JP2773432B2

JP2773432B2 - 抗うつ剤

Info

Publication number: JP2773432B2
Application number: JP7505738A
Authority: JP
Inventors: 喜代史木村; 洋司郎鵜飼
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1993-07-28
Filing date: 1994-07-27
Publication date: 1998-07-09
Anticipated expiration: 2013-07-09

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、抗うつ剤に関する。

背景技術社会の複雑化に伴って、うつ病やうつ状態になる人が
増加している。その治療には、三環系抗うつ剤（例え
ば、塩酸イミプラミン、塩酸デシプラミン等）が主とし
て用いられている。しかしながら、これらのものは、循
環器、精神神経系、血液、肝臓等に種々の副作用があっ
て、治療上満足しうるものということができず、この分
野における新しい治療薬が望まれていた。

現在、開発が進められている抗うつ剤には、１）選択
的セロトニン再取込み阻害薬、２）特異なモノアミン再
取込み阻害薬、３）５−HT_1A受容体部分的作動薬等があ
る。

一方、脳循環代謝改善剤として最近、上市されたアニ
ラセタムに脳梗塞後遺症に伴う情緒障害（不安・焦燥・
抑うつ気分）に対する改善効果が期待されている。

学習・記憶には脳内のコリン作動性神経系が強く関与
しており、多くの抗痴呆薬は、同神経系の賦活作用を有
していると言われる。他方、抗コリン剤等は学習・記憶
を障害することが知られている。

うつ病の成因や抗うつ薬の作用機序の詳細については
未だ明かにされていないが、コリン作動性神経系の賦活
が抗うつ作用に結びつくと言う考えに対しては、多くの
研究者が否定的であって、むしろ抗コリン作用を有する
薬物が動物実験では抗うつ作用を示すことが知られてい
る。（F.Borsini and A.Meli;Psychopharmacology 94,1
47−160 1988）。

本発明に係るピログルタミド誘導体は、顕著な学習・
記憶障害改善作用を有するものとして、本発明者らによ
って種々の研究が進められていた（特公平４−55405号
公報、特開昭62−252762号公報）。

発明の開示本発明の目的は、既存の抗うつ剤とは異なる副作用の
少ない新しいタイプの医薬品を提供することにある。

本発明は、次の一般式〔Ｉ〕で表わされるピログルタ
ミド誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分と
する抗うつ剤に関する。

式中、ＹはCH₂又はＮ−Ｒ（Ｒは、アルコキシカルボ
ニル、置換若しくは無置換のアラルキル又はモルホリノ
カルボニルアルキル）を表す。

本発明者らは、学習・記憶障害改善作用を有する公知
の化合物に学習・記憶障害改善作用とは全く関連性を有
しない抗うつ作用を見出した。

本発明化合物がいかなるメカニズムにより抗うつ作用
を現すのか明らかでない。しかし、セロトニンやノルア
ドレナリン系には作用しないと考えられる。

以下、本発明を詳述する。

一般式〔Ｉ〕におけるアルコキシとしては、直鎖状又
は分枝状の炭素数１〜４の低級アルコキシが好ましく、
例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−フトキ
シ、tert−ブトキシ等を挙げることができる。アラルキ
ルとしては、炭素数７〜11のものが好ましく、例えば、
ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブ
チル、フェニルペンチル等を挙げることができる。アラ
ルキルのアルキル部分は、分枝していてもよい。アリー
ル部分の置換基としては、直鎖状又は分枝状の炭素数１
〜４のものが好ましく、例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル等を挙げることができる。モ
ノホリノカルボニルアルキルのアルキルとしては、前記
したアルキルを挙げることができる。

このうち、特に優れた抗うつ作用を示す化合物は、一
般式においてＹがCH₂である化合物であり、そのＤ体が
より好ましい。

本発明に含まれる化合物〔Ｉ〕の塩としては、例え
ば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水
素酸等の鉱酸の塩、又は、ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、
クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファ
ースルホン酸等の有機酸の塩等を挙げることができる。

本発明に係る化合物は、不斉炭素を有し、Ｄ体とＬ体
の光学活性体が存在するが、各光学異性体及びこれらの
混合物のいずれも本発明の範囲に含まれるものである。

本発明化合物に含まれる化合物としては、以下の化合
物を例示することができる。

１−（２−ピロリドン−５−カルボニル）ピペリジン
（化合物番号１）。

Ｄ−（＋）−１−（２−ピロリドン−５−カルボニ
ル）ピペリジン（化合物番号２）。

４−モルホリノカルボニルメチル−１−（２−ピロリ
ドン−５−カルボニル）ピペラジン（化合物番号３）。

Ｄ−（＋）−４−モルホリノカルボニルメチル−１−
（２−ピロリドン−５−カルボニル）ピペラジン（化合
物番号４）。

Ｄ−（＋）−４−モルホリノカルボニルメチル−１−
（２−ピロリドン−５−カルボニル）ピペラジンマレ
イン酸塩（化合物番号５）。

Ｌ−（−）−４−モルホリノカルボニルメチル−１−
（２−ピロリドン−５−カルボニル）ピペラジンマレ
イン酸塩（化合物番号６）。

４−（２−モルホリノカルボニルエチル）−１−（２
−ピロリドン−５−カルボニル）ピペラジン（化合物番
号７）。

４−エトキシカルボニル−１−（２−ピロリドン−５
−カルボニル）ピペラジン（化合物番号８）。

Ｄ−（＋）−４−エトキシカルボニル−１−（２−ピ
ロリドン−５−カルボニル）ピペラジン（化合物番号
９）。

４−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］−１−
（２−ピロリドン−５−カルボニル）ピペラジン（化合
物番号10）。

４−（４−メチルベンジル）−１−（２−ピロリドン
−５−カルボニル）ピペラジン（化合物番号11）。

（Ｄ）−（＋）−４−（４−メチルベンジル）−１−
（２−ピロリドン−５−カルボニル）ピペラジン（化合
物番号12）。

以上は、本発明化合物の一部を例示したにすぎず、前
記一般式で表される化合物は、すべて本発明化合物のう
ちに含まれるものである。

本発明に係る式〔Ｉ〕で表される化合物は、公知の化
合物であって、特開昭62−252762号公報や特開昭63−14
6857号公報に記載の製法に従って容易に取得することが
できる。

また、本発明化合物の毒性は、非常に低い。

本発明化合物の抗うつ作用は、以下に記載するように
ラットを用いた強制水泳試験法及び学習性絶望試験によ
り確認することができた。特に強制水泳試験方法は、抗
うつ薬の動物での評価法のうち、最も広く用いられてい
る。本法での無動時間短縮作用と抗うつ剤のヒトでの臨
床効果とは高い相関性を示すと言われている（F.Borsin
i and A.Meli 1988）。

実験方法 1.ラット強制水泳試験５週齢のウイスター（Wistar）系雄性ラットを用い
た。直径18cm、高さ40cmの円筒形容器に25℃の水を17cm
の深さまで入れ、この中でラットを15分間強制的に泳が
せた（第１セッション）。24時間後に再度５分間、この
容器にラットを入れ、この間ラットが泳ぐのを止め、無
動状態を呈している時間を測定した（第２セッショ
ン）。第１セッションの終了後と第２セッション開始１
時間前の計２回薬物を経口投与した。薬物は、0.5％の
メチルセルロース（MC）液に懸濁して用いた。コントロ
ール群には同容量の0.5％MC液を経口投与した。薬物と
しては、化合物番号２の化合物を用いた。比較対照薬と
して、代表的な抗うつ薬であるデシプラミン（desipram
ine）、脳循環代謝改善薬のアニラセタム（aniraceta
m）及びイデベノン（idebenone）を用いた。群間の有意
差検定は、デュネット法（Dunnett's test）により行っ
た。結果を表１〜表４に示した。

本発明化合物は、1mg/kg以上で用量依存的に、無動化
時間を有意に短縮した。抗うつ剤であるデシプラミン
は、3mg/kg以上の用量で用量依存的に無動化時間を有意
に短縮した。一方、脳循環代謝改善剤であるアニラセタ
ム及びイデベノンは、それぞれ10−100mg/kgおよび30−
300mg/kgの用量で無動化時間に影響を及ぼさなかった。

2.ラット学習性絶望試験ラットに薬物を一日一回10日間経口投与した。投与８
−10日目にラットをシャトルボックスに移し、毎日100
回の逃避不可避の電撃ショックを与えた。最終の電撃シ
ョックの翌日に能動的回避学習課題を40試行行い、逃避
失敗回数を記録した。薬物としては、化合物番号２の化
合物を用いた。比較的対薬としては、デシプラミンの用
いた。結果を表５に示した。

逃避不可避ショックは、本課題における逃避失敗回数
の増大を来した（学習性絶望減少）。本発明化合物及び
デシプラミンは、いずれも10mg/kgでこの逃避の失敗を
有意に抑制した。

本発明化合物が抗うつ作用の代表的な評価法である強
制水泳試験及び学習性絶望減少の試験で有効であったこ
とより、本発明化合物は、抗うつ作用又は意欲発揚作用
を有していることが明らかである。

3.急性毒性試験（１）マウス（ddy系 ♂６−７週令）を一群５匹とし
て使用した。前日（16−18時間前）より絶食した後、経
口投与し、以後二週間の死亡率よりプロビット法により
LD₅₀値を算出した。

化合物番号２の化合物のLD₅₀値は、4162mg/kgであっ
た。

（２）ラット（SD系 ♂280−360mg）を一群５匹として
使用した。前日（16−18時間）より絶食した後、経口投
与し、以後二週間の死亡率よりプロビット法によりLD₅₀
値を算出した。

化合物番号２の化合物のLD₅₀値は、5000mg/kg以上で
あった。

以上のように本発明化合物は、非常に毒性が低い。

本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合
物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性
の担体中に、例えば、0.1％〜99.5％、好ましくは0.5％
〜90％含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に
投与される。

担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充
填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられ
る。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ま
しい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局
所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することがで
きる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのは
もちろんである。例えば、経口投与が特に好ましい。

抗うつ剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状
態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整
することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の
有効成分量として、経口投与の場合、１日あたり、1mg
〜5g/ヒトの範囲、好ましくは、150mg〜3g/ヒトの範囲
である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また
逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また１日
数回に分割して投与することもできる。

経口投与は固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、
散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液
剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠、座剤、その他の
剤型によって行うことができる。

末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造
される。散剤は活性物質を適当な細かさと成し、ついで
同様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、マンニトー
ルのような可食性炭水化物その他と混合することにより
製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色
剤、香料その他のものを混じてもよい。

カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった
末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化した
ものを、例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮
の中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化
剤、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエ
チレングリコールのようなものを粉末状態のものに混合
し、然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や
可溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、
カルボキシスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸
ナトリウム、を添加すれば、カプセル剤が摂取されたと
きの医薬の有効性を改善することができる。

また、本品の微粉末を植物油、ポリエチレングリコー
ル、グレセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼ
ラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることができ
る。錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化
し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠すること
により製造される。粉末混合物は、適当に粉末化された
物質を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合
剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）、溶解遅
延化剤（例えば、パラフィン、ワックス、硬化ヒマシ油
など）、再吸収剤（例えば、四級塩）や吸着剤（例えば
ベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど）を
も併用してもよい。粉末混合物は、まず結合剤、例えば
シロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は
高分子物質溶液で湿らせ、ついで篩を強制通過させて顆
粒とすることができる。このように粉末を顆粒化するか
わりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形
態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。

このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステア
リン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその
他を添加することにより、互いに付着することを防ぐこ
とができる。このように滑沢化された混合物をついで打
錠する。

こうして製造した素錠にフィルムコーティングや糖衣
を施すことができる。

また薬物は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を
経ることなく、流動性の不活性担体と混合したのちに直
接打錠してもよい。シェラックの密閉被膜からなる透明
又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び、
ワックスよりなる磨上被覆の如きも用いうる。

他の経口投与剤型、例えば溶液、シロップ、エリキシ
ルなどもまたその一定量が薬物の一定量を含有するよう
に用量単位形態にすることができる。シロップは、化合
物を適当な香味水溶液に溶解して製造され、またエリキ
シルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより製
造される。懸濁剤は、化合物を非毒性担体中に分散させ
ることにより処方される。可溶化剤や乳化剤（例えば、
エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオ
キシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味
賦与剤（例えば、ペパミント油、サッカリン）その他も
また必要に応じ添加することができる。

必要とあらば、経口投与のための用量単位処方はマイ
クロカプセル化しもよい。該処方はまた被覆をしたり、
高分子・ワックス等中にうめこんだりすることにより作
用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。

組織内投与は、皮下・筋肉又は静脈内注射用としたと
ころの液状用量単位形態、例えば溶液や懸濁剤の形態を
用いることによって行うことができる。これらのもの
は、化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の
液状担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解
し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造
される。又は、化合物の一定量をバイアルにとり、その
のち該バイアルとその内容物を滅菌し密閉してもよい。
投与直前に溶解又は混合するために、粉末又は凍結乾燥
した有効成分に添えて、予備的のバイアルや担体を準備
してもよい。注射液を等張にするこめに非毒性の塩や塩
溶液を添加してもよい。さらに安定剤、保存剤、乳化剤
のようなものを併用することもできる。

直腸投与は、化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固
体、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級エ
ステル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及
びそれらの混合物を混じた坐剤を用いることによって行
うことができる。

発明を実施するための最良の形態以下に本発明の処方例を掲げて、本発明を更に詳しく
説明する。

処方例１化合物番号２の化合物を生理食塩液に溶解し、5W/V％
と溶液とする。これをメンブランフィルターで濾過後、
1ml、2ml、5ml、10ml又は20mlずつ各容量に応じたアン
プルに充填し、オートクレーブ中で滅菌を行い、注射液
を製造する。

処方例２化合物番号２の化合物500mg、乳糖124.0mg、含水二酸
化ケイ素1.3mg、ポリビニルアルコール12.8mg、ステア
リン酸マグネウム1.9mgを取り、常法に従って硬カプセ
ル剤を製造する。

処方例３化合物番号２の化合物250mg、乳糖181.2mg、デンプン
77.6mg、結晶セルロース40.0mg、メチルセルロース17.1
mg、含水二酸化ケイ素2.9mg、ステアリン酸マグネシウ
ム1.2mgを取り、常法に従って錠剤を製造する。

発明の効果本発明化合物は、強い抗うつ作用又は意欲発揚作用を
有し、毒性も低いので、うつ症状やうつ病等の心身症の
治療若しくは予防、及び脳血管障害患者や老年性痴呆患
者の自発性低下の改善に有用である。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/445 A61K 31/495 CO7D 207/00 - 207/50 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式〔Ｉ〕で表されるピログルタミ
ド誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とす
る抗うつ剤。式中、ＹはCH₂又はＮ−Ｒ（Ｒは、アルコキシカルボニ
ル、置換若しくは無置換のアラルキル又はモルホリノカ
ルボニルアルキル）を表す。
【請求項２】ＹがCH₂である請求項１記載の抗うつ剤。
【請求項３】請求項１又は２記載の化合物がＤ体である
抗うつ剤。