JPH06107540A - トラマドール材料とコデイン、オキシコドン又はヒドロコドンのいずれかを含む組成物及びその利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は、トラマドール材料及びコデイン、
オキシコドン又はヒドロコドンのいずれかを含む組成物
及びその利用に関する。 【効果】 組成物は、痛み、下痢及び咳嗽状態の治療に
有用である。組成物は又、純粋なオピエートに基づく組
成物と比較して、乱用傾向、耐性、便秘及び呼吸困難な
どの副作用が少ない。さらに組成物の成分、すなわちト
ラマドール材料及びコデイン、オキシコドン又はヒドロ
コドンのいずれかがある比率内の場合、組成物の薬理学
的効果は、超付加的（相乗的）である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】米国特許３，６５２，５８９は、一種の
鎮痛薬である、シクロアルキル環に塩基性アミン基を持
つシクロアルカノール−置換フェノールエステルを開示
している。通常トラマドールとして周知の化合物、（１
ＲＳ，２ＲＳ）ｔｒａｎｓ−２−［（ジメチルアミノ）
−メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキ
サノールが特にその中に開示されている。トラマドール
の薬理学、毒物学及び臨床的研究に関する一連の文献が
Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ（Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ），
２８（１），１１４（１９７８）に見られる。Ｄｒｉｅ
ｓｓｅｎ等，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３４
１，Ｒ１０４（１９９０）は、トラマドールが完全にオ
ピオイド類似でもなく、非オピオイド類似でもない機構
による鎮痛効果を与えることを開示している。Ａｂｓｔ
ｒａｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＶＩｔｈＷｏｒｌｄ Ｃｏ
ｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｐａｉｎ，Ａｐｒｉｌ １−６
（１９９０）は、トラマドールヒドロクロリドが、経口
活性純アゴニストオピオイド鎮痛薬であることを開示し
ている。しかし臨床実験は、トラマドールにオピオイド
アゴニストの典型的副作用の多く、例えば呼吸困難
（Ｗ．Ｖｏｇｅｌ等，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．
（Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．），２８（１），１８３（１９７
８））、便秘（Ｉ．Ａｒｅｎｄ等，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆ
ｏｒｓｃｈ．（Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．），２８（１），１
９９（１９７８））、耐性（Ｌ．Ｆｌｏｈｅ等，Ａｒｚ
ｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．（Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．），２
８（１）２１３（１９７８））及び乱用傾向（Ｔ．Ｙａ
ｎａｇｉｔａ，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．（Ｄｒ
ｕｇ Ｒｅｓ．），２８（１），１５８（１９７８））
がないことを示している。しかし急速静脈注射により５
０ｍｇの投薬量で与えるとトラマドールは、顔面潮紅及
び発汗を含むトラマドールに独特のある種の副作用を生
ずる。これらの副作用にもかかわらず、トラマドール
は、非−オピオイド及びオピオイド活性と組み合わせる
ことにより非常に独特な薬剤となる。現在トラマドール
は、ドイツのＧｒｕｎｅｎｔｈａｌ ＧＭＢＨにより鎮
痛薬として販売されている。

【０００２】オピオイドは長年、激痛の治療のための鎮
痛薬として用いられてきた。しかしこれらは望ましくな
い副作用を生じ、そのために利用が限られている。副作
用の問題は、文献に十分実証されている。Ｊａｆｆｅ，
Ｊ．による“Ｇｏｏｄｍａｎａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ
Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉ
ｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，８版；Ｇｉｌ
ｍａｎ等；Ｐｅｒａｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９９０；２２章，５２２−５７３頁を参照
せよ。そこに、モルヒネ及びその同種物質、例えばコデ
イン、ヒドロコドン及びオキシコドンが、呼吸困難、便
秘、耐性及び乱用傾向などの副作用を示すオピオイドア
ゴニスト鎮痛薬であることが開示されている。

【０００３】副作用の問題を軽減するために、オピオイ
ドを他の非−オピオイド鎮痛薬と組み合わせ、同等の鎮
痛を行うために必要なオピオイドの量を減少させてき
た。一般にオピオイドの量が減少すると、副作用の数及
び程度が減少する。これらの組み合わせ製品のあるもの
は、相乗鎮痛効果を与えるという利点も持つことが主張
されてきた。例えばＡ．Ｔａｋｅｍｏｒｉ Ａｎｎａｌ
ｓ Ｎｅｗ ＹｏｒｋＡｋａｄ．Ｓｃｉ．，２８１，２
６２（１９７６）は、オピオイド鎮痛薬と鎮痛薬以外の
薬剤との組み合わせを含む組成物は、多様な効果、すな
わち逆付加的（拮抗的）、付加的、超付加的効果を示す
ことを開示している。Ｒ．Ｔａｂｅｒ等，Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒａ．，１６９（１），２９（１
９６９）は、モルヒネと、他のオピオイド鎮痛薬である
メタドンの組み合わせが付加的効果のみを示すことを開
示している。米国特許４，５７１，４００は、他のオピ
オイド鎮痛薬であるジヒドロコデインと非−オピオイド
鎮痛薬であるイブプロフェンを組み合わせると、成分が
ある範囲内の比率の時に超付加的効果を与えることを開
示している。Ａ．Ｐｉｒｃｉｏ等，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，２３５，１１６（１９７
８）は、他のオピオイド鎮痛薬であるブトルファノール
と非−オピオイド鎮痛薬であるアセトアミノフェン（Ａ
ＰＡＰ）は、１：１２５の混合物の場合に超付加的鎮痛
を与えるが、１：１０混合物は、統計的に有意な超付加
的鎮痛を示さないことを報告している。

【０００４】しかし“異型”オピオイド鎮痛薬であるト
ラマドールを他の鎮痛薬、特にオピオイド鎮痛薬と組み
合わせてそれぞれの副作用を軽減する、又は超付加的鎮
痛を示す組成物を得ることができる、あるいはそのよう
にするべきであるということは、先行技術に示唆又は開
示されていない。

【０００５】

【発明の概略】ここで、後文で定義するように種々の形
態のトラマドールを含むトラマドール材料をある種のオ
ピオイド、コデイン、オキシコドン及びヒドロコドンと
組み合わせて鎮痛効果を与えることができることを見い
だした。これらのオピオイドはそれぞれ同一の中心構造
を持つオピオイドの種類に属する、すなわちそれぞれ芳
香族部分に３−メトキシ置換基を持つ。組み合わせる場
合は、どちらかを単独で使用して同程度の鎮痛を得るた
めに必要な量より少量のトラマドール材料及びオピオイ
ドを使用する。両薬剤を少量で用いることにより、それ
ぞれに伴う副作用の数も程度も軽減する。驚くべきこと
に、トラマドール材料及びコデイン、オキシコドン又は
ヒドロコドンのいずれかを含む組成物は、ある比率で組
み合わせると相乗的鎮痛効果示すことが見いだされた。
本発明の組成物は、咳嗽状態及び下痢の治療にも有用で
ある。

【０００６】本発明は、トラマドール材料及びコデイ
ン、オキシコドン又はヒドロコドン及びこれらの混合物
のいずれかひとつを含む組成物を目的とする。

【０００７】本発明に記載のトラマドール材料は、（１
Ｒ，２Ｒ又は１Ｓ，２Ｓ）−（ジメチルアミノメチル）
−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノール
（トラマドール）、そのＮ−オキシド誘導体（“トラマ
ドール Ｎ−オキシド”）及びそのＯ−脱メチル化誘導
体（“Ｏ−脱メチルトラマドール”）又はこれらの混合
物のいずれかである。それには、個々の立体異性体、ラ
セミ体を含む立体異性体の混合物、アミンの製薬上許容
できる塩、例えば塩酸塩、溶媒和物及びその多形も含ま
れる。トラマドールは、Ｇｒｕｎｅｎｔｈａｌから商業
的に入手するか、又は米国特許３，６５２，５８９に記
載の方法により製造することができ、それをここに参照
として挿入する。

【０００８】トラマドール Ｎ−オキシドは、トラマド
ールを遊離の塩基として、例えばメタノール又はイソプ
ロパノールなどの有機溶媒中、加熱して、しかし好まし
くは加熱せずに酸化剤、例えば過酸化水素（３０％）で
処理することにより製造することができる。“Ｒｅａｇ
ｅｎｔｓ Ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ”，１，４７１，Ｆｉｅｓｅｒ ＆ Ｆｉｅｓｅｒ
出版 Ｗｉｌｅｙ Ｎ．Ｙ．；（１９８７）及びＢ．Ｋ
ｅｌｅｎｔｅｙ等，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，
７，５９４（１９５７）を参照。加熱すると反応は約１
時間を要するが、加熱しないと反応は約３日かかる。酸
化の後、混合物を例えばＰｔＯ₂又は好ましくはＰｔ／
Ｃなどの試薬で約１日処理して過剰の過酸化水素を破壊
する。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物を例え
ばメチレンクロリド／酢酸エチルなどの有機溶媒から再
結晶する。

【０００９】Ｏ−脱メチルトラマドールは、トラマドー
ルを遊離の塩基としてＯ−脱メチル化反応条件下で処理
する、例えばそれをＮａＨ又はＫＨ、チオフェノール及
びジエチレングリコール（ＤＥＧ）などの強塩基と加熱
還流して反応させることにより製造する。Ｗｉｌｄｅｓ
等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３６，７２１（１９７
１）を参照。反応は、１時間を要し、その後冷却し、水
中で反応混合物を急冷する。急冷した混合物を酸性化
し、エチルエーテルなどの有機溶媒で抽出し、塩基性化
し、メチレンクロリドなどのハロゲン化有機溶媒で再抽
出する。その後抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、Ｏ−
脱メチル化生成物を得、それを短路蒸留し、例えば酸性
（ＨＣｌ／エタノール）溶液などで処理して対応する塩
に変換し、エタノール／エチルエーテルなどの有機溶媒
混合物から再結晶することができる。コデイン、オキシ
コドン及びヒドロコドンは、それらの塩基の形態及び製
薬上許容できる塩、例えばリン酸塩、硫酸塩、塩酸塩及
び水素酒石酸塩を含む。コデイン、オキシコドン及びヒ
ドロコドンの製造は、それぞれＧｏｔｏ等，Ｐｒｏｃ．
Ｊａｐａｎ Ａｃａｄ．，３０，７６９（１９５４）、
Ｆｒｅｕｎｄ等，Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，９４，
１３５（１９１６）及び米国特許２，７１５，６２６に
開示されている。

【００１０】トラマドール材料及びオピオイド材料は一
般に、オピオイド材料に対するトラマドール材料の重量
比が約２００：１から１：２０の範囲で存在する。この
比率は、組成物の特定の成分に依存して開示した範囲内
で変化する。この範囲内のある比率で、相乗的鎮痛効果
を示す組成物が得られる。例えばトラマドールとコデイ
ンを含む組成物の場合、成分の比率は、約２０：１から
１：２０、好ましくは約２：１から１：２、より好まし
くは約２：１から１：１である。トラマドールとオキシ
コドンを含む組成物の場合、成分の比率は、約２００：
１から１：１、より好ましくは約２０：１から約２：１
である。

【００１１】トラマドール材料及びコデイン、オキシコ
ドン又はヒドロコドンのいずれかを活性成分とし、薬剤
キャリヤーとの均質混合物として含む薬剤組成物は、従
来の薬剤配合法により調製することができる。キャリヤ
ーは、例えば静脈内、経口的又は非経口的などの投与に
望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとることが
できる。組成物は又、エーロゾルを用いて投与すること
もできる。経口投薬の形態で組成物を調製する場合、通
常の薬剤媒体のいずれも使用することができる。例えば
（懸濁液、エリキサー及び溶液などの）経口的液体調剤
の場合、水、グリコール、油、アルコール、風味料、防
腐剤、着色料などを使用することができる。（例えば粉
末、カプセル及び錠剤などの）経口的固体調剤の場合、
澱粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤
などのキャリヤーを使用することができる。投与し易さ
の故に、錠剤及びカプセルが最も有利な経口投薬単位形
態であり、その場合明らかに固体薬剤キャリヤーが用い
られる。必要なら標準的方法で錠剤を糖−被覆又は腸−
被覆することができる。非経口的投薬の場合、キャリヤ
ーは通常無菌水を含むが、溶解性を助けるため、又は防
腐の目的で他の成分を含むこともできる。注射用懸濁液
を調製することもでき、その場合適した液体キャリヤ
ー、懸濁剤などを用いることができる。一般に薬剤組成
物は、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶さじ一杯
など、約０．００１−約５０．０ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は約０．００３−約２５．０ｍｇ／ｋｇの活性成分の投
薬単位の形態である。

【００１２】以下の実験的実施例は、本発明をより詳細
に記載したものであり、例示を目的とし、本発明を制限
するものではない。

【００１３】

【実施例】

実施例１：トラマドール及びコデインの組み合わせ投薬
量の調製 調べる組み合わせ薬剤に使用する各薬剤の個々の比率に
関して（表１）、蒸留水５ｍｌ当たりのｍｇ_drug(s)で
表した濃度の各薬剤の投薬量の２倍に対応する原液を調
製した。例えば１：２０トラマドール：コデイン比の場
合、９．１ｍｇのトラマドールヒドロクロリド（＝８．
０ｍｇの塩基としてのトラマドール）及び２１７．１ｍ
ｇのコデインリン酸塩（＝１６０．０ｍｇの遊離の塩基
としてのコデイン）をそれぞれ別の５ｍＬバイアルの蒸
留水に溶解し、それぞれの原液を形成した。その後各原
液の同体積を合わせ、蒸留水１０ｍＬ当たりで最終的に
所望の薬剤の組み合わせを調製した。例えば５ｍＬのト
ラマドール原液を５ｍＬのコデイン原液と合わせ、１０
ｍＬの水中の１：２０投薬量（すなわち８ｍｇトラマド
ール：１６０ｍｇコデイン）を得る。その後１０ｍＬ／
ｋｇの原液をマウスに注射した。表１を参照。それぞれ
の比率を同様の方法で別々に調製し、マウス当たり１０
ｍＬ／ｋｇの体積で注射した。

【００１４】実施例２：トラマドール及びオキシコドン
の組み合わせ投薬量の調製 溶解水１０ｍＬ当たりのｍｇ_drugsで表した濃度の原液
を調製することにより、異なる比率のトラマドール／オ
キシコドン組み合わせを調製した。例えば遊離塩基とし
て８０ｍｇのトラマドール及び遊離塩基として４ｍｇの
オキシコドンを１０ｍＬの水に溶解し、水１０ｍＬ当た
り（８０ｍｇ：４ｍｇ）トラマドール／オキシコドン組
み合わせの原液を得る。その後組み合わせ薬剤の原液を
十分な量の蒸留水で希釈して、溶解水１０ｍＬ当たりの
投薬量がより低い組み合わせ薬剤を得た。例えば５ｍＬ
の２０：１トラマドール／オキシコドン組み合わせ原液
を同体積の蒸留水で希釈し、水１０ｍＬ当たりより低濃
度の２０：１、すなわち（４０ｍｇ：２ｍｇ）の組み合
わせ投薬量を得た。各比率を同様の方法で別々に調製
し、マウス当たり１０ｍＬ／ｋｇの体積で注射した。

【００１５】実施例３：トラマドール及びヒドロコドン
の組み合わせ投薬量の調製 溶解水１０ｍＬ当たりのｍｇ_drugsで表した濃度の原液
を調製することにより、異なる比率のトラマドール／ヒ
ドロコドン組み合わせを調製した。例えば遊離塩基とし
て１６０ｍｇのトラマドール及び遊離塩基として１６０
ｍｇのヒドロコドンを１０ｍＬの水に溶解し、水１０ｍ
Ｌ当たり（１６０ｍｇ：１６０ｍｇ）トラマドール／ヒ
ドロコドン組み合わせの原液を得る。その後組み合わせ
薬剤の原液を十分な量の蒸留水で希釈して、溶解水１０
ｍＬ当たりの投薬量がより低い組み合わせ薬剤を得た。
例えば５ｍＬの１：１トラマドール／ヒドロコドン組み
合わせ原液を同体積の蒸留水で希釈し、水１０ｍＬ当た
りより低濃度の１：１、すなわち（８０ｍｇ：８０ｍ
ｇ）の組み合わせ投薬量を得た。

【００１６】実施例４：トラマドール Ｎ−オキシド：
その合成及びトラマドール Ｎ−オキシドとオピオイド
の投薬量の調製 最初に、トラマドール Ｎ−オキシドを後文に示す要領
で製造した。トラマドールヒドロクロリド（０．５モ
ル）を塩基性化して水中で（ｐＨ＞９）その遊離の塩に
変換し、エーテルで抽出した。エーテルを蒸発させ、ト
ラマドールの水和物の結晶を得た。その後固体を高真空
下で蒸気を用いて加熱し、できるだけ多量の水を除去
し、１３１．５ｇの物質を得た。物質をメタノール（５
００ｍＬ）中に溶解し、６５ｇの３０％Ｈ₂Ｏ₂を加え
た。溶液を３時間撹拌し、その後さらに６５ｇの３０％
Ｈ₂Ｏ₂を加えた。その後反応混合物を室温で２．５日撹
拌した。その後反応混合物に、炭素に担持した約１０ｍ
ｇのＰｔＯ₂（除去の容易さからＰｔ／Ｃの利用が示唆
されている）を加えると、非常に穏やかな発泡が起こっ
た。さらに１０ｍｇのＰｔＯ₂を加え、反応混合物を終
夜撹拌し、濾過助剤を通して濾過した。４０℃以下の温
度に加熱しながら濾液を真空下で濃縮した。残留物をメ
チレンクロリド中に取り上げた。メチレンクロリド溶液
は、コロイド白金をいくらか含んでいたので、溶液を酢
酸エチルで１Ｌに希釈し、ナイロンフィルター膜（孔径
０．４５μ）を通して濾過し、無色透明の濾液を得た。
濾液を６００ｍＬに濃縮し、酢酸エチルを連続的に加え
て体積を８００ｍＬに保ちながら、蒸気温度が７４℃に
なるまで溶液を加熱した。その後溶液を室温に冷却し
た。固体を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄し、真
空中で乾燥し、１２６．６ｇのトラマドール Ｎ−オキ
シド（融点１５９．５−１６０℃）を得た。

【００１７】Ｃ₁₆Ｈ₂₅ＮＯ₃理論値：Ｃ，６８．７８；
Ｈ，９．２７；Ｎ，５．０１ 計算値：Ｃ，６８．６５；Ｈ，９．２２；Ｎ，４．９９ 蒸留水１ｍＬ当たりのｍｇ_drugsで表した濃度を持つ、
特定の比率のトラマドール Ｎ−オキシド／オピオイド
組み合わせの最も濃度の高い投薬量に対応する原液を調
製することにより、異なる比率のトラマドール Ｎ−オ
キシド／オピオイド組み合わせの調製を行った。例えば
遊離の塩基として１６０ｍｇのトラマドール Ｎ−オキ
シド及び遊離の塩基として１６０ｍｇのオピエートオキ
シコドンを１０ｍＬの蒸留水に溶解し、水１０ｍＬ当た
り最も高い投薬量の１：１（１６０ｍｇ：１６０ｍｇ）
トラマドール Ｎ−オキシド／オキシコドン組み合わせ
を得た。その後組み合わせ薬剤の原液を十分な量の蒸留
水で希釈し、溶解水１０ｍＬ当たりの投薬量がより低い
組み合わせ薬剤を調製した。例えばトラマドールＮ−オ
キシド／オキシコドン１：１組み合わせ原液５ｍＬを同
量の蒸留水で希釈して水１０ｍＬ当たりの投薬量の低い
１：１（すなわち８０ｍｇ：８０ｍｇ）組み合わせを得
た。同様の方法で各比率を別々に調製し、マウス当たり
１０ｍＬ／ｋｇの量で注射した。

【００１８】実施例５：Ｏ−脱メチルトラマドールの
（−）及び（＋）エナンチオマー：それらの合成及びＯ
−脱メチルトラマドールとオピオイドの投薬量の調製 最初にＯ−脱メチルトラマドールを後文の要領で製造し
た。ジエチレングリコール（１２５ｍＬ）を冷却しなが
ら水素化カリウム（９．５ｇ）に加え、温度を５０℃以
下に保った。ジエチレングリコール（２５ｍＬ）中に溶
解したチオフェノール（１０ｍＬ）を溶液に加え、ジエ
チレングリコール（５０ｍＬ）中の（−）−トラマドー
ルを遊離の塩基として（９．３ｇ）加えた。最終反応混
合物を４５分間ゆっくり加熱還流した。混合物を冷却
し、水でクエンチした。ｐＨを約３に調節し、混合物を
エチルエーテルで抽出した。ｐＨを約８に調節し、得ら
れた混合物をさらに５回メチレンクロリドで抽出した。
抽出物を乾燥し、メチレンクロリドを蒸発して４．６ｇ
の標題化合物を得た。標題化合物（４．６ｇ）を蒸留し
（キーゼルグール）、テトラヒドロフランに溶解し、エ
タノール／ＨＣｌ溶液で処理して２．３ｇの塩酸塩を得
た。塩をエタノールエチルエーテルから再結晶し、１．
８０ｇのＯ−脱メチル化トラマドールの（−）エナンチ
オマーの塩（融点２４２−３℃）、［α］²⁵ _D＝−３
２．９（Ｃ＝１，ＥｔＯＨ）を得た。

【００１９】Ｃ₁₅Ｈ₂₃ＮＯ₂・Ｈ₂Ｏ理論値：Ｃ，６３．
０４；Ｈ，８．４６；Ｎ，４．９０ 計算値：Ｃ，６３．００；Ｈ，８．５１；Ｎ，４．９４ 標題化合物の（＋）エナンチオマーの製造のために、
（−）−トラマドールの変わりに（＋）−トラマドール
を遊離の塩基として使用する以外は同一条件下で反応を
行い、２．８ｇのＯ−脱メチルトラマドールの（＋）エ
ナンチオマー（融点２４２−３℃）を得た。

【００２０】 ［α］²⁵ _D＝＋３２．２（Ｃ＝１，ＥｔＯＨ） Ｃ₁₅Ｈ₂₃ＮＯ₂・Ｈ₂Ｏ理論値：Ｃ，６３．０４；Ｈ，
８．４６；Ｎ，４．９０ 計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，８．４９；Ｎ，４．８６ 蒸留水１０ｍＬ当たりのｍｇ_drugsで表した濃度を持
つ、特定の比率のＯ−脱メチルトラマドール／オピオイ
ド組み合わせの最も濃度の高い投薬量に対応する原液を
調製することにより、異なる比率のＯ−脱メチルトラマ
ドール／オピオイド組み合わせの調製を行った。例えば
遊離の塩基として１６０ｍｇのＯ−脱メチルトラマドー
ル及び遊離の塩基として８０ｍｇのオピエートヒドロコ
ドンを１０ｍＬの蒸留水に溶解し、水１０ｍＬ当たり最
も高い投薬量の２：１（１６０ｍｇ：８０ｍｇ）Ｏ−脱
メチルトラマドール／ヒドロコドン組み合わせを得た。
その後組み合わせ薬剤の原液を十分な量の蒸留水で希釈
し、溶解水１０ｍＬ当たりの投薬量がより低い組み合わ
せ薬剤を調製した。例えばＯ−脱メチルトラマドール／
ヒドロコドン１：１組み合わせ原液５ｍＬを同量の蒸留
水で希釈して水１０ｍＬ当たりの投薬量の低い２：１
（すなわち８０ｍｇ：４０ｍｇ）組み合わせを得た。同
様の方法で別々に各比率を調製し、マウス当たり１０ｍ
Ｌ／ｋｇの量で注射した。

【００２１】実施例６：鎮痛活性 本発明の組成物に伴う鎮痛効果の決定に、雄のＣＤ１マ
ウス（体重１８−２４ｇ）を用いた。一部のマウスに実
施例１にて製造し、表１に示した組成物を経口的に投薬
し、他のマウスに実施例２にて製造し、表２に示した組
成物を経口的に投薬した。投薬量は、１０ｍＬ／ｋｇで
あった。

【００２２】Ｆ．Ｄ’Ａｍｏｕｒ等，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，７２，７４（１９４１）
に記載のテイルフリック試験を用いて、鎮痛活性を評価
した。試験には、マウスの尾に集中熱刺激を与え、応
答、すなわち刺激源からの尾の“フリック”（除去）を
追跡することが含まれる。最初に薬剤組成物を投与せず
に応答反応時間（潜時）を測定し、種々の比率の成分を
含む本発明の組成物の投与の１５分後に繰り返した。各
マウスには１回ずつの投与−前、及び−後試験を行っ
た。

【００２３】固定した各比率の組成物に関して可能な超
付加性を、Ｒ．Ｊ．Ｔａｌｌａｒｉｄａ等，Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉ．，４５，９４７（１９８９）に開示された要領
で決定した。この方法は、５０％などの特定した量の効
果を与えるのに必要な混合物の合計量（ＥＤ５
０_mix）、及び単純な加算により予想される対応する合
計量（ＥＤ５０_add）の決定を含む。特定の固定比率に
関してＥＤ５０_mix＞ＥＤ５０_addが確立されたら、その
組成物比は超付加性である。ＥＤ５０_mix及びＥＤ５０
_addの量は両方とも無作為に変化する。ＥＤ５０_mixは、
特定の固定比に関する投薬量−応答曲線から算出し、Ｅ
Ｄ５０_addは、２つの薬剤に関するＥＤ５０算出値を加
算することにより得る。その後ＥＤ５０_mixを、ｔ−テ
ストを経てＥＤ５０_addと比較する。トラマドールヒド
ロクロリド単独のＥＤ５０値（９５％信頼区間）は、７
６．８（５９．２−９９．７）ｍｇ／ｋｇであった。コ
デインリン酸塩に関するＥＤ５０値（及び９５％信頼区
間）は、７１．３（５２．０−９７．７）ｍｇ／ｋｇで
あり、オキシコドンの場合ＥＤ５０は、４．２（３．０
−５．８）であった。

【００２４】マウスにおけるテールフリック潜時に関す
るトラマドールヒドロクロリドとコデインリン酸塩又は
オキシコドン硫酸塩の相互作用を、それぞれ表Ｉ及びＩ
Ｉのデータにより示し、それぞれ図Ｉ及びＩＩのＬｏｅ
ｗｅのイソボログラムに示した（イソボログラムの作成
及び基本に関してはＳ．Ｌｏｅｗｅ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅ
ｖ．，９；２３７（１９５７）を参照）。図２おいて、
別々に与えられた２個の薬剤のＥＤ５０値を結ぶ対角線
は、異なる成分比における組成物効果の単純な加算を示
す。対角線に隣接する点線は、９５％信頼区間を限定す
る。（線と原点の間の）曲線下のＥＤ５０の落ち込み
は、超付加性、すなわち効果の予想外の増強を示す。原
点から発する破線の対角線は、組み合わせ薬剤投薬を受
けたマウスで使用した、コデインリン酸塩に対する（図
１）又はオキシコドン硫酸塩に対する（図２）トラマド
ールヒドロクロリドの投薬量の比率を示す。トラマドー
ルとコデイン又はオキシコドン組成物に関するＥＤ５０
の点を通る線分は、ＥＤ５０の９５％信頼区間を示す。

【００２５】図Ｉに示された実験データは、コデインに
対するトラマドールの比率が１：２０から２０：１の組
成物（曲線で示す）は、ＥＤ５０_mixがＥＤ５０_add以下
なので予想に反して活性が強化されることを証明してい
る。図ＩＩに示された実験データは同様に、オキシコド
ンに対するトラマドールの比率が２００：１から１：１
の組成物も予想に反して活性を強化することを示す。さ
らに本発明の組成物中でヒドロコドンを使用すると、ヒ
ドロコドンとオキシコドンの活性プロファイル及び化学
構造が類似しているために、オキシコドンを含む組成物
と類似の活性を持つ組成物が得られる。

【００２６】

【表１】

【００２７】

【表２】

【００２８】

【表３】

【００２９】本発明の主たる特徴及び態様は、以下の通
りである。

【００３０】１．トラマドール材料とコデイン、オキシ
コドン及びヒドロコドンから成る群より選んだオピオイ
ドを含む薬剤組成物。

【００３１】２．第１項に記載の薬剤組成物において、
トラマドール材料及びオピオイドが相乗的薬理効果を与
えるのに十分な比率であることを特徴とする薬剤組成
物。

【００３２】３．第２項に記載の薬剤組成物において、
オピオイドがコデインであることを特徴とする薬剤組成
物。

【００３３】４．第３項に記載の薬剤組成物において、
トラマドール材料がトラマドールヒドロクロリドである
ことを特徴とする薬剤組成物。

【００３４】５．第４項に記載の薬剤組成物において、
トラマドールヒドロクロリドがラセミ体であることを特
徴とする薬剤組成物。

【００３５】６．第５項に記載の薬剤組成物において、
比率が約１：２０から約２０：１の重量比であることを
特徴とする薬剤組成物。

【００３６】７．第６項に記載の薬剤組成物において、
重量比が約１：２から約２：１であることを特徴とする
薬剤組成物。

【００３７】８．第７項に記載の薬剤組成物において、
重量比が約１：１から約２：１であることを特徴とする
薬剤組成物。

【００３８】９．第２項に記載の薬剤組成物において、
オピオイドがオキシコドンであることを特徴とする薬剤
組成物。

【００３９】１０．第９項に記載の薬剤組成物におい
て、トラマドール材料がトラマドールヒドロクロリドで
あることを特徴とする薬剤組成物。

【００４０】１１．第１０項に記載の薬剤組成物におい
て、トラマドールヒドロクロリドがラセミ体であること
を特徴とする薬剤組成物。

【００４１】１２．第１１項に記載の薬剤組成物におい
て、比率が約２００：１から約１：１の重量比であるこ
とを特徴とする薬剤組成物。

【００４２】１３．第１２項に記載の薬剤組成物におい
て、重量比が約２０：１から約１：１であることを特徴
とする薬剤組成物。

【００４３】１４．第１項に記載の薬剤組成物におい
て、さらに製薬上許容できるキャリヤーを含むことを特
徴とする薬剤組成物。

【００４４】１５．哺乳類の薬理学的状態を治療する方
法において、有効量の第１項に記載の薬剤組成物を哺乳
類に投与する段階を含むことを特徴とする方法。

【００４５】１６．第１７項に記載の方法において、薬
理学的状態が痛みであることを特徴とする方法。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、マウスにおけるテイル−フリック潜時
へのトラマドールヒドロクロリド及びコデインリン酸塩
組成物の鎮痛効果を示すイソボログラムである。

【図２】図２は、マウスにおけるテイル−フリック潜時
へのトラマドールヒドロクロリド及びオキシコドンヒド
ロクロリド組成物の鎮痛効果を示すイソボログラムであ
る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 トラマドール材料とコデイン、オキシコ
   ドン及びヒドロコドンから成る群より選んだオピオイド
   を含む薬剤組成物。
2. 【請求項２】 哺乳類の薬理学的状態を治療する方法に
   おいて、有効量の請求項１に記載の薬剤組成物を哺乳類
   に投与する段階を含むことを特徴とする方法。