HU200919B - Process for producing medicines with antidepressant activity, comprising 10,11-dihydro-n,n-dimethyl-5h-dibenz(b,f)azepine-5-propaneamine and aminoalkylpyrrolidinone derivatives or the latter separately - Google Patents

Process for producing medicines with antidepressant activity, comprising 10,11-dihydro-n,n-dimethyl-5h-dibenz(b,f)azepine-5-propaneamine and aminoalkylpyrrolidinone derivatives or the latter separately Download PDF

Info

Publication number
HU200919B
HU200919B HU88926A HU92688A HU200919B HU 200919 B HU200919 B HU 200919B HU 88926 A HU88926 A HU 88926A HU 92688 A HU92688 A HU 92688A HU 200919 B HU200919 B HU 200919B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzyl
alkyl
formula
aminoalkylpyrrolidinone
optionally substituted
Prior art date
Application number
HU88926A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT46535A (en
Inventor
Erich Lehr
Astrid Schuster
Wolf Dietrich Bechtel
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HUT46535A publication Critical patent/HUT46535A/hu
Publication of HU200919B publication Critical patent/HU200919B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 10,ll-dihidro-N,N-dimetil-5H-dibenz[b,f]azepm-5-propánamint és aminoalkil- pirrolidinonszármazékot tartalmazó, depresszióellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
Az irodalomból számos triciklusos depresszióellenes szer ismert, amelyek centrális szerkezeti elemként egy 10,ll-dihidrodibenzo[b,f]azepinvázat, egy dibenzo[a,d][l,4]cikloheptadiénvázat vagy egy [10,ll]-dihidrodibenzo[b,f|oxepinvázat tartalmaznak.
Ezek a vegyületek egyrészt kiváló depresszióellenes tulajdonságokkal rendelkeznek és a terápiában beváltak, másrészt terápiás felhasználási területüket nemkívánatos mellékhatások, így például kardiotoxikus, prokonvulzív hatások mégis jelentősen korlátozzák.
Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a 10,11-dihidro-N,N-dimeltil- 5H-dibenz[b,f]azepin-5-propánamin (imipramin) depesszióellenes hatóanyagot vagy farmakológiásan elviselhető savaddiciós sóját egy (I) általános képletű aminoalkil-pirrolidinonszármazékkal vagy savaddiciós sójával kombinálunk, akkor a nemkívánatos mellékhatások jelentősen csökkennek, ezzel ellentétben a depresszióellenes hatások még észrevehetően fokozódnak.
Az (I) általános képletben
Rl fenilcsoport, amely 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, trifluor-metilvagy 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituálva lehet; vagy piridilcsoport,
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy R3 és R2 a nitrogénatommal együtt morfolino-, pirrolidinogyűrűt vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinogyűrűt alkot, és az amino-alkil-csoport a 4- vagy 5-helyezetben van.
Ismeretes az a nézet, hogy a depresszióellenes hatáshoz jelentősen hozzájárulnak az antikolinerg tulajdonságok. Számos ismert depresszióellenes szemek antikolinerg tulajdonságai vannak. Az (I) általános képletű vegyületek, különösen az l-benzil-4-(aminometil)-pirrolidin-2-on prokolinerg tulajdonságokkal bír, ezért az várható, hogy az imipramin depresszióellenes hatása csökken. Meglepő az a felismerés, hogy éppen ellenkezőleg, ez a hatás fokozódik, és emellett viszont csökken az imipramin toxicitása.
A biokémiai in vitro vizsgálatok nem igazolták, hogy az l-benzil-4-(amino-metil)-pirrolidin-2-on az imipraminhoz hasonlóan a noradrenalin transzmissziót fokozza. Ezért még meglepőbb, hogy az (I) általános képetű vegyületeknek in vivő vizsgálatok szerint depresszióellenes hatásuk van.
Az (I) általános képletben az „alkil” kifejezés 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butilvagy terc-butil-csoportot és az „alkoxi” megjelölés 1-2 szénatomos csoportot jelent. Az Rí piridilcsoport a 2-, 3- vagy 4-helyzetben kapcsolódhat a metilénhídhoz.
