JPS588385B2 - コウウツビヨウカツセイオユウスル カゴウブツノセイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアミノ酸の新規なアラルキルエステルおよびそ
れらの製法に関する。

本発明はまたこれらの化合物の薬理学的な使用ならびに
かかる化合物を含有している医薬製剤に関する。

本発明の目的は中枢神経系に対する効果特に抗うつ病活
性を有する化合物、そして副作用の頻度の減少したそし
てこの領域で現在使用されている薬品に比較して効力の
増大した化合物を提供することである。

本発明のさらに他の目的は本発明による化合物を活性成
分として含有している医薬製剤を提供することである。

本発明のさらにもう一つの目的はヒトを含む咄乳類の抑
うつ障害の治療にあたり、本発明による化合物の少くと
も１種の治療上有効な量をかかる治療の必要な宿主に投
与することからなる治療法を提供することである。

現在最も使用されているうつ病治療のための化合物はイ
ミプラミン（ ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ Ｘ商品名トフラ
ニル（ Ｔｏｆ ｒａｎｉ ｌ ）登録商標〕である。

この化合物は気分を高揚させ且つ精神運動を活性化する
がいくつかの欠点を持っている。

これはコリン抑制性で、口渇、振頗、頻脈および発汗の
ようなコリン抑制性症候を惹き起す。

比較的多量では重大な心不整脈を誘発し、正常量では心
不全患者に有毒な相互作用をひき起す。

その上、イミプラミンで治療することのもう一つの欠点
は抗うつ病効果の開始が遅いことであり、この効果は治
療の約３週間後にはじめて観察され得る。

イミプラミンが中枢神経系中の伝播物質の作用に影響を
及ぼすことは示されている。

もっと詳細には、イミプラミンはノルアドレナリン（Ｎ
Ａ）および５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の
再吸収メカニズムを抑制する。

抗うつ病活性の気分高揚部分は主に５−ＨＴ吸収の抑制
に関係しているためであると仮定される。

本発明によれば、アミノ酸のアラルキルエステルとして
記述され得るある種の新規化合物が、中枢神経単位細胞
の５−ヒドロキシトリプタミンの吸収を選択的に抑制す
るのに使用され得ることが見出された。

さらにこれら新規化合物の心臓に対する毒性はイミプラ
ミンのそれよりもかなり弱い。

本発明による新規化合物は一般式 （式中基Ｒは同じかまたは異なっていて、水素、ハロゲ
ンおよび１〜３個の炭素原子を有するアルキルからなる
群から選択される）であらわされる化合物およびその薬
学上許容されつる塩を包含する。

これらの新規化合物は１個の不斉炭素原子を含んでいる
ので、これらは光学活性形で存在し、酒石酸、しょうの
う−１０−スルホン酸、ジベンゾイル酒石酸等のような
光学活性酸を用いることによるような周知の方法により
それらの光学対掌体に分割され得る。

以Ｆの式を有する化合物は本発明に包含される化合物の
例としてあげられ得る。

本発明による化合物は次の方法によって製造される。

式 （式中Ｒは前述のとおりでありそしてＸは塩素、臭素も
しくは沃素のようなハロゲンあるいはｐ −トルエンス
ルホニルオキシである）を有する化合物をアンモニアと
反応させる。

前記式■を有する中間体は新規化合物である。

かかる化合物は例えば式 を有するアルコールを式 （以上の式中ＲおよびＸは前述のとおりでありそしてＹ
は臭素もしくは塩素である）を有する化合物と反応させ
ることにより製造される。

反応は反応成分を溶解し得る不活性有機溶媒中で行われ
るのが好ましい。

任意の適肖な圧力および反応温度も用いられ得る。

好ましくは、反応は大気圧もしくは大気圧以上で−１０
〜＋１００℃好ましくはＯ〜３０℃の温度で行われる。

本発明の新規化合物は通常の場合に合成で得られる（＋
）一形および（−）−形のラセミ混合物として治療上使
用される。

これらはまた自体既知の方法により対応する光学活性体
に分割され、そのものもまた同様に治療に使用される。

臨床的な実施においては、本発明化合物は通常薬学上許
容しうる担体あるいは希釈剤と共に遊離塩基としてある
いは薬学上許容しうる非毒性酸附加塩例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、りん酸塩、硫酸塩、スル
フアミノ酸塩、くえん酸塩、酒石酸塩、しゆう酸塩等と
して活性成分を含有する医薬製剤の形で経口、直腸から
あるいは注射により投与される。

