MXPA02001820A

MXPA02001820A - Composicion que comprende un material de tramadol y un farmaco anticonvulsivo.

Info

Publication number: MXPA02001820A
Application number: MXPA02001820A
Authority: MX
Inventors: Ellen E Codd
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 1999-08-20
Filing date: 2000-08-09
Publication date: 2003-07-14
Also published as: US6562865B1; IL148019A; ZA200201403B; NO20020728L; IL148019A0; BG106420A; CO5190667A1; CR6593A; JP2003507421A; UA75868C2; NO20020728D0; DE60016602T2; SK286621B6; HUP0203198A2; KR100758609B1; EA006598B1; BRPI0013439B8; CN1198651C; EP1210118B1; HUP0203198A3

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una combinación de un material tramadol y un fármaco anticonvulsivo y para el uso farmacológico de la composición en el tratamiento de condiciones de dolor y desórdenes neurológicos o psiquiátricos;la composición produce un producto de combinación con propiedades mejoradas, que requiere menos cantidad de cada ingrediente y produce un efecto sinérgi

Description

COMPOSICION QUE COMPRENDE UN MATERIAL DE TRAMADOL Y UN FARMACO ANTICONVULSIVO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a una composición farmacéutica útil en el tratamiento de dolor. Más particularmente, esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una combinación de un material tramadol y un fármaco anticonvulsivo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION A lo largo de esta descripción, se citan varias publicaciones y se incorporan en este documento por referencia para describir de manera más completa el estado del arte al que pertenece esta invención. La patente EUA no 3,652,589 muestra una clase de ésteres fenólicos de cicloalcanol sustituido analgésico con un grupo amino básico en el anillo cicloalquilo. El compuesto ( R,2R o 1S,2S)-2-[dimetilamino)metil]-1-(3metoxifenil)ciclohexanol, comúnmente conocido como tramadol, se describe de manera específica en este documento. Una serie de documentos pertenecientes a los estudios farmacológicos, toxicológicos y clínicos de tramadol se encuentran en Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1 ), 1 14. El tramadol produce su efecto analgésico a través de un mecanismo que no es ni completamente opioide ni no opioide (Driessen, et al., Arch. Pharmacol., 1990, 341 , R104). Los abstractos del VI Congreso Mundial sobre el Dolor, Abril 1-6 (1990), muestra que el clorhidrato de tramadol es un analgésico opioide agonista puro oralmente activo. Sin embargo, la experiencia clínica indica que el tramadol carece de muchos de los efectos colaterales típicos de los agonistas opioides, por ejemplo, depresión respiratoria (W. Vogel et al., Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1 ), 183) constipación (I. Arend et al., Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1 ), 199), tolerancia (L. Flohe et al., Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1 ), 213) y posibilidad de abuso (T. Yanagita, Arzneim. Forsch., (Drug Res.), 1978, 28(1 ), 158). Cuando se suministra en una dosis de 50 mg por inyección i.v. rápida, el tramadol puede producir ciertos efectos colaterales únicos del tramadol que incluyen accesos de calor y sudoraciones. A pesar de estos efectos colaterales, la combinación atípica del tramadol de actividad opioide y no opioide hace del tramadol un fármaco único. Actualmente el tramadol se encuentra en el mercado como un analgésico. Durante muchos años los opioides se han utilizado como analgésicos para tratar dolor severo. Sin embargo, producen efectos colaterales indeseados y, como resultado de esto, no siempre se pueden suministrar repetitivamente o en dosis altas. Los problemas de los efectos colaterales están bien documentados en la literatura. Véase, por ejemplo, T. Reisine y G. Pasternak en "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9na. Edición; Hardman et al.; McGraw-Hill, New York, 1996; Capítulo 23; páginas 521-555 en donde se describe que la morfina y sus congéneres, por ejemplo, codeína, hidrocodona y oxicodona son analgésicos agonistas de opio que muestran efectos colaterales tales como depresión respiratoria, constipación, tolerancia y posibilidad de abuso. Para reducir los problemas de los efectos colaterales de los opios, los opios se han combinado con otros fármacos, incluyendo agentes analgésicos no opioides, lo cual reduce la cantidad opioide necesaria para producir un grado equivalente de analgesia. Se ha estipulado que algunos de estos productos de combinación también tienen la ventaja de requerir una cantidad menor de cada ingrediente al mismo tiempo que producen un efecto analgésico sinérgico. Las composiciones que incluyen combinaciones de analgésicos opioides con fármacos que no sean analgésicos muestran una variedad de efectos, es decir, subaditivo (inhibitorio) aditivo o superaditito (A. Takemori, Annals New York Acad. Sci., 1976, 281 , 262). Una combinación de morfina y metadona, otro analgésico opioide, muestra un efecto aditivo (R. Taber, et al., J. Pharm. Exp.. Thera., 1969, 169(1 ), 29). La patente EUA no. 4,571 ,400 describe que la combinación de dihidrocodeina, un analgésico opioide, y ibuprofen, un analgésico no opioide, provee efectos superadititos cuando los componentes están dentro de ciertos radios. Véase también, las patentes EUA nos. 4,587,252 y 4,569,937 que describen otras combinaciones opioides de ibuprofen. Se ha reportado una analgesia superaditita con una mezcla 1 :125 de butorfanoLacetaminofen (un analgésico opioide combinado con un analgésico no opioide) mientras que una mezcla 1 :10 no mostró ninguna analgesia superaditita estadísticamente importante (A. Pircio, et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 1978, 235, 1 16) Como un analgésico, el tramadol se ha combinado con fármacos analgésicos opioides y no opioides. Dichas composiciones han mostrado efectos sinérgicos en el tratamiento del dolor mientras se utiliza menos de cada ingrediente para producir un grado equivalente de analgesia. Específicamente, la patente EUA no. 5,516,803 describe la composición de tramadol y un NSAID, particularmente ibuprofen. La patente EUA no. 5,468,744 describe el tramadol más cualquiera de los oxicodona, codeína o hidrocodona y la patente EUA no. 5,336,691 describe el tramado en combinación con acetaminofen. Como una clase, los fármacos anticonvulsivos no son conocidos como útiles en el tratamiento del dolor. Sin embargo, ciertos fármacos anticonvulsivos se han encontrado útiles en el tratamiento del dolor neuropático. La patente EUA no. 4,513,006 describe una clase de fármacos anticonvulsiones incluyendo los sulfamatos 2,3,4,5-bis-0-(1 -metiletilideno)-p-D-fructopiranosa conocidos como topiramato. La patente EUA no. 5,760,007, que se incorpora en este documento por referencia, además describe al topiramato como útil para el tratamiento de dolo neuropático. Además, los fármacos anticonvulsivos se han combinado con bloqueadores no tóxicos para el receptor N-metil-d-aspartame (NMDA). Dichas composiciones se han descrito como útiles en el tratamiento de dolor neuropático. Por ejemplo, WO 98/07447 describe de manera más amplia la compinación de una cantidad calmante de dolor neuropático de un fármaco anticonvulsivo, incluyendo gabapentina, lamotrigina, ácido valproico, tiporomato, famotidina, fenobarbital, difenilhidantoina, fenitoina, mefenitoina, etotoina, mefobarbital, primidona, carbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida, trimetadiona, benzodiazepina, fenacemida, acetazolamida, progabida, clonazepam, divalproex sodio, inyección de sulfato de magnesio, metarbital, parametadiona, fenitoina sodio, valproato sodio, clobazam, sultiame, dilantin, difenilan o L-5-hidroxitritofan y una cantidad potente de anticonvulsivo de un bloqueador no tóxico para el receptor NMDA. Esta referencia, sin embargo, no enseña la composición sinérgica de la presente invención. Los fármacos anticonvulsivos combinados con NSAIDS o analgésicos narcóticos también se han descrito como útiles en el tratamiento del dolor. WO 99/12537 describe una composición de los compuestos anticonvulsivos gabapentina o pregabalina en combinación con el naproxen NSAID o con analgésicos narcóticos. Se han sugerido las combinaciones de anticonvulsivos y otros fármacos con analgésicos opioides (Donnadieu, S., et al., Pain Relief, Presse Medícale, 1998, 27/39, 2062-2069). Estas referencias, sin embargo, tampoco enseñan la composición sinérgica de la presente invención. Hasta ahora, ninguna referencia ha descrito una composición farmacéutica que comprenda una combinación del tramadol analgésico que actúa de manera central y un fármaco anticonvulsivo demostrando que dicha composición tiene un efecto sinérgico mientras se utiliza menos cantidad de cada ingrediente para condiciones de tratamiento de dolor y desórdenes neurológicos o psiquiátricos en mamíferos. Por lo tanto, uno de los objetivos de la presente invención es producir un producto de combinación con un material tramadol con propiedades mejoradas. Otro de los objetivos de la presente invención es producir un producto de combinación con un material tramadol y un fármaco anticonvulsivo en donde la combinación tiene un efecto sinérgico mientras se utiliza menos cantidad de cada ingrediente. Otro de los objetivos de la presente invención es producir un producto de combinación con clorhidrato de tramadol y un fármaco anticonvulsivo seleccionado de, pero no limitado a, topiramato, gabapentina, lamotrigina o RWJ-333369; en donde la combinación tiene un efecto sinérgico mientras se utiliza menos cantidad de cada ingrediente. Otro objetivo de la presente invención es proveer un método para condiciones de tratamiento de dolor y desórdenes neurológicos y psiquiátricos en mamíferos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Brevemente, de acuerdo con la presente invención, se ha proporcionado una composición farmacéutica que comprende una combinación de material tramadol y un fármaco anticonvulsivo, en donde el material tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en un radio basado en una fracción de sus respectivos 50% valores efectivos de dosis (ED50), cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 300:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :300. Una modalidad de la composición farmacéutica de la presente invención comprende una combinación de un material tramadol y un fármaco anticonvulsivo, en donde el material tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en un radio basado en una fracción de sus respectivos valores ED50, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 100:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :100. Otra modalidad de la composición farmacéutica de la presente invención comprende una combinación de un material tramadol y un fármaco anticonvulsivo, en donde el material de tramado y el fármaco anticonvulsivo están presentes en un radio basado en una fracción de sus respectivos valores ED50, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 30:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :30. La composición farmacéutica de la presente invención está ejemplificada por una combinación de un material tramadol y el fármaco anticonvulsivo topiramato, en donde el material tramadol y topiramato están presentes en un radio basado en una fracción de sus respectivos valores ED50> cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 20:1. La composición farmacéutica de la presente invención también está ejemplificada por una combinación de un material tramadol y el fármaco anticonvulsivo gabapentina, en donde el material tramadol y gabapentina están presentes en un radio basado en una fracción de sus respectivos valores ED50, cuyo radio es de alrededor de 2:1 a aproximadamente 20:1. La composición farmacéutica de la presente invención está todavía más ejemplificada por una combinación de un material tramadol y el fármaco anticonvulsivo lamotrigina, en donde el material tramadol y lamotrigina están presentes en un radio basado en una fracción de sus respectivos valores ED5o, cuyo radio es de alrededor de 1 :2 a aproximadamente 1 :8. La composición farmacéutica de la presente invención está todavía mucho más ejemplificada por una combinación de un material tramadol y el fármaco anticonvulsivo RWJ-333369, en donde el material tramadol y RWJ-33369 están presentes en un radio basado en una fracción de sus respectivos valores EDso, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 20:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :20. La presente invención también provee un método para tratar una condición de dolor o un desorden neurológico o psiquiátrico en un mamífero que así lo requiera, dicho método comprende suministrar al mamífero una dosis terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica para tratar la condición de dolor o el desorden neurológico o psiquiátrico que comprende una combinación de un material tramadol y un fármaco anticonvulsivo, en donde el material tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en un radio basado en una fracción de sus respectivos valores ED50, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 300:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :300. Una modalidad del método de la presente invención comprende suministrar una dosis terapéuticamente efectiva y una composición farmacéutica que comprende una combinación de un material tramadol y un fármaco anticonvulsivo, en donde el material tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en un radio basado en una fracción de sus respectivos valores ED50> cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 100:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :100. Otra modalidad del método de la presente invención comprende suministrar una dosis terapéuticamente efectiva y una composición farmacéutica que comprende una combinación de un material tramadol y un fármaco anticonvulsivo, en donde el material tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en un radio basado en una fracción de sus respectivos valores ED50, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 30:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :30. El método de la presente invención se ejemplifica por la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica que comprende una combinación de un material tramadol y el fármaco anticonvulsivo topiramato, en donde el material tramadol y topiramato están presentes en un radio basado en una fracción de sus respectivos valores ED50, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 20:1 El método de la presente invención también se ejemplifica por la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica que comprende una combinación de un material tramadol y el fármaco anticonvulsivo gabapentina, en donde el material tramadol y gabapentina están presentes en un radio basado en una fracción de sus respectivos valores ED5o, cuyo radio es de alrededor de 2:1 a aproximadamente 20:1 El método de la presente invención todavía se ejemplifica más por la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica que comprende una combinación de un material tramadol y el fármaco anticonvulsivo lamotrigina, en donde el material tramadol y lamotrigina están presentes en un radio basado en una fracción de sus respectivos valores ED50, cuyo radio es de alrededor de 1 :2 a aproximadamente 1 :8 El método de la presente invención se ejemplifica todavía más por la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica que comprende una combinación de un material tramadol y el fármaco anticonvulsivo RWJ-333369, en donde el material tramadol y RWJ-33369 están presentes en un radio basado en una fracción de sus respectivos valores ED50, cuyo radio es de alrededor de 1. a aproximadamente 20:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :20.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un isobolograma que muestra el efecto antialodínico de ciertas combinaciones de clorhidrato de tramadol y topiramato en ratas utilizando el modelo Cheng. El nivel de dosis para cada componente de cada combinación se expresa como la fracción de su valor ED50. La figura 2 es un isobolograma que muestra el efecto antialodínico de ciertas combinaciones de clorhidrato de tramadol y RWJ-333369 en ratas utilizando el modelo Cheng. El nivel de dosis para cada componente de cada combinación se expresa como la fracción de su valor ED50. La figura 3 son curvas de respuesta de dosis que muestran el efecto antinociceptivo de ciertas combinaciones de clorhidrato de tramadol y topiramato en ratón utilizando el Modelo de Placa Caliente en Ratones DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El material tramadol es cualquiera de ( R,2R o 1 S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1 -(3-metoxifenil)-ciclohexanol(tramadol), su derivado N-oxido ("tramadol N-oxido"), y su derivado O-desmetil ("O-desmetil tramadol") o mezclas de los mismos. También incluye los estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros, incluyendo los racematos, sales de las aminas farmacéuticamente aceptables, tales como la sal de clorhidrato, solventes y polimorfos del material tramadol. El tramadol está disponible en el mercado en Grunenthal o probablemente elaborado por medio del proceso descrito en la patente EUA no. 3,652,589, que se incorpora en este documento por referencia. El N-óxido de tramadol se prepara tratando el tramadol como una base libre con un agente oxidante, por ejemplo, peróxido de hidrógeno (30%), en un solvente orgánico, por ejemplo, metanol o isopropanol, con calentador, pero de preferencia sin calentador. Véase, "Reagents For Oranic síntesis", 1 ,471 , Fieser & Fieser eds., Wiley N.Y; (1987) y B. Kelentey et al., Arzneim. Forsch., 1957, 7, 594. Con calentador, la reacción toma alrededor de 1 hora, mientras que sin calentador la reacción toma alrededor de 3 días. Siguiendo la oxidación, la mezcla se trata con un agente, por ejemplo, PtC«2 o preferentemente Pt/C, por alrededor de un día, para destruir el exceso de peróxido de hidrógeno. La mezcla se filtra, seguida por la evaporación del filtrado y posteriormente el residuo se recristaliza de una mezcla de solvente orgánico, por ejemplo, clohidrato de metileno/ acetato de etilo. El O-desmetil tramadol se prepara tratando el tramadol como una base libre bajo condiciones de reacción O-demetilizadas, por ejemplo, haciéndolo reaccionar con una base fuerte tales como NaOH o KOH, triofenol y dietilenglicol (DEG) con calentador para reflujo (Wildes, et al., J. Org. Chem., 1971 , 36, 721 ). La reacción toma alrededor de 1 hora, seguida por el enfriamiento y posteriormente el sumergimiento en agua de la mezcla de reacción. La mezcla sumergida se acidifica, destila con un solvente orgánico tales como el éter etílico, se basifica y posteriormente se destila con un solvente orgánico halogenado tales como el cloruro de metileno. El extracto posteriormente se seca y el solvente se evapora para dejar únicamente el producto O-desmetilo, que posteriormente puede destilarse por ruta corta, convertido a su sal correspondiente, por ejemplo, tratado con una solución acidificada (HCI/etanol), y recristalizado de una mezcla de solvente orgánico, por ejemplo, éter etílico/etanol. Los fármacos anticonvulsivos, de acuerdo con el panorama de la presente invención, son compuestos antiepilépticos efectivos algunos de los cuales han sido descritos como útiles para el tratamiento de dolor neuropático e incluyen, sin limitación, tiporomato, RWJ-333369, gabapentina, lamotrigina, pregabalin, carbamazepina fenitoina, fosfenitoina, mefenitoina, etotoina, ácido valproico, famotidina, fenobarbital, mefobarbital, metarbital, difenilhidantoina, primidona, etosuximida, metsuximida, fensuximida, trimetadiona, benzodiazepina, fenacemida, acetazolamida, progabida, clonazepam, divalproex sodium, inyección de sulfato de magnesio, parametadiona, fenitoina sodio, valproato sodio, clobazam, sultiame, dilantin, difenilan o L-5-hidroxitritofan, sales de los mismos, complejos de los mismos y mezclas de cualquiera de los antes mencionados. El fármaco anticonvulsivo topiramato es cualquiera de los sulfamatos 2,3,4,5-bis-0-(1-met¡letil¡deno)^-D-fructop¡ranosa, sus derivados o mezclas de los mismos. También incluye los estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, incluyendo racematos de los mismos, por ejemplo, las ligaduras a y ß, es decir, arriba y abajo del plano de las sales farmacéuticamente aceptables de la estructura de anillo de 6 miembros, tales como las sales de clorhidrato, solventes y polimorfos del material de topiramato. El topiramato se encuentra disponible en el mercado en Ortho Pharmaceutical Corporation o puede realizarse por medio del proceso descrito en la patente EUA no. 4,513,006, que se incorpora en este documento por referencia. El RWJ-333369 se describe en la patente EUA 5,698,588 y se describe como útil en el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central, especialmente como anticonvulsivos, antiepilépticos, agentes neuroprotectores y relajantes de músculos que actúan centralmente. El RWJ-333369 se describe de manera más detallada en el Chemical Abstracts Service (CAS) Nombre de Indice 1 ,2-etanediol, 1-(2-clorofenil)-, 2-carbomato, (S)- y Número de Registro CAS 194085-75-1. En la composición farmacéutica de la presente invención, la porción de la composición que es un fármaco anticonvulsivo puede ser topiramato, gabapentina, lamotrigina, RWJ-333369, otro fármaco anticonvulsivo o una combinación de topiramato y, sin limitación, uno o más de otros fármacos anticonvulsivos. Se intenta que también se incluya dentro de la presente invención una composición farmacéutica que comprende la combinación de un material tramadol y un fármaco anticonvulsivo como los ingredientes activos en radios sinérgicos basados en una fracción de sus valores ED50 respectivos al igual que métodos de preparación de la composición instantánea en radios sinérgicos. En una composición farmacéutica de la presente invención, un material tramadol y un fármaco anticonvulsivo están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos cuyo radio puede variar de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 300:1 o, reversiblemente, de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :100; y más preferentemente, de alrededor de 100:1 a aproximadamente 30:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :30, dependiendo del resultado deseado. Una composición instantánea puede comprender, por ejemplo, una combinación de un material tramadol y el fármaco anticonvulsivo tiporomato, en donde el material tramadol y topiramato están presentes en un radio basado en la fracción de sus valores ED5o respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 20:1 ; preferentemente, de alrededor de 1.5:1 a aproximadamente 10:1 , y más preferentemente, de alrededor de 3:1 a aproximadamente 5:1. Una composición instantánea también puede comprender una combinación de un material tramadol y el fármaco anticonvulsivo gabapentina, en donde el material tramadol y gabapentina están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 2:1 a aproximadamente 20:1 ; y más preferentemente de alrededor de 9:1 a aproximadamente 15:1. Una composición instantánea puede además comprender una combinación de un material tramadol y el fármaco anticonvulsivo lamotrigina, en donde el material tramado y lamotrigina están presentes en un radio basado en la fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1 :2 a aproximadamente 1 :8; y, preferentemente, alrededor de 1 :3. Una composición instantánea puede comprender aún más, por ejemplo, una combinación de un material tramadol y el fármaco anticonvulsivo RWJ-333369, en donde el material tramadol y RWJ-333369 están presentes en un radio basado en la fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 20:1 ; preferentemente, de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 10:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :10; y más preferentemente, de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 4:1 , o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :4. Las composiciones que comprenden una combinación de un material tramadol y un fármaco anticonvulsivo de acuerdo con la presente invención comprende una dosis terapéuticamente efectiva de un material tramadol para el tratamiento de una condición de dolor o un desorden neurológico o psiquiátrico en un mamífero que así lo requiera en combinación con un fármaco aticonvulsivo. Preferentemente, la composición instantánea comprende una combinación de clorhidrato de tramadol y un fármaco anticonvulsivo seleccionado de topiramato, gabapentina, lamotrigina o RWJ-333369. Las composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de un material tramadol y el fármaco anticonvulsivo como los ingredientes activos en una mezcla estrecha con un agente farmacéutico se pueden preparar de acuerdo con técnicas de compuestos farmacéuticos convencionales. El agente puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para el suministro, por ejemplo, intravenosa, oral o parenteral. La composición también puede suministrarse por medio de un aerosol. Al preparar las composiciones en una forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de las medias farmacéuticas usuales. Por ejemplo, en el caso de preparaciones orales líquidas (tal como suspensiones, elixires y solución) se puede utilizar agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, preservativos, agentes colorantes y similares. En el caso de preparaciones sólidas orales (tal como, por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas), se pueden utilizar agentes tales como féculas, azúcares, diluyentes, agentes granulados, lubricantes, sustancias aglutinantes, agentes de desintegración y similares. Debido a su facilidad de suministro, las tabletas y las cápsulas representan la forma de unidad de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean agentes farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas de azúcar o de manera entérica por medio de técnicas estándar. Para los parenterales, el agente generalmente comprenderá agua esterilizada, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad o para propósitos de preservación. Las suspensiones inyectables también se pueden preparar, en cuyo caso se pueden emplear agentes líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En el caso donde uno o más componentes farmacéuticamente activos se agregan a la composición combinando un material tramadol y un fármaco anticonvulsivo, esos componentes se pueden agregar en cantidades conocidas en el arte y puede suministrarse en dosificaciones convencionales para dichos componentes. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención generalmente estarán en la forma de una unidad de dosificación, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, en donde los radios antes mencionados determinan la cantidad preferida de cada uno de los ingredientes activos que se contendrán en la misma. La unidad de dosificación se calcula con base en la cantidad de ingrediente activo que puede suministrarse a una persona de 70kg en una sola dosis. Una composición farmacéutica instantánea puede suministrarse en una dosis diaria de alrededor de 5mg/día a aproximadamente 8000mg/día. Sin embargo, se apreciará que la dosis terapéuticamente efectiva precisa de los ingredientes activos variará dependiendo de la cantidad relativa de cada componente activo que se utiliza, del material tramadol particular y del fármaco anticonvulsivo y también de los radios sinérgicos antes mencionados. Una sola dosis de una formulación de una composición farmacéutica que demuestra actividad sinérgica puede contener una dosis terapéuticamente efectiva de ingrediente activo de alrededor de 20 mg a aproximadamente 400 mg de una combinación de un material tramadol y un fármaco anticonvulsivo; preferentemente, de alrededor de 20 mg a aproximadamente 200 mg; más preferentemente, de alrededor de 20 mg a aproximadamente 100mg; y más preferentemente, de alrededor de 20 mg a aproximadamente 50 mg. De esta manera, por ejemplo, una formulación de 20 mg de una composición farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de un material tramadol y el fármaco anticonvulsivo topiramato, en donde el material tramadol y topiramato están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 3:1 contendrá alrededor de 15 mg de un material tramadol y alrededor de 5 mg de topiramato. Además, el material tramadol y un fármaco anticonvulsivo no necesitan estar presentes en la misma formulación para lograr los resultados aquí descritos. Pueden suministrarse individualmente a aproximadamente el mismo tiempo o en una sola tableta. Ventajosamente, una composición farmacéutica de la presente invención puede suministrarse en una sola dosis diaria o la dosis diaria total puede suministrarse en dosis divididas, de dos, tres o cuatro veces al día. Aquellos hábiles en el arte pueden determinar las dosis terapéuticamente efectivas óptimas que se suministrarán, variarán con la combinación particular de un material tramadol y un fármaco anticonvulsivo utilizado, la cantidad de ingredientes activos utilizados en un radio sinérgico basado en una fracción de sus valores ED5o respectivos, la fuerza de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición o desorden tratado. Además, los factores asociados con la persona que está siendo tratada, incluyendo la edad, peso, dieta y tiempo de suministro, darán como resultado la necesidad de ajusfar la dosis a un nivel terapéuticamente efectivo apropiado. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para tratar condiciones de dolor y ciertos desórdenes neurológicos y psiquiátricos en mamíferos por medio del suministro de una composición que comprende una combinación de un material tramadol y un fármaco anticonvulsivo. Aquellos hábiles en el arte del tratamiento de dolor en mamíferos saben que los tipos de dolor experimentado por los mamíferos son variados. Ejemplos de condiciones de dolor en mamíferos incluyen, pero no están limitados a, dolor centralmente mediado, dolor periféricamente mediado, dolor relacionado con daño de tejido leve o estructural, dolor relacionado con enfermedad progresiva y estados de dolor neuropáticos, los cuales pueden incluir dolor agudo tal como el causado por lesión, trauma o intervención quirúrgica; dolor crónico tal como el causado por condiciones neuropáticas, neuropatía periférica diabética, neuralgia posterpética, neuralgia trigeminal, síndromes de dolor post-apoplejía o dolor de cabeza recurrente o migrañas; y dolor de condición inflamatoria tal como el causado por osteoartritis, artritis reumatoide o como secuela de una enfermedad, lesión grave o trauma. La composición de la presente invención también es útil en el tratamiento de ciertos desórdenes neurológicos y psiquiátricos incluyendo, pero no limitada a, desorden bipolar, psicosis, desorden de tensión post-traumático, fobia social, desorden obsesivo compulsivo; desórdenes de movimiento tales como acatisia, síndrome de piernas cansadas, disquinesia tardía o temblor central; neurodegeneración en enfermedades tales como isquemias (aguda, retardada, recuperada) o degeneración de las células del sistema nervioso debido a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o intervenciones quirúrgicas; particularmente, intervención quirúrgica a pecho abierto; y, más particularmente, intervención quirúrgica a corazón abierto o de cirugía de by-pass.

EJEMPLOS EXPERIMENTALES Los siguientes ejemplos experimentales describen la composición que comprende una combinación de un matererial de tramadol y un fármaco anticonvulsivo en mayor particularidad y tienen la intención de ser una manera de ilustrar sin limitar la invención.

METODO GENERAL A Procedimiento para prueba del efecto antialodínico de la composición El procedimiento utilizado para detectar y comparar el efecto sinérgico de la composición de la presente invención para la que existe una buena correlación con la eficiencia humana para el tratamiento de dolor es el procedimiento para la medición de alodinia encontrada en el Modelo Cheng (Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel J.W., Cheng J.M. y Yaksh T.L, Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw, J. Neurosa. Meth., 1994, 53, 55-63 y Kim S.H. y Cheng J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355-363). El efecto antialodínico de la composición de la presente invención en el Modelo Cheng se expresa en % MPE (Máximo Efecto Posible por sus siglas en inglés) Animales Las ratas Sprague-Dawley machos albinos libres de patógenos, 200 g, se compraron a la industria Harían Industries (Indianápolis, IN) y se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (luces encendidas a las 06:00 horas) en una habitación con clima controlado con comida y agua disponible ad limitum Procedimiento quirúrgico y medición de alodinia Se anestesió a las ratas con anestesia de isoflurano por inhalación. El nervio espinal lumbar izquierdo al nivel de L5 se ligó de manera apretada (sutura de seda 4-0) distal al ganglio de raíz dorsal y antes de la entrada al nervio ciático, tal como lo describe Kim y Cheng. Las incisiones se cerraron y se permitió a las ratas recuperase bajo las condiciones descritas anteriormente. Este procedimiento dio como resultado alodinia mecánica en la pata trasera. La falsa operación, cuando se realizó, consistió de un procedimento quirúrgico similar que careció únicamente de la ligadura del nervio espinal. La alodinia mecánica (táctil) se logró al registrar la presión a la que la pata afectada (homolateral al sitio del daño de nervio) se retiró del estímulo graduado (filamentos von Frey en una escala de 4.0 a 148.1 mN) aplicado perpendicularmente a la superficie plantar de la pata (entre las plantas de los pies) a través de cajas de malla. Un umbral de retiro de pata (PWT por sus siglas en inglés) se determinó aumentando y disminuyendo subsecuentemente la fuerza de los estímulos y analizando los datos de retiro utilizando una prueba no paramétrica Dixon (Chaplan, et al). Las ratas normales, ratas operadas de manera falsa, y la garra contralateral de las ratas ligadas L5 soportan al menos 148.1 mN (equivalente a 15 g) de presión sin responder. Las ratas ligadas del nervio espinal responden a una cantidad tan pequeña como 4.0 mN (equivalente a 0.41 g) de presión sobre la pata afectada. Las ratas se incluyeron en el estudio únicamente si no mostraban disfunción motriz (por ejemplo, arrastre o caída de pata) y su PWT estaba por debajo de 39.2 mN (equivalente a 4.0 g) Preparación de la dosis de composición de un material tramadol v un fármaco anticonvulsivo Todos los materiales de dosificación se prepararon en el vehículo, una suspensión de 0.5% hidroxipropil metilcelulosa en agua destilada; los pesos de los fármacos se calcularon como la base libre. La solución tremadol se preparó primero, y se agregó el volumen apropiado de esta solución a una cantidad pura del anticonvulsionante para obtener la suspensión de dosificación final. Los pesos de los fármacos se calcularon como la base libre, y los radios utilizados se basaron en los valores ED50 respectivos de tramadol y del anticonvulsivo. Las dosis necesarias para cada radio se prepararon separadamente y se dosificaron oralmente en un volumen de 10ml_/kg por rata.

Dosificación para animales Todas las ratas del Modelo Chung se dosificaron oralmente con la composición que comprende una combinación de clorhidrato de tramadol (calculado como la base) y el fármaco anticonvulsivo (calculado como la base) o la composición de cada agente disuelto por separado en agua destilada o disuelto en suspensión de 0.5% hidroxipropil metilcelulosa en agua destilada. El volumen de dosificación fue de 10 mL/kg. Se ¡ntubaron las ratas con varias dosis de clorhidrato de tramadol solo, fármaco anticonvulsivo solo, dosis combinadas de clorhidrato de tramadol y anticonvulsivo o vehículo tales como agua destilada o una suspensión de 0.5% hidroxipropil metilcelulosa en agua destilada.

Análisis del efecto antialodínico Dentro de cierto tiempo transcurrido después del suministro oral de clorhidrato de tramadol solo, el fármaco anticonvulsivo solo, la composición que comprende una combinación de clorhidrato de tramadol y el fármaco anticonvulsivo o vehículo solo, se comenzó la prueba PWT. Se utilizó cada rata en la evaluación de sólo un radio de dosis. Se determinó el análisis de efecto sinérgico posible para las composiciones en cada radio fijado (R.J. Tallarida, et al., Life Sci., 1989, 45, 947). Este procedimiento involucra la determinación de la cantidad total en la mezcla que se requiere para producir un efecto antialodínico sinérgico especificado al nivel de dosis de 50% (es decir, el ED5om¡x o Zmix) y la cantidad total correspondiente que se esperaría bajo aditivo simple (ED50add o ZaM). En donde se establece que Zmix <Zatjd para un radio fijado especifico, entonces esa composición tiene un efecto antialodínico sinérgico. Ambas cantidades ED5omix y ED50add son variables al azar. ED5om¡x se determinó a partir de la curva de respuesta de dosis para un radio fijado específico de los componentes; ED50add se calculó a partir de los valores ED5o para fármacos individuales. Zmix se comparó con Zadd mediante una prueba -t de Student. La interacción entre el clorhidrato