній в заголовку сполуці становив 2,2795 (Теоретичне значення: 2,3496), причому його температура кипіння і спектр "Н-ЯМР були такими ж, що і в методиці 1-1). 5 Приклад 2:
Отримання напівгідрату метансульфонату сибутраміну формули (І) способом 2 (Ф) 2-1) Отримання безводного метансульфонату сибутраміну формули (І) (стадія 1 способу 2)
Ге 2-1-1) Методика 1 10,0г сибутраміну формули (ІІ) розчиняли в 7Омл ацетону і потім, при кімнатній температурі по краплях во додавали 3,75г метансульфокислоти. Реакційну суспензію перемішували протягом 1 години, охолоджували до 02С, знов перемішували протягом 2 годин і потім фільтрували з утворенням кристалів. Отримані кристали промивали ЗОмл ефіру і потім сушили при 5023 з отриманням 11,7г вказаної в заголовку речовини у вигляді білого твердого матеріалу (Вихід: 889605).
Температура плавлення: 164-1659С 65 Вміст води: 0,296 і "Н-ЯМР (5, ЮМ5О-ав): 8,5 (1ІН, уш.с), 7,5 (4Н, дд), 3,7 (1Н, т), 2,8 (ЗН, д), 2,5 (2Н, д), 2,4 (ЗН, с),
2,3 (2Н, д), 2,1 (ЗН, д), 1,9 (1Н, м), 1,7-1,6 (2Н, м), 1,4 (2Н, т), 1,0 (6Н, т). 2-1-2) Методика 2 10,0г сибутраміну формули (ІІ) розчиняли в 8Омл толуолу і потім, при кімнатній температурі по краплях додавали 3,75г метансульфокислоти. Реакційну суспензію перемішували протягом 2 годин, охолоджували до 02С, знов перемішували протягом 2 годин і потім фільтрували з утворенням кристалів. Отримані кристали промивали 20мл ефіру і потім сушили при 5023 з отриманням 12,8г вказаної в заголовку речовини у вигляді білого твердого матеріалу (Вихід: 95965). Вміст води у вказаній в заголовку сполуці становив 0,195, причому його температура кипіння і спектр "Н-ЯМР були такими ж, що спостерігалися вище в 2-1-1). 2-1-3) Методика З 12,5г вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини отримували повторенням методики, описаної вище в 2-1-2) (Вихід: 9395) за винятком того, що замість толуолу використали ізопропілацетат. Вміст води в отриманому продукті становив 2,2790о (теоретичне значення: 2,3490), причому його температура кипіння і спектр "Н-ЯМР були такими ж, що і в методиці 2-1-1). 2-2) Отримання напівгідрату метансульфонату сибутраміну формули (І) (стадія 2 способу 2) 2-2-1) Методика 1 5,0г безводного метансульфонату сибутраміну формули (ІІ), отриманого за будь-яким з пунктів 2-1-1) або 2-1-3), розчиняли в суміші з бОмл ефіру і 25мл ацетону, після чого додавали 0,72мл води. Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі і потім фільтрували з утворенням кристалів.
Отримані кристали промивали 1Омл суміші з ефіру і ацетону (2:1, об./об.), сушили при 502С з отриманням 3,89г вказаної в заголовку сполуки у вигляді білого твердого матеріалу (вихід: 1695). Вміст води в отриманій сполуці становив 2,3095 (теоретичне значення: 2,3495), причому її температура кипіння і 10 спектр Н-ЯМР були такими ж, що спостерігалися вище в 1-1). 2-2-2) Методика 2 с 29 10,0г безводного метансульфонату сибутраміну формули (ІІ), отриманого за будь-яким з пунктів 2-1-1) або ге) 2-1-3), розчиняли в суміші з 100мл ефіру і 40мл метилізобутилкетону, після чого в суміш додавали 1,44мл води.
Реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі і потім фільтрували з утворенням кристалів. Отримані кристали промивали ЗОмл суміші з ефіру і метилетилкетону (2:1, об./об.), сушили при 502С з використанням теплого повітря з отриманням 7,5 г вказаної в заголовку сполуки у вигляді білого твердого о матеріалу (вихід: 7395). Вміст води в отриманій сполуці становив 2,3295 (теоретичне значення: 2,3495), причому (че його температура кипіння і спектр "Н-ЯМР були такими ж, що спостерігалися в пункті 1-1).
Приклад 3: Ф
Якісний аналіз структури кристалічного напівгідрату метансульфонату сибутраміну формули (І) (Се)
З даних порошкової рентгенівської дифракції і термограми диференціальної скануючої калориметрії виходить, що структура напівгідрату метансульфонату сибутраміну формули (І) відрізняється від моногідрату - гідрохлориду сибутраміну формули (ІМ) (див. Фіг.1-5).