従って、総称的あるいは特定的のいずれにせよ本発明の
新規化合物に関する用語は、かかる用語が用いられてい
る文脈例えば詳細な実施例中の文脈が巾広い概念と不一
致でないかぎり遊離アミン塩基および遊離塩基の酸附加
塩の両方を包含するものである。

担体は固体状、半固体状あるいは液体状希釈剤あるいは
カプセルである。

これらの医薬製剤は本発明のも５ 一つの局面を構成す
るものである。

通常活性物質は注射用に意図された製剤の０．５〜２０
重量％そして経口投与に適した製剤の２〜５０重量％を
構成していよう。

経口投寿のための投薬量単位の形で本発明の化合物を含
有している医薬製剤を製造するには選択された化合物を
固体粉末状担体例えば乳糖、サツカロース、ソルビット
、マンニット、ばれいしょ殿粉、とうもろこし殿粉ある
いはアミロペクチンのような殿粉、セルロース誘導体、
ゼラチンあるいはポリビニルピロリドンのような結合剤
、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル
シウム、ポリエチレングリコールワックス等のような潤
滑剤と混合し、次いで圧縮して錠剤を形成させる。

被覆した錠剤が必要ならば、上述のようにして調製され
た核を、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸
化チタン等を含有してよい濃厚糖溶液で被覆する。

別法として、錠剤を容易に揮発性の有機溶媒あるいは有
機溶媒混合物中に溶解したラッカーで被覆することもで
きる。

異なる活性物質もしくは異なる量の活性化合物を含有し
ている錠剤間を容易に区別するためにこれらの被覆物に
染料を加えてもよい。

ゼラチンおよび例えばグリセリンから成る軟質ゼラチン
カプセル（真珠型密閉カプセル）あるいは同様の密閉カ
プセルを製造するには、活性物質を植物油と混合する。

硬質ゼラチンカプセルは乳糖、サツカロース、ソルビッ
ト、マンニット、殿粉（例えばばれいしょ殿粉、とうも
ろこし殿粉あるいはアミロペクチン）、セルロース誘導
体あるいはゼラチンのような固体粉末状担体と組み合せ
た活性物質の顆粒を含有してもよい。

直腸投与のための投薬量単位は中性脂肪ベースと混合し
た活性物質から成る坐薬の形かあるいは植物油もしくは
パラフィン油と混合した活性物質から成るゼラチン直腸
カプセルの形で調製され得る。

経口適用のための液体製剤はシロップあるいは懸濁液の
形、例えば本明細書に記載されている活性物質を約０．
２〜約２０重量％含有しそして残部は糖およびエタノー
ル、水、グリセリンおよびプロピレングリコールの混合
物である溶液であることができる。

所望ならばかかる液体製剤は着色剤、香味剤、サツカリ
ンおよび増粘剤としてのカルボキシメチルセルロースを
含有してよい。

注射による非経口使用のための溶液は好ましくは約０．
５〜約１０重量％の濃度の薬学上許容しうる活性物質の
水溶性塩の水性溶液中として調製され得る。

これらの溶液はまた安定剤および／または緩衝剤を含有
していてよくそして種々の投薬量単位アンプルとして提
供されるのが好都合である。

治療上の処置におげろ本発明化合物の適当な１日量は経
口投与では１００〜５００ｒＩ′Ｌ９そして非経口投与
では２０〜１００ｍ９である。

本発明の好ましい化合物は式 を有する。

この化合物はその塩酸塩の形で調製され使用されるのが
好ましい。

本発明による化合物の製造に用いられるいくつかの出発
物質の調製は以下の実施例１〜４に例示されている。

実施例 １ 出発物質として使用される２−プロムプロピオン酸１−
（４−クロロフエニル）−２−，，’チルー２−プロビ
ルエステルの製造 エーテル（ ５ ０ ０ ｒｕｌ ） 中の塩化４〜ク
ロロベンジル（１６５ｆ、１．０２モル）の溶液を攪拌
機および還流冷却器を備えた三頚フラスコ中マグネシウ
ム（２４．３ｇ、１ＯＯモル）に１時間で滴下する。

