CZ2002524A3

CZ2002524A3 - Kompozice obsahující tramadol a antikonvulziva

Info

Publication number: CZ2002524A3
Application number: CZ2002524A
Authority: CZ
Inventors: Ellen E. Codd; Rebecca P. Martinez; Kathryn E. Rogers
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 1999-08-20
Filing date: 2000-08-09
Publication date: 2002-11-13
Also published as: TWI259769B; WO2001013904A3; CN1379686A; IL148019A0; KR20020025221A; JP4977297B2; WO2001013904A2; AR032132A1; EA006598B1; AU6895800A; MY136985A; PT1210118E; PL213323B1; EP1210118B1; NZ517106A; CA2381797C; JP2003507421A; CR6593A; ES2234651T3; HUP0203198A3

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku použitelného v léčbě bolesti. Přesněji se vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího kombinaci tramadolu a antikonvulzivního činidla.

Dosavadní stav techniky

V přihlášce jsou citovány různé publikace, které jsou zde uvedeny jako odkazy pro dokreslení problematiky, které se předkládaný vynález týká.

U.S. Patent č. 3652589 popisuje třídu analgetických cykloalkanolem-substituovaných fenol-esterů obsahujících bazickou amino skupinu v cykloalkylovém kruhu. Sloučenina (1R,2R nebo 1S,2S)-2-E(dimethylamino)methyl]-1-(3methoxyfenyl)cyklohexanol, běžně označovaná jako tramadol, je specificky popsána v tomto patentu. Série článků týkajících se farmakologie, toxikologie a klinických studií s tramadolem jsou uvedeny v Arznelm. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1),

114. Tramadol produkuje svůj analgetický účinek prostřednictvím mechanismu, který není ani zcela podobný mechanismu účinku opiátových analgetik, ani neopiátových analgetik (Driessen, et al., Arch. Pharmacol., 1990, 3411 R104). The Abstracts of the VI^th World Congress on Pain,

April 1-6 (1990), popisují, že tramadol, hydrochlorid je orálně aktivní čistě agonistické opioidní analgetikum. Nicméně, klinické zkušenosti naznačují, že tramadol nemá mnohé typické vedlejší účinky opiátových agonistů, jako je například respirační útlum (W. Vogel et al., Arznelm.

Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 183), zácpa (I. Arend et al., Arznelm. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 199), « · • « tolerance (L. Flohe et al., Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 213) a návykovost (T. Yanagita, Arzneim.

Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1), 158). Při podávání v dávce 50 mg rychlou i.v. injekcí může tramadol způsobovat některé vedlejší účinky jedinečné pro tramadol, včetně návalů a pocení. I přes tyto nežádoucí účinky je tramadol v důsledku atypické kombinace opiodní a neopiodní aktivity velmi jedinečným lékem. Tramadol je v současnosti prodáván jako analgetikum.

Opiáty jsou po mnoho let používány jako analgetika pro léčbu těžké bolesti. Nicméně, mají nežádoucí účinky a proto nemohou být často podávány opakovaně nebo ve vysokých dávkách. Problematika vedlejších účinků je dobře dokumentována v literatuře. Viz, například T. Reisine and G. Pasternak, v Goodman a Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vydání; Hardman et al.; McGraw-Hill, New York, 1996; kapitola 23; strany 521-555, kde je popsáno, že morfin a jeho deriváty, například, kodein, hydrokodon a oxykodon, jsou agonisté opiátových receptorů, které vykazují vedlejší účinky jako je dechový útlum, zácpa, tolerance a návykovost.

Pro redukci problémů s vedlejšími účinky opiátů byly opiáty kombinovány s dalšími léky, včetně neopiátových analgetik, což snížilo dávku opiátu nutnou pro dosažení stejného stupně analgesie. Také bylo zjištěno, že některé kombinace produktů umožňují použití nižších dávek každé složky, protože mají složky synergní analgetický účinek. Prostředky obsahující kombinace opiátových analgetik s léky jinými než jsou analgetika mají různé účinky, tj. subaditivní (inhibiční), aditivní nebo superaditivní (A. Takemori, Annals New York Acad. Sci., 1976, 281,262). Kombinace morfinu a methadonu, jiného opiátového analgetika, vykazuje aditivní efekt (R. Taber, et al., J. Pharm. Expt. Thera., 1969, • · • · · · · · ··· β ···· ···· ·· ·· ·· ····

169(1), 29). U.S. Patent č. 4571400 popisuje, že kombinace dihydrokodeinu, opiátového analgetika, a ibuprofenu, neopiátového analgetika, má superaditivni efekty, když jsou složky v určitých poměrech. Viz též U.S. Patenty č. 4587252 a 4569937, které popisuji jiné kombinace ibuprofenu a opiátu.

Byla popsána superaditivni analgesie při použiti 1:125 směsi butorfanolu:acetaminofenu (opiátového analgetika kombinovaného s neopiátovým analgetikem), zatímco směs 1:10 nevyvolávala žádnou statisticky významnou superaditivni analgesii (A. Pircio, et al., Arch. Int. Pharmacodyn.,

1978,235,116) .

Jako analgetikum byl tramadol kombinován jak s opiátovými, tak s neopiátovými analgetiky. Takové prostředky vykazují synergní účinky při léčbě bolesti za použití nižší dávky každé složky pro dosažení ekvivalentního stupně analgesie. Konkrétně, U.S. Patent č. 5516803 popisuje prostředek obsahující tramadol a NSAID, konkrétně ibuprofen.

U.S. Patent č. 5468744 popisuje tramadol plus jakýkoliv z oxykodonu, kodeinu nebo hydrokodonu, a U.S. Patent č. 5336691 popisuje tramadol v kombinaci s acetaminofenem.

Jako třída nejsou antikonvulzivní činidla používaná v léčbě bolesti. Nicméně, bylo zjištěno, že některá antikonvulzivní činidla jsou použitelná v léčbě neuropatické bolesti. U.S. Patent č. 4513006 popisuje třídu antikonvulzivních činidel zahrnující 2,3,4,5-bis-O-(1methylgthyliden)-β-D-fruktopyrasa-sulfamaty, které jsou označovány také jako topiramat. U.S. Patent č. 5760007, který je zde uveden jako odkaz, dále popisuje topiramat jako činidlo použitelné pro léčbu neuropatické bolesti.

Dále byla antikonvulzivní činidla kombinována s netoxickými blokátory receptoru pro N-methyl-d-aspartat (NMDA). Takové prostředky byly popsány jako použitelné v • · léčbě neuropatické bolesti. Například, , WO 98/07447 zeširoka popisuje kombinace účinného množství antikonvulzivního činidla pro zmírnění neuropatické bolesti, včetně gabapentinu, lamotriginu, kyseliny valproové, topiramatu, famotidinu, fenobarbitalu, difenylhydantoinu, fenytoinu, mefenytoinu, ethotoinu, mefobarbitalu, primidonu, karbamazepinu, ethosuximidu, methsuximidu, fensuximidu, trimethadionu, benzodiazepinu, fenacemidu, acetazolamidu, progabidu, klonazepamu, divalproexu sodného, injekčního síranu hořečnatého, metharbitalu, paramethadionu, fenytoinu sodného, valproátu sodného, klobazamu, sulthiamu, dilantinu, difenylanu nebo L-5-hydroxytryptofanu, a netoxického blokátoru receptoru pro NMDA v dávce potencující antikonvulzivní činidlo. Tento odkaz však neuvádí synergní prostředek podle předkládaného vynálezu.

Antikonvulzivní činidla kombinovaná s NSAIDS nebo narkotickými analgetiky byla také popsána jako kombinace použitelné při léčbě bolesti. WO 99/12537 popisuje přípravek antikonvulzivní sloučeniny gabapentinu nebo pregabalinu v kombinaci s NSAID naproxenem nebo narkotickými analgetiky. Kombinace antikonvulsiv a jiných léků s opiátovými analgetiky byly také popsány (Donnadieu, S., et al., Pain Relief, Presse Medicale, 1998, 27/39, 2062-2069). Tyto odkazy však neuvádí synergní prostředek podle předkládaného vynálezu.

Dosud neexistuje žádná práce popisující farmaceutický prostředek obsahující kombinaci centrálně působícího analgetika tramadolu a antikonvulzivního činidla prokazující, že takový prostředek má synergní efekt a využívá menšího množství každé složky pro léčbu bolesti a neurologických nebo psychiatrických onemocnění u savců.

Proto je předmětem předkládaného vynálezu připravit kombinovaný přípravek obsahující tramadolový materiál se • · • · • · zlepšenými vlastnostmi. Předmětem předkládaného vynálezu je také příprava kombinovaného přípravku obsahujícího tramadolový materiál a antikonvulzivní činidlo, kde tato kombinace má synergní účinek za použití nižší dávky každé složky. Jiným předmětem předkládaného vynálezu je příprava kombinovaného přípravku obsahujícího tramadol-hydrochlorid a antikonvulzivní činidlo vybrané ze skupiny zahrnující například topiramat, gabapentin, lamotrigin nebo RWJ-333369; kde tato kombinace má synergní účinek za použití menší dávky každé složky. Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout způsob léčby bolesti a neurologických nebo psychiatrických onemocnění u savců.

Podstata vynálezu

Stručně, předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující kombinaci tramadolu a antikonvulzivního činidla, kde tramadolový materiál a antikonvulzivní činidlo jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty 50% účinné dávky (ED₅₀) , kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 300:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:300.

Provedení farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu zahrnuje kombinaci tramadolu a antikonvulzivního činidla, kde tramadolový materiál a antikonvulzivní činidlo jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅o, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 100:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:100.

Jiným provedením farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu je kombinace tramadolu a antikonvulzivního činidla, kde tramadolový materiál a antikonvulzivní činidlo jsou přítomny v poměru založeném na • · frakci jejich příslušné hodnoty EDso, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 30:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:30.

Jedním příkladem farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu je kombinace tramadolu a antikonvulzivního činidla topiramatu, kde tramadolový materiál a topiramat jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED50, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 20:1.

Jiným příkladem farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu je kombinace tramadolu a antikonvulzivního činidla gabapentinu, kde tramadolový materiál a gabapentin jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty EDso, kde tento poměr je od přibližně 2:1 do přibližně 20:1.

Jedním příkladem farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu je kombinace tramadolu a antikonvulzivního činidla lamotrigin, kde tramadolový materiál a lamotrigin jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED50, kde tento poměr je od přibližně 1:2 do přibližně 1:8.

Dalším příkladem farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu je kombinace tramadolu a antikonvulzivního činidla RWJ-333369, kde tramadolový materiál a RWJ-333369 jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅o, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 20:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:20.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčby bolesti nebo neurologických nebo psychiatrických onemocnění u • 4 • 4 • 4 44 ·4

4444 444·

4444 44 4

44 444 4 4 • 4 4 · 4·· • ·· 44 #44444 savce, který zahrnuje podání terapeuticky účinné dávky farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti nebo neurologických nebo psychiatrických onemocnění obsahujícího kombinaci tramadolu a antikonvulzivního činidla uvedenému savci, kde tramadolový materiál a antikonvulzivní činidlo jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅o, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 300:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:300.

Provedení způsobu předkládaného vynálezu zahrnuje podání terapeuticky účinné dávky farmaceutického prostředku obsahujícího kombinaci tramadolu a antikonvulzivního činidla, kde tramadolový materiál a antikonvulzivní činidlo jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED50, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 100:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:100.

Dalším provedení způsobu podle předkládaného vynálezu zahrnuje podání a terapeuticky účinné dávky farmaceutického prostředku obsahujícího kombinaci tramadolu a antikonvulzivního činidla, kde tramadolový materiál a antikonvulzivní činidlo jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED50, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 30:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:30.

Dalším příkladem způsobu podle předkládaného vynálezu je podání terapeuticky účinné dávky farmaceutického prostředku obsahujícího kombinaci tramadolu a antikonvulzivního činidla topiramatu, kde tramadolový materiál a topiramat jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED50, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 20:1.

Další způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje podání ·· ··

9 9 9

9 9 ·« 99 99 • ♦ ♦ · · • 9 9 9 ··

9 9

9999 terapeuticky účinné dávky farmaceutického prostředku obsahujícího kombinaci tramadolu a antikonvulzivního činidla gabapentinu, kde tramadolový materiál a gabapentin jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅₀, kde tento poměr je od přibližně 2:1 do přibližně 20:1.

Způsob podle předkládaného vynálezu dále zahrnuje podání terapeuticky účinné dávky farmaceutického prostředku obsahujícího kombinaci tramadolu a antikonvulzivního činidla lamotriginu, kde tramadolový materiál a lamotrigin jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅o, kde tento poměr je od přibližně 1:2 do přibližně 1:8.

Způsob podle předkládaného vynálezu také zahrnuje podání terapeuticky účinné dávky farmaceutického prostředku obsahujícího kombinaci tramadolu a antikonvulzivního léku RWJ-333369, kde tramadolový materiál a RWJ-333369 jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty EDso, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 20:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně

1:20.

Popis obrázků na připojených výkresech

Obr. 1 je isobologram ukazující analgetický účinek tramadolhydrochloridu a topiramatu u krys za použití Chungova modelu. Dávka pro každou složku kombinace je vyjádřena jako frakce její hodnoty ED50Obr. 2 je isobologram ukazující analgetický účinek tramadolhydrochloridu a RWJ-333369 u krys za použití Chungova modelu. Dávka pro každou složku kombinace je vyjádřena jako frakce její hodnoty ED50.

• Φ ΦΦ

Φ · · Φ

Φ Φ Φ • Φ φφ • φ φ » ·» φ* • Φ · 4

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ

Obr. 3 jsou křivky dávka-odpověď ukazující antinociceptivní efekt některých kombinací tramadol-hydrochloridu a topiramatu myší za použití myšího modelu horké desky.

Podrobný popis vynálezu

Tramadolovým materiálem je kterýkoliv z (1R,2R nebo 1S,2S)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanolu (tramadolu), jeho N-oxidových derivátů („tramadol-N-oxid) a jeho O-desmethylových derivátů („0desmethyltramadol) nebo jejich směsí. Takovým materiálem jsou také jednotlivé stereoizomery, směsi stereoizomerů, včetně racemátů, farmaceuticky přijatelné soli aminů, jako je hydrochloridová sůl, solváty a polymorfní formy tramadolového materiálu. Tramadol je komerčně dostupný od Grunenthal nebo může být připraven způsobem popsaným v U.S. Patent č.

3652589, který je zde uveden jako odkaz.

Tramadol-N-oxid se připraví reakcí tramadolu ve formě volné baze s oxidačním činidlem, například, peroxidem vodíku (30%), v anorganickém rozpouštědle, jako je, například, methanol nebo isopropanol, s, ale lépe bez, zahřívání. Viz „Reagents For Organic Synthesis, 1, 471, Fieser & Fieser eds., Wiley N.Y; (1987) a B. Kelentey et al., Arzneim.

Forsch., 1957, 7, 594. Při zahřívání trvá reakční doba přibližně 1 hodinu, zatímco bez zahřívání trvá reakce přibližně 3 dny. Po oxidaci směs reaguje s činidlem, například Pt0₂ nebo lépe Pt/C, po dobu jednoho dne, pro odstranění nadbytku peroxidu vodíku. Směs se přefiltruje a potom se provede odpaření filtrátu a zbytek se rekrystalizuje ze směsi organických rozpouštědel, například, methylenchloridu/ethylacetátu.

O-desmethyltramadol se připraví reakcí tramadolu ve * · • 4 ·4

4 4 4

4 ·· 44

4 4 ♦

4 «

4 4

4444 formě volné baze za O-demethylačních reakčních podmínek, například, reakcí se silnou baží, jako je NaOH nebo KOH, thiofenol a diethylenglykol (DEG), za zahřívání při teplotě zpětného toku (Wildes, et al., J. Org. Chem., 1971, 36, 721). Reakce probíhá přibližně po dobu 1 hodiny a potom se reakční směs ochladí a reakce se utlumí vodou. Utlumená směs se okyselí, extrahuje se organickým rozpouštědlem, jako je ethylether, alkalizuje se a potom se extrahuje halogenovaným organickým rozpouštědlem, jako je methylenchlorid. Extrakt se potom suší a rozpouštědlo se odpaří za zisku O-desmethylového produktu, který může být zpracován destilací s krátkou cestou par, přeměněn na příslušnou sůl, například může být zpracován acidifikovaným roztokem (HCl/ethanol) a rekrystalizován ze směsi organických rozpouštědel, například ethanolu/ethyletheru.

Antikonvulzivní léky jsou -podle předkládaného vynálezu - účinné antiepileptické sloučeniny, z nichž některé byly popsány jako sloučeniny použitelné pro léčbu neuropatické bolesti a mezi takové sloučeniny patří, například, topiramat, RWJ-333369, gabapentin, lamotrigin, pregabalin, karbamazepin, fenytoin, fosfenytoin, mefenytoin, ethotoin, kyselina valproová, famotidin, fenobarbital, mefobarbital, metharbital, difenylhydantoin, primidon, ethosuximid, methsuximid, fensuximid-trimethadion, benzodiazepin, fenacemid, acetazolamid, progabid, klonazepam, divalproex sodný, injekce síranu hořečnatého, paramethadion, fenytoin sodný, valproát sodný, clobazam, sulthiam, dilantin, difenylan nebo L-5-hydroxytrytofan, jejich soli, komplexy a směsi.

Antikonvulzivní činidlo topiramat je jedním z 2,3,4,5-bis0-(1-methylethyliden)-β-D-fruktopyranosa-sulfamátů, jejich derivátů nebo jejich směsí. Také jsou zahrnuty jednotlivé stereoizomery, směsi stereoizomerů, včetně racemátů,

4

4« ·« 4* • 4 4 4

4 4« • «4 4 «4 například, různá α a β vazby, t.j. nad a pod rovinou 6-členné kruhové struktury, farmaceuticky přijatelné soli, jako je hydrochloridová sůl, solváty a polymorfní formy topiramátového materiálu. Topiramat je komerčně dostupný od Ortho Pharmaceutical Corporation nebo může být připraven způsobem popsaným v U. S. Patentu c. 4513006, který je zde uveden jako odkaz.

RWJ-333369 je popsán v U.S.Patentu 5698588 jako činidlo použitelné v léčbě onemocnění centrálního nervového systému, zejména jako antikonvulzivní činidlo, antiepileptikum, neuroprotektivní činidlo a centrálně působící svalové relaxans. RWJ-333369 je dále popsán v Chemical Abstracts Service (GAS) Index Name 1,2-ethanediol,

1-(2-chlorofenyl)-, 2-karbamat, (S)- a GAS Registry Number 194085-75-1.

Ve farmaceutickém prostředku podle předkládaného vynálezu může být složka prostředku, která je antikonvulzivním činidlem, jedno z následujících činidel: topiramat, gabapentin, lamotrigin, RWJ-333369, jiné antikonvulzivní činidlo nebo kombinace topiramatu a - bez omezení - jednoho nebo více jiných antikonvulzivních činidel. Farmaceutický prostředek obsahuje kombinaci tramadolu a antikonvulzivního činidla a jako aktivní složku v synergním poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅o, stejně jako způsoby přípravy uvedených prostředků v synergních poměrech.

Ve farmaceutickém prostředku podle předkládaného vynálezu jsou tramadolový materiál a antikonvulzivní činidlo přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅o, kde tento poměr může být různý od přibližně 1:1 do přibližně 300:1 nebo, naopak, od přibližně 1:1 do přibližně 1:300; výhodně od přibližně 1:1 do přibližně 100:1 «4 4·

4 4 4

4

444« 44 44

4* *4 »· • 444 β · 9 ·

4 « * 4 4 4

44 444 4 4 • 4 4 4 »44

4w 44 «4 444« nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:100; a, ještě lépe, od přibližně 1:1 do přibližně 30:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:30, v závislosti na požadovaném výsledku.

Prostředek podle předkládaného vynálezu může obsahovat, například, kombinaci tramadolového materiálu a antikonvulzivního činidla topiramatu, kde tramadolový materiál a topiramat jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅o, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 20:1; výhodně od přibližně 1,5:1 do přibližně 10:1; a, ještě lépe, od přibližně 3:1 do přibližně 5:1. Prostředek podle předkládaného vynálezu může obsahovat, například, kombinaci tramadolu a antikonvulzivního činidla gabapentinu, kde tramadolový materiál a gabapentin jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED50, kde tento poměr je od přibližně 2:1 do přibližně 20:1; a, výhodně, od přibližně 9:1 do přibližně 15:1. Prostředek podle předkládaného vynálezu může dále obsahovat, například, kombinaci tramadolu a antikonvulsivního činidla lamotriginu, kde tramadolový materiál a lamotrigin jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty EDso_ř kde tento poměr je od přibližně 1:2 do přibližně 1:8; a, výhodně, přibližně 1:3. Prostředek podle předkládaného vynálezu může dále obsahovat, například, kombinaci tramadolu a antikonvulsivního činidla RWJ-333369, kde tramadolový materiál a RWJ-333369 jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅₀, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 20:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:20; výhodně od přibližně 1:1 do přibližně 10:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:10; a, ještě lépe, od přibližně 1:1 do přibližně 4:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:4. Prostředky obsahující kombinaci tramadolu a antikonvulzivního léku v těchto poměrech vykazují synergní účinek. Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu obsahuje terapeuticky účinné dávky tramadolu pro léčbu bolesti nebo neurologických nebo psychiatrických onemocnění u ·· • · · · *

4* *

• 444

4 4 • » 144« 4444

9 9 9

t. 44

4 ·

9 9

9999 savce, v kombinaci antikonvulzivním lékem. Výhodně obsahuje prostředek podle předkládaného vynálezu kombinaci tramadolhydrochloridu a antikonvulzivního činidla vybraného ze skupiny zahrnující topiramat, gabapentin, lamotrigin a RWJ333369.

Farmaceutické prostředky obsahující kombinaci tramadolu a antikonvulzivního činidla jako aktivní složku ve směsi mohou být připraveny běžný farmaceutickými technikami přípravy prostředků. Nosiče mohou mít různé formy v závislosti na požadovaném způsobu podání, například intravenosním, orálním nebo parenterálním. Prostředky mohou být také podány ve formě aerosolu. Při přípravě prostředků v orální dávkové formě mohou být použita obvyklá farmaceutická media.

Například, v případě orálních kapalných přípravků (jako jsou suspenze, elixíry a roztoky), se může použít voda, glykoly, oleje, alkoholy, chuťová korigens, konzervační činidla, barviva a podobně. V případě pevných orálních přípravků (jako jsou, například, prášky, kapsle a tablety), se mohou použita jako nosiče škroby, sacharidy, ředidla, granulační činidla, kluzná činidla, pojivá, činidla podporující rozpadavost a podobně. Z důvodu snadného podání jsou tablety a kapsle nejvýhodnějšími orálními dávkovými formami, ve kterých jsou obvykle použity pevné farmaceutické nosiče. Pokud je to žádoucí, mohou být tablety potaženy sacharidovým potahem nebo enterálním potahem, za použití obvyklých technik. Pro parenterální činidla nosič obvykle obsahuje sterilní vodu a další přísady, například pro usnadnění rozpustnosti nebo za účelem konzervace. Také mohou být připraveny injekční suspenze a v takových případech se může použít vhodných kapalných nosičů, suspendačních činidel a podobně. V případě, že se jedna nebo více farmaceuticky aktivních složek přidává do prostředku kombinujícího • « • · • · tramadolový materiál a antikonvulzivní činidlo, tak mohou být tyto složky přidány v množství známém v oboru a aplikovány v dávkách běžných pro takové složky. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu budou obvykle ve formě dávkové jednotky, například tablety, kapsle, prášku, injekce, čajvé lžičky, a podobně, kde tyto jednotky budou obsahovat předem určené dávky aktivních složek v určených poměrech.

Dávková jednotka je vypočtena podle množství aktivní složky, které může být podáno 70 kg člověku v jediné dávce. Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v denní dávce od přibližně 5 mg/den do přibližně 8000 mg/den. Nicméně, je třeba si uvědomit, že přesná terapeuticky účinná dávka aktivní složky se liší podle relativního množství každé použité složky, konkrétního použitého tramadolového materiálu a antikonvulzivního činidla ve výše uvedených synergních poměrech. Jedna dávka farmaceutického prostředku vykazujícího synergní aktivitu může tedy obsahovat terapeuticky účinné množství aktivní složky od přibližně 20 mg do přibližně 400 mg kombinace tramadolu a antikonvulzivního činidla; výhodně, od přibližně 20 mg do přibližně 200 mg; lépe od přibližně 20 mg do přibližně 100 mg; a nejlépe od přibližně 20 mg do přibližně 50 mg. Příkladem je 20 mg farmaceutický prostředek obsahující synergní kombinaci tramadolu a antikonvulzivního činidla topiramatu, kde tramadolový materiál a topiramat jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅₀, kde tento poměr je přibližně 3:1, kde uvedený prostředek obsahuje přibližně 15 mg tramadolu a přibližně 5 mg topiramatu. Dále, pro dosažení zde uvedených výsledků nemusí být tramadolový materiál a antikonvulzivní činidlo obsaženy ve stejném prostředku. Tyto složky mohou být podány samostatně v přibližně stejné době nebo mohou být podány v jedné tabletě. Výhodně mohou být farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu podány v jedné denní dávce, nebo může být celková denní dávka rozdělena do dvou, tří nebo čtyř • · jednotlivých dávek. Optimální terapeuticky účinné dávky jsou snadno určeny odborníkem v oboru a budou se lišit podle konkrétní kombinace tramadolu a antikonvulzivního činidla, množství aktivních složek použitých v synergních poměrech založených na frakci jejich příslušné hodnoty EDso, síle přípravku, způsobu podání a závažnosti léčeného stavu nebo onemocnění. Dále budou terapeuticky účinnou dávku ovlivňovat faktory spojené s konkrétním léčeným subjektem, jako je věk, dietní zvyklosti a doba podání.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčbu bolesti a některých neurologických a psychiatrických onemocnění u savců, kde tato léčba zahrnuje podání prostředků obsahujících kombinaci tramadolu a antikonvulzivního činidla. Odborníci v oboru léčby bolesti u savců vědí, že existují různé typy bolesti. Příklady bolesti u savců jsou centrálně zprostředkovaná bolest, periferní bolest, bolest spojená s poraněním skeletu nebo měkkých tkání, bolest související s progresivním onemocněním a neuropatická bolest, kde všechny tyto typy zahrnují akutní bolest, jako je bolest způsobená akutním poraněním, traumatem nebo chirurgickým zákrokem; chronická bolest, jako je bolest při neuropatiích, diabetická periferní neuropatie, postherpetická neuralgie, trigeminová neuralgie, bolestivé syndromy po iktu nebo histaminová cefalalgie nebo migréna; a bolest při zánětech, jako je bolest při osteoartritidě, revmatoidní artritidě nebo následek onemocnění, akutního poranění nebo traumatu. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také použitelné v léčbě některých neurologických a psychiatrických onemocnění, jako je maniodepresivita, psychosa, post-traumatický stres, sociální fóbie, obsesivně-kompulsivní nemoc, poruchy hybnosti, jako je akathisie, syndrom neklidných nodou, tarditivní dyskinesa nebo centrální třes u neurodegenerativních onemocnění, jako je ischemie (akutní, pozdní, při reoxygenaci) nebo degeneraci buněk centrálního nervového systému při Alzheimerově nemoci, Parkinsonsonově nemoci nebo chirurgickém výkonu, zejména hrudním chirurgickém výkonu; a přesněji, výkonu na srdci nebo při by-passovém chirurgickém výkonu.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady popisují podrobněji prostředek obsahující kombinaci tramadolu a antikonvulzivního činidla a ilustrují, ale nijak neomezují předkládaný vynález.

Obecný způsob: Postup pro testování analgetického účinku prostředku

Postup použitý pro detekci a srovnávání synergního účinku prostředku podle předkládaného vynálezu, pro který existuje dobrá korelace s účinností léčby bolesti u člověka, je postup pro měření analgetického účinku na Chungově modelu (Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel J.W., Chung J.M. a Yaksh T.L., Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J. Neurosci. Meth., 1994, 53, 55-63 a Kim S.H. a Chung J.M., Experimental Model for Periferal Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain_r 1992, 50, 355-363). Analgetický účinek prostředku podle předkládaného vynálezu v Chungově modelu je vyjádřen v % MPE (maximálního možného účinku).

Zvířata

Samci albinických Sprague-Dawley krys, 200 g, bez patogenů, byly zakoupeni od Harlan Industries (Indianapolis, IN) a byly chováni ve 12-hodinovém cyklu světlo/tma (světlo od 06:00 h) v klimatizovaném boxu s podáváním stravy a vody ad libitum.

Chirurgický postup pro měření analgetického účinku • · • ·

Krysy se anestezovaly inhalačním anestetikem isofluranem. Levý lumbální spinální nerv se těsně ligoval na úrovni L5 (40 hedvábný steh) distálně od dorsálního kořenového ganglia přes vznikem nervus ischiadicus, jak je popsáno Kimem a Chungem. Incise se uzavřela a krysy se nechaly zotavit za podmínek popsaných. Tento postup způsobil mechanickou anestesii levé zadní tlapky. Falešná operace se - pokud byla provedena - skládala z obdobného chirurgického výkonu bez konečné ligace spinálního nervu. Mechanická (taktilní) analgesie byla hodnocena měřením tlaku, při kterém postižená tlapka (ipsilaterální k místu poranění nervu) ucukla při gradovaném podnětu (von Freyovi vlákna v rozmez! od 4,0 do

148,1 mN) aplikovaného kolmo na plantární rovinu tlapky (mezi prsty) skrz drátěnou pokusnou klec. Práh ucuknutí tlapky (PWT) se určil sekvenčním zvyšováním a snižováním síly stimulu a analýzou dat pro ucuknutí za použití Dixonova neparametrického testu (Chaplan, et al.). Normální krysy, falešně operované krysy a kontralaterální tlapka krys s ligovaným L5 alespoň 148,1 mN (ekvivalent 15 g) tlaku bez reakce. Krysy s ligovaným míšním nervem odpovídaly již na 4,0 mN (ekvivalent 0,41 g) tlaku na postiženou tlapku. Krysy se zařadily do studie pouze tehdy, když neměly motorickou dysfunci (například, tahání nebo poklesávání tlapky) a jejich PWT byl pod 39,2 mN (ekvivalent 4,0 g).

Příprava dávek tramadolového maetriálu a antikonvulzivního činidla

Dávky byly připraveny ve vehikulu, suspenzi 0,5% hydroxypropylmethylcelulosy v destilované vodě; dávky léku byly vypočteny podle hmotnosti volné baze. Nejprve se připravil roztok tramadolu, vhodný objem tohoto roztoku se přidal k čisté hmotnosti antikonvulzivního činidla za zisku finální suspenze. Dávky léků byly vypočteny podle hmotnosti • 9 9 9 » · · « I · ·· volné baze a použité poměry byly založené na příslušných hodnotách ED50 pro tramadol a antikonvulsivní činidlo. Nutné dávky pro každý poměr byly připraveny samostatně a přípravek byl podán orálně v poměru 10 mg/kg a krysu.

Podání zvířatům

Krysám v Chungově modelu byl orálně podán přípravek obsahující kombinaci tramadol-hydrochloridu (ve formě baze) a antikonvulsivního léku (ve formě baze) nebo přípravek každého činidla samostatně rozpuštěný v destilované vodě nebo rozpuštěný v suspenzi 0,5% hydroxypropylmethylcelulosy v destilované vodě. Objem dávky byl 10 ml/kg.

Krysám byly aplikovány různé dávky tramadol-hydrochloridu samotného, antikonvulzivního činidla samotného, kombinované dávky tramadol-hydrochloridu a antikonvulsivního činidla nebo vehikula, jako je destilovaná voda nebo suspenze 0,5% hydroxypropylmethylcelulosy v destilované vodě.

Analýza analgetického účinku

V určité době po orálním podání tramadol-hydrochloridu samotného, antikonvulzivního činidla samotného, prostředku obsahujícího kombinaci tramadol-hydrochloridu a antikonvulzivního činidla nebo vehikula samotného, se zahájil PWT test. Každá krysa byla použita pro hodnocení pouze jednoho poměru dávek.

Byla provedena analýza možných synergních účinků prostředků ve fixních poměrech (R. J. Tallanda, at al., Life Sci., 1989,45, 947). Tento postup zahrnoval určení celkového množství ve směsi, které je nutné pro vyvolání specifického synergního analgetického účinku při 50% dávky (to znamená EDsoniix nebo Zmix) a příslušného celkového množství, které by • · bylo předpokládáno při prosté aditivitě (EDsoadd nebo Z_add) .

Když bylo pro specifické fixní poměry zjištěno, že Z_mix < Z_add, tak má prostředek synergní analgetický účinek. Obě hodnoty ED50mix a EDsoadd jsou náhodné proměnné. EDsomix byla určena z křivky dávka-odpověd’ pro specifické fixní poměry složek;

EDsoadd byla vypočtena z hodnot ED50 pro jednotlivé léky. Z_mi_Xse potom porovnávala s Z_add pomocí Studentského t-testu.

Interakce mezi tramadol-hydrochloridem a antikonvulzivním činidlem se určila při použití přesných poměrů tramadolhydrochloridu a antikonvulzivního činidla. Více (obvykle 4-6) kódovaných dávek pro každou vybranou kombinaci se testovalo na synergní analgetický účinek za použití pokusu, který umožňoval kompletní randomizaci jednotlivých testovaných dávek.

Příklad Al

Synergní účinek prostředku obsahujícího tramadol/topiramat

Interakce vybraných, přesných poměrů založených na frakci hodnot ED₅o tramadol-hydrochloridu a topiramatu pro každý poměr podaný v Chungově modelu jsou uvedeny v tabulce 1 a jsou ilustrovány isobologramem na obr. 1.

Na obr. 1 je frakce hodnot ED50 pro jednotlivé léky samostatně uvedená na jejich příslušných osách. Například, hodnota ED50 pro tramadol samotný za 2 hodiny po aplikaci byla 94,47 mg/kg a je uvedena na obr. 1 v hodnotě 1. Hodnota ED50 pro topiramat samotný za 2 hodiny po aplikaci byla 98,04 mg/kg a je uvedena na obr. 1 jako hodnota 1. Proto přímka spojující hodnoty ED50 pro dva samostatné léky představuje vypočtenou prostou aditivitu analgetických účinků při různých poměrech.

Proto představují pro každou testovanou kombinaci, body * ·

9 označené písmenem s hvězdičkou (například A*) teoretickou aditivní hodnotu EDso (Z_add) pro konkrétní poměr dávek. Dále, body označené jako A, B a C představují skutečnou, experimentálně určenou frakci hodnot EDso (Z_mix) pro kombinace tramadol-hydrochloridu a topiramatu v poměrech 3:1, 1:1 a 1:3, v příslušném pořadí.

Každá testovaná kombinace fixních poměrů vykazovala signifikantní analgetický synergismus (za použití Student ttestu a hladiny 0,01 v bodech A a B a 0,05 hladiny v bodě C). Synergie je tedy významná (například, poměr Z_add/Zmix pro A*/A byl 4,87 a pro C*/C byl 1,69) a byla pozorována pro různé dávkové poměry.

• ·

Tabulka 1: Data z Chungova modelu pro tramadol/topiramat • · · • · 4

4 4 ·· 4444

Poměry	1 TRAMADOL:TOPfRAMATE	% MPE	ED50 (SEM¹) nebo
hodnot ED50 (tramadol:	kombinace léků i dávka (mg/kg, p.o.) (		hodnota Z (SEM) ve 2 hodinách
topiramah)	Tramadol	To píra mat	Celková .dávka		^trm (SEM)	^add (SEM)
Tramadol samostatně	50 75 100 125 150			3,77 20,62 45,38 74,29 100	94,47 (5,27)²
0.75:0.25	8,86 17/1 35,43 70,85 141,7	3.06 6,13 12,26 24,51 49,02	11,92 23,84 47,68 95,36 190,73	30,54 50,76 90.93 95.53 100	19,6 (5,64)	9536 (4,3)
0.52:0.48	6,13 12,25 24,51 49,02	5,90 11,81 23,62 47,24	12,03 24,06 48,13 96,26	23,84 39,32 68,22 92,70	28,50 (1,83)	96,2 (4,2)
0.25:0.75	1,48 2,95 5,90 11,81 23,62 47/4	4,60 9,19 18,38 36,77 73,53 147,06	6,07 12.14 24,29 48,57 97.15 194,3	4,97 13,82 28,72 34,55 58,85 88,30	57,4 (9,57)	97,15 (5,2)
Topiramate samostatně		25 50 100 250 500		11,54 26,58 56,42 76,51 94,38	98,04 (6,75)²

¹ SEM = standardní odchylka

Představuje hodnotu ED₅₀ pro lék samotný Příklad A2: Synergní účinek prostředku obsahujícího tramadol/gabapentin ·· ·· *· ·* ···· · · · · « 9 ♦ ♦ ·* • * 9 · · · ·

9···4·4· ·· ·· »· ·· ί 9 9 9 » · * » · * ► · · ·» 9999

Interakce vybraných, přesných poměrů založených na frakci hodnot ED₅o tramadol-hydrochloridu a gabapentinu pro každý poměr podaný v Chungově modelu jsou uvedeny v tabulce 2. Kombinace v poměru 9:1 vykazovala signifikantní analgetický synergismus (p < 0,05).

99

Tabulka 2: Data z Chungova modelu pro tramadol/gabapentin tt 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 99 9

9 99 99 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9999 99 99 99 9999

Poměry hodnot ED_5o (tramadol:	TRAMADOL:GABAPENTIN kombinace léků dávka (mg/kg, p.o.)	Data z Chungova modelu	ED₅₀ (SEM¹) nebo hodnota Z (SEM) ve 2 hodinách
gabapentin)	tramadol	gabapentin	Celková dávka	% MPE	Xnix (SEM)³	^add (SEM)³
Tramadol samostatně	50 75 100 125 150			3,77 20,62 45,38 74,29 100	94,47 (5,27)²
0,9:0,1	10,63 21_r26 42,51 85,02 106,28	5,49 10,99 21,97 43,95 54,93	16.12 32.24 64.49 128.97 161.21	8,13 29,46 45,41 65,21 83,80	66,05* (5,30)	127,50 (9,00)
0,50:0,50	2,95 5,90 11,80 23,62 47,24	13,73 27,47 54,94 109,87 219,74	16.68 33.37 66.74 133.49 266.98	0,00 1,19 2,26 4,70 11,62	J>ub- aditivní	266,98
0,1:0,9	9,45	395,50	404.95	16,98	Sub- aditivní 439,50 (	404,95
Gabapentin samostatně		100 250 500 750 1000		7,31 15,62 54,26 67,95 85,34	60,50)²

¹ SEM = standardní odchylka i Představuje hodnotu ED50 pro lék samotný

Stanovení celkového množství směsi, které je nutné pro produkci určeného synergního analgetického účinku na úrovni 50%~dávky (to znamená EDsomix nebo Z_mi_X) a příslušné celkové množství, které by se předpokládalo při prosté aditivitě (EDsoadd nebo Z_add) .

φφ *« ·» ·· ···· ···» * · ♦ « ♦· • φ · · · · • φφφφ··· ·· φ · •φ ·· φ * φ φ • * · φφφ φφφ φφ φφφφ

Příklad Α3: Synergní účinek prostředku obsahujícího tramadol/lamotrigin

Interakce vybraných, přesných poměrů založených na frakci hodnot ED50 tramadol-hydrochloridu a lamotriginu pro každý poměr podaný v Chungově modelu jsou uvedeny v tabulce 3. Kombinace v poměru 1:3 vykazovala signifikantní analgetický synergismus (p < 0,05).

Tabulka 3: Data z Chungova modelu pro tramadol/lamotrigin «4 *4 ·* »* ·♦ ·· «94* 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9

1!Γ

9 9 9 9 9 9 9 9 ·*· 44 · * *4 99 99 9999

Poměry hodnot ED50 (tramadoJ: Jamotrigini	TRAMADOLLAMOTRIGINE kombinace léků \|: I dávka (mg/kg, p.o.)	Λ1____ Data z Chungova modelu % MPE	¹ ED₅o (SEM¹) nebo hodnota Z (SEM) ve 2 hodinách
tramadol	Lamotrigin	telková dávka	Zmix (SEM)³	Zadd (SEM)³
TramadoJ samostatně	50 75 100 125 150			3,77 20,62 45,38 74,29 100	94,47 (5,27)²
0,50:0,50	2,95 5,90 11,80 23,62 47,24	2,36 4,73 9,45 18,88 37J6	5,31 10,63 21,25 42,50 85,00	1,50 6,16 12,17 19,48 54,94	128,08 (76,0)	83,79 (3,35)
0,25:0,75	2,95 5,90 11,81 23,62 47,24	7,08 14,16 28,32 56,65 113,30	10,03 20,07 40,13 80,27 160,53	11,69 26,42 44,05 66,03 78,34	48/44* (2,24)	79,40 (3,10)
0,10:0,90	1,18 2,36 4,72 9,45 18,89	8,50 16.99 33.99 67,98 135,95	9,68 19,35 38,71 77,43 154,84	5,53 12,56 24,69 42,39 51,95	138,6 (17,7)	77,0 (2,91)
Lamotrigin<» «samostatně		25 50 75 125 150 I		5,48 21,95 48,69 75,09 8351	75,53(4,90)²

¹ SEM = standardní odchylka ² Představuje hodnotu EDso pro lék samotný ³ Stanovení celkového množství směsi, které je nutné pro produkci určeného synergniho analgetického ucinku na úrovni 50% dávky (to znamená EDsomix nebo Z_mix) a příslušné celkové množství, které by se předpokládalo při prosté aditivitě (EDsoadd nebo Zadd) .

v 4 »4 · 4 4

4 ♦

4 4

4 * •4 «444

4«

4 4 ”

4 • «

4

4444 ··»· «· «4 · · · • 4 44

4 4«

4 4 4

4*

Příklad A4

Synergní účinek prostředku obsahujícího tramadol/RWJ-333369

Interakce vybraných, přesných poměrů založených na frakci hodnot ED50 tramadol-hydrochloridu a RWJ-333369 pro každý poměr podaný v Chungově modelu jsou uvedeny v tabulce 4 a jsou ilustrovány isobologramem na obr. 2.

Na obr. 2 je frakce hodnot ED50 pro jednotlivé léky samostatně uvedená na jejich příslušných osách. Například, hodnota ED50 pro tramadol samotný za 1 hodinu po aplikaci byla 48,56 mg/kg a je uvedena na obr. 2 v hodnotě 1. Hodnota ED50 pro RWJ-333369 samotný za 1 hodinu po aplikaci byla 77,37 mg/kg a je uvedena na obr. 2 jako hodnota 1. Proto přímka spojující hodnoty ED50 pro dva samostatné léky představuje vypočtenou prostou aditivitu analgetických účinků při různých poměrech.

Proto představují pro každou testovanou kombinaci body označené písmenem s hvězdičkou (například A*) teoretickou aditivní hodnotu ED50 (Z_add) pro konkrétní poměr dávek. Dále, body označené jako A, B a C představují skutečnou, experimentálně určenou frakci hodnot ED50 (Zmi_X) pro kombinace tramadol-hydrochloridu a RWJ-333369 v poměrech 4:1, 1:1 a 1:4, v příslušném pořadí.

Každá testovaná kombinace fixních poměrů vykazovala signifikantní analgetický synergismus (za použití Student ttestu, p < 0,05). Tak byla synergie pozorována pro různé dávkové poměry.

• · • · · ·

Tabulka 4: Data z Chungova modelu pro tramadol/ RWJ-333369

Poměry hodnot ED50'

TRAMADOL:RWJ-333369 kombinace léků

Ár· I ED₅₀ (SEM¹) nebo ý7^taz hodnota Z (SEM)

RWJ-333369 @ 1 hi	Tramadol @ 1 hi	YKP-509 @1tv	Celková s dávka	% MPE	^mix (SEM)³	Zadd (SEM)³
Tramadol samostatně	10 30 60 90 120			16,79 25,70 40,96 73,61 84,05	48,56 (11,12)²
0,81:0,19	11,81 23,62 47,24 94,47	4,36 8_f75 17,50 35,00	16,18 32,37 64J4 129,47	34,93 58,17 82,11 100	25,25 (1,09)	53,54 (6,01)
0,50:0.50	3,04 6,07 12,14 24,28	4,84 9,67 19,34 38,69	7,88 15,74 31,48 62,97	15).31 27,47 45,77 81,96	28,14 (4,04)	62,55 (7,39)
0,20:0,80	0,61 1,21 2,43 4,86 9,71	3,87 7,74 15,48 30,95 61,90	4,48 8,95 17,90 35,81 71,61	10,40 24,77 40,01 58,42 74,13	25,93 (0,615)	72^35 (8,88)
RWJ-333369 C samostatně		30 45 60 75 90		5,57 23,01 30,43 54,54 57,01	77,37 (5,09)²

¹ SEM = standardní odchylka

Představuje hodnotu ED₅₀ pro lék samotný

Stanovení celkového množství směsi, které je nutné pro produkci určeného synergního analgetického účinku na úrovni 50% dávky (to znamená ED_50mix nebo Z_mi_X) a příslušné celkové množství, které by se předpokládalo při prosté aditivitě (EDsoadd nebo Z_add) .

• · • · · ·

Obecný způsob C

Postup pro testování antinociceptivního účinku prostředku

Postup použitý pro detekci a a srovnání synergního účinku prostředku podle předkládaného vynálezu, pro který je dobrá korelace s účinností léčby bolesti u člověka, je postup pro měření antinocicepce za použití myšího modelu horké desky, s malými modifikacemi) (Eddy a Leimbach, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1953, 107, 385-393; a 0'Callaghan a Holtzman, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1975, 192, 497-505). Myši se postaví na zahřátý povrch (48 °C) a měří se doba (sekundy) mezi postavením a trháním, olizováním nebo přitažením zadních tlapek jako doba latence do reakce. Stejný postup se opakuje za různou dobu po podání testovaného léku p.o., v dávce 10 ml/kg.

Testování se provedlo za určitou dobu po podání tramadolhydrochloridu, topiramatu nebo kombinace tramadolhydrochloridu a topiramatu. Každá myš se použila pro hodnocení pouze jednoho poměru dávek. Deska o teplotě 48°C se použila pro výpočet % maximálního možného efektu (% MPE) za použití vzorce:

(doba do dosažení maxima - doba před podáním léku)

---------------------------------------------------_{χ 100} (limitní doba - doba před podáním léku)

Analýza možného synergního účinku při daných poměrech se provedla způsobem popsaným v Tallarida, et at., výše.

Příprava prostředku obsahujícího tramadol-hydrochlorid a topiramat

Dávky byly připraveny ve vehikulu, suspenzi 0,5% hydroxypropylmethylcelulosy v destilované vodě; dávky léku byly vypočteny podle hmotnosti volné baze. Nejprve se • · • · · · ···· připravil roztok tramadolu, vhodný objem tohoto roztoku se přidal k čisté hmotnosti antikonvulzivního činidla za zisku finální suspenze. Dávky léků byly vypočteny podle hmotnosti volné baze. Nutné dávky pro každý poměr byly připraveny samostatně a přípravek byl podán orálně v poměru 10 mg/kg a krysu.

Příklad Bl: Synergní účinky prostředku obsahujícího tramadol/topiramat

Pokus dávka/odpověď se provedl pro tramadol, pro topiramat a pro 3:1 poměr tramadolu:topiramatu. Tramadol sám a v testované kombinaci vykazoval antinociceptivní účinek závislý na dávce (Tabulka 5, obr. 3). Plný antinociceptivní účinek byl pozorován při vyšších dávkách pro tramadol a kombinaci tramadol:topiramat. Při poměru 3:1 poměr vykazovala kombinace tramadolu a topiramatu, podaná orálně, synergii při produkci antinociceptivního účinku v myším testu na horké desce o teplotě 48°C. Tento pokus potvrdil synergii kombinace tramadol:antikonvulzivní činidlo při léčbě bolesti.

• · /

Tabulka 5: Data z myšího modelu horké desky pro tramadol/topiramát

Poměry (Tramadol: Topiramat!)	Tramadol:Topiramat< kombinace léků dávka (mg/kg, p.o.).	I ^% max. možný efekt	ED₆₀ (SEM) v 1,5 hodině
Tramadol	Topiramat	Celková dávka
Tramadol samostatně	10 30 100 300		10 30 100 300	5,83 37,74 86,62 100	35,1^b(1,59)
0/5:0,25	1 3 10 30 100	0,3 1,0 3,3 10.0 333	1,3 4,0 13_r3 40,0 133,3	2,40 33,46 46,82 73,66 100	9.54 (1,42)
Topiramat samostatně		10 30	10 30	0,82 9,71

¹ SEM = standardní odchylka ² Představuje hodnotu ED50 pro lék samotný • · φ φ φ φ · φ φφφ • ΦΦΦΦΦΦΦ φφ ♦ · · · φφφφ

Claims

Patentové nároky

1. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci tramadolu a antikonvulzivního činidla, kde tramadolový materiál a antikonvulsivní činidlo jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅₀, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 300:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:300.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a antikonvulzivní činidlo jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅oz kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 100:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:100.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a antikonvulzivní činidlo jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty EDso, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 30:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:30.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že tramadolový materiál je vybrán ze skupiny zahrnující:

(1 R,2R)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanol, (IS,2S)-2-[(dimethylamino)methyl]-l- (3methoxyfenyl)-cyklohexanol, racemickou směs (lR,2R)-2[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanolu a (15.25) -2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanolu, N-oxidový derivát (IR,2R)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanolu, N-oxidový derivát (15.25) -2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)• · · · · • · ♦ · • · · · • · cyklohexanolu, racemickou směs N-oxidového derivátu (lR,2R)-2[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanolu a Noxidového derivátu (1S,2S)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3methoxyfenyl)-cyklohexanolu, O-desmethylový derivát (lR,2R)-2[(dimethytamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanol, 0desmethylový derivát (1S,2S)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3methoxyfenyl)-cyklohenol, racemickou směs O-desmethylového derivátu (IR,2R)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanolu a O-desmethylového derivátu (lS,2S)-2[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanolu, jejich solváty, polymorfní formy a farmaceuticky přijatelné soli.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4 vyznačující se tím, že tramadolový materiál je tramadol-hydrochlorid.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5 vyznačující se tím, že tramadol-hydrochlorid je ve formě racemické směsi.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 vyznačující se tím, že tramadol-hydrochlorid je enantiomer.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 4 vyznačující se tím, že tramadolový materiál je O-desmethyltramadol.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 vyznačující se tím, že O-desmethyltramadol je ve formě racemické směsi.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 vyznačující se tím, že O-desmethyltramadol je enantiomer.

• · ·· ·♦ ·» ·· ·· • ••9 * · 9 · · · · 9

9 9 99·· ·· · • 9 · · · · · 9 · ···· ·«·· ·· «· ·· 99··
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že antikonvulzivní činidlo je alespoň jedno činidlo vybrané ze skupiny zahrnující topiramat, RWJ-333369, gabapentin, lamotrigin, pregabalin, karbamazepin, fenytoin, fosfenytoin, mefenytoin, ethotoin, kyselina valproová, famotidin, fenobarbital, mephobarbital, metharbital, difenylhydantoin, primidon, ethosuximid, methsuximid, fensuximid, trimethadion, benzodiazepin, fenacemid, acetazolamid, progabid, klonazepam, divalproex sodný, injekční síran horečnatý, paramethadion, fenytoin sodný, natrium-valproát, clonazam, sulthiam, dilantin, difenylan a L5-hydroxytryptofan; a jejich soli, komplexy a směsi.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11 vyznačující se tím, že antikonvulzivní činidlo je topiramat.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a topiramat jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED50, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 20:1.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a topiramat jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅₀, kde tento poměr je od přibližně 1,5:1 do přibližně 10:1.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a topiramat jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅₀, kde tento poměr je od přibližně 3:1 do přibližně 5:1.

·· ·· ·* 44 44 44

4 4 4 * 444 4 4»4·

4 4 4 4 · 4 · 4 ·

4 4·4 44 4·4 4 4

4 4 4444 444

444 4 ΜΗ ·· «· 4· 444 4
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 11 vyznačující se tím, že antikonvulzivní činidlo je gabapentin.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a gabapentin jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty EDsor kde tento poměr je od přibližně 2:1 do přibližně 20:1.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a gabapentin jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅o, kde tento poměr je od přibližně 9:1 do přibližně 15:1.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 11 vyznačující se tím, že antikonvulzivní činidlo je lamotrigin.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a lamotrigin jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty EDso, kde tento poměr je od přibližně 1:2 do přibližně 1:8.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 19 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a lamotrigin jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅o, kde tento poměr je přibližně 1:3.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 11 vyznačující se tím, že antikonvulzivní činidlo je RWJ-333369.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22 • · 4 · · · «· · • 4·· 44 4»· 4 · • 4 »·♦··«' «*·· 9999 99 «· ·· 999 9 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a RWJ-333369 jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty EDsor kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 20:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:20.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 22 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a RWJ-333369 jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty EDso, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 10:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:10.
25. Farmaceutický prostředek podle nároku 22 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a RWJ-333369 jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty EDso, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 4:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:4.
26. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič.
27. Způsob léčby bolesti nebo neurologických nebo psychiatrických onemocnění u savce vyžadujícího léčbu vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinné dávky farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti nebo neurologických nebo psychiatrických onemocnění obsahující kombinaci tramadolu a antikonvulzivního činidla, kde tramadolový materiál a antikonvulzivní činidlo jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED50, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 300:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:300.
28. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a antikonvulzivní činidlo jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅₀, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 100:1 nebo od « φ φφ φφ φφ φφ φφ φφφφ φφφφ φφφφ φ φφφφφ φφ φ φ φ φφφφ φφφ φφφφ φφφφ φ· φ· φφ φφφφ přibližně 1:1 do přibližně 1:100.
29. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a antikonvulzivní činidlo jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty EDso, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 30:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:30.
30. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že tramadolový materiál je vybrán ze skupiny zahrnující:

(IR,2R)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanol, (1S,2S)-2-[(dimethylamino)methylj-1- (3methoxyfenyl)-cyklohexanol, racemickou směs (lR,2R)-2[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanolu a (1S,2S)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanolu, N-oxidový derivát (IR,2R)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanolu, N-oxidový derivát (1S,2S)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanolu, racemickou směs N-oxidového derivátu (lR,2R)-2[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanolu a Noxidového derivátu (1S,2S)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3methoxyfenyl)-cyklohexanolu, O-desmethylový derivát (IR,2R)-2[(dimethytamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanol, 0desmethylový derivát (1S,2S)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3methoxyfenyl)-cyklohenol, racemické směsi O-desmethylového derivátu (IR,2R)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanolu a O-desmethylového derivátu (lS,2S)-2[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanolu, jejich solváty, polymorfní formy a farmaceuticky přijatelné soli.
31. Způsob podle nároku 30 vyznačující se tím, že tramadolový materiál je tramadol-hydrochlorid.
32. Způsob podle nároku 31 vyznačující se tím, ·♦ ·· ·* *« *· ··

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 že tramadol-hydrochlorid je ve formě racemické směsi.
33. Způsob podle nároku 32 vyznačující se tím, že tramadol-hydrochlorid je enantiomer.
34. Způsob podle nároku 30 vyznačující se tím, že tramadolový materiál je O-desmethyltramadol.
35. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že O-desmethyltramadol je ve formě racemické směsi.
36. Způsob podle nároku 35 vyznačující se tím, že O-desmethyltramadol je enantiomer.
37. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že antikonvulzivní činidlo je alespoň jedno činidlo vybrané ze skupiny zahrnující topiramat, RWJ-333369, gabapentin, lamotrigin, pregabalin, karbamazepin, fenytoin, fosfenytoin, mefenytoin, ethotoin, kyselinu valproovou, famotidin, fenobarbital, mephobarbitat, metharbital, difenylhydantoin, primidon, ethosuximid, methsuximid, fensuximid, trimethadion, benzodiazepin, fenacemid, acetazolamid, progabid, klonazepam, divalproex sodný, injekční síran hořečnatý, paramethadion, fenytoin sodný, vaiproat sodný, clobazam, sulthiam, dilantin, difenylan a L-5-hydroxytryptofan; a jejich soli, komplexy a směsi.
38. Způsob podle nároku 37 vyznačující se tím, že antikonvulzivní činidlo je topiramat.
39. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a topiramat jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅₀, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 20:1.
40. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím φφφ • φ · · • φ ·Φ φ φ · φ • · · φ «φ φφ že, kde tramadolový materiál a topiramat jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅₀, kde tento poměr je od přibližně 1.5:1 do přibližně 10:1.
41. Způsob podle nároku 38 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a topiramat jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty EDs₀, kde tento poměr je od přibližně 3:1 do přibližně 5:1.
42. Způsob podle nároku 37 vyznačující se tím, že antikonvulzivní činidlo je gabapentin.
43. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a gabapentin jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅o, kde tento poměr je od přibližně 2:1 do přibližně 20:1.
44. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a gabapentin jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅o, kde tento poměr je od přibližně 9:1 do přibližně 15:1.
45. Způsob podle nároku 37 vyznačující se tím, že antikonvulzivní činidlo je lamotrigin.
46. Způsob podle nároku 45 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a lamotrigin jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅₀, kde tento poměr je od přibližně 1:2 do přibližně 1:8.
47. Způsob podle nároku 45 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a lamotrigin jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅₀, kde tento poměr je přibližně 1:3.
48. Způsob podle nároku 37 vyznačující se tím

4 4

4 4

4444 4444 ♦ 4 »4

4 4 4 4

4 4 4« • 4 4

44 ·

4 4

4444 že antikonvulzivní činidlo je RWJ-333369.
49. Způsob podle nároku 48 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a RWJ-333369 jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED50, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 20:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:20.
50. Způsob podle nároku 48vyznačující se tím, že tramadolový materiál a RWJ-333369 jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty ED₅o, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 10:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:10.
51. Způsob podle nároku 48 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a RWJ-333369 jsou přítomny v poměru založeném na frakci jejich příslušné hodnoty EDso, kde tento poměr je od přibližně 1:1 do přibližně 4:1 nebo od přibližně 1:1 do přibližně 1:4.
52. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že terapeuticky účinná dávka farmaceutického prostředku je od přibližně 5 mg/den do přibližně 8000 mg/den.
53. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a antikonvulzivní činidlo jsou podány samostatně v přibližně stejnou dobu.
54. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že antikonvulzivní činidlo dále zahrnuje alespoň dvě antikonvulzivní činidla podle nároku 13 podaná jednotlivě v přibližně stejnou dobu.
55. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a antikonvulzivní činidlo jsou podané v jediné tabletě.

• to »to eto ·· ♦« ·· c toto · to «« » · to t to t · · to *· ·· · to · ··»·»·· ·♦·· ··«· «t ·· *· to···
56. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že tramadolový materiál a antikonvulzivní činidlo podle nároku 54 jsou podané v jediné tabletě.
57. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tim, že bolestí je bolest vybraná ze skupiny zahrnující centrálně zprostředkovanou bolest, periferně zprostředkovanou bolest, neuropatickou bolest, bolest způsobenou strukturálním poškozením tkáně, bolest způsobenou poraněním měkkých tkání nebo bolest, která je způsobená progresivním onemocněním.
58. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že bolest je vybraná ze skupiny zahrnující akutní bolest, chronickou bolest nebo bolest způsobenou zánětem.
59. Způsob podle nároku 58 vyznačující se tím, že akutní bolest je vybrána ze skupiny zahrnující bolest při akutním poranění, traumatu nebo chirurgickém zákroku.
60. Způsob podle nároku 58 vyznačující se tím, že chronická bolest je vybrána ze skupiny zahrnující bolest při neuropatických onemocnění, diabetické periferní neuropatii, postherpetické neuralgii, trigeminální neuralgii, bolesti po iktu a histaminové cefalgii nebo migréně.
61. Způsob podle nároku 58 vyznačující se tím, že bolest při zánětlivých onemocněních je vybrána ze skupiny zahrnující bolest při osteoartritidě, revmatoidní artritidě nebo následcích onemocnění, akutním poranění nebo traumatu.
62. Způsob podle nároku 27 vyznačuj ícíse tím, že neurologická a psychiatrická onemocnění jsou vybrána ze skupiny zahrnující maniodepresivitu, psychosy, posttraumatický stres, sociální fóbie, obsesivně-kompulsivní nemoc, poruchy hybnosti a neurodegeneraci.

• · »» »·> <« ·« • * 4 · · ♦ · • · · * ♦· • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9999 9999 99 99

99 99 • 9 9 «

9 · * • · «

9 9 9

99 9999
63. Způsob podle nároku 62 vyznačuj ící se tím, že porucha hybnosti je vybrána ze skupiny zahrnující akathisii, syndrom neklidných nohou, tarditivní dyskinesu nebo centrální třes.
64. Způsob podle nároku 2vyznačující se tím, že neurodegenerativní onemocnění je vybráno ze skupiny zahrnující neurodegeneraci při akutní ischemii, pozdní ischemii, ischemii při zotavení nebo degenerace buněk centrálního nervového systému při Alzheimerově nemoci, Parkinsonsonově nemoci nebo chirurgickém výkonu.
65. Způsob podle nároku 64 vyznačující se tím, že chirurgickým výkonem je chirurgický výkon při otevřeném hrudníku.
66. Způsob podle nároku 64 vyznačující se tím, že chirurgickým výkonem při otevřeném hrudníku je otevřený výkon na srdci nebo by-passový chirurgický výkon.

1/3