KR100236666B1 - 트라마돌 및 코데인, 옥시코돈 또는 하이드로코돈을 함유하는 조성물 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 트라마돌 성분과 코데인, 옥시코돈 또는 하이드로코돈을 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 통증, 설사 및 해소상태의 치료에 약물학적으로 유용하다. 이 조성물은 또한 순수한 아편-기본 조성물에 비해 남용성, 내성, 변비 및 호흡억제와 같은 부작용을 덜 나타낸다. 또한, 본 발명 조성물의 성분들, 즉 트라마돌 성분과 코데인, 옥시코돈 또는 하이드로코돈을 특정비로 사용하면 조성물의 약물학적 효과는 상승적으로 나타난다.
Description
제1도는 마우스에서 꼬리-튕김 잠복기간(tail-flick latency)에 대한 트라마돌 하이드로클로라이드와 코데인 포스페이트 조성물의 진통효과를 나타내는 이소볼로그램(isobologram)이다.
제2도는 마우스에서 꼬리-튕김 잠복기간에 대한 트라마돌 하이드로클로라이드와 옥시코돈 하이드로클로라이드 조성물의 진통효과를 나타내는 이소볼로그램이다.
본 발명은 트라마돌 성분과, 코데인, 옥시코돈 또는 하이드로코돈을 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
미합중국 특허 제 3,652,589호에는 사이클로알킬환중에 염기성 아민 그룹을 갖는 진통성 사이클로알칸올-치환된 페놀 에스테르류가 기술되어 있다. 이 특허에는 통상적으로 트라마돌로서 알려져 있는 화합물(1RS, 2RS)트랜스-2-[(디메틸아미노)-메틸]-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥산올이 구체적으로 기술되어 있다. 트라마돌의 약물학, 독물학 및 임상적 연구에 대한 일련의 내용들은 문헌 [Arzneim. Forsch (Drug Res), 28(1), 114 (1978)]에 제시되어 있다. 드리센(Driessen) 등은 문헌 [Arch. Pharmacol., 341, R104 (1990)]에서 트라마돌이 완전히 아편양 작용도 아니고 비-아편양 작용도 아닌 기전에 의해 진통효과를 나타낸다고 기술하였다. 또한, 문헌 [Abstracts of the Vl th World Congress on Pain, April 1-6 (1990))]에는 트라마돌 하이드로클로라이드가 경구적으로 활성이 있는 순수한 아편양 작용성 진통제라고도 기술되어 있다. 그러나, 임상적 실험 결과들은 트라마돌이 아편양 작용제의 대표적인 부작용의 대부분, 예를들면 호흡억제[W, Vogel et al., Arznein. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 183(1978)], 변비 [I, Arend et al., Arznein. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 199(1978)], 내성 [L. Flohe et al., Arznein. Forsch. (Drug. Res.), 28(1), 213 (1978)] 및 남용성 [T. Yanagita, Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 158(1978)]을 갖지 않는다고 밝히고 있다. 그러나 트라마돌을 50mg의 용량으로 급속정맥 주사하면, 트라마돌은 열성홍조 및 발한을 포함하는 트라마돌 고유의 특정 부작용들을 나타낼 수도 있다. 이러한 부작용에도 불구하고, 트라마돌은 비-아편양 및 아편양 작용이 조합되어 나타나므로 매우 독특한 약제로 취급되고 있다. 트라마돌은 현재 독일의 그뤼넨탈사(Grunenthal GmbH)에서 진통제로서 시판하고 있다.
아편양 제제들은 수년동안 중증의 통증을 치료하기 위한 진통제로서 사용되어 왔다. 그러나 이들은 원치않은 부작용들을 나타내어 그들의 사용이 제한을 받고 있다. 이들의 부작용 문제는 문헌에 잘 증명되고 있다[참조 : Jaffe. J. in “Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 8th edition; Gilman et al., Peragamon Press, New York, 1990; Chapter 22, pages 522-573]. 이 문헌에는 모르핀 및 그의 동족체 ,예를들면 코데인, 하이드로코돈 및 옥시코돈은 호흡억제, 변비, 내성 및 남용성과 같은 부작용을 나타내는 아편양 작용성 진통제라고 기술되어 있다.
