JPS63238019A - 抗鬱剤 - Google Patents

抗鬱剤

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JPS63238019A
JPS63238019A JP63044060A JP4406088A JPS63238019A JP S63238019 A JPS63238019 A JP S63238019A JP 63044060 A JP63044060 A JP 63044060A JP 4406088 A JP4406088 A JP 4406088A JP S63238019 A JPS63238019 A JP S63238019A
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pyrrolidin
benzyl
atom
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エーリッヒ　レール
ヴォルフ　ディートリッヒ　ベヒテル
アシュトリート　シュシュテル
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Boehringer Ingelheim GmbH
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、化合物［Ａ］及び化合物〔Ｂ〕を含む抗講剤
（ａｎｔ　１ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ）に関する。
〔発明の背景〕
基本骨格として、１０．１１−ジヒドロ−ジベンゾ（ｂ
、ｆ）アゼピン構造、ジベンゾ（ａ、ｄ）［１，４）シ
クロヘプタジエン構造、又は〔１０゜１１〕−ジヒドロ
−ジベンゾ（ｂ、ｆ）オクセピン構造を含むトリサイク
リック系抗欝剤として、多くのものが文献で知られてい
る。
これらの化合物は、優れた抗１病特性を有しており、治
療効果において有用なものに改善されてきた一方で、そ
れらの適用しつる治療範囲は、心１臓毒性（ｃａｒｄｉ
ｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）や前痙彎活性（ｐｒｏｃｏｎｖｕ
ｌｓｉｖｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）等の望ましくない副作
用のために非常に制限されている。
〔発明の構成〕
１０．１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ、ｆｉｌアゼピン
構造、ジベンゾ［ａ、ｄ］　（：１，４］シクロヘプタ
ジエン構造、又は（１０，１１）−ジヒドロ−ジベンゾ
（ｂ、ｆ）オクセピン構造型の抗儂剤（Ａ）及び任意成
分としてのそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩に、
Ｎ−ベンジル−ピロリジン−２−オン構造の化合物〔Ｂ
〕を組み合ゎせると、驚くべきことに、抗堺病特性が大
きく促進される一方で、望ましくない副作用は非常に減
しられる。
構造型〔Ｂ〕の化合物としては、例えば、下記の一般式
■の、ｌ−ベンジル−アミノメチル−ピロリトン−２−
オン類及び、ｌ−ピリジル−アミノメチル−ピロリドン
−２−オン類、並びにそれらの薬理学的に許容可能な酸
付加塩が挙げられる。
ＨＣ−Ｒ。
「 （式中、 Ｒ１は、水素原子又はアルキル基を表す。
Ｒ２は、アルコキシ基、弗素原子、塩素原子、臭素原子
、トリフルオロメチル基、アルキル基、ヒドロキンル基
、若しくはニトロ基の１個又は２個の置換基を持ってい
てもよいフェニル基を表すか、又はピリジル基を表して
もよい。
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素原子若しくはアルキル基
を表すか、又は、 窒素原子と共にＲ３及びＲ４の２つの基が一緒になって
、酸素又は窒素原子を付加的なヘテロ原子として含み、
かつ任意にアルキル基、好ましくはメチル基で置換され
ている飽和５−若しくは６−員環であってよく、又は、
アミノアルキル基が４−文は５−位にある場合、イミダ
ゾール環を形成してもよい。） 一般式Ｉにおいて、「アルキル基」という用語は、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基又はクーシャリ−ブチル基のような、１〜４個の
炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖アルキル基を意味
し、「アルコキシ基」という用訝は、１〜２個の炭素原
子を有する基を表す。Ｒ２の限定として述べられたピリ
ジル環は２−１３−又は４−位でメチレン橋に結合され
ていてよい。
一般式Ｉの化合物及びそれらを調製する方法は、制限的
な脳の作用条件下での該化合物の効果を開示している欧
州特許出願第１３６．６５８号によって公知である。
一１式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１が水素原子であり、
Ｒ２が〇−位置又は好ましくはｐ−位置で弗素原子、塩
素原子、メチル基又はメトキシ基によって任意に置換さ
れたフェニル基であり、Ｒ３及びＲ１は、水素原子、メ
チル基又はエチル基であるか、Ｒ３及びＲ１が一緒にな
ってモルフォリン、Ｎ−メチルピペラジン又はピロリジ
ンを表すものである。
その他の適切な化合物は、次の通りである。
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−アミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−　（４−メチルベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−（３−）リフルオロメチルベンジル）−４−アミノ
メチル−ピロリジン−２−オン、１−（α−メチルベン
ジル）−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−ピペリジノメチル−ピロリジン−２
−オン、 １−ベンジル−４−（Ｎ−メチルピペラジノメチル）−
ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−（イミダソール−１１ルーメチル）
−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−
２−オン、 １−（ｐ−フルオロベンジル）−１−ジメチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン、１−（４−ニトロベンジ
ル）−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン、 ＞　（４−ヒドロキシベンジル）−４−アミノメチル−
ピロリジン−２−オン、 １−　（ｏ−１０ロベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−（ｏ−クロロベンジル）−４−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−イソプロピルアミノメチル−ピロリ
ジン−２−オン、 １−　（ｐ−メチルベンジル）−４−ジエチルアミンメ
チル−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−５−ジメチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン、 １−ベンジル−５−モルフォリノメチル−ピロリジン−
２−オン、 １−ベンジル−５−（４−メチルピペラジノ）−メチル
−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−５−ピロリジノメチル−ピロリジン−２
−オン、 １−（４−メチルベンジル）−５−ジメチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−　（４−メチルベンジル）−５−ジエチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン、 １−（ｐ−クロロベンジル）−５−ジメチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−（ｐ−１０ロベンジル）−５〜ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ジメチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン、１−（３，４−ジク
ロロベンジル）−５−ジエチルアミノメチル−ピロリジ
ン−２−オン、１−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジ
メチルアミノメチル−ピロリジン−２−オン、１−（ｐ