自然発生的な還流をさらに１時間継続させ、この溶液を
冷却する。

アセトン（６０．０ｇ、１．３０モル）を滴下し、この
溶液を加熱し３時間還流させる。

冷却後、反応混合物を氷（５００ｍｌ）および濃塩酸（
９２ｍｌ）中に注入する。

相を分離させる。

有機相を水洗し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で蒸
発させる。

残留している油を分留すると１−（４−クロロフエニル
）−２−メチル−２−プロパノール１２８．５ｆが得ら
れる。

ｂ．ｐ，収量７０％。

上記置換プロパノール（１０．ＯＳ’、５４．２ミリモ
ル）をジメチルアニリン（６．７！７、５５．３ミリモ
ル）およびエーテル（２５ｍｌ）と混合する。

この溶液を冷却し、α−プロモプロピオニルブロマイド
（１１．６？、５３．７ミリモル）を４０分間で滴下す
る。

室温で４時間攪拌するとジメチルアニリン塩酸塩の結晶
性沈殿が得られる。

水（２５ｍｌ）を反応混合物に加える。

相を分離する。有機相を５％硫酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液および水で洗う。

エーテル溶液を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、真空中蒸発さ
せる。

残留している油を分留すると２−プロモプロピオン酸ｌ
−（４−クロロフエニル）一２−メチル−２−プロビル
エステル１１．６１が得られる。

ｂ．ｐ， １ ０ ５〜１１５℃／０．１５ｍｍＨｇ、
収量６０％。

実施例 ２ 出発物質として使用される２−プロモプロピオン酸１−
（３・４−ジクロロフエニル）−２−メチル−２−プロ
ビルエステルの製造 乾燥エーテル（１２５ｍｌ）中の３・４−ジクロロベン
ジルクロライド（４９．２Ｌ？、０．２５４モル）の溶
液を攪拌機および還流冷却器を備えた三頚フラスコ中マ
グネシウム（６．０８Ｐ、０．２５０モル）に１時間で
滴下する。

すべてのマグネシウムが溶解するまで還流を継続しそし
て次に溶液を冷却する。

アセトン（１５．０？、０．２５８モル）を滴下し、こ
の溶液を加熱して３時間還流させる。

冷却後反応混合物を氷（１２５ｒｒＬｌ）および濃塩酸
（２３ｍ７）中に注入する。

相を分離し、有機層を水洗そして乾燥（Ｎａ２Ｓｏ４）
Ｌ、真空蒸発させる。

残留する油を蒸留すると１−（３・４−ジクロロフエニ
ル）−２−メチル−２−７”ロハノール３１．３Ｆが得
られる。

ｂ．ｐ．８１〜８３℃／０，２ｉ７１１Ｈｇ、収量５７
％。

石油エーデルから数回再結晶した後にこの化合物は４０
〜４１℃で融解する。

上記置換されたプロパノール（２１．９９、０．１００
モル）をジメチルアニリン（１２．４？、０．１０２モ
ル）およびエーテル（５Ｑａｌ）と混合する。

この溶液を冷却し、ｎ−プロモプロピオニルブロマイド
（２１．４Ｓ’、０．０９９モル）を４０分間で滴下す
る。

室温で４８時間攪拌するとジメチルアニリン臭化水素酸
塩の結晶性沈殿が得られ、これを沢取し、エーテルで洗
う。

エーテル溶液を合し、真空中蒸発させる。

残留する油を蒸留すると２−ブロモプロピオン酸１−（
３・４−ジクロロフエニル）−２−メチルー２−プロビ
ルエステル１９．２Ｆが得られる。

ｂ， ｐ．１ ３ ５〜１４３℃／０． ２ ｍｍ Ｈ
ｇ ，収量５５％。

実飾例 ３ 出発物質として用いられる２−プロモプロピオン酸２−
メチル−１−フエニル−２−プロピルエステルの製造 ＝１．５１４７）は出発物質として化合物２−メチルー
ｌ−フエニル−２−プロパノール（ｂ．ｐ．９３℃７
１ ２ｍｍＨｇ ）を用いて実施例１に記載されている
方法と同様にして製造される。