이러한 부작용 문제를 해소시키기 위해, 아편양 제제들은 다른 비-아편양 진통제들과 배합시킴으로써 동등한 진통효과를 얻는데 필요한 아편양 제제의 양을 감소시켰다. 감소의 양의 아편양 제제들은 일반적으로 부작용의 수나 정도를 감소시켰다. 이러한 배합 생성물중의 일부는 또한 상승적 진통효과를 나타내는 잇점을 가지고 있다고도 주장되었다. 예를들어, 문헌 [A. Takemori, Annals New York Acad. Sci., 281, 262 (1976)]에는 아편양 진통제와 진통제가 아닌 약제와의 배합물을 함유하는 조성물은 다양한 효과, 즉 상가하 효과(subadditive : 길항효과), 상가적 효과(additive) 또는 상승적 효과(subadditive)를 나타낸다고 기술되어 있다. 또한, 알. 태버(R. Taber) 등은 문헌 [J. Pharm. Expt. Thera., 169(1), 29(1969)]에서 모르핀과 또다른 아편양 진통제인 메타돈의 배합물은 단지 상가적 효과만을 나타냈다고 기술하였다. 미합중국 특허 제 4,571,400호에는 또다른 아편양 진통제인 디하이드로 코데인과 비-아편양 진통제인 이부프로펜의 배합물은 성분들을 특정 비율내에서 혼합하였을때 상승적 효과를 제공한다고 기술되어 있다. 에이. 피르치오(A. Pircio) 등은 문헌[Arch. Int. Pharmacodyn., 235, 116 (1978)]에서 또다른 아편양 진통제인 부토르판올과 비-아편양 진통제인 아세트아미노펜(APAP)의 1:125 혼합물은 상승적 진통작용을 나타내는 반면에 1:10 혼합물은 통계학적으로 유의적인 상승적 진통작용을 전혀 나타내지 않는다고 보고하였다.
그러나 선행기술들은 “비정형적(atypical)” 아편양 진통제인 트라마돌과 또다른 진통제, 특히 아편양 진통제를 배합하여 각각의 부작용을 감소시킬 수 있다거나 그 조성물이 상승적 진통효과를 나타낼 것이라고는 시사하지도 않았고 기술하고 있지도 않다.
본 발명에 따라, 이하에서 정의하는 다양한 형태의 트라마돌을 포함한 트라마돌 성분을 특정의 아편양 제제, 즉 코데인, 옥시코돈 또는 하이드로코돈과 배합하여 진통효과를 얻을 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이들 아편양 제제의 각각은 동일한 구조를 갖는 아편양 제제류에 속하며, 즉 이들 각각은 방향족 부위에 3-메톡시 치환체를 갖는다. 이 배합물에서 트라마돌 성분과 아편양 제제는 이들을 각각 단독으로 사용하여 동일한 진통효과를 얻는데 필요한 양보다 더 소량으로 사용된다. 이들 두가지 약제를 더 소량으로 사용함으로써 각각의 성분과 관련된 부작용의 수와 정도가 감소된다. 놀랍게도, 트라마돌 성분과 코데인, 옥시코돈 및 하이드로코돈중의 어느 하나를 함유하는 조성물은 특정비로 배합하는 경우에 상승적 진통효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따르는 조성물은 또한 해소 및 설사를 치료하는 데에도 유용할 수 있다/
본 발명에 따른 트라마돌 성분은 (1R, 2R 또는 1S, 2S)-(디메틸아미노메틸)-1-(3-메톡시페닐)-시클로헥산올(트라마돌), 그의 N-옥사이드 유도체(“트라마돌 옥사이드”), 및 그의 O-데스메틸화된 유도체(“O-데스메틸 트라마돌”)중의 어느 하나 또는 그들의 염이다. 이것에는 또한 개개 광학 이성체, 라세메이트를 함유하는 광학이성체의 혼합물, 하이드로클로라이드와 같은 아민의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 그의 다형체가 포함된다. 트라마돌은 그뤼넨탈(Grunental)로부터 상업제품으로부터 이용할 수 있거나 참고문헌으로 본 발명에 포함되는 미합중국 특허 제 3,652,589 호에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.