−メトキシベンジル）−５−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、１−ベンジル−５−アミノメチル
−ピロリジン−２−オン。
好ましい化合物は、次の通りである。
１−（４−メトキシベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−（４−フルオロベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−（４−クロロベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン、 １−（４−ピリジルメチル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン、 １−（４−フルオロベンジル）−４−（モロフォリノメ
チル）−ピロリジン−２−オン、１−ベンジル−４−（
Ｎ−メチルピペラジニルメチル）−ピロリジン−２−オ
ン、 １−ベンジル−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−
２−オン。
特に好ましい化合物は、１−ベンジル−４−メチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オンである。
構造型への好ましい化合物は、デシブラミン、クロミブ
ラミン、アミドリプティリン、ノルトリプティリン、マ
プロティリン及びドクセピンである。
イミプラミン、即ち１０．１１−ジヒドロ−Ｎ。
Ｎ−ジメチル−５Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｆ）−アゼピン−
５−プロパナミンは特に好ましい。
本発明の抗Ｔ剤は、組み合わせとして１種又は２種以上
の化合物Ａ及び１種又は２種以上の化合物Ｂを含んでも
よい。好ましい組み合わせは、１種の化合物Ａと１種の
化合物Ｂを含むものである。
本発明の抗憫剤は、付加的な成分として通常のガレヌス
の賦形剤や増量剤を含んでもよい。
イミプラミンと、１−ベンジル−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オンが好ましい。
本発明による、従来の抗鬱剤（Ａ）と、１−ベンジル−
又は１−ビリジルーアミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン類、特に１−ベンジル−アミノメチル−ピロリジン−
２−オンとの組み合わせは、従来の抗叢剤の毒性を実質
的に減少させる。
抗賓病特性の臨床前デモンストレーションのための感受
性テストはチックコールテスト（ｔｈｅｃｈｉｃｋ　ｃ
ａｌｌ　ｔｅｓｔ）である。テストの経過を通じて減少
する、１日間単独で隔離された老鶏の鳴き頻度が、胃痛
における諦めの症状の実験的行動モデルとして用いられ
る。この方法は、多数の向神経活性物質によって確認さ
れてきた。既に臨床的に試験されており、減少した鳴き
頻度を投与効果として復活させることのできる抗鬱剤に
対する、高度に再現可能な選択性によって、その方法は
特徴づけられている〔単独で隔離された鶏の救援要請行
動；抗堺剤のための新しい行動モデル、Ｅ、レール、精
神薬理学、１１．２１　（１９８６）；（＾ｋｔｉｖｉ
ｅｒｕｎｇ　ｄｅｓ　ｋｏｎｔａｋｔｒｕｆｅｎｓ　ａ
ｌｓ　ｔｉｅｒｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｌｌｅｓ　　Ｖ
ｅｒｈａｌｔｅｎｓｍｏｄｅｌｌ　　ｚｕｒ　　ロｅｐ
ｒｅｓｓ　ｉｏｎｓ−ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、　Ｅ、　Ｌ
ｅｈｒ、　Ｆｏｒｔｓｃｈｒ、Ｎｅｕｒｏｌ。
Ｐｓｙｃｈｉａｔ、　５４．２６　（１９”８６）、　
）。
第１表は、イミプラミン（化合物Ａ）、■−ベンジルー
４−アミノメチルーピロリジン−２−オン（フマル酸塩
）（化合物Ｂ）及びＡ＋Ｂの組み合わせに対する薬理学
的データを示す。
第１表 薬理学的試験の結果 ＊プラシーボ投与の場合を１００％とした。
＊テトラベナジンを投与しなかった対照を１００％とし
た。
本発明に従う組み合わせは、マウスに対する静脈注射処
置後の可能性のある毒性活性の増幅効果について試験さ
れたものである。
試験の目的 直接次々に、致死量に達しないイミプラミンＨＣ１及び