収量６３％。

実症例 ４ 出発物質として用いられる２−プロモプロピオン酸ｌ−
（４−プロモフエニル）−２−メチル−２−プロビルエ
ステルの製造 この化合物は出発物質として化合物１−（４−プロモフ
エニル）−２−＃−ルー２−７”ロパノー＃（ ｂ，
ｐ．９ ８ 〜１ ０ ０゜Ｃ ／ ０． １ ６ ｍ
ｍＨｇ ，ｍ， ｐ ．３４〜３５℃）を用いた実施例
１に記載されている方法と同様にして製造する。

得られる生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ベンゼン）により精製する。

薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ベンゼン）にお
けるＲｆ＝０、７２。

以下の実施例５〜１０により本発明による化合物の製造
を説明する。

実施例 ５ ２−アミノプロピオン酸１−（４−クロロフエニル）−
２−メｆルー２−プロビルエステルの製造 実施例１により得られるエステル（７．５ｆ、２３．５
ミリモル）をエタノール（２００／７ｌｌ）中に溶解し
０℃に冷却する。

この溶液をアンモニアで飽和する（４時間）。

室温で２４時間攪拌を継続する。

溶媒を真空中で除去する。残留する油をエーテル（２５
ｏｍｌ）中に溶解しこの溶液を０．５Ｎ塩酸で抽出する
。

酸性相を濃アンモニアを添加することによりアルカリ性
となす。

アルカリ性相をエーテルで２回抽出する。

有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を蒸発させる。

塩基性の油状残留物から塩酸塩が製造される。

クロロホルムーエーテルから再結晶すると２−アミノプ
ロピオン酸１−（４−クロロフエニル）−２−メチル＝
２−プロビルエステル塩酸塩５．１７が得られる。

ｍ．ｐ，１２３〜１２４℃、収量７０％。

実施例 ６ ２−アミノプロピオン酸１−（３・４−ジクロロフエニ
ル）−２−メチル−２−７”ロピルエステルの製造 実施例２により得られるエステル（８．８５ｔｊ、２５
、θミリモル）をエタノール（３５０ＵＪ）中に溶解し
、０℃に冷却する。

この溶液をアンモニアで飽和させる（３時間）。

室温で２７時間攪拌する。

溶媒を真空中で除去する。残留している油をエーテル（
２５０ｍｌ）中に溶解しこの溶液をＩＮ塩酸で抽出する
。

酸性相を冷却すると結晶状の沈殿が得られ、これを沢取
し、エーテルで洗いそして乾燥する。

クロロホルムーエーテルから再結晶すると２−アミノプ
ロピオン酸１〜（３・４−ジクロロフエニル）−２−メ
チルー２−プロピルエステル臭化水素酸塩３．４７が得
られる。

ｍ．ｐ．１３５〜１３６℃、収量４２％。

実施例 ７ ２−アミノプロピオン酸２−メチル−１−フエニルー２
−プロピルエステルの製造 この化合物は出発物質として実施例３により製造される
化合物を用い、実飾例５に記載されている方法と同様に
して製造される。

所望の生成物をアセトンから再結晶すると２−アミノプ
ロピオン酸２−メチルー１−フエニルー２−プロビルエ
ステル塩酸塩が得られる。

ｍ．ｐ．１３２〜１３３℃、収量４５％。

実施例 ８ ２−アミノプロピオン酸１−（４−プロモフエニル）−
２−メチル−２−プロピルエステルの製造 この化合物は出発物質として実施例４により製造された
化合物を用い、実施例５に記載されていろ方法と同様に
して製造する。

すなわち実施例４による化合物をアンモニアと反応させ
、溶媒の除去後残留する油をエーテル中に溶解する。

エーテル溶液を冷却することにより所望の生成物が白色
沈殿として得られ、このものをアセトンーイソプロパノ
ールから再結晶すると２−アミノプロピオｙ酸１−（４
−ブロモフエニル）−２−メチル〜２−プロビルエステ
ル臭化水素酸塩（ｍ．ｐ．１４７〜１４８℃、収量２７
％）が得られる。