트라마둘 N-옥사이드는 유리염기인 트라마돌을 유기용매, 예를들어 메탄올 또는 이소프로판올중에서 가열하거나, 바람직하게는 가열하지 않으면서 산화제, 예를들어 과산화수소(30%)로 처리함으로써 제조한다(참조 : “Reagents For Organic Synthesis”, 1, 471, Fieser & Fieser eds., Wiley N. V; (1987) 및 B. Kelentey et al., Arzneim. Forsch., 7, 594 (1957)). 가열하는 경우에 반응은 1시간동안 수행하는 반면에, 가열하지 않은 경우에는 반응을 3일동안 수행한다. 산화시킨 다음에, 혼합물을 약 1일동안 PtO2또는 바람직하게는 Pt/C 시약으로 처리하여 과량의 과산화수소를 파괴한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨 다음 잔류물을 유기용매 혼합액, 예를들어 메틸렌클로라이드/에틸아세테이트로부터 재결정화시킨다.
O-데스메틸 트라마돌은 트라마돌을 O-데스메탈화 반응조건하에서 염기로 처리하는 방법, 예를들면 트라마돌을 가열하여 환류시키면서 NaH 또는 KH와 같은 강염기, 티오페놀 및 디에틸렌 글리콜(DEG)과 반응시켜 제조한다(참조 : Wildes et al., J. Org. Chem., 36, 721(1971)). 반응을 1시간동안 수행한 다음, 냉각시키고 반응혼합물을 수중에서 켄칭시킨다. 켄칭된 혼합물은 산성화한 다음, 에틸 에테르와 같은 유기용매로 추출하고, 염기화한 다음 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 유기용매로 재추출한다. 추출액을 건조시킨 다음 용매를 증발시켜 O-데스메틸화된 생성물을 수득하고 이것은 단-거리(short-path) 증류시킨 다음 예를들면 산성(HCl/에탄올) 용액으로 처리하여 그의 상응하는 염으로 전환시키고, 에탄올/에틸 에테르와 같은 유기용매 혼합액으로 재결정화시킬 수 있다.
코데인, 옥시코돈 및 하이드로코돈에는 그들의 염기형 및 포스페이트, 술페이트, 하이드로클로라이드 및 비타르트레이트와 같은 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다. 코데인, 옥시코돈 및 하이드로코돈의 각 제법은 Goto et al., Proc. Japan Acad., 30, 769 (1954), Freund et al., J. Prakt. Chem., 94, 135(1916) 및 미합중국 특허 제 2,715,626호에 개별적으로 기술되어 있다.
트라마돌 성분 및 아편양 성분은 일반적으로 약 200 : 1 내지 1 : 20의 아편양 성분에 대한 트라마돌 성분의 중량비로써 존재한다. 이 비는 조성물중의 특정 성분에 따라 기술된 범위내에서 변화시킬 수 있다. 이 범위내의 특정비는 상승 진통 효과를 나타내는 조성물을 형성하게 된다. 예를들어, 트라마돌 및 코데인을 함유하는 조성물중의 성분비는 약 20 : 1 내지 1 : 20, 바람직하게는 약 2 : 1 내지 1 : 2 및 더욱 바람직하게는 2 : 1 내지 1 : 1이다. 트라마돌 및 옥시코돈을 함유하는 조성물중의 성분비는 약 200 : 1 내지 1 : 1, 특히 더욱 바람직하게는 20 : 1 내지 2 : 1이다.
약제학적 담체와의 결합 혼합물중의 활성성분인 트라마돌 성분 및 코데인, 옥시코돈 또는 하이드로코돈중의 어느 하나를 함유하는 약제학적 조성물은 통상적인 약제 배합기술에 따라서 제조할 수 있다. 담체는 투여 예를들면, 정맥투여, 구강내 투여 또는 비경구 투여의 목적하는 제제형태에 따라 매우 다양한 형태로 될 수 있다. 조성물은 또한 에어로졸 방식으로 투여될 수도 있다. 구강 복용형으로 조성물을 제조하는 중에, 특정의 일반적인 약제학적 매질(media)이 사용될 수도 있다. 예를들면, 구강 액상 제제(예 : 현탁제, 엘릭시르제 및 용액제)의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 방부제, 착색제 등이 사용될 수 있다. 구강 고형 제제(예 ; 산제, 캅셀 및 정제)의 경우에는, 녹말, 설탕, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체가 사용될 수 있다. 이들의 투여 용이성 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 투여 단위 형태에 해당되며, 이경우 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 원한다면, 정제는 표준기술에 의해 당의정 또는 장용피가 될 수 있다. 비경구용의 경우에, 용해성을 촉진하거나 방부 목적을 위해 다른 성분을 포함할 수 있을지라도, 담체는 일반적으로 무균수로 이루어질 것이다. 주사용 현탁제가 또한 제조될 수 있으며, 이경우 적합한 액상담체, 현탁화제 등이 사용될 수도 있다. 약제학적 조성물을 일반적으로 활성성분이 약 0.001 내지 약 50.0mg/kg, 및 바람직하게는 약 0.003 내지 약 25.0mg/kg인 복용단위형, 예를들어 정제, 캅셀, 산제, 주사용 용액, 찻숟가락형으로 될 수 있다.