ｌ−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ンＦＵを投与した後、行動変化、毒性の症状及び場合に
よっては処置後の毒性活性の標的組織を測定すること、
並びに、何らかの毒性活性の増幅効果について検出する
ことが、この試験の目的である。
試験動物 Ｃｈ　ｂ　ｂ　：　ＮＭＲＩ　５ｔｒａｉｎ　のアルピ
ノマウス試験のスタート年齢二　ｍ　　４０〜４６日ｆ
　　　４０〜４６日 重量（試験のスタート時の平均）： ｍ　　　約２７ｇ ｆ　　　約２４ｇ ２％、１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−
２−オンのフマル酸塩及び、０．２５％イミプラミン溶
液（ｐｔｌ＝６．２）が用いられた。
試験結果を第２表に示す。
第２表 ＊　グループ３の動物は、最初イミプラミンで処置され
、次いでその俊速やかに（約１０〜１５秒間後）、１−
ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オンＦ
Ｕで処理された。
投与の基礎 文献〔「セラピーにおける薬理学の国際記録（＾ｒｃｈ
ｉｖｅｓ　　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　　ｄｅ　　
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｅ　　ｅｔｄｅ　Ｔｈｅ
ｒａｐｉｅ）　Ｊ　１４４．８１．１９６３、又は、２
４５．２８３．１９８０〕によれば、イミプラミンに対
するマウスのＬＤ５．　ｉ、ｖ、　　は、２１又は３６
ｍｇ／ｋｇである。予備的な試験において、４匹の処置
動物のうちの１匹が１６ｍｇ／ｋｇの投与で死亡したが
、１２．５ｍｇ　／　ｋｇの投与では１匹も死亡しない
ことが記録された。それゆえ、１２．５　ｍｇ　／　ｋ
ｇの投与では、活性はあっても死亡しないであろう。
イミプラミンと、１−ベンジル−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オンＦＵとの、最大非致死量の同時投与
を行った結果、最大非致死量が個々の物質のＬＤｓｏの
半分又はそれ以上の範囲にあるにもかかわらず、本発明
による組み合わせが毒性を増幅しないことが示された。
マウスに対してこの組み合わせを静脈注射した後のイミ
プラミンの毒性投与範囲にあける拮抗活性も試験された
。
試験の目的 次々に、致死量に達しない１−ベンジル−４−アミノメ
チル−ピロリジン−２−オンＦＵ及び致死量のイミプラ
ミンＨＣ１を投与した後、行動変化、毒性の症状及び場
合によっては処置後の毒性活性の標的組織を測定するこ
と、並びに、何らかの拮抗活性について検出することが
、この試験の目的である。試験結果を第３表に示す。
試験溶液 試験物質は０．９％ＮａＣβ溶液に溶解した。
１、５％１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オンＦＵ溶液（ｐ）Ｉ＝６．４＞及び０．５％イ
ミプラミン溶液（ρ）Ｉ＝５．９）を用いた。
第３表 ＊＊　グループ２の動物は、最初ｌ−ベンジル−４−ア
ミノメチル−ピロリジン−２−オンＦＵで処置され、そ
の後すぐに（約１０〜１５秒後）イミプラミンで処置さ
れた。
イミプラミンに対するマウスのＬＤｓｏｌ、Ｖ、は上述
の文献によれば、２１又は３６ｍｇ／ｋｇである。
１２、５　ｍｇ　／　ｋｇの投与は、最大非致死量投与
であることが証明されている。２５ｍｇ／ｋｇの静脈注
射後、この試験で確認されたように、イミプラミンは致
死的な効果を有すると考えられた。
即座に連続して行う１−ベンジル−４−アミノメチル−
ピロリジン−２−オンＦＵの致死量に満たない投与及び
、イミプラミンの致死量投与の静脈注射は、驚くべきこ
とに、動物の致死率を減じることになる。
動物が１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−
２−オンによる前処理を受けた後、イミプラミンの毒性
効果が減じられることを、試験結果は示している。
表に示されるデータは、本発明の組み合わせの協同作用
を明確に示しているが、これはこの組み合わせが、個々
の化合物に比べて望ましくない副作用を減じると同時に
一方で、その抗劇活性において明白に優れていることを
示している。
構造型Ａの化合物を調製する方法は、従来の技術におい
て公知である。一般式Ｉの化合物及びその薬理学的に受
容可能な酸付加塩を調製する方法も公知であり、欧州特
許出願第１３６．６５８号に記載されている。
本発明の組み合わせ（Ａ＋Ｂ］は、それ自身又は場合に
より更に他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて用い
ることが出来る。処理の適切な形態は、例えば錠剤、カ
プセル、座薬、溶液、シロップ、エマルジョン又は分散
可能な粉末である。
対応する錠剤は、例えば活性物質を、次のような物質と
混合することにより製造することができる；炭酸カルシ
ウム、燐酸カルシウム又はラクトース等の公知の賦形剤
、コーンスターチやアルギン酸等の崩壊剤、スターチや
ゼラチン等の結合剤、マグネシウムステアレートやタル
ク等の滑沢剤、及び／又はカルボキシポリメチレン、カ
ルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートツク
レート又はポリビニールアセテート等の解放を遅らせる
薬剤。また錠剤は、いくつかの層からなってもよい。
コリトン、七ラック、アラビア・ガム、タルク、２酸化
チタニウム又は砂糖等のような通常錠剤をコーティング
するのに用いる物質でコーティングされた錠剤と同様に
コアをコーティングすることによって製造してもよい。
解放を遅らせ、不適合を防ぐためには、コアもいくつか
の層からなっていてもよい。同様に、解放を遅らせるた
めに錠剤のコーティングがいくつかの層からなっていて
もよく、この錠剤に上記の賦形剤が用いられてもよい。
本発明の活性物質の組み合わせのシロップは、サッカリ
ン、シクラメート、グリセローノペ又は砂糖等の甘味料
、並びにバニラやオレンジ抽出液等の香料を付加的に含
んでもよい。また懸濁アジュバントや、カルボキシメチ
ルセルロースナトリラム等の増粘剤、脂肪酸、ルコール
とエチレンオキサイドの縮合生成物等の湿潤剤、又はｐ
−ヒドロキシベンゾエート等の保存剤を含んでいてもよ
い。
注射液は、通常の方法で調製される。例えば、ｐ−ヒド
ロキシベンゾエート等の保存剤や、アルカリ金属塩又は
エチレンジアミンテトラ酢酸全添加して調製し、生成し
た溶液を注射バイアルやアンプルに注入する。
本発明による活性物質の組み合わせを含むカプセルを調
製することができる。例えば、活性物質をラクトース、
ソルビトール等の不活性キｖ’）アーと混合し、その混
合物をゼラチンカプセルに封入して調製することができ
る。適切な座薬は、例えば中性脂肪、ポリエチレングリ
コール、又はそれらの誘導体等の適切なキャリアーと混
合することによって調製することができる。
この組み合わせで治療的な効果の得られる投与量は、一
般に５〜５００　ｍｇの間であり、好ましくは１回の°
投与について２０〜２００　ｍｇである。
次に示す実施例は本発明を限定するものではない。
〔実施例〕
１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン ５４ｇ（０，１６モル）の４−フタルイミドメチル−１
−ベンジル−ピロリジン−２−オンヲ、１．３！のエチ
ルアルコール中で、３２ｇのヒドラジンヒトレートを添
加した後、室温で４時間、攪拌した。沈殿物（フタル酸
ヒドラジド）を吸引濾過によって除去し、濾液を蒸発さ
せた。５００−のメチレンクロライドを残渣に添加し、
次いでそれを１００ｍ１の水で３回抽出した。有機相を
乾燥し、蒸発させた。その残渣を５００ｍＡのメタノー
ルに溶解し、２０ｇ（０，１７モル）の固形フマル酸を
そのバッチに添加し、沸騰温度で攪拌した。混合物を冷
却しながら、無色結晶を析出させ、次いでそれを吸引濾
過してメタノール及びエーテルで洗浄した。
収量：２０〜２５ｇ（理論量の４８〜６０％）口、ｐ、
　：２０９　〜２１１　℃ 化合物はＡモルのフマル酸を含む。
出発物質は、次のように得られる。
ａ）　９４ｇ　（０，４６モル）の１−ベンジル−４−
ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オンを、７００−
のメチレンクロライド及び４０ｙＪ（０，５４モル〉の
チオニルクロライドと還流しながら２５時間攪拌し、そ
して冷却しながら反応混合物を希釈アンモニアで中和す
る。
分離、乾燥、蒸発の後、残った８５〜９０ｇの暗色のオ
イルを後の反応に直接用いることができる。
ｂ）　４３．５ｇ　（０，１９５モル）のクルードな１
−ベンジル−４−クロロメチル−ピロリジン−２−オン
、３６ｇ（０，１９５モル）のフタルイミドカリウム及
び７００ｍ１のジメチルホルムアミドを２時間還流する
。次いで反応混合物を真空蒸発させ、残渣をメチレンク
ロライドで処理する。
これを水で数回抽出し、有機相を乾燥し、クロマトグラ
フィーの後Ｓ　１０ｘ上で４５ｇ（理論量の７０％）の
フタルイミド化合物を得た。
ｍ、ｐ、　Ｉ　０８〜１０９℃。
実施例２ １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン ａ）５８ｇ　（０，２９モル）の１−ベンジル−４−ニ
トリロ−ピロリジン−２−オンをメタノールに溶解し、
ラネーニッケル上で液体アンモニアを添加して接触水素
化に附した。反応溶液を蒸発させた後、残渣をメタノー
ルに溶解し、濾過して微量な触媒を除去し、そして約５
０℃で加熱した後１７ｇの７マル酸をくわえた。フマル
酸は攪拌されるとすぐに溶解し、次いで１−ベンジル−
４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン・フマレート
が析出した。
収量：６８ｇ（理論量の９１％）　；ｍ、ｐ、　１９２
〜１９４℃。
ｂ）ニトリロ化合物は約６０℃で対応するアミドをジメ
チルホルムアミド中でＰＯＣβ、を用いて脱水すること
により油状物として得られた。
＋１１．９．　１　６２〜１６６℃。
実施例３ ａ）２４．０ｇ　（０，１１７モル）の１−ベンジル−
４＝アミノメチル−ピロリジン−２−オンを、２００−
の熱メタノールに溶解し、１７．６ｇ（０，１１７モル
）のしく＋）−酒石酸を２００−の熱メタノールに溶解
した。２つの溶液を混合し、攪拌しながら室温まで冷却
するとその上に塩が析出した。この結晶を冷却メタノー
ルで冷却すすぎしながら吸引濾過し、乾燥した。
収量：１８．Ｏｇ　　　４−アミノメチル−１−ベンジ
ル−ピロリジン−２−オン・酒石酸塩ｍ、ｐ、　２０４
〜２０６℃（メタノールから）、α。＝　−６，３°　
（Ｃ＝１．０；水）−ｂ）酒石酸塩を塩基に変換するた
めに、酒石酸塩を２０−の水と１０ｍ１の濃水酸化ナト
リウム溶液に冷溶解し、メチレンクロライドで３回抽出
した。メチレンクロライド相を合わせてＭｇＳ○。
上で乾燥し、溶媒を真空で除去した。
（−）−４−アミノメチル−１−ベンジル−ピロリジン
−２−オンが得られた。
αｏ”−８，４°　（ｃ＝１．ｏ；水）Ｃ）パラグラフ
ａ）に記載した操作中に生じた母液を真空中で蒸発させ
た。３８．０　ｇの酒石酸塩を得たが、それを１４０ｍ
ｆ！の水と５０ｍｆの濃水酸化ナトリウム溶液中で冷却
し、メチレンクロライドで３回抽出した。メチレンクロ
ライド相を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥してその溶媒を
真空留去した。得られた１９．３ｇの塩基をパラグラフ
ａ）に記載したようにしてＤ−（−）−酒石酸を用いて
酒石酸塩に変換した。
収量：　１９．Ｏｇ　、ｍ、ｐ、　２０４〜２０５℃。
ｄ）パラグラフｂ）に記載したようにして、タル、トレ
ードを塩基に変換した。
５．７ｇの（＋）−４−アミノメチル−１−ベンジル−
ピロリジン−オンが得られた。
αｏ＝＋８．４°　（ｃ＝１．０；水）製剤例 Ａ）錠剤　　　　　　　　　　　　１錠当たり活性物質
Ａ＋８　　　　　　　　　１００ｍｇラクトース（粉末
）　　　　　　　　　１４０　ｍｇコーンスターチ　　
　　　　　　　　２４０　ｍｇポポリニルピロリドン　
　　　　　　　１５ｍｇ５００　ｍｇ 微粉末の活性成分、ラクトース及びコーンスターチの一
部を一緒に混合した。この混合物をふるい、次いでポリ
ビニルピロリドンの水溶液で湿し、湿しながら練って粒
状化して乾燥した。この頚粒と残りのコーンスターチ及
びマグネシウムステアレートをふるい、混合した。この
混合物を適切な形状及びサイズの錠剤に圧縮成形した。
Ｂ）錠剤　　　　　　　　　　　　１錠当たり活性物質
Ａ　＋　８　　　　　　　　　　８．　Ｏｒｌ１ｇコー
ンスターチ　　　　　　　　　１９０　ｍｇラクトース
　　　　　　　　　　　　　５５ｍｇ微結晶セルロース
　　　　　　　　　３５ｒ：ｇポリビニルピロリドン　
　　　　　　１５ｍｇ４００　ｍｇ 微粉末の活性物質、ラクトース、コーンスターチの一部
、微結晶セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に
混合した。この混合物をふるいにかけて、残りのコーン
スターチと水で頚粒に成形して乾燥し、ふるいにかけた
。カルボキシメチルスターチナトリウム及びマグネシウ
ムステアレートを添加し、この混合物を適切な形状及び
サイズの錠剤に圧縮成形した。
Ｃ）アンプル イミプラミン　　　　　　　　　　　　２５．０　ｍｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　１０．０　ｍｇ２
回蒸留した水を加えて　　　　　　１．０ｍｌ！方　　
法 活性物質及び塩化す）　ＩＪウムを２回蒸留した水に溶
解して、この溶液を無菌条件下でアンプルに注入した。
Ｄ）ドロップ イミプラミン　　　　　　　　　　　　　２．５　ｍｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　　　０．１ｇｐ−ヒド
ロキシ安息香酸プロピル　　０．１ｇ脱イオン水を加え
て　　　　　　１００．０　ｍｊ２方　　法 活性物質及び保存剤を脱イオン水に溶解し、この溶液を
濾過してそれぞれ１００ｍ１含有するようにバイアルに
注入した。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）〔Ａ〕１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ
    〕アゼピン、ジベンゾ〔ａ，ｄ〕〔１，４〕シクロヘプ
    タジエン及び／又は〔１０，１１〕−ジヒドロ−ジベン
    ゾ〔ｂ，ｆ〕オクセピンからなる基本成分と、任意成分
    としてそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩と、〔Ｂ
    〕一般式 I の化合物及び任意成分としてそれらの薬理
    学的に許容可能な酸付加塩とを含む抗鬱剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、 Ｒ＿１は、水素原子又はアルキル基を表す。 Ｒ＿２は、アルコキシ基、弗素原子、塩素原子、臭素原
    子、トリフルオロメチル基、アルキル基、ヒドロキシル
    基、若しくはニトロ基の１個又は２個の置換基を持って
    いてもよいフェニル基を表すか、又はピリジル基を表し
    てもよい。 Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ水素原子若しくはアルキ
    ル基を表すか、又は、 窒素原子と共にＲ＿３及びＲ＿４の２つの基が一緒にな
    って、酸素原子又は窒素原子を付加的なヘテロ原子とし
    て含み、かつ任意にアルキル基、好ましくはメチル基で
    置換されている飽和５若しくは６員環であってよく、又
    は、アミノアルキル基が４−又は５−位にある場合、イ
    ミダゾール環を形成していてもよい。）
  2. （２）成分〔Ａ〕が、デシプラミン、クロミプラミン、
    アミトリプティリン、ノルトリプティリン、マプロティ
    リン、ドクセピン及びイミプラミンからなる群から選択
    されたものであることを特徴とする請求項（１）記載の
    抗鬱剤。
  3. （３）一般式 I において、Ｒ＿１が水素原子をであり
    、Ｒ＿２が弗素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ
    基によって、ｏ−又はｐ−位置で任意に置換されている
    フェニル基であり、Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ水素
    原子、メチル基若しくはエチル基であるか、又は共にモ
    ルフォリン、Ｎ−メチルピペラジン若しくはピロリジン
    である化合物〔Ｂ〕を含むことを特徴とする請求項（１
    ）又は請求項（２）記載の抗鬱剤。
  4. （４）イミプラミン及び１−ベンジル−４−アミノメチ
    ル−ピロリジン−２−オン又はそれらの酸付加塩を含む
    ことを特徴とする請求項（１）記載の抗鬱剤。
  5. （５）請求項（１）〜（４）のいずれか１項記載の化合
    物を含むことを特徴とし、慣用の賦形剤及びキャリアー
    からなるガレヌス製剤。
  6. （６）請求項（１）〜（５）のいずれか１項記載の抗鬱
    剤の使用。
  7. （７）請求項（１）〜（５）のいずれか１項記載の抗鬱
    剤の、抗鬱病活性を持つ薬理学的組成物を調製するため
    の使用。
  8. （８）慣用の薬理学的賦形剤及びキャリアーと共に請求
    項（１）〜（４）のいずれか１項記載の抗鬱剤を用いる
    ことを特徴とする、抗鬱病活性を有する薬理学的製剤を
    調製する方法。
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