実施例 ９ 実施例５と同様にして次の化合物が製造された。

（ａ） ２−アミノプ口パン酸１−（３−Ｊ’ロロフ
エニル）−２−メチル−２−７”口ピルエステル塩酸塩
ｍ．ｐ．１１７〜１１８゜Ｃ（アセトンで再結晶後）
。

（ｂ） ２−アミノプロピオン酸１−（４−メチルフ
エニル）−２−メチルー２−７”ロピルエステル臭化水
素酸塩 ｍ．ｐ．１５４〜１５５℃（アセトンで再結晶
後）。

（ｃ） ２−アミノプロパン酸１−（４−フルオロフ
エニル）−２−メチル−２〜プロビルエステル塩酸塩
ｍ．ｐ．１１２〜１１３℃（アセトンで再結晶後）。

実施例 １０ （ホ）−２−アミノプ口パン酸１−（４−クロロフエニ
ル）−２−メｆルー２−プロビルエステル塩酸塩の製造 前記実施例５で製造されたラセミ化合物の塩基形態（２
０．０ｇ、７８．４ミリモル）をエタノール（２００ｍ
ｌ）中に溶解させ、６０℃に加熱する。

エタノール（２００ｍｌ）中のＤ（−）−酒石酸（９．
４０Ｐ、６２．７ミリモル）溶液を結晶形成が始まるま
で徐々に添加する。

攪拌を室温において３０分間継続し、その後前記溶液の
残部を添加する（３０分間）。

沈殿を沢別し、一定の融点および旋光度が得られるまで
数滴の水を含有する沸騰エタノールから再結晶させる（
４回）。

容器を断熱することにより前記熱溶液は徐々に室温に達
して結晶化を促進する。

酒石酸塩（５．５０ｇ、ｍ，ｐ．１７３．５〜１７４．
５℃）が塩基に変換される。

〔α］■＝＋２．５２°（無水エタノール中１％）。

上記の塩基から塩酸塩が製造され、アセトンから再結晶
される。

収量２、８ ５ ？ｏｍ．ｐ，１５３．５〜１５４．０
℃。

本発明の化合物の薬理学的効果を確認するために次のよ
うな試験を行なった。

（Ａ）生化学試験 試験管内および生体内での炭素−１４を付した５−ＨＴ
およびトリチウムを付したノルアドレナリン吸収の抑制 方法はロス（ＲｏＳＳ）、レニイ（ Ｒｅｎｙｉ ）お
よびエグレン（ Ｏｇｒｅｎ ） 各氏によりユーロ
ピアン・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（ Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ ）第１７巻（１９７２）第１０７〜１１２
頁に記載されている。

マウスに生体内で与えられたイミプラミン型の三環式抗
うつ病作用剤は１４Ｃ−５−ＨＴおよび３Ｈ−ＮＡの吸
収を試験管内で減少させる。

この薬剤は腹腔内投与されその３０分後に動物を殺し、
中脳をとり出してスライスとなし、脳スライス１００Ｉ
ｎ９当り１４ｃ−５一ＨＴ０．２ｎモル、３Ｈ−ＮＡ
Ｏ．２ｎ−モルおよびｐＨ７−４のクレープスーヘンゼ
ライト（ Ｋｒｅｂｓ −Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ ）緩衝
液２ｍｌ中のグルコース１１μ−モルから成る混合物中
で培養する。

培養時間は５分である。スライスに摂取される放射性ア
ミンはソルエン（ Ｓｏｌｕｅｎｅ ）３５０（登録商
標ｐａｃｋａｒｄ社製）に溶解しその量を液体シンチレ
ーションにより二重ラベル法を用いて測定する。

活性吸収の５０％減少をきたす投薬量（ＥＤ５ｏ）を投
薬量一応答曲線から図表的に測定する。

活性吸収はコカインの高濃度により抑制される放射性吸
収の部分であると規定される。

すべての投薬量は少くとも４匹の動物に与えられる。

（Ｂ） 薬理学的試験 ５ −ＨＴ Ｐ応答相乗試験 ５−ＨＴの吸収抑制はおそらく受容体の５一ＨＴＯ量を
増大させることにより投与された５ーヒドロキシトリプ
トファン（５−ＨＴＰ）の効果を強める。