다음 실험 실시예는 본 발명을 더욱 자세히 설명하는 것이고 본 발명을 예시하고자 하는 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
[트라마돌과 코데인의 배합용량형의 제조]
시험 약물 배합물(표 1)중에 사용되는 개개 약물의 각 비율에 대해, 증류수 5㎖당 약물 mg으로 표시되는 농도를 갖는 각 약물의 용량의 2배에 해당되게 원액을 제조한다. 예를들어 1:20의 트라마돌:코데인 비의 경우에는 트라마돌하이드로클로라이드(=염기형은 트라마돌 8.0mg) 및 코데인 포스페이트 217.1mg(=유기염기형은 160.0mg)을 개개 증류수 5㎖ 바이알에 용해시켜 개개 원액을 제조한다. 동일 용적의 각 원액을 합한 다음 증류수 10㎖당 최종 목적하는 약물 배합물을 제조한다. 예를 들면, 트라마돌 원액 5㎖을 코데인 원액 5㎖와 합하여 물 10㎖중에 1:20 용량 (즉, 8mg 트라마돌 : 160mg 코데인)을 수득한다.
원액 10㎖/kg을 마우스에 주사한다(참조 : 표 1). 각 비율을 동일한 방식으로 개별적으로 제조하고 1 마우스당 10㎖/kg 용적으로 주입한다.
[실시예 2]
[트라마돌 및 옥시코돈 배합 용량형의 제조]
트라마돌/옥시코돈 배합물의 상이한 비율의 제조는 용해수 10㎖당 약물 mg으로 표시되는 농도를 갖는 원액을 제조함으로써 수행한다. 예를들어, 유리염기의 트라마돌 80mg 및 유기염기의 옥시코돈 4mg을 물 10㎖을 용해시켜 물 10㎖당 트라마돌/옥시코돈 배합물의 원액(80mg : 4mg)을 수득한다. 약물 배합물의 원액을 충분한 양의 증류수로 희석한 다음 용해수 10㎖당 약물 배합물의 저용량형을 제조한다. 예를들면 20:1 트라마돌/옥시코돈 배합물 원액 5㎖을 동용적의 증류수로 희석하여 물 10㎖당 저급 20:1 용량형, 즉 (40mg : 2mg) 배합물을 수득한다. 각각의 비율은 동일한 방식으로 개별적으로 제조하여 1 마우스당 10㎖/kg의 용적으로 주입한다.
[실시예 3]
[트라마돌과 하이드로코돈의 배합 용량형의 제조]
트라마돌/하이드로코돈 배합물의 상이한 비의 제조는 용해수 10㎖당 약물 mg으로 표시되는 농도를 갖는 원액을 제조함으로써 수행된다. 예를들면, 유리염기의 드라마돌 160mg 및 유리염기의 하이드로코돈 160mg을 물 10㎖에 용해시켜 물 10㎖당 트라마돌/하이드로코돈 배합물(160mg : 160mg)의 원액을 수득한다. 약물 배합물의 원액을 충분한 양의 증류수로 희석한 다음 용해수 10㎖당 저용량형의 약물 배합물을 제조한다. 예를들어 1:1 트라마돌/하이드로코돈 배합물 원액 5㎖을 증류수 동용적으로 희석시켜 증류수 10㎖당 저급 1:1 용량형, (즉, 80mg : 80mg) 배합물을 수득한다.
[실시예 4]
[트라마돌 N-옥사이드 : 그의 합성 및 아편형 제제와의 트라마돌 N-옥사이드 용량형의 제제]
우선, 트라마돌 N-옥사이드를 이 이후에 나타내는 바와같이 제조한다. 트라마돌 하이드로클로라이드(0.5mol)을 염기화수(pH＞9)중에서 그의 유리염기로 전환시킨 다음 에테르로 추출한다. 에테르를 증발시켜 결정형의 트라마돌 수화물을 수득한다. 고체를 고진공하에 스팀으로 가열하여 가능한한 많은 물을 제거하여 물질 131.5g을 수득한다. 물질을 메탄올(500㎖)에 용해시키고 30% H2O265g을 가한다. 용액을 3시간동안 교반한 다음 추가로 30% H2O265g을 가한다. 반응을 실온에서 2.5일동안 교반한다. 대략 탄소상 PtO210mg(Pt/C는 제거의 용이함으로 제안됨)을 반응 혼합물에 가하면, 매우 약한 거품이 생성된다. 추가의 PtO210mg을 가하고 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음 여과기로 여과한다. 여액을 ＜40℃의 온도로 가열하면서 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 후처리한다. 메틸렌 클로라이드 용액은 콜로이드상 백금을 함유하기 때문에 용액을 에틸 아세테이트로 1ℓ가 되도록 희석하고 나일론 여과막(세공크기 0.45μ)으로 여과하여 등명한 무색의 여액을 수득한다. 여액을 600㎖로 농축한 다음, 증기온도 74℃가 될때까지 용액을 가열하는 동안에 에틸 아세테이트를 계속 가하여 800㎖ 용적을 유지한다. 그다음 용액을 실온으로 냉각한다. 고체를 여과 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 진공에서 건조하여 트라마돌 N-옥사이드 (융점 159.5 내지 160℃) 126.6g을 수득한다.
C16H25NO3이론치 : C, 68.78; H, 9.27; N, 5.01
실험치 : C, 68.65; H, 9.22; N, 4.99
상이한 비의 트라마돌 N-옥사이드/아편양 제제 배합물의 제조는 증류수 10㎖당 약물 mg으로 표시되는 농도를 갖는 트라마돌 N-옥사이드/아편양 제제 배합물의 특정비의 최고 용량에 상응하는 원액을 제조하여 실시한다. 예를들어, 유리염기로서 160mg의 트라마돌 N-옥사이드 및 유리염기로서 160mg의 오피에이트 옥시코돈을 10㎖의 증류수에 용해시켜 10㎖의 물당 1 : 1 (160mg : 160mg) 트라마돌 N-옥사이드/옥시코돈 배합물의 최고 용량을 수득한다. 그후 약제 배합물의 원액을 충분량의 증류수로 희석하여 100㎖의 증류수당 액제 배합물의 저용량형을 제조한다. 예를들어, 5㎖의 1 : 1 트라마돌 N-옥사이드/옥시코돈 원 배합물을 동 용적의 증류수로 희석하여 10㎖ 물당 저용량 1 : 1 (즉 80mg : 80mg) 배합물을 수득한다. 각각의 비의 배합물을 유사한 방법으로 개별적으로 제조하고 마우스당 10㎖/kg의 용적으로 주입한다.
[실시예 5]
[O-데스메틸 트라마돌의 (-) 및 (+) 거울상 이성체 : 그의 합성법 및 아편양 제제를 갖는 O-데스메틸 트라마돌 용량형의 제조방법]
먼저, O-데스메틸 트라마돌을 이후 설명한 바와 같이 제조한다.
디에틸렌 글리콜(125㎖)을 온도를 50℃ 미만으로 유지되도록 냉각시키면서 수소화칼륨(9.5g)에 가한다. 이 용액에 디에틸렌 글리콜(25㎖)중에 용해시킨 티오페놀(10㎖)을 가하고, 그후 디에틸렌 글리콜(50㎖)중의 유리염기로서의 (-)-트라마돌(9.3g)을 가함다. 최종 반응 혼합물을 환류될때까지 45분동안 서서히 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 후 물로 담금질한다. pH를 약 3으로 조정한 후, 혼합물을 에틸 에테르로 추출한다. pH를 약 8로 재조정한 후 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 5회 더 추출한다. 추출물을 건조시키고 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 4.6g의 표제 화합물을 수득한다. 표제 화합물(4.6g)을 증류시키고(Kugelrohr), 테트라하디으로푸란중에 용해시킨 후 에탄올/HCl로 처리하여 2.3g의 하이드로클로라이드 염을 수득한다. 이 염을 에탄올/에틸 에테르로 재결정화시키고, 건조시켜가 -32.9 (C=1, EtOH)인 O-데스메틸화 트라마돌의 (-) 거울상 이성체의 염(융점 242-3℃) 1.80g을 수득한다.
C15H23NO2·HCl 이론치 : C, 63.04; H, 8.46; N, 4.90
실험치 : C, 63.00; H, 8.51; N, 4.94
표제 화합물의 (+)거울상 이성체를 제조하기 위하여, 유리염기로서 (-)-트라마돌 대신에 (+)-트라마돌을 사용하는 것을 제외하고, 상기와 동일한 조건하에서 반응을 실행하여가 +32.2 (C-1, EtOH)인 O-데스메틸 트라마돌의 (+) 거울상 이성체(융점 : 242.3℃) 2.8g을 수득한다.
C15H23NO2·HCl 이론치 : C, 63.04; H, 8.46; N, 4.90
실험치 : C, 63.14; H, 8.49; N, 4.86
상이한 비의 O-데스메틸 트라마돌/아편양 제제 배합물의 제조는 증류수 10㎖당 약물 mg으로 표시되는 농도를 갖는 O-데스메틸 트라마돌/아편양 제제 배합물의 특정비의 최고 용량에 상응하는 원액을 제조하여 실시한다. 예를들어, 유리염기로서 160mg의 O-데스메틸 트라마돌 및 유리염기로서 80mg의 오피에이트 하이드로코돈을 10㎖의 증류수에 용해시켜 10㎖의 물당 2:1 (160mg : 80mg) O-데스메틸 트라마돌/하이드로코돈 배합물의 최고 용량을 수득한다. 그후 약제 배합물의 원액을 충분량의 증류수로 희석하여 100㎖의 증류수당 액제 배합물의 저 용량형을 제조한다. 예를들어, 5㎖으 2:1 트라마돌 O-데스메틸/하이드로코돈 원 배합물을 동 용적의 증류수로 희석하여 10㎖ 물 당 저용량 2:1 (즉 80mg : 40mg) 배합물을 수득한다. 각각의 비의 배합물을 유사한 방법으로 개별적으로 제조하고 마우스당 10㎖/kg의 용적으로 주입한다.
[실시예 6]
[진통 활성]
본 발명의 조성물에 대한 진통 효과를 결정하기 위하여 CD1 수컷 마우스 (체중 18 내지 24g)를 사용한다. 몇마리의 마우스에게는 실시예 1에서 제조한 조성물을 표 1에 나타낸 바와같이 경구 투여하고, 그밖의 다른 마우스에게는 실시예 2에서 제조한 조성물을 표 2에 나타낸 바와같이 경구투여한다. 투약량은 10㎖/kg이다.
진통 활성은 F. D′Amour 등의 J. Pharmacol. EXp. Ther., 72, 74 (1941)에 기술된 꼬리-튕김 시험을 이용하여 평가한다. 이 시험은 마우스의 꼬리를 열자극시켜서 응답, 즉 꼬리가 자극 공급원으로부터 튀는 것(이동)을 조사하는 것이다. 응답의 반응시간(잠복기간)은 처음에 어떠한 약물 조성물도 투약하지 않는 채로 측정하며, 그후 본 발명의 조성물을 성분비로 달리하여 투여한 후 15 분간 반복 측정한다. 각각의 마우스는 투약전 및 투약후에 시험을 거치게 된다.
각각의 고정비에서 조성물에 대한 가능한 상승작용(superaddivity)의 분석은 R. J. Tallarida 등의 Life Sci., 45, 947 (1989)에 기술된 바에 따라 결정한다. 이 방법에는 50% (ED50mix)와 같은 특정 효과량을 수득하는데 필요한 혼합물중의 총양, 및 간단한 상가작용(ED50add)하에 기대되는 상응하는 총양을 측정하는 것이 포함된다. 특정 고정비에 대해 ED50add가 ED50mix보다 높게 획득되는 경우에 조성비는 상승적이다. ED50mix및 ED50add의 1의 양은 모두 불규칙 변수이며; ED50mix는 특정 고정비에 대한 용량-응답 곡선으로부터 측정하고, ED50add는 상가 작용하에 두개의 약물에 대한 ED50 측정치를 합해서 수득한다. 그후 시험을 통해 ED50mix를 ED50add와 비교한다. 트라마돌 하이드로클로라이드 단독에 대한 ED50 값 (95% 신뢰구간)은 76.8 (59.2 내지 99.7) mg/kg이다. 코데인 포스페이트 단독에 대한 ED50 값 (및 95% 신뢰구간)은 71.3 (52.0 내지 97.7) mg/kg이고, 옥시코돈에 대한 ED50은 4.2 (3.0 내지 5.8)이다.