Порошкова рентгенограма напівгідрату метансульфонату сибутраміну формули (І) містить характеристичні піки (Фіг.1), представлені в Таблиці 1. У Таблиці 1, позначення 729", "а" ї ЧЛ" відносяться до кутів дифракції, « дю відстані між гранями кристала і відносної інтенсивності піка, відповідно. з с г» зсозу з (по 251 в (по що
Ф о й -
Не
Експериментальний приклад 1:
Розчинність у воді
ГФ) Напівгідрат метансульфонату сибутраміну формули (І) і моногідрат гідрохлориду сибутраміну розчиняли до з точки насичення при рН5,2 і потім аналізували методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з метою визначення розчиненої кількості речовини (в розрахунку на безводний сибутрамін). Отримані результати во представлені в Таблиці 2. вв
Як випливає з Таблиці 2, напівгідрат метансульфонату сибутраміну формули (І) володіє істотно більш високою розчинністю у воді ніж моногідрат гідрохлориду сибутраміну формули (ІМ).
Експериментальний приклад 2:
Стійкість в умовах високої вологості/температури
У цьому експерименті порівнювали термостабільність кристалічного напівгідрату метансульфонату сибутраміну формули (І) і моногідрату гідрохлориду сибутраміну формули (ІМ) в ході тривалого зберігання.
Кількості кристалічного напівгідрату метансульфонату формули (І) і моногідрату гідрохлориду сибутраміну формули (ІМ), що не зазнали змін при 602С через 1, 2, З і 6 місяців приведені в Таблиці 3. кількість залишилася через залишилася через залишилася через (залишилася через б 1 місяць 2 місяці З місяці місяців сибутраміну формули (ІМ) сибутраміну формули (1)
З представлених вище результатів витікає, що кристалічний напівгідрат сибутраміну володіє такою ж стабільністю, що і моногідрат гідрохлориду сибутраміну.
Експериментальний приклад 3:
Тест на відсутність гігроскопічності
Кожну з речовин, які являють собою кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну формули (1), моногідрат гідрохлориду сибутраміну (ІМ) і безводний метансульфонат сибутраміну, піддавали впливу високої сч температури/вологості, при 409 і відносній вологості 7595, протягом 1, 2 і 5 днів і їх вологовміст вимірювали з використанням аналізатора вологості Каа!-Різпег. Отримані результати представлені в Таблиці 4. і)
Аналогічні серії експериментів проводили при 402С і відносної вологості 10906 з метою з'ясування стійкості відповідних сполук у відносно сухих умовах.
Таблиця 4 со
Вміст води (95 мас.) -
Ф
Температура (С) (Час Метансульфонат сибутраміну Моногідрат гідрохлориду Безводний метансульфонат : вологість (905) 7596 2 2,30 5,45 2,20 5 2,30 5,48 2,25 : 1096 2 2,25 5,36 0,71 з 5 2,26 5,36 0,70 7 с Як випливає з Таблиці 4, кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну формули (І) не виявляє з» гігроскопічності в умовах високої вологості, при цьому він не виділяє кристалізаційну воду в сухих умовах.
Експериментальний приклад 4:
Вплив на втрату маси
У експерименті використали 16 7иКег щурів (ТаЛа) з надмірною масою і таку ж кількість худих 2!йКег щурів це. (Ра/га), яких поділяли на групу, що приймала ліки, і контрольну групу (по 8 щурів в кожній групі) і перед
Ге») випробуванням вимірювали масу кожного щура. Щодня, протягом 21 дня, на кожному щурі з груп, що одержують ліки, застосовували З мг/кг кристалічного напівгідрату метансульфонату сибутраміну, в той час, як тваринам з ее, контрольної групи вводили індиферентну зв'язуючу речовину. Протягом випробувального періоду щури мали -ьщ 20 вільний доступ до їжі з високим вмістом жирів, після чого визначали середню масу тварин з групи, що приймала св ліки, і контрольної групи з метою підрахунку збільшення і втрати маси. і ліки група ліки група щі ю " (приріст маси в лікувальній групі)
Як видно з даних, представлених в Таблиці 5, група, що приймала кристалічний напівгідрат метансульфонату формули (І), демонструвала помітну втрату маси в порівнянні з контрольною групою. Таким чином, б5 продемонстровано, що кристалічний напівгідрат метансульфонату формули (І) корисний в лікуванні або профілактиці ожиріння.
Порівняльний приклад:
Невдале отримання напівгідрату метансульфонату ()- і (-)- сибутраміну (І) Оптичне розщеплення сибутраміну формули (її) (отримання (т)- і (-)-сибутраміну формули (ІІ) 12,3г рацемічного сибутраміну розчиняли в 85мл етилацетату і в суміш додавали розчин І-ОВТА в 85мл етилацетату. Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником, охолоджували до кімнатної температури і відфільтровували з утворенням кристалів (в межах помилки близько 8590). Після цього отримані кристали суспендували в 220мл етилацетату і суміш нагрівали із зворотним холодильником з отриманням твердої речовини. Тверду речовину перекристалізовували з 450мл ізопропілового спирту з отриманням І-ЮОВТА солі 70 (-У-сибутраміну (в межах помилки:»99,3). І-ОВТА сіль (-)-сибутраміну нейтралізували насиченим розчином бікарбонату натрію і потім екстрагували хлороформом з отриманням (-)-сибутраміну у вигляді вільної основи.
Фільтрат, отриманий фільтрацією після реакції з І -«ОВТА, нейтралізували до рН 8,5 за допомогою гідроксиду натрію і потім екстрагували хлороформом з отриманням ()-сибутраміну, що являє собою практично чистий (ї)-їзомер. Для отримання кристалів додавали О-ЮОВТА і отримані кристали перекристалізовували з 450мл 7/5 Ізвопропілового спирту з отриманням О-ОВТА солі (ї)-сибутраміну (в межах помилки; 299,395). О-ОВТА сіль (-У-сибутраміну нейтралізували до рНВ,5 за допомогою насиченого розчину бікарбонату натрію і потім екстрагували хлороформом з утворенням ()-сибутраміну у вигляді вільної основи. (2) Отримання метансульфонату (т) і (-)У-сибутраміну (- ї (-)-сибутрамін у вигляді вільних основ, отриманих вище в (1), обробляли по методиці, описаній в пункті 2-1-2) Прикладу 2 з отриманням відповідного безводного метансульфонату.
Метансульфонат (жк)-сибутраміну: т.пл. 156,5-5157,52С, вміст води 0,3090;
Метансульфонат (-)-сибутраміну: т.пл. 156,5--157,52С, вміст води 0,0596. (3) Спроба отримання напівгідрату метансульфонату (ж)- і М-сибутраміну Безводний метансульфонат (т)- і (-)-сибутраміну, отриманий в (2), обробляли за тією ж методикою, що описана в пункті 2-2) Прикладу 2. Однак. су утворення кристалів не спостерігалося.
З метою індукції кристалоутворення розчинник для метансульфонату (7)- або (-)-сибутраміну замінювали на і) толуол. Однак отримані кристали мали таку ж температуру плавлення і той же вміст води, що і кристали безводного метансульфонату ()- і (-)-сибутраміну, отримані вище у (2), відповідно.
Крім цього, кожний безводний метансульфонат (Ж)- і (-у-сибутраміну витримували протягом 71 дня при со Кімнатній температурі і відносній вологості 7595. Кожний із зразків розплавлявся за 2 години, і за 1 день перетворювався в прозору рідину. -
Отримані результати показують, що напівгідрат метансульфонату сибутраміну не може бути отриманий з. д) будь-якого енантіомеру.
Хоча даний винахід описаний з посиланням на спеціальні втілення, очевидно, що фахівець в даній галузі ее, з5 зможе виробити різні модифікації і зміни даного винаходу, які охоплюються сферою винаходу визначеною в ч- прикладеній формулі винаходу.
Claims (16)
- Формула винаходу « 40 -с 1. Фармацевтична композиція для лікування або профілактики ожиріння, яка містить кристалічний напівгідрат й метансульфонату сибутраміну формули (І) "» (). і -І о сі й ре с «сни Ооне ньо
- 2. Фармацевтична композиція за п.17, в якій 72д величини основних піків спектра рентгенівської дифракції т кристалічного напівгідрату метансульфонату сибутраміну мають наступні значення: сб» 8,230,2, 10,840,2, 11,7-0,2, 12,050,2, 12,340,2, 15,502, 16,4-0,2, 174-022, 17,8-0,2, 19,0-0,2, 21,2-0,2, 21,9--0,2, 22,2-0,2, 22,8-0,2, 23,3--0,2, 24,4--0,2, 24,9--0,2, 25,3--0,2, 25,6--0,2 і 26,8--0,2.
- З. Фармацевтична композиція за пп.7 або 2, що додатково містить фармацевтично прийнятний носій, 29 розріджувач або наповнювач. ГФ! 4. Фармацевтична композиція за п.1, в якій кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну формули (І) присутній в кількості 1-50 мг.
- о 5. Кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну формули (І)
- (). 60 ст в5 «сни Ооне ньо
- 6. Кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну формули (І) за п. 5, в якому 28 величини основних піків спектра рентгенівської дифракції мають наступні значення: 8,230,2, 10,840,2, 11,7-0,2, 12,050,2, 12,340,2, 15,502, 16,4-0,2, 174-022, 17,8-0,2, 19,0-0,2, 21,2-0,2, 9 21,9-0,2,22,20,2, 22,8-0,2, 23,340,2, 24,4-0,2, 24,9-4-0,2, 25,3-0,2, 25,6--0,2 і 26,8-0,2.
- 7. Спосіб отримання кристалічного напівгідрату метансульфонату сибутраміну вказаного в пп.5 або 6, при якому здійснюють взаємодію сибутраміну формули (Ії) з метансульфокислотою, розчиненою в суміші органічного розчинника і води(І). сі М
- 8. Спосіб за п.7, в якому метансульфокислоту використовують в кількості 1-2 мольних еквівалентів з розрахунку на 1 моль сибутраміну формули (ІЇ).
- 9. Спосіб за п.7, в якому воду використовують в кількості 0,5-5 мольних еквівалентів з розрахунку на 1 моль сибутраміну формули (І).
- 10. Спосіб за п.7, в якому органічний розчинник являє собою складний ефір, вибраний з групи, що складається з етилацетату, н-пропілацетату, ізопропілацетату і н-бутилацетату; простий ефір, вибраний з групи, що складається з діетилового ефіру, діззопропілового ефіру і трет-бутилметилового ефіру; кетон, вибраний з групи, що складається з ацетону, метилетилкетону; або їх суміші.
- 11. Спосіб отримання кристалічного напівгідрату метансульфонату сибутраміну, вказаного в пп.5 або 6, при якому здійснюють Га (Ї) взаємодію сибутраміну формули (Ії) о (1) сс о сі М - «- з метансульфокислотою в середовищі безводного органічного розчинника з утворенням безводного б» метансульфонату сибутраміну формули (ІІ) (у (се) сс І и ІЧ дю «СНІВОЗН - с (і) контактування метансульфонату формули (Ії) з водою в середовищі органічного розчинника. "»
- 12. Спосіб за п.11, в якому метансульфокислоту використовують в кількості 1-2 мольних еквіваленти з " розрахунку на 1 моль сибутраміну формули (ІЇ).
- 13. Спосіб за п.11, в якому воду використовують в кількості 0,5-5 мольних еквівалентів з розрахунку на 1 моль безводного метансульфонату сибутраміну формули (ПП). -
- 14. Спосіб за п.11, в якому безводний органічний розчинник на стадії () являє собою складний ефір, б вибраний з групи, що складається з етилацетату, н-пропілацетату, ізопропілацетату і н-бутилацетату; кетон, вибраний з групи, що складається з ацетону, метилетилкетону і метилізобутилкетону; і простий ефір, вибраний з ре) групи, що складається з етилового ефіру, ізопропілового ефіру і трет-бутилметилового ефіру, толуолу; або їх - 20 суміші.
- 15. Спосіб за п.11, в якому органічний розчинник на стадії (і) являє собою складний ефір, вибраний з сю групи, що складається з етилацетату, н-пропілацетату, ізопропілацетату і н-бутилацетату; простий ефір, вибраний з групи, що складається з діетилового ефіру, діізопропілового ефіру і трет-бутилметилового ефіру; кетон, вибраний з групи, що складається з ацетону, метилетилкетону і метилізобутилкетону; або їх суміші. оо
- 16. Застосування кристалічного напівгідрату метансульфонату сибутраміну формули (І) о () й гУст 60 сі ре «снІОонНе 12 для виробництва лікарського засобу, призначеного для лікування або профілактики ожиріння. б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20020060798 | 2002-10-05 | ||
| KR10-2003-0053752A KR100536750B1 (ko) | 2002-10-05 | 2003-08-04 | 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물 |
| PCT/KR2003/001955 WO2004030663A1 (en) | 2002-10-05 | 2003-09-25 | Pharmaceutical composition comprising crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76913C2 true UA76913C2 (uk) | 2006-09-15 |
Family
ID=36675124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200503096A UA76913C2 (uk) | 2002-10-05 | 2003-09-25 | Фармацевтична композиція, що містить кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100536750B1 (uk) |
| CN (1) | CN100342851C (uk) |
| IL (1) | IL167659A (uk) |
| RS (1) | RS20050272A (uk) |
| UA (1) | UA76913C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200502691B (uk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100618176B1 (ko) * | 2004-12-02 | 2006-09-01 | 휴먼팜 주식회사 | 시부트라민 주석산염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는약학적 조성물 |
| KR100830002B1 (ko) * | 2005-01-06 | 2008-05-15 | 씨제이제일제당 (주) | 시부트라민의 무기산염 |
| KR100632470B1 (ko) * | 2005-02-25 | 2006-10-12 | 민연식 | 결정성 시부트라민 캄실레이트염과 이의 제조방법 |
| KR100814384B1 (ko) * | 2006-02-10 | 2008-03-18 | 대화제약 주식회사 | 시부트라민 염을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR100800561B1 (ko) * | 2006-03-29 | 2008-02-04 | 주식회사 삼오제약 | 시부트라민 술포닐염의 제조방법 및 이를 포함하는비만관련 질환 예방 및 치료용 약학조성물 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52768B1 (en) * | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
| ZA821577B (en) * | 1981-04-06 | 1983-03-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8531071D0 (en) * | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
| US6399826B1 (en) * | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| AU2002210816A1 (en) * | 2000-11-02 | 2002-05-15 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Process for preparation of beta-phenethylamine derivative |
-
2003
- 2003-08-04 KR KR10-2003-0053752A patent/KR100536750B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-09-25 RS YUP-2005/0272A patent/RS20050272A/sr unknown
- 2003-09-25 CN CNB038238195A patent/CN100342851C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-25 UA UAA200503096A patent/UA76913C2/uk unknown
-
2005
- 2005-03-24 IL IL167659A patent/IL167659A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-04-04 ZA ZA200502691A patent/ZA200502691B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20040031574A (ko) | 2004-04-13 |
| ZA200502691B (en) | 2005-11-02 |
| KR100536750B1 (ko) | 2005-12-16 |
| CN1688297A (zh) | 2005-10-26 |
| CN100342851C (zh) | 2007-10-17 |
| RS20050272A (en) | 2007-09-21 |
| IL167659A (en) | 2010-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4238492A (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acids | |
| CA2149013C (en) | A novel arylpropionic derivative, a process for the preparation and the use thereof as an analgesic agent | |
| CZ391091A3 (en) | Crystalline paroxetin hydrochloride hemihydrate, process for producing thereof and pharmaceutical preparations in which it is comprised | |
| US20060106105A1 (en) | Process for making polymorphic form a of 4-[6-acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy] butyric acid | |
| RU2290924C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая кристаллический полугидрат метансульфоната сибутрамина | |
| EA012594B1 (ru) | Аминокислые соли росиглитазона | |
| US7393977B2 (en) | Dicarboxylic acid salt of sibutramine | |
| CS226183B2 (en) | Method of preparing n-ethyl-2-(2,6-dialkoxybenzamidomethyl)-pyrrolidine derivatives | |
| US20040266878A1 (en) | Polymorphic form A of 4-[6-acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]butyric acid | |
| JPS6327426A (ja) | 胃腸疾患処置剤フェニルエタノ−ルアミン誘導体類 | |
| UA76913C2 (uk) | Фармацевтична композиція, що містить кристалічний напівгідрат метансульфонату сибутраміну | |
| TW200900392A (en) | Novel crystalline bepotastine metal salt hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same | |
| CH655924A5 (fr) | Derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, leurs sels, leur preparation, medicaments et compositions les renfermant. | |
| JPS6334865B2 (uk) | ||
| JPS588385B2 (ja) | コウウツビヨウカツセイオユウスル カゴウブツノセイゾウホウ | |
| FR2468598A1 (fr) | Thiazolidones-4 substituees en 2, leur procede de preparation et les medicaments les contenant | |
| KR860000060B1 (ko) | 2-치환된-페닐-1, 3-퍼하이드로티아진-4-온의 제조방법 | |
| CN113121331B (zh) | 具有环丙基的苯氧芳酸类化合物及其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用 | |
| KR100632470B1 (ko) | 결정성 시부트라민 캄실레이트염과 이의 제조방법 | |
| KR820000508B1 (ko) | 페닐에탄올 아민 유도체의 제조방법 | |
| KR100800561B1 (ko) | 시부트라민 술포닐염의 제조방법 및 이를 포함하는비만관련 질환 예방 및 치료용 약학조성물 | |
| CA3213159A1 (en) | Salts of viloxazine | |
| JPS6259684B2 (uk) | ||
| JPH0323526B2 (uk) | ||
| KR20010013274A (ko) | 2-(4-(4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸)-1-피페라지닐)-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의치료적 용도 |