３匹のマウスに試験薬剤を与え、１時間もしくは４、２
４時間）後にｄｌ−５−ＨＴＰ９０ｍｇ／ｋｇを静脈内
投与する。

５一ＨＴＰ単独では弱い行動上の症候群を生じるのみで
あるが予備処置したマウスでは特徴的な行動上の症候群
（すなわち振頼、背椎前湾、後足外転、頭彎縮）が見ら
れ、これは５分以内に現われる。

症候群の強度を０〜＋３まで記録する。各群は動物３匹
から成り、少くとも４群を２５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）で
試験する。

イミプラミン （トフラニル登録商標）を受容している
対照群は、イミブラミンが一定にｄｌ−５−ＨＴＰを強
めるので参照として用いられる。

全動物に最高記録（＋３）を生じる試験化合物の最小量
を対随投薬量一応答曲線から計算し、以下の表中に「有
効量」として表わす。

薬剤により誘起されるラットの不整脈 ネムブタール（ Ｎｅｍｂｕｔａｌ 、登録商標）で麻
酔した雄ラットに試験薬剤を静脈内投与する。

投薬量は致死量まで段階的に増大させ不整脈を誘起した
はじめの量を記録する。

マウスにおける急性毒性、行動およびコリン抑制作用の
研究 化合物は静脈内経路で６匹のマウスに与えられる。

ＬＤ５ｏは動物の５０％を７日間で致死させる投薬量で
ある。

急発作、歩行、鎮静および把握強度を記録する。

末梢のコリン抑制性作用を示している瞳孔の広さ（散瞳
）は緑色光線で測定される。

上述の試験の結果を次の表に集計する。

表中の試験化合物のコード番号は本明細書のはじめの部
分にコード番号と共に列挙されている本発明による代表
的ないくつかの化合物である。

本発明によるすべての化合物をそれらの塩酸塩もしくは
臭化水素酸塩の形で試験した。

（ニ）（１） ５−ＨＴ＝５−ヒドロキシトリプタミ
ン（ Ｉ Ｘ １ ０−７Ｍ）（２） ＮＡ＝１−ノ
ルアドレナリン（ｆＸ１ｏ ”Ｍ）（３） ５−Ｈ
ＴＰ＝５−ヒドロキシトリブトファンｉｐ 一腹腔内投
与 ｉｖ 一静脈内投力 薬理学的試験で得られた結果の評価 本発明化合物は生体内で脳スライスへの５−ヒドロキシ
トリプタミンの吸収を遮断するが、ノルアドレナリンの
吸収を抑制しない。

生体内でこれらは５−ヒドロキシトリプタミンの抑制剤
としてイミプラミンより一層強力である。

これらはイミプラミンより相当低い投薬量で各一ヒドロ
キシトリプトファンの応答を強める。

試験化合物の静脈内毒性はイミプラミンのそれより相当
低い。

末梢コリン抑制効果はイミプラミンのそれより低いかま
たは同等であることが判った。

心臓毒性はイミプラミンのそれよりはるかに弱い。

これらの結果はこの新規化合物が５−ヒドロキシトリプ
タミンの吸収抑制においてイミプラミンよりはるかに選
択性でありそして望ましからぬ副作用がイミプラミンの
それらより相当に弱いことを示している。

以下の例により本発明による医薬組成物の調製を説明す
る。

錠剤の調製には次の組成物がつくられる。

上記組成物からそれぞれ活性物質５０〜および１００〜
を含有している錠剤１． ０ ０ ０錠がつくられる。

所望ならば、得られる錠剤を例えば有機溶媒中のメチル
セルロースを用いて被覆することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 （式中Ｒは後述の意味を有しそしてＸはハロゲンモシ＜
   はｐ−｝ルエンスルホニルオキシテアル）の化合物をア
   ンモニアと反応させることを特徴とする、一般式 （式中基Ｒは同じかまたは異なっていて水素、ハロゲン
   および１〜３個の炭素原子を有するアルキルからなる群
   から選択される）を有する化合物およびその薬学上許容
   しうる塩の製造去。