트라마돌과 코데인 또는 하이드로코돈간의 상호작용은 트라마돌 하이드로클로라이드 및 코데인 또는 옥시코돈의 정확한 용량비에서 결정한다. 각각 선택한 배합물의 중복(대표적으로 4 내지 6) 코드화된 용량은 시험된 개개 용량형의 완전한 확률화를 이루는 실험을 이용하여 15분후 진통 효과에 대해 조사된다.
마우스의 꼬리-튕김 잠복기간에 대한 트라마돌 하이드로 클로라이드와 코데인 포스페이트 또는 옥시코돈 설페이트의 상호작용은 각각 표 1 및 표 2의 데이타로 예시되며, 각각 로위(Loewe) 아이소볼로그램인 제1도 및 제2도에 나타나 있다(참조 : S. Loewe, Pharm. Rev., 9; 237 (1957))-The preparation and basis of an isobologram에 관한 부분).
도면에서, 두가지 약물의 ED50 값을 연결하는 대각선은 상이한 성분비에서 조성물의 효과의 간단한 상기작용을 나타낸다. 대각선에 근접한 단점선은 95% 신뢰구간을 나타낸다. 커브 아랫부분의 ED50(대각선과 원점간)은 상승작용을 나타낸다. 원점으로부터 방사되어나와 대각선을 지나는 선은 배합된 약물용량이 투여된 마우스에 사용한 트라마돌 하이드로클로라이드 대 코데인 포스페이트(제1도) 또는 옷기코돈술페이트(제2도)의 용량비를 나타내는 것이다. 트라마돌 및 코데인 또는 옥시코돈에 대한 ED50점을 통과한 선은 ED50의 95% 신뢰구간을 표시한 것이다.
표 1에 표시된 실험 데이타로부터 트라마돌 대 코데인의 비가 1:20 내지 20:1 (커브선에 의해 표시됨)인 조성물이 ED50mix가 ED50add보다 작기 때문에 놀라운 상승작용을 나타냄을 알 수 있다. 표 2에 표시된 실험 데이타로부터 트라마돌 대 옥시코돈의 비가 200:1 내지 1:1인 조성물이 또한 놀라운 상승작용을 나타냄을 알 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물중에 하이드로코돈을 사용하게 되면 하이드로코돈과 옥시코돈의 유사한 활성 및 화학 구조로 인해 옥시코돈을 함유하는 조성물과 유사한 활성을 가지는 조성물을 수득할 수 있는 것으로 기대된다.
[표 1]
[표 2]
Claims (16)
- (a) 트라마돌 화합물; 및 (b) 코데인, 옥시코돈 및 하이드로코돈으로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 아편양 제제: 를 함유하는 진통제용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 트라마돌 화합물과 아편양 제제를 약 200 : 1 내지 약 1 : 20의 중량비로 함유하는 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 아편양 제제가 코데인인 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 트라마돌 화합물이 트라마돌 하이드로클로라이드인 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 트라마돌 하이드로클로라이드가 라세미체인 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 트라마돌 화합물과 아편양 제제가 약 1 : 20 내지 약 20 : 1의 중량비로 함유된 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 중량비가 약 1 : 2 내지 약 2 : 1인 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 중량비가 약 1 : 1 내지 약 2 : 1인 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 아편양 제제가 옥시코돈인 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 트라마돌 화합물이 트라마돌 하이드로클로라이드인 약제학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 트라마돌 하이드로클로라이드가 라세미체인 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 트라마돌 화합물과 아편양 제제가 약 200 : 1 내지 약 1 : 1의 중량비로 함유된 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 중량비가 약 20 : 1 내지 약 1 ; 1인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
- 인간을 제외한 포유동물에게 제1항의 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하여 인간을 제외한 포유동물의 약리적 상태를 치료하는 방법.
- 제15항에 있어서, 약리적 상태가 통증인 방법.
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