HU217584B - Egy tramadolszármazékot és kodeint, oxikodont vagy hidrokodont tartalmazó szinergetikus gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra - Google Patents
Egy tramadolszármazékot és kodeint, oxikodont vagy hidrokodont tartalmazó szinergetikus gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU217584B HU217584B HU9202845A HU9202845A HU217584B HU 217584 B HU217584 B HU 217584B HU 9202845 A HU9202845 A HU 9202845A HU 9202845 A HU9202845 A HU 9202845A HU 217584 B HU217584 B HU 217584B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tramadol
- oxycodone
- codeine
- pharmaceutical composition
- hydrocodone
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 22
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 title claims description 52
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 47
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 title claims description 31
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 title claims description 31
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 title claims description 26
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 title claims description 21
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 title claims description 21
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 6
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical class COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims description 52
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical group Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 claims description 13
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 12
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 abstract description 2
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 abstract 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 abstract 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 18
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 17
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 10
- UWJUQVWARXYRCG-UHFFFAOYSA-N o-desmethyltramadol Chemical compound CN(C)CC1CCCCC1(O)C1=CC=CC(O)=C1 UWJUQVWARXYRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HBXKSXMNNGHBEA-ZBFHGGJFSA-N 1-[(1r,2r)-2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]-n,n-dimethylmethanamine oxide Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)C[N+](C)(C)[O-])=C1 HBXKSXMNNGHBEA-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 8
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLRZWSLBLGNDFM-XFKAJCMBSA-N [(4R,4aS,7aR,12bS)-9-methoxy-3-methyl-7-oxo-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-4a-yl] hydrogen sulfate Chemical compound S(=O)(=O)(O)O[C@@]12CCC([C@H]3[C@]11C=4C(=C(C=CC=4C[C@H]2N(C)CC1)OC)O3)=O LLRZWSLBLGNDFM-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012067 demethylated product Substances 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- -1 glidants Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
A találmány tárgya egy tramadőlszármazékőt és egy őpiőidőt, amelylehet kődein, őxikődőn vagy hidrő- kődőn, 200:1 és 1:20 közöttitömegarányban tartalmazó szinergetikűs gyógyászati készítmények, éseljárás ezek előállítására. A találmány szerinti gyógyászatikészítmények fájdalőm, hasmenés és köhögéses állapőtők kezelésérealkalmasak. A készítmények kevesebb mellékhatással bírnak, mint atisztán őpiátalapú készítmények, amelyek mellékhatásai agyógyszerfüggőség, hőzzászőkás, székrekedés és légzési depresszió. ŕ
Description
A találmány tárgya egy tramadolszármazékot és egy opioidot tartalmazó szinergetikus gyógyászati készítmények, valamint eljárás ezek előállítására.
A 3 652 589 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a cikloalkilgyűrűn bázikus amincsoportot tartalmazó cikloalkanollal helyettesített fenolésztereket írnak le, amelyek analgetikus hatásúak. Az (1 RS, 2RS)-transz-2- [(dimetil-amino)-metil] -1 -(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt, amely tramadol néven ismert, leírják a fenti szabadalomban. A tramadol farmakológiájára, toxikológiájára és a vele végzett klinikai vizsgálatokra vonatkozó cikksorozat található az Arzneim. Forsch, 28(1), 114 (1978) szakirodalmi helyen. Driessen és munkatársai [Arch. Pharmacol., 341, R104 (1990)] azt ismertetik, hogy a tramadol analgetikus hatását részben opioid, részben nemopioid mechanizmus révén fejti ki. Az Abstract of the Vith World Congress on Pain, April 1-6 (1990) szakirodalmi helyen azt ismertetik, hogy a tramadol-hidrogén-klorid egy orális adagolás esetén aktív, tisztán agonista opioid analgetikum. A klinikai vizsgálatok azonban azt jelzik, hogy a tramadol esetén az opioid agonisták jellemző mellékhatásai közül sok nem jelentkezik, például a légzési depresszió [W. Vogel és munkatársai, Arzneim. Forsch. 28(1), 183 (1978)], a székrekedés [I. Arend és munkatársai, Arzneim. Forsch. 28(1), 199 (1978)], a szervezet hozzászokása [L. Flohe és munkatársai, Arzneim. Forsch. 28(1), 213 (1978)] és a gyógyszerfíiggőség [T. Yanagita, Arzneim. Forsch. 28(1), 158 (1978)]. Ha azonban 50 mg dózisban gyors intravénás injekció formájában adjuk be a tramadolt, bizonyos olyan mellékhatásokat okozhat, amelyek a tramadolra magára jellemzők, köztük hőhullám és izzadás. Ezen mellékhatások ellenére az, hogy a tramadol hatása opioid és nemopioid aktivitás kombinációja, a tramadolt egészen egyedi gyógyszerré teszi. A tramadolt jelenleg a Grunenthal GmbH német cég hozza forgalomba analgetikumként.
Az opioidokat sok éven át analgetikumként alkalmazták súlyos fájdalmak enyhítésére. Nem kívánt mellékhatásaik folytán azonban alkalmazásuk korlátozott. A mellékhatásokkal kapcsolatos problémák az irodalomban jól dokumentáltak [lásd például a Jaffe, J.: „Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 8. kiadás; Gilman és munkatársai, Pergamon Press, New York, 1990; 22. fejezet, 522-573 szakirodalmi helyen], ahol ismertetik, hogy a morfin és a hozzá hasonló hatóanyagok, például a kodein, hidrokodon és oxikodon opioid agonista analgetikumok, amelyek olyan mellékhatásokat fejtenek ki, mint például a légzési depresszió, székrekedés, a gyógyszerhez való hozzászokás és gyógyszerfíiggőség.
A mellékhatásokkal kapcsolatos problémák csökkentésére az opioidokat az ekvivalens analgézia eléréséhez szükséges opioid mennyiségének csökkentésére egyéb, nemopioid analgetikumokkal kombinálták. A csökkentett mennyiségű opioid általában kisebb számú és mértékű mellékhatást vált ki. Ezen készítmények közül némelyek szinergetikus analgetikus hatást fejtenek ki. Például A. Takemori [Annals New York Acad. Sci. 281, 262 (1976)] azt írja le, hogy opioid analgetikumoknak más, nem analgetikumokkal való kombinációja különböző hatásokkal bírhat, azaz szubadditív (antagonista), additív vagy szuperadditív hatással. R. Taber és munkatársai [J. Pharm. Expt. Thera., 169(1), 29 (1969)] azt ismertetik, hogy morfin és métádon, amely egy másik opioid analgetikum, kombinációja csak additív hatást fejt ki. A 4 571 400 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban azt ismertetik, hogy dihidrokodeinnek, amely ugyancsak egy opioid analgetikum, ibuprofennel, amely egy nemopioid analgetikum, való kombinációja szuperadditív hatású, ha a komponensek aránya bizonyos tartományon belül van. A. Pircio és munkatársai [Arch. Int. Pharmacodyn. 235, 116 (1978)] szuperadditív analgetikus hatást írnak le butorphanol, amely egy opioid analgetikum, és acetaminofen (APAP), egy nemopioid analgetikum, 1:125 arányú elegye esetén, míg ugyanezen hatóanyagok 1:10 arányú elegye nem mutatott statisztikusan szignifikáns szuperadditív analgetikus hatást.
A technika állásából azonban nem ismert, hogy a tramadol, amely egy „atípusos” opioid analgetikum, más analgetikummal, különösen opioid analgetikummal kombinálható lenne mindkettő mellékhatásainak csökkentésére; vagy olyan kompozíció létrehozására, amely szuperadditív analgetikus hatást fejt ki.
Arra a felismerésre jutottunk, hogy egy tramadolszármazék, amely a tramadol különböző, a következőkben definiálandó formáit foglalja magában, bizonyos opioidokkal, kodeinnel, oxikodonnal és hidrokodonnal kombinálható analgetikus hatás elérése érdekében. Ezen opioidok mindegyike az opioid azonos magszerkezetű osztályának tagja, azaz mindegyik hordoz egy 3-metoxihelyettesítőt az aromás egységen. A kombinációban kevesebb tramadolszármazék és kevesebb opioid van jelen, mint amennyi szükséges lenne azonos analgetikus hatás elérésére, ha bármelyiket önmagában alkalmaznánk. A két hatóanyag csökkentett mennyiségének alkalmazásával mindkettővel járó mellékhatások száma és mértéke csökkent. Nem várt módon a tramadolszármazék és a kodein, oxikodon és hidrokodon közül bármelyik hatóanyagot tartalmazó kompozíciók bizonyos arányon belüli kombinációi szinergetikus analgetikus hatással bírnak. A találmány szerinti kompozíciók hasznosak lehetnek köhögéses állapotok és hasmenés kezelésére.
A találmány jobb megértése érdekében két ábrát csatolunk, amelynek magyarázatát az alábbiakban adjuk:
Az 1. ábrán a tramadol-hidroklorid- és kodein-foszfát-tartalmú készítmények analgetikus hatásának izobologramja látható, amelyet egéren farokrándítási látencia vizsgálatával kaptunk; és a 2. ábrán tramadol-hidrogén-kloridot és oxikodonhidrogén-kloridot tartalmazó készítmény analgetikus hatásának izobologramját mutatjuk be, amelyet egéren farokrándítási látencia formájában mértünk.
A találmány tárgyát olyan kompozíciók képezik, amelyek egy tramadolszármazékot és kodeint, oxikodont vagy hidrokodont vagy ezek elegyeit tartalmazzák.
HU 217 584 Β
A találmány szerinti készítményekben alkalmazott tramadolszármazék az (1R,2R vagy lS,2S)-(dimetilamino-metil)-1 -(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol (tramadol), annak N-oxid származéka („tramadol N-oxid”) és O-demetilált származéka („O-demetil-tramadol”) vagy elegyeik bármelyike. Magában foglalja ez a kör az egyéni sztereoizomereket, sztereoizomerek elegyeit, beleértve a racemátokat, az aminok gyógyászati szempontból elfogadható sóit, például a hidrogén-klorid-sót, szolvátjait és polimorfjait. A tramadolt a Grunenthal cég hozza forgalomba, és ez a vegyület előállítható a 3 652 589 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon, amely leírást leírásunkba referenciaként építünk be.
A tramadol N-oxid előállítható a tramadol szabad bázisnak oxidálószerrel, például 30%-os hidrogén-peroxiddal egy szerves oldószerben, például metanolban vagy izopropanolban melegítéssel vagy előnyösen melegítés nélkül történő oxidálásával [lásd a „Reagents fór Organic Synthesis”, 1, 471, Fieser & Fieser szerkesztők, Wiley N. Y. (1987); és B. Kelentey és munkatársai, Arzneim. Forsch., 7, 594 (1957) szakirodalmi helyen]. Melegítéssel a reakció 1 óra alatt lejátszódik, míg melegítés nélkül 3 napot vesz igénybe. Az oxidálást követően az elegyet egy anyaggal, például PtO2-dal vagy előnyösen Pt/C-vel kezeljük mintegy 1 napon át, hogy a hidrogén-peroxid feleslegét elbontsuk. Ezután az elegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot egy szerves oldószerből, például metilén-klorid és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk.
Az O-demetil-tramadolt a tramadol szabad bázisnak O-demetilezési reakciókörülmények között való kezelésével állítjuk elő, például erős bázissal, így NaH-del, KH-del, tiofenollal és dietilén-glikollal (DEG) reagáltatjuk visszafolyató hűtő alatt forralva [lásd a Wildes és munkatársai, J. Org. Chem. 36, 721 (1971) szakirodalmi helyen]. A reakció mintegy 1 órát vesz igénybe, ezt követően az elegyet lehűtjük, és a reakciót vízzel való elegyítéssel leállítjuk. A vizes elegyet ezután megsavanyítjuk szerves oldószerrel, például etil-éterrel extraháljuk, meglúgosítjuk, majd ismételten extraháljuk halogénezett szerves oldószerrel, például metilén-kloriddal. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róla. így az O-demetilezett terméket nyerjük, amely rövid desztillációs úton desztillálható, majd megfelelő sójává alakítható például egy savval (HCl/etanol) történő reagáltatással, majd szerves oldószerből, például etanol és etil-éter elegyéből átkristályosítható.
A kodein, oxikodon és hidrokodon megjelölések magukban foglalják a vegyületek bázikus formáit és gyógyászati célra alkalmas sóit, például foszfátját, szulfátját, hidrogén-kloridját és bitartarátját. A kodein, oxikodon és hidrokodon előállítási eljárását a szakirodalom tartalmazza, megtalálható például a Goto és munkatársai, Proc. Japan Acad, 30, 769 (1954); és Freund és munkatársai, J. Prakt. Chem. 94, 135 (1916) szakirodalmi helyeken, valamint a 2 715 626 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
A tramadolszármazék és az opioid anyag egymáshoz viszonyított aránya mintegy 200:1 és 1:20 közötti.
Ezen a kereten belül az arány az adott esetben a készítményben alkalmazott komponensektől függően változik. Ezen a tartományon belül bizonyos arányok olyan készítményeket eredményeznek, amelyek szinergetikus analgetikus hatással bírnak. Például az olyan készítmény, amely tramadolt és kodeint tartalmaz, 20:1 és 1:20 közötti, előnyösen 2:1 és 1:2 közötti, még előnyösebben 2:1 és 1:1 közötti arányban bír a fenti hatással. Hasonló módon szinergetikus analgetikus hatás jelentkezik a tramadolt és oxikodont 200:1 és 1:1 közötti, előnyösebben 20:1 és 2:1 közötti arányban tartalmazó készítmények esetén.
A tramadolszármazékot és kodeint, oxikodont vagy hidrokodont, továbbá gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények a gyógyszerkészítésben szokásos módon állíthatók elő. A hordozóanyag formája széles körben változó lehet a készítmény kívánt adagolási módjától, például intravénás, orális vagy parenterális adagolási módtól függően. A készítmények adagolhatok aeroszol formájában is. Orális dózisformák készítése során bármely gyógyszerkészítésben szokásos közeg használható. Alkalmazhatunk például folyékony orális készítmények, például szuszpenziók, elixírek és oldatok készítésére vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, ízesítőanyagokat, tartósítószereket, színezőanyagokat és egyéb ismert összetevőket. Szilárd orális készítmények, például porok, kapszulák és tabletták előállításakor alkalmazhatunk többek között hordozóanyagokat, így keményítőket, cukrokat, hígítóanyagokat, granulálószereket, csúszást elősegítő szereket, kötőanyagokat és szétesést elősegítő szereket. Adagolásuk egyszerűsége miatt a legelőnyösebb orális dózisegységformát a tabletták és kapszulák képviselik, amelyekben nyilvánvalóan szilárd, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokat alkalmazunk. Kívánt esetben a tabletták cukorbevonatúak vagy a bélben való oldódást biztosító bevonattal ellátottak lehetnek, a bevonást szokásos eljárásokkal végezzük. Parenterális készítmények előállításakor a hordozóanyag szokásosan steril víz, bár más összetevők, oldódást elősegítő anyagok vagy tartósítóanyagok is alkalmazhatók. Injektálható szuszpenziók is előállíthatok, ebben az esetben a megfelelő folyékony hordozóanyagok, szuszpendálószerek és egyéb összetevők használhatók. A gyógyászati készítmények általában dózisegységformában kiszereltek, például tabletták, kapszulák, porok, injekciók, teáskanálnyi adagok, amelyek a hatóanyagot mintegy 0,001 és mintegy 50,0 mg/kg, előnyösen mintegy 0,003 és mintegy 25,0 mg/kg közötti mennyiségben tartalmazzák.
Az alábbi példákban a találmányt részletesebben mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
Tramadolt és kodeint tartalmazó kombinált dózisok előállítása
A megvizsgált gyógyszerkombinációk (lásd az I. táblázatban) minden egyes hatóanyagarányának megfelelően törzsoldatokat készítünk, amelyek az egyes hatóanyagok készítményben kívánt dózisa kétszeresének megfelelőek, a koncentrációt mg hatóanyag(ok)/5 ml
HU 217 584 Β desztillált víz egységben fejezzük ki. Például 1:20 tramadol: kodein arány esetén külön-külön 5 ml-es desztillált vizes fiolákban feloldunk 9,1 mg tramadol hidrogén-kloridot (=8,0 mg tramadolbázis) és 217,1 mg kodein-foszfátot (=160,0 mg kodein), így nyeljük a két törzsoldatot. A törzsoldatokból egyforma térfogatokat elegyítünk egymással, így nyerjük a kívánt hatóanyagkombinációt 10 ml desztillált vízben. Például 5 ml tramadol törzsoldatot 5 ml kodein törzsoldattal elegyítve nyerjük az 1:20 dózisarányt (azaz 8 mg tramadol : 160 mg kodein arány) 10 ml vízben. Ezután a törzsoldatot 10 ml/kg dózisban injektáljuk be egérbe (lásd az
I. táblázatban). Minden hatóanyagarányhoz tartozó készítményt külön készítünk el a fentivel hasonló módon, és 10 ml/kg dózisban adjuk be egérnek.
2. példa
Tramadolt és oxikodont tartalmazó kombinált dózisok készítése
A tramadol/oxikodon-kombináció különböző arányait törzsoldatok készítésével hozzuk létre, ahol a koncentrációt mg hatóanyag/10 ml desztillált víz egységben adjuk meg. Például 80 mg tramadol szabad bázis és 4 mg oxikodon szabad bázis 10 ml-es vizes oldatával készítünk 10 ml tramadol/oxikodon-kombináció törzsoldatot (80 mg:4 mg). Ezután a hatóanyag-kombinációt tartalmazó törzsoldatot desztillált vízzel úgy hígítjuk meg, hogy a gyógyszer-kombináció alacsonyabb dózisait nyerjük 10 ml desztillált vízben. Például 5 ml 20:1 arányú tramadol/oxikodon-kombinációt azonos térfogatú desztillált vízzel hígítva 20:1 arányú kombinációt nyerünk 10 ml vízben (azaz 40 mg:2 mg arányt). Minden arányt külön készítünk el a fenti módon, és egérbe 10 ml/kg dózisban injektáljuk be.
3. példa
Tramadol és hidrokodon kombinált dózisainak elkészítése
Tramadol/hidrokodon-kombináció különböző arányainak elkészítésére törzsoldatot készítünk, ennek koncentrációját mg hatóanyag/10 ml desztillált víz értékben adjuk meg. Például 160 mg tramadol szabad bázist és 160 mg hidrokodon szabad bázist 10 ml vízben oldunk, így Tramadol/hidrokodon-kombináció törzsoldatot (160 mg: 160 mg) nyerünk 10 ml vízben. A hatóanyag-kombináció törzsoldatot ezután desztillált vízzel olyan mértékben hígítjuk, hogy a hatóanyag-kombináció kívánt alacsonyabb dózisát nyerjük 10 ml desztillált vízben. Például 5 ml 1:1 arányú tramadol/hidrokodonkombinációt azonos térfogatú desztillált vízzel hígítva az alacsonyabb dózisú 1:1 arányú kombinációt (80 mg: 80 mg arányú) nyerjük 10 ml vízben.
4. példa
Tramadol N-oxid: szintézise és tramadol N-oxidopioiddal való kombinációját tartalmazó dózisok készítése
Először tramadol N-oxidot készítünk a következő módon. 0,5 mól tramadol-hidrogén-kloridot lúgos vízzel (pH>9) szabad bázissá alakítunk, majd éterrel extraháljuk. Az étert lepároljuk, így kristályos tramadolhidrátot nyerünk. A kapott szilárd anyagot ezután nagy vákuumban gőzzel melegítjük, hogy a lehető legtöbb vizet el távolítsuk. így 131,5 g anyagot nyerünk. Ezt az anyagot 500 ml metanolban oldjuk, és 65 g 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. Az oldatot 3 órán át keverjük, majd további 65 g 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2,5 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután mintegy 10 mg szénhordozós PtO2-t (a könnyebb eltávolíthatóság kedvéért alkalmazhatunk szénhordozós platinakatalizátort) adunk az elegyhez, igen gyenge habzás jelentkezik. További 10 mg PtO2 hozzáadása után a reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd szűrősegédanyagon szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, eközben 40 °C alatti melegítést végzünk. A visszamaradó anyagot metilén-kloridban vesszük fel. Mivel a metilén-kloridos oldat némi kolloidális platinát tartalmaz, az oldatot etil-acetáttal 1 literre hígítjuk, és nejlon szűrőmembránon (0,45 μ pórusméret) szűrjük. így tiszta, színtelen szűrletet nyerünk. A szűrletet 600 ml-re besűrítjük, majd az oldathoz folyamatosan etil-acetátot adagolunk, hogy 800 ml elegytérfogatot tartsunk fenn, miközben az elegyet 74 °C gőzhőmérsékletre melegítjük. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük belőle, etil-acetáttal mossuk, és vákuumban szárítjuk, így 126,6 g tramadol N-oxidot nyerünk, a termék olvadáspontja 159,5-160 °C.
Elemzési eredmények a C,6H25NO3 képlet alapján: Számított: C%=68,78, H%=9,27, N% = 5,01; Talált: C%=68,65, H%=9,22, N%=4,99.
Különböző arányú tramadol N-oxid/opioidkombinációk készítésére egy olyan törzsoldatot alkalmazunk, amely a fenti kombináció legmagasabb koncentrációjának felel meg, a koncentrációt mg hatóanyag/10 ml desztillált víz egységben fejezzük ki. Például 160 mg tramadol N-oxid szabad bázist és 160 mg oxikodon opiátot szabad bázis formájában 10 ml desztillált vízben oldunk, így nyerjük a legmagasabb dózisú 1:1 arányú tramadol-N-oxid/oxikodon-kombinációt 10 ml vízben (160 mg: 160 mg). A hatóanyag-kombináció törzsoldatot ezután olyan mértékben hígítjuk desztillált vízzel, hogy az alacsonyabb dózisú hatóanyagkombinációt nyerjük. Például 5 ml fenti törzsoldatot azonos térfogatú desztillált vízzel meghígítva az alacsonyabb dózisú 1:1 arányú kombinációt nyerjük 10 ml vízben (azaz 80 mg: 80 mg arányút). Minden arányt külön elkészítünk a fenti módon, és 10 ml/kg térfogatban egérnek injektáljuk be.
5. példa
O-Demetil-tramadol (-) és (+) enantiomer jeinek előállítása, és O-demetil-tramadolnak egy opioiddal adott kombinációja különböző dózisainak elkészítése
Először O-demetil-tramadolt készítünk az alábbi módon. 9,5 g kálium-hidridhez hűtés közben, a hőmérsékletet 50 °C alatt tartva 125 ml dietilénglikolt adunk. Az oldathoz ezután hozzáadunk 25 ml dietilénglikolban oldott 10 ml tiofenolt, majd 9,3 g (-)-tramadol szabad bázis 50 ml dietilénglikolban készült oldatát. Ez4
HU 217 584 Β után a reakcióelegyet lassan forrásig melegítjük, és visszafolyató hűtő alatt 45 percig forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, és vízzel meghígítjuk. Az elegy pH-ját mintegy 3-ra állítjuk be, majd az elegyet etil-éterrel extraháljuk. Az elegy pH-ját 8-ra állítjuk be, és az elegyet metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, és a metilén-kloridot lepároljuk az elegyről. így 4,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott anyagot desztilláljuk (golyóshűtővel), majd tetrahidrofuránban oldjuk, és etanol/HCl eleggyel reagáltatjuk. így 2,3 g hidrogén-klorid-sót nyerünk. A sót etanol és etil-éter elegyéből átkristályosítjuk, majd szárítjuk. így 1,80 g O-demetil-tramadol (-) enantiomer sót nyerünk. A termék olvadáspontja 242-243 °C. [a]D 25=-32,9 (c=l,EtOH).
Elemzési eredmények a Ci5H23NO2HC1 képlet alapján: Számított: C%=63,04, H%=8,46, N%=4,90;
Talált: C%=63,00, H%=8,51, N%=4,94.
A cím szerinti vegyület (+) enantiomeijének előállítására a reagáltatást a fenti módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy a (-)-tramadol szabad bázis helyett (-t-)-tramadol szabad bázist alkalmazunk. így 2,8 g Odemetil-tramadol (+) enantiomert nyerünk, amelynek olvadáspontja 242-243 °C.
[oí]d 25=+32,2 (c=l,EtOH).
Elemzési eredmények a C15H23NO2HC1 képlet alapján: Számított: C%=63,04, H%=8,46, N%=4,90;
Talált: C%=63,14, H%=8,49, N%=4,86.
Az O-demetil-tramadol/opioid-kombinációk különböző arányainak elkészítésére olyan törzsoldatot alkalmazunk, amely a fenti kombináció legmagasabb dózisának felel meg, amelynek koncentrációját mg hatóanyag/10 ml desztillált víz egységben fejezzük ki. Például 160 mg O-demetil-tramadol szabad bázist és 80 mg hidrokodon szabad bázis opiátot 10 ml desztillált vízben oldva nyeljük a legmagasabb dózisú 2:1 arányú (160 mg:80 mg) O-demetil-tramadol/hidrokodonkombinációt 10 ml vízben. A hatóanyag-kombináció törzsoldatot ezután desztillált vízzel olyan mértékben hígítjuk, hogy a hatóanyag-kombináció alacsonyabb dózisait nyeljük 10 ml desztillált vízben. Például a fenti 2:1 arányú O-demetil-tramadol/hidrokodon-kombináció 5 ml-ét azonos térfogatú desztillált vízzel meghígítva egy alacsonyabb 2:1 arányú dózist (azaz 80 mg:40 mg arányt) nyerünk 10 ml vízben. Minden arányt külön elkészítünk a fenti módon, és egérbe 10 ml/kg térfogatban injektáljuk be.
6. példa
Analgetikus aktivitás
A találmány szerinti készítmények analgetikus hatásának vizsgálatára 18-24 g testtömegű hím CDI egereket alkalmazunk. Az egerek egy részének az 1. példa szerint elkészített kombinációkat (I. táblázat), másik részének a 2. példa szerinti kombinációkat (II. táblázat) adtuk be orálisan. A beadott térfogat mindkét esetben 10 ml/kg.
Az analgetikus aktivitást a farokrándítási vizsgálat alkalmazásával határoztuk meg F. D’Amour és munkatársai [J. Pharmacol Exp. Ther. 72, 774 (1941)] eljárása szerint. A vizsgálat abban áll, hogy az egér farkát fókuszált hőhatásnak tesszük ki, és vizsgáljuk a választ, azaz a farok elrándítását (eltávolítását) a hatás forrásától. A válasz reakcióidejét (látencia) először a hatóanyagkompozíció adagolása nélkül mérjük, majd megismételjük a találmány szerinti kompozíciók különböző arányainak beadását követően 15 perc múlva. Minden egeret csak egy gyógyszeradagolás előtti, illetve utáni vizsgálatnak teszünk ki.
A készítmények minden egyes rögzített arányánál megvizsgáljuk a szuperadditivitás lehetőségét, amely analízist R. J. Tallarida és munkatársai [Life Sci. 45, 947 (1989)] által leírt módon végzünk. Ez az eljárás magában foglalja az elegy azon összmennyiségének meghatározását, amely egy meghatározott hatásszint, például 50% (ED50m,x) eléréséhez szükséges, és annak a megfelelő összmennyiségnek a meghatározását, amely egyszerű additivitás esetén lenne szükséges (ED50add). Ha az ED50mix <ED50add összefüggés áll fenn egy adott rögzített arány esetén, a készítménynek ez az aránya szuperadditív hatású. Mind az ED50mix, mind az ED50add mennyiségek random változók, az ED50mix-t az adott rögzített arányra vonatkozó dózis-hatás görbéből becsültük; az ED50add-t az összetevő két hatóanyag ED50 értékéből kombináltuk. Az ED50mix értéket az ED50add értékhez t-teszttel hasonlítottuk. A tramadol-hidrogénklorid önmagában vett EDS0 értéke (a 95%-os konfidenciatartományban) 76,8 (59,2-99,7) mg/kg. A kodeinfoszfát önmagában vett ED50 értéke (és a 95%-os konfidenciatartomány) 71,3 (52,0-97,7) mg/kg, míg az oxikodon ED50 értéke 4,2 (3,0-5,8) mg/kg.
A tramadol és a kodein vagy hidrokodon közötti kölcsönhatást a tramadol-hidrogén-klorid és kodein vagy oxikodon pontos dózisarányai mellett határoztuk meg. Több (jellemzően 4-6) kódolt dózist alkalmaztunk minden kiválasztott, az analgetikus hatás szempontjából vizsgálandó kombinációra. A hatást 15 perccel a beadás után méljük. A fenti módon az egyes vizsgált dózisformák teljes randomizálása lehetséges.
A tramadol-hidrogén-klorid és kodein-foszfát vagy oxikodon-szulfát kölcsönhatását egér farokrándítási látenciájára az L, illetve a II. táblázatban, valamint az 1. és 2. ábrák Loewe izobologramjain mutatjuk be [az izobologramok készítésére és alapjaira vonatkozó szakirodalom: S. Loewe, Pharm. Rév. 9: 237 (1957)].
Az ábrán a két külön megadott hatóanyag ED50 értékeit összekötő átlós vonal a kompozíció komponenseinek különböző komponensarány esetén létrejövő egyszerű additív hatását mutatja. Az átlós vonallal szomszédos pontozott vonal a 95%-os konfidenciatartományt jelöli. A görbe alá eső ED50 értékek (a görbe és az origó közöttiek) szuperadditivitást jelölnek, azaz a hatás nem várt fokozódását. Az origóból kiinduló átlós szaggatott vonalak az 1. ábrán a tramadol-hidrogénkloridnak a kodein-foszfáthoz, a 2. ábrán az oxikodonszulfáthoz viszonyított dózisarányát mutatják, amelyet a kombinált dózisokkal kezelt egereknek adunk be. A tramadolt és kodeint vagy oxikodont tartalmazó készítmények ED50 pontjain áthaladó vonalszakaszok az ED50 érték 95%-os konfidenciatartományát jelölik.
HU 217 584 Β nyú tramadol: oxikodon hatóanyagokat tartalmazó készítmények ugyancsak nem várt módon fokozott aktivitással bírnak. Továbbá ha a találmány szerinti készítményekben hidrokodont alkalmazunk, az oxikodon al5 kalmazásával előállított készítményhez hasonló aktivitás várható, mivel a hidrokodon és oxikodon aktivitási profilja és kémiai szerkezete hasonló.
Az 1. ábrán bemutatott eredményekből megállapítható, hogy az 1:20 és 20:1 közötti tramadol: kodein arányú készítmények (amelyeket a görbe vonal jelöl) nem várt mértékűén fokozott aktivitással bírnak, mivel ED50mlx értékük alacsonyabb mint az ED50add érték. A 2. ábrán bemutatott kísérleti eredmények hasonló módon azt mutatják, hogy a 200:1 és 1:1 közötti aráI. táblázat Tramadol: kodein
| Hatóanyag- kombináció | Dózis (mg/kg, p. o.) | ED5o 15 percnél (95% konf.tart.) | |||
| Tramadol lkodéin | Tramadol | Kodein | Analgézia | Tramadol | Kodein |
| csak tramadol | 20 | 0 | 0/10 | ||
| 40 | 0 | 1/10 | |||
| 80 | 0 | 4/10 | 76,8 | - | |
| 160 | 0 | 9/10 | (59,2-99,7) | ||
| 200 | 0 | 10/10 | |||
| 20:1 | 20 | 1 | 0/10 | ||
| 40 | 2 | 3/10 | 52,8 | 2,6 | |
| 80 | 4 | 8/10 | (41,5-67,2) | (2,1-3,4) | |
| 160 | 8 | 10/10 | |||
| 2:1 | 10 | 5 | 0/10 | ||
| 20 | 10 | 3/10 | 30,3 | 15,1 | |
| 40 | 20 | 8/10 | (23,8-38,5) | 11,9-19,3 | |
| 80 | 40 | 10/10 | |||
| 1:1 | 2,5 | 2,5 | 0/10 | ||
| 5 | 5 | 1/10 | |||
| 10 | 10 | 4/10 | |||
| 20 | 20 | 7/10 | 15,4 | 15,4 | |
| 40 | 40 | 7/10 | (10,7-22,2) | (10,7-22,2) | |
| 80 | 80 | 10/10 | |||
| 1:2 | 1 | 20 | 2/10 | ||
| 2 | 40 | 4/10 | 2,5 | 49,3 | |
| 4 | 80 | 6/10 | (1,7-3, 6) | (33,3-72,9) | |
| 8 | 160 | 9/9 | |||
| csak kodein | 0 | 10 | 0/10 | ||
| 0 | 20 | 1/10 | |||
| 0 | 40 | 1/10 | - | 71,3 | |
| 0 | 80 | 5/10 | (52,0-97,7) | ||
| 0 | 160 | 10/10 |
HU 217 584 Β
II. táblázat Tramadol/oxikodon
| Hatóanyag-kombináció | Dózis (mg/kg, p. o.) | EDju 15 percnél (95% konf.tart.) | |||
| Tramadol: oxikodon | Tramadol | Oxikodon | Analgézia | Tramadol | Oxikodon |
| csak tramadol | 20 | 0 | 0/10 | ||
| 40 | 0 | 2/10 | |||
| 80 | 0 | 4/10 | 76,8 | ||
| 160 | 0 | 9/10 | (59,2 99,7) | ||
| 200 | 0 | 10/10 | |||
| 200:1 | 20 | 0,1 | 1/10 | ||
| 40 | 0,2 | 3/10 | 72,3 | 0,4 | |
| 80 | 0,4 | 3/10 | (49,5-105,6) | (0,2-0,5) | |
| 160 | 0,8 | 10/10 | |||
| 20:1 | 5 | 0,25 | 0/10 | ||
| 10 | 0,5 | 2/20 | 23,8 | 1,2 | |
| 15 | 0,75 | 3/20 | (18,5-30,6) | (0,9-1,5) | |
| 20 | 1 | 7/10 | |||
| 40 | 2 | 8/10 | |||
| 80 | 4 | 9/10 | |||
| 2:1 | 0,625 | 0,3125 | 0/10 | ||
| 1,25 | 0,625 | 2/10 | |||
| 2,5 | 1,25 | 3/10 | |||
| 5 | 2,5 | 6/10 | 4,0 | 2,0 | |
| 10 | 5 | 8/10 | (2,7-6,0) | (1,4-3,0) | |
| 20 | 10 | 9/10 | |||
| 40 | 20 | 10/10 | |||
| 1:1 | 1,25 | 1,25 | 0/10 | ||
| 2,5 | 2,5 | 2/10 | |||
| 5 | 5 | 7/10 | 4,2 | 4,2 | |
| 10 | 10 | 10/10 | (3,1-5,8) | (3,1-5,8) | |
| 20 | 20 | 9/10 | |||
| 1:20 | 0,5 | 10 | 10/10 | ||
| 0,25 | 5 | 5/10 | 0,2 | 4,4 | |
| 0,125 | 2,5 | 2/10 | (0,2-0,3) | (3,3-5,9) | |
| csak oxikodon | 0 | 0,5 | 0/10 | ||
| 0 | 1 | 2/20 | |||
| 0 | 2 | 3/10 | 4,2 | ||
| 0 | 3 | 2/10 | (3,0-5,8) | ||
| 0 | 6 | 5/10 | |||
| 0 | 10 | 9/10 | |||
| 0 | 20 | 10/10 | |||
| 0 | 30 | 10/10 |
HU 217 584 Β
Claims (26)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás szinergetikus gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy tramadolszármazékot és opioidként kodeint, oxikodont és/vagy hidrokodont 200:1 és 1:20 közötti tömegarányban gyógyászati készítménnyé alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy opioidként kodeint alkalmazunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tramadolszármazékként tramadol-hidrogén-kloridot alkalmazunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy racém tramadol-hidrogén-kloridot alkalmazunk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy összetevőit 1:20 és 20:1 közötti tömegarányban alkalmazzuk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy összetevőit 1:2 és 2:1 közötti tömegarányban alkalmazzuk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy összetevőit 1:1 és 2:1 közötti tömegarányban alkalmazzuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy opioidként oxikodont alkalmazunk.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tramadolszármazékként tramadol-hidrogén-kloridot alkalmazunk.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy racém tramadol-hidrogén-kloridot alkalmazunk.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy összetevőit mintegy 200:1 és mintegy 1:1 közötti tömegarányban alkalmazzuk.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy összetevőit mintegy 20:1 és mintegy 1:1 közötti tömegarányban alkalmazzuk.
- 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagokat gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal elegyítjük.
- 14. Szinergetikus gyógyászati készítmény, mely egy tramadolszármazékot és opioidként kodeint, oxikodont és/vagy hidrokodont tartalmaz 200:1 és 1:20 közötti tömegarányban.
- 15. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely opioidként kodeint tartalmaz.
- 16. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely tramadolszármazékként tramadol-hidrogén-kloridot tartalmaz.
- 17. A 16. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely racém tramadol-hidrogén-kloridot tartalmaz.
- 18. A 17. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely összetevőinek tömegaránya 1:20 és 20:1 közötti.
- 19. A 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely összetevőinek tömegaránya 1:2 és 2:1 közötti.
- 20. A 19. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely összetevőinek tömegaránya 1:1 és 2:1 közötti.
- 21. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely opioidként oxikodont tartalmaz.
- 22. A 21. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely tramadolszármazékként tramadol-hidrogénkloridot tartalmaz.
- 23. A 22. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely racém tramadol-hidrogén-kloridot tartalmaz.
- 24. A 23. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely összetevőinek tömegaránya mintegy 200:1 és mintegy 1:1 közötti.
- 25. A 24. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely összetevőinek tömegaránya mintegy 20:1 és mintegy 1:1 közötti.
- 26. Az 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot is tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75592391A | 1991-09-06 | 1991-09-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202845D0 HU9202845D0 (en) | 1992-11-30 |
| HUT63556A HUT63556A (en) | 1993-09-28 |
| HU217584B true HU217584B (hu) | 2000-02-28 |
Family
ID=25041253
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202845A HU217584B (hu) | 1991-09-06 | 1992-09-04 | Egy tramadolszármazékot és kodeint, oxikodont vagy hidrokodont tartalmazó szinergetikus gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5468744A (hu) |
| EP (1) | EP0534628B1 (hu) |
| JP (1) | JP3244540B2 (hu) |
| KR (1) | KR100236666B1 (hu) |
| CN (1) | CN1051705C (hu) |
| AT (1) | ATE145330T1 (hu) |
| AU (1) | AU657351B2 (hu) |
| CA (1) | CA2077637C (hu) |
| DE (1) | DE69215316T2 (hu) |
| DK (1) | DK0534628T3 (hu) |
| ES (1) | ES2096726T3 (hu) |
| GR (1) | GR3022515T3 (hu) |
| HU (1) | HU217584B (hu) |
| IL (1) | IL103070A (hu) |
| MX (1) | MX9205106A (hu) |
| MY (1) | MY110317A (hu) |
| NO (1) | NO300197B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ244250A (hu) |
| PH (1) | PH31112A (hu) |
| TW (1) | TW271394B (hu) |
| ZA (1) | ZA926732B (hu) |
| ZW (1) | ZW14392A1 (hu) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU219332B (hu) | 1991-09-06 | 2001-03-28 | Mcneilab Inc | Transz-(+)-2-[(dimetil-amino)-metil]-1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt és acetaminofent tartalmazó szinergetikus gyógyszerkészítmények |
| US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
| US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| IL109460A (en) * | 1993-05-10 | 1998-03-10 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
| US7740881B1 (en) | 1993-07-01 | 2010-06-22 | Purdue Pharma Lp | Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release |
| IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
| US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
| KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
| US5891471A (en) | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
| US5843480A (en) | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
| GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| US6017963A (en) | 1995-11-14 | 2000-01-25 | Euro-Celtique, S.A. | Formulation for intranasal administration |
| GB9523566D0 (en) * | 1995-11-17 | 1996-01-17 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
| DE19601744C2 (de) | 1996-01-19 | 1998-04-16 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol |
| DE19641576C1 (de) * | 1996-10-09 | 1998-05-07 | Gruenenthal Gmbh | Kombinationspräparat enthaltend Tramadol und einen Calcium-Kanal Antagonisten |
| DE19712398A1 (de) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Gruenenthal Gmbh | Orale Anwendung von (+)-0-Demethyltramadol als Schmerzmittel |
| AU730530B2 (en) | 1997-07-15 | 2001-03-08 | Russinsky Limited | Tramadol, salts thereof and process for their preparation |
| US6156342A (en) * | 1998-05-26 | 2000-12-05 | Andex Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral dosage form |
| US6608073B1 (en) | 1998-10-14 | 2003-08-19 | New Millennium Pharmaceutical Research, Inc. | Intranasal codeine for the rapid suppression of cough and rapid relief of pain |
| US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
| DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
| US20030118641A1 (en) * | 2000-07-27 | 2003-06-26 | Roxane Laboratories, Inc. | Abuse-resistant sustained-release opioid formulation |
| PT1210118E (pt) * | 1999-08-20 | 2005-02-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Composicao compreendendo um material tramadol e um farmaco anticonvulsivo |
| DE19940740A1 (de) * | 1999-08-31 | 2001-03-01 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
| PE20010623A1 (es) | 1999-10-05 | 2001-07-07 | Gruenenthal Chemie | Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| CA2389235C (en) | 1999-10-29 | 2007-07-17 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| WO2001034125A2 (en) * | 1999-11-09 | 2001-05-17 | Darwin Discovery Limited | Therapeutic use and formulation of (-)-tramadol |
| EP2283829A1 (en) | 2000-10-30 | 2011-02-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| PT1397126E (pt) | 2001-03-16 | 2006-10-31 | Dmi Biosciences Inc | Utilizacao de tramadol para retardar a ejaculacao |
| UA81224C2 (uk) | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
| US20110104214A1 (en) | 2004-04-15 | 2011-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Once-a-day oxycodone formulations |
| US6780891B2 (en) | 2001-11-30 | 2004-08-24 | Sepracor Inc. | Tramadol analogs and uses thereof |
| EP1364649A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-11-26 | Cilag AG | Adduct of topiramate and tramadol hydrochioride and uses thereof |
| US20040058946A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-03-25 | Buchwald Stephen L. | Abuse-resistant prodrugs of oxycodone and other pharmaceuticals |
| CA2506807A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Cilag Ag | Controlled release preparations comprising tramadol and topiramate |
| US20090306119A1 (en) * | 2006-03-15 | 2009-12-10 | Michael Keane | Non-Codeine Opioid Analgesic Process And Formulations |
| CN104958282B (zh) * | 2007-11-23 | 2018-05-29 | 格吕伦塔尔有限公司 | 他喷他多组合物 |
| US20090264454A1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Nickell Robert P | Combined hydrocodone and analgesic formulation and method |
| US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
| US20100190752A1 (en) | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
| US10702485B2 (en) | 2011-07-09 | 2020-07-07 | Syntrix Biosystems Inc. | Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| AU2402392A (en) * | 1991-08-06 | 1993-03-02 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New anti-diarrheic agents |
| AU2062892A (en) * | 1991-08-16 | 1993-02-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Potentiation of antitussive effect of dextromethorphan |
-
1992
- 1992-09-04 ZW ZW14392A patent/ZW14392A1/xx unknown
- 1992-09-04 AU AU22185/92A patent/AU657351B2/en not_active Expired
- 1992-09-04 PH PH44893A patent/PH31112A/en unknown
- 1992-09-04 DK DK92308076.6T patent/DK0534628T3/da active
- 1992-09-04 DE DE69215316T patent/DE69215316T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 ES ES92308076T patent/ES2096726T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 EP EP92308076A patent/EP0534628B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 AT AT92308076T patent/ATE145330T1/de active
- 1992-09-04 ZA ZA926732A patent/ZA926732B/xx unknown
- 1992-09-04 NO NO923453A patent/NO300197B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 CA CA002077637A patent/CA2077637C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 MX MX9205106A patent/MX9205106A/es unknown
- 1992-09-04 MY MYPI92001591A patent/MY110317A/en unknown
- 1992-09-04 HU HU9202845A patent/HU217584B/hu unknown
- 1992-09-05 CN CN92111382A patent/CN1051705C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-05 KR KR1019920016227A patent/KR100236666B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-06 IL IL10307092A patent/IL103070A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-07 NZ NZ244250A patent/NZ244250A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-07 JP JP26269392A patent/JP3244540B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-10 TW TW081108967A patent/TW271394B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-30 US US08/268,382 patent/US5468744A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-12 GR GR960403334T patent/GR3022515T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO300197B1 (no) | 1997-04-28 |
| NZ244250A (en) | 1994-01-26 |
| KR930005617A (ko) | 1993-04-20 |
| NO923453D0 (no) | 1992-09-04 |
| NO923453L (no) | 1993-03-08 |
| KR100236666B1 (ko) | 2000-03-02 |
| AU2218592A (en) | 1993-03-11 |
| GR3022515T3 (en) | 1997-05-31 |
| IL103070A0 (en) | 1993-02-21 |
| CN1071835A (zh) | 1993-05-12 |
| DE69215316T2 (de) | 1997-03-20 |
| CA2077637A1 (en) | 1993-03-07 |
| ZA926732B (en) | 1994-03-04 |
| ATE145330T1 (de) | 1996-12-15 |
| AU657351B2 (en) | 1995-03-09 |
| EP0534628B1 (en) | 1996-11-20 |
| PH31112A (en) | 1998-02-23 |
| EP0534628A1 (en) | 1993-03-31 |
| JP3244540B2 (ja) | 2002-01-07 |
| DK0534628T3 (da) | 1996-12-09 |
| IL103070A (en) | 1996-10-16 |
| US5468744A (en) | 1995-11-21 |
| MY110317A (en) | 1998-04-30 |
| HU9202845D0 (en) | 1992-11-30 |
| CA2077637C (en) | 2007-01-09 |
| DE69215316D1 (de) | 1997-01-02 |
| ZW14392A1 (en) | 1994-05-11 |
| TW271394B (hu) | 1996-03-01 |
| ES2096726T3 (es) | 1997-03-16 |
| JPH06107540A (ja) | 1994-04-19 |
| MX9205106A (es) | 1993-05-01 |
| HUT63556A (en) | 1993-09-28 |
| CN1051705C (zh) | 2000-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU217584B (hu) | Egy tramadolszármazékot és kodeint, oxikodont vagy hidrokodont tartalmazó szinergetikus gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra | |
| KR100243956B1 (ko) | 트라마돌 물질 및 아세트아미노펜을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물 | |
| EP0532348B1 (en) | A tramadol N-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use | |
| EP0546676B1 (en) | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug | |
| US6348456B1 (en) | Method of treating chemical dependency in mammals and a composition therefor | |
| JPH04503216A (ja) | 癲癇およびコカイン嗜癖治療用の５―アミノカルボニル―５Ｈ―ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン―５，１０―イミン | |
| US3475455A (en) | 1-(3',4',methylenedioxyphenoxy)-2-amino alkanes | |
| NZ244507A (en) | Pharmaceutical compositions of a tramadol material and acetaminophen |