Az (I) általános képletű vegyületek és az eljárás ezek előállítására a 191 229 számú magyar szabadalmi leírásból ismert, amelyben a vegyületeknek korlátozott agyi teljesítőképesség állapotformáira gyakorolt hatását ismertetik.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében Rí adott esetben fluor-, klór-, metil- vagy metoxicsoporttal az o- vagy előnyösen p-helyzetben szubsztituált fenilcsoport és R2 és R3 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport vagy R2 és R3 a nitrogénatommal morfolin- , N-metil-piperazin- vágy pirrolidincsoportot képez.
Névszerint megemlítjük a következő vegyületeket:
-(3,4-dimetoxi-benzil) -4-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-metil-benzil)-4-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(3-trifluor-metil-benzil)-4-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-4-(N-metil-piperezino-metil)-pirrolidin-2-on, l-benzil-4-metil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(p-fluor-benzil)-4-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(o-klór-benzil)-4-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(o-klór-benzil)-4-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-4-izopropil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(p-metil-benzil)-4-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on,
-benzil-5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-5-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-5-morfolino-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-5-(4-metil-piperazino)-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-5-pirrolidino-metil-porrilidin-2-on, l-(4-metil-benzil)-5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-metil-benzil)-5-dimetil-amino-metil-p
-irrolidin-2-on, l-(p-klór-benzil)-5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(p-klór-benzil)-5-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(3,4-diklór-benzil)-5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(3,4-diklór-benzil)-5-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(p-metoxi-benzil)-5-dimetil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(p-metoxi-benzil)-5-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-5-amino-metil-pirrolidin-2-on.
Előnyös vegyületek a következők;
l-(4-metoxi-benzil)-4-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-benzil-4-N,N-dietil-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-fluor-benzil)-4-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-klór-benzil)-4-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-piridil-metil)-4-amino-metil-pirrolidin-2-on, l-(4-fluor-benzil)-4-(morfolino-metil)-pirrolidin-2-on, l-benzil-4-(N-metil-piperazino-metil)-pirrolidin-2
-on, l-benzil-4-metil-amino-metil-pirrolidin-2-on.
Kiváltképpen előnyös az
-benzil-Áamino-metil-pirrolidin-2-on.
További komponensként a találmány szerint előállított készítmények a szokásos galenusi segédanyagokat és hordozóanyagokat tartalmazzák.
Előnyös az imipramin és az l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on kombinációja.
HU 200919 Β
Ha a imipramin depresszióellenes szert a találmány szerint egy 1- bezil-, illetve 1-piridil-amino-metil-pirrolidin-2-onnal, főképpen l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-onnal kombináljuk, akkor a hagyományos depresszióellenes szerek toxikus hatása jelentősen csökken.
A depresszió elleni tulajdonságok preklinikai hatáskimutatásainak egy érzékeny tesztje a csibe-hívóteszt (Küken-Ruftest). Ennél a tesztnél izolált naposcsibék csökkenő hívási gyakorisága képezi a kísérletek 10 során a depressziónál fellépő rezignációs jelenségek állatkísérleti viselkedési modelljét. Az eljárás számos neurotrop hatású anyaggal ily módon vizsgálva igazolható volt; az eljárás jól reprodukálható szelektivitásával tűnik ki klinikailag már bevált depresszióellenes szerekre is, amelyek a dózistól függően reaktiválni képesek a csökkent hívási rátát [Distress call activation in isolated chicks; A new behavioural 5 model fór antidepressants, E. Lehr.: Psychopharmacol 89, 21 (1986); Aktivierung des Kontaktrufens als tierexperimentelles Verhaltensmodell zűr Depressionsforschung, E. Lehr.: Fortschr. Neurol. Psychiat. 54, 26 (1986)].
Az I. táblázatban az imipraminnak (A vegyűlet), az l-benzil-4- amino-metil-pirrolidin-2-onnak (fumarát) (B vegyűlet) és az A és B vegyületek kombinációjának a farmakológiai adatait tüntejük fel.
I. táblázat
Farmakológiai kísérleti eredmények
Teszt A vegyűlet B vegyűlet Kombináció (A + B)
Izolált csibék 10 mg/kg i.p. 5 mg/kg i.p. 10 mg/kg A
5 mg/kg B
A referátumok nőve-
kedése a 2. órában 131 % 284 % 412 %
Placebo - 100 %
Egér
A tetrabenazinnal 3 mg/kg p.o. 3,5 mg/kg p.o. 3 mg/kg A
előidézett 3,5 mg/kg B
ptosis gátlása 12 % 48 % 88 %
Kontroll tetra-
benazin nélkül - 100 %
A találmány szerinti kombinációt a toxikus hatás Kísérleti állatok
lehetséges növekédését tekintve, intravénás beadás Chbb: NMRÍ törzsbeli albínó egerek
után egerekben vizsgáltuk. Koruk a kísérlet megkezdésekor:
hímek: 40-46 nap
A kísérlet célja 40 nőstények: 40-46 nap
A viselkedési változások, mérgezési tünektek és Súlyuk (középérték a kísérlet megkezdésekor):
esetleg a toxikus hatás célszerveinek a megállapítása, imipramin-HCl és 1- benzil-4-amino-metil-pirrolidin2-on-fumarát szubletális dózisainak közvetlen egymást követő beadása után, valamint a toxikus hatás növekedésének megállapítása.
hímek: kb. 27 g nőstények: kb. 24 g
A kísérlethez 2 %-os l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on- fiimarát-oldatot, valamint 0,25 %-os imipramin-oldatot (pH - 6,2) használtunk. A kísérleti eredményeket a II. táblázat szemlélteti.
II. táblázat
Csoport (hímek és nőstények) Kísérleti vegyűlet Dózis mg/kg Letalitás elpusztult/kezelt állatok
1. 1 -benzil-4-amino-metilpirTolidin-2-on-fumarát 100 0/10
2. imipramin-HCl 12,5 0/10
3.* imipramin-HCl + 1-benzil- 12,5
-4-amino-metil-pirrolidin- -2-on-fumarút 100 0/10
* A 3. csoport egereit először az imipraminnal és közvetlenül utána (kb. 10-15 mp. múlva) az l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin- 2-on-fumaráttal kezeltük.
HU 200919 Β
A dózisok indokolása:
Az imipramin LD50 i.v. értéke egérre az irodalmi adatok szerint 21, illetve 30 mg/kg [Archives International de Pharmacodynamie et de Therapie, 144, 481 (1963); illetve 245, 283 (1980)]. Egy előkísérletben 16 mg/kg dózisnál elpusztult egy a négy kezelt állatból, 12,5 mg/kg dózisnál egy állat sem pusztult el. 12,5 mg/kg dózisnál tehát várható a hatás letalitás nélkül.
Az imipramin és az l-benzil-4-amino-metil-pírrolidin-2-on-fumarát maximális, nem letális dózisának - ami az egyes anyagok LD50 értékének a fele körül van vagy ezt még meg is haladja - egyidejű beadásánál kimutatható volt, hogy a találmány szerinti kombináció a toxicitást nem növeli.
Vizsgáltuk továbbá az imipramin antagonista hatását toxikus dózistartományban egereken, a kombináció intravénás beadása után.
A kísérlet célja
A viselkedési változások, a mérgezési tünetek és esetleg a célszervek megállapítása az l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2- on-fumarát szubletális dózisainak és az imipramin-HCl letális dózisainak közvetlen egymást követő beadása után, valamint antagonista hatás regisztrálása. A kísérleti eredményeket a III. táblázat szemlélteti.
A kísérlethez használt adatok:
A kísérleti vegyületeket 0,9 %-os nátrium-kloridoldatban oldottuk fel: 1,5 %-os l-benzil-4-amino-me15 til-pirrolidin-2-on-fumarát- oldatokat (pH - 6,4), valamint 0,5 %-os imipramin-oldatokat (pH - 5,9) használtunk.
HL táblázat
Csoport (hímek és nőstények) l-benzil-4-amino- -metil-pirrolidin- -2-on-fumarát mg/kg Imipramin mg/kg Letalitás elpusztult/kezelt állatok
1.1 25 4/10
2. **75 25 2/10
**A 2. csoport állatait először l-benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumaráttal és közvetlenül utána (kb. 10-15 mp. múlva) imipraminnal kezeltük.
Az imipramin LD50 i.v. értéke egérre az irodalmi adatok szerint 21, illetve 36 mg/kg (lásd fent). A 12,5 mg/kg dózis bizonyult a maximális, nem letális dózisnak, 25 mg/kg intravénásán beadott imipraminnál letális hatással kellett számolni, amit a kísérleti eredmények igazoltak is.
Az 1 -benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumarát szubletális dózisának és az imipramin biztosan letális dózisának közvetlenül egymás utáni intravénás beadása az állatok halálozási arányát meglepő módon csökkentette.
A kísérleti eredmények azt mutatják, hogy az állatok l-benzil-4- amino-metil-pirrolidin-2-onnal végzett előkezelése után az imipramin toxikus hatása csökken.
A táblázatokban feltüntetett adatok alapján a találmány szerinti kombinációnál egyértelmű szinergizmus állapítható meg, amely az egyes vegyületekre vonatkoztatva a kombináció jelentős előnyét mutatja a depresszióellenes hatásban, a nemkívánatos mellékhatások egyidejű csökkentése mellett.
Az eljárások az A szerkezeti típisú vegyületek előállítására a technika állásából ismertek.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint farmakológiailag elviselhető savaddiciós sóik előállítása ugyancsak ismert és azt a 136 658 számú európai szabadalmi bejelentés tartalmazza, amire a leírásban hivatkozunk.
Az A és B vegyületek találmány szerinti kombinációja alkalmazható önmagában vagy adott esetben más, farmakológiásan ugyancsak aktív hatóanyagokkal kombinálva.
Megfelelő felhasználási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, kanalas orvosságok, emulziók vagy diszpergálható porok.
Megfelelő tablettákat előállíthatunk például úgy, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalcium- foszfáttal vagy tejcukorral; a szétesést elősegítő szerekkel, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval; kötőanyagokkal így keményítővel vagy zselatinnal, sikosító anyagokkal, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy a depóhatás elérésére szolgáló szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil- cellulózzal, cellulóz-acetátftaláttal vagy polivinilacetáttal keverjük. A tabletták több rétegből is állhatnak.
Drazsékat úgy állíthatunk elő, hogy a tablettákhoz hasonlóan előállított magokat a drazsébevonáshoz általában használatos szerekkel, például kollidonnal vagy sellakkal, gumiarábikummal, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral bevonjuk.
Depóhatás elérése vagy inkompatibilitások elkerülése céljából a mag több rétegből is állhat. Hasonlóképpen több rétegből állhat a drazsébevonat is depóhatás elérése céljából, emellett ezekhez a tablettáknál említett segédanyagok használhatók.
A találmány szerinti hatóanyagkombinációkat tartalmazó kanalas orvosságok tartalazhatnak még édesítőszereket, így szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító, például aromaanyagokat, így vanillint vagy narancskivonatot; tartalmazhatnak még szuszendáló segédanyagokat vagy sűrítőszereket, így nátrium-karboximetil-cellulózt; nedvesítőszere-41
HU 200919 Β például alifás alkoholok és etilénoxid kondenzációs termékeit; vagy konzerválószereket, így p-hidroxibenzoátokat.
Injekcióoldatokat a szokásos módon állítunk elő, például konzerváló anyagok, így p-hidroxi-benzoátok 5 vagy stabilizátorok, így alkálisók vagy etilén-diamintetraecetsav alkalmazásával, és az így kapott oldatokat injekciós üvegekbe vagy ampullákba töltjük.
Találmány szerinti hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatunk elő, hogy a 10 hatóanyagot iners hordozóanyagokkal, így tejcukorral vagy szorbittal keverjük és zselatinkapszulákba kapszulázzuk.
Megfelelő kúpokat például úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot erre a célra alkalmas hordozóanya- 15
IV. tábl gokkal, így semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve annak származékaival keverjük.
A kombináció terápiásán hatásos dózisa általában 5-500 mg, előnyösen 20-200 mg egyszeri dózis.
Az (I) általános képletű vegyületek több képviselőjének saját depresszióellenes hatását az előzőekben ismertetett csibe-hivóteszttel vizsgáltuk annak megállapítására, hogy a találmány szerinti készítményben az imipramin káros mellékhatásainak, elsősorban toxicitásának csökkentésére használhatók-e legalább azonos depresszióellenes hatékonyság mellett.
Az eredményeket a IV. táblázatban ismertetjük. R az NR3R2 csoport és a vegyület hidroklorid vagy fumarát só.
Vegyület száma R Rt ED150 i. p. mg/kg
1. amino fenil 40
2. amino 4-metoxi-fenil 25
3. amino 4-fluor-fenil 20
4. amino 4-piridil 100
5. amino 4-klór-fenil 10
6. morfolino 4-fluor-fenil 80
7. N-metil-piperazino fenil 18
8. dietil-amino fenil 0,01
9. pirrolidino fenil 0,1
10. dimetil-amino 4-klór-fenil 0,1
Az 1-7. vegyületeknél a -CH2-NR3R2 csoport 4helyzetű, a 8-10. vegyületeknél 5-helyzetű.
Az adatok preklinikailag egyértelműen igzolják a depresszióellenes hatást, amely nem jár együtt az ismert depresszióellenes szerek többségének jellegzetes mellékhatásaival, például nyugtató hatással. A receptorkötő-hatás hiánya és/illetve biogén aminok újbóli felvételének gátlása a depresszióellenes vegyületek teljesen új hatásmechanizmusára utal. Az (I) általános képletű vegyületek kolinomimetikus tulajdonságai kizárják a kardiotoxicitást, amelyet az ismert depresszióellenes szerek antikolinerg mellékhatása idéz elő. Az (I) általános képletű vegyületek kolinerg hatásuk alapján olyan depressziós betegek kezelésére is alkalmasak, akiknél az ismert depresszióellenes szerekkel való kezelés antikolinerg mellékhatásuk miatt ellenjavalt
Az (I) általános képletű vegyületenek a 191 229 számú magyar szabadalmi leírásból megismerhető, a korlátozott agyi teljesítőképességet fokozó hatásából, valamint a depresszióellenes szerek jelentős többésgére jellemző antikolinerg mellékhatás hiánya miatt nem volt várható, hogy (I) általános képletű vegyületek hatásos depresszióellenes szerek, sőt, az imipramin depresszióellenes hatását is fokozzák.
Példák a gyógyszerkészítményekre
A) Tabletták tablettánként hatóanyag (A + B) 100 mg tejcukor (pirított) 140 mg kukoricakeményítő 240 mg polivinil-pirroíidon 15 mg magnézium-sztearát 5 mg
500 mg
A finoman elporított hatóanyagot, tejcukrot és a kukoricakeményítő egy részét összekeverjük. A keveréket megszitáljuk, a polivinil-pirroíidon vizes oldatával átnedvesítjük, átgyúrjuk, nedvesen granuláljuk és szárítjuk. A granulátumot, a maradék kukoricakeményítőt és a magnézium-sztearátot megszitáljuk és összekeverjük. A keverékből megfelelő alakú és nagyságú tablettákat préselünk.
B) Tabletták tablettánként
hatóanyag (A + B) 80 mg
kukoricakeményítő 190 mg
tejcukor 55 mg
mikrokristályos cellulóz 35 mg
polivinil-pirroíidon 15 mg
nátrium-karboximetil-keményítő 23 mg
magnézium-sztearát 2 mg 400 mg
A finoman porított hatóanyagot, a kukoricakeményítő egy részét, a tejcukrot, a mikrokristályos cellulózt és a polivinil-pirrolidont összekeverjük, a keveréket megszitáljuk és a maradék kukoricakeményítővel és vízzel granulátummá feldolgozzuk. A granulátumot szárítjuk és megszitáljuk. A granulátumhoz 5
HU 200919 Β nátrium-karboximetil-keményítőt és a magnéziumsztearátot, összekverjük, és a keverékből megfelelő nagyságú tablettákat préselünk.
C) Ampullák
1 -Benzil-4-amino-metil-
-pirrolidin-2-on-fumarát 50,0 mg
imipramin 25,0 mg
nátrium-klorid 10,0 mg
kétszer desztillált víz,
elegendő 1,0 ml-re.
A hatóanyagokat és a nátrium-kloridot a kétszer desztillált vízben feloldjuk, és az oldatot sterilen
ampullákba töltjük.
D) Cseppek l-Benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumarát 5,0 mg
imipramin 2,5 mg
p-hidroxi-benzoesav-metil- -észter 0,1 mg
p-hidroxi-benzoesav-metil- -észter 0,1 mg
ásványi anyagoktól mentesített víz, elegendő 100,0 ml-re.
A hatóanyagokat és a konzerválószereket az ásványi anyagoktól mentesített vízben feloldjuk, az oldatot szűrjük és 100-100 ml-t üvegekbe öntünk.
Az (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények.
Tabletták tablettánként hatóanyag (l-benzil-4-amino-metilpirrolidin-2-on-fumarát) 80 mg kukoricakeményítő 190 mg tejcukor 55 mg mikrokristályos cellulóz 35 mg polivinil-piirolidon 15 mg nátrium-karboximetil-keményítő 23 mg magnézium-sztearát 2 mg 400 mg
Ampullák l-Benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumarát 50 mg nátrium-klorid 10 mg kétszer desztillált víz, elegendő 1 ml-re.
Cseppek l-Benzil-4-amino-metil-pirrolidin-2-on-fumarát 5 mg p-hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,1 mg p-hidroxi-benzoesav-propil-észter 0,1 mg ásványi anyagoktól mentesített víz, elegendő 100 ml-re.

Claims (4)

1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű 1-benzilvagy 1- (piridil-metil)-aminoalkil-pirrolidinon-származékot - a képletben
Rl fenilcsoport, amely 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, trifluor-metilvagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet; vagy piridilcsoport,
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy R3 és R4 a nitrognatommal együtt morfolino-, pirrolidinogyűrűt vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinogyűrűt alkot, és az amino- alkil-csoport a 4- vagy 5-helyzetben van vagy farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert eljárással előállított (I) általános képletű 1-benzil- vagy l-(piridil-metil)-amino-alkil-pirrolidinon-származékot vagy farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt depresszióellenes hatású gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
2. Eljárás depresszóellenes szinergetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 10,ll-dihidro-N,N-dimetil-5H-dibenz[b,f]azepin- propánamint vagy farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóját és (I) általános képletű 1-benzil- vagy l-(piridil-metil)aminoalkil-pirrolidinon-származékot - a képletben Rl fenilcsoport, amely 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, trifluor-metilvagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet; vagy piridilcsoport,
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt morfolino-, pirrolidinogyűrűt vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinogyűrűt alkot, és az amino-alkil-csoport a 4- vagy 5-helyzetben van vagy farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóját 1:10-3:1 tömegarányban összekeverve a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Rí adott esetben fluor-, klór-, metil vagy metoxi-csoporttal 0- vagy p-helyzetben szubsztituált fenilcsoport és R2 és R3 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt morfolino-, N-metil-piperazino- vagy pirrolidinongyűrűt jelent.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 10,ll-dihidro-N,N-dimetil5H-dibenz[b,f]azepin-propán-amin és l-benzil-4amino-metil-pirrolidin-2-on, illetve ezek savaddíciós sói keverékét alkalmazzuk.
HU88926A 1987-02-27 1988-02-26 Process for producing medicines with antidepressant activity, comprising 10,11-dihydro-n,n-dimethyl-5h-dibenz(b,f)azepine-5-propaneamine and aminoalkylpyrrolidinone derivatives or the latter separately HU200919B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873706399 DE3706399A1 (de) 1987-02-27 1987-02-27 Mittel mit antidepressiver wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46535A HUT46535A (en) 1988-11-28
HU200919B true HU200919B (en) 1990-09-28

Family

ID=6321945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88926A HU200919B (en) 1987-02-27 1988-02-26 Process for producing medicines with antidepressant activity, comprising 10,11-dihydro-n,n-dimethyl-5h-dibenz(b,f)azepine-5-propaneamine and aminoalkylpyrrolidinone derivatives or the latter separately

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4931435A (hu)
EP (1) EP0280290B1 (hu)
JP (1) JPS63238019A (hu)
KR (1) KR880009647A (hu)
AT (1) ATE71300T1 (hu)
AU (1) AU605554B2 (hu)
CA (1) CA1317229C (hu)
DE (2) DE3706399A1 (hu)
DK (1) DK102988A (hu)
GR (1) GR3003657T3 (hu)
HU (1) HU200919B (hu)
IL (1) IL85560A (hu)
NZ (1) NZ223670A (hu)
ZA (1) ZA881366B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000051610A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051609A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-alkyl substituted pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6362201B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3301759A (en) * 1965-05-26 1967-01-31 Robins Co Inc A H Analeptic compositions and method
CA1115212A (en) * 1978-02-10 1981-12-29 Emilio Kyburz Pyrrolidine derivatives
DE3326724A1 (de) * 1983-07-25 1985-02-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
GR3003657T3 (hu) 1993-03-16
KR880009647A (ko) 1988-10-04
NZ223670A (en) 1990-12-21
US4931435A (en) 1990-06-05
EP0280290B1 (de) 1992-01-08
AU1235288A (en) 1988-09-01
JPS63238019A (ja) 1988-10-04
CA1317229C (en) 1993-05-04
DK102988D0 (da) 1988-02-26
EP0280290A2 (de) 1988-08-31
HUT46535A (en) 1988-11-28
IL85560A (en) 1991-12-12
DE3867501D1 (de) 1992-02-20
EP0280290A3 (en) 1989-08-09
ZA881366B (en) 1989-10-25
US5217967A (en) 1993-06-08
AU605554B2 (en) 1991-01-17
IL85560A0 (en) 1988-08-31
ATE71300T1 (de) 1992-01-15
DE3706399A1 (de) 1988-09-08
DK102988A (da) 1988-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4925074B2 (ja) ミルタザピンと１種以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物
AU781827B2 (en) Use of central cannabinoid receptor antagonist for preparing medicines designed to facilitate smoking cessation
KR100236666B1 (ko) 트라마돌 및 코데인, 옥시코돈 또는 하이드로코돈을 함유하는 조성물 및 그의 용도
JP2008540356A (ja) 薬物乱用の治療方法
US20100210626A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an acetylcholinesterase inhibitor
US20040106681A1 (en) Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders
EP0216555B1 (en) Use of dioxopiperidine derivatives in the treatment of anxiety, for the reduction of chronic abnormally high brain levels of serotonin or 5-hydroxy-indoleacetic acid, and in the treatment of bacterial or viral infections
AU2005205882A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors antagonist
JPH05507731A (ja) 物質乱用障害の治療用医薬組成物
US9238033B2 (en) Pharmaceutical composition containing KW-6002 and fluoxetine or paroxentine
ES2238781T3 (es) Utilizacion de la mirtazapina para la obtencion de un medicamento para el tratamiento de las apneas del sueño.
HU200919B (en) Process for producing medicines with antidepressant activity, comprising 10,11-dihydro-n,n-dimethyl-5h-dibenz(b,f)azepine-5-propaneamine and aminoalkylpyrrolidinone derivatives or the latter separately
NZ188098A (en) Antithrombotic compositions based on synergistic combinations of 2,6-bis-(diethanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido(5,4-d)pyrimidine and 1,2-diphenyl-4-(2-phenylsulphinylethyl)pyrazolidine-3,5-dione
US5652249A (en) Method of treating depression
SK14502000A3 (sk) Kombinácie liekov n. a. r. i. (inhibítorov reaktivácie noradrenalínu), výhodne reboxetínu, a pindololu
CA2532308A1 (en) Ambroxol for treating epilepsy
EP0071563A1 (en) Trans-dihyldrolisuride antipsychotic
JP2773432B2 (ja) 抗うつ剤
WO2002043727A1 (en) Treatment of psychiatric disorders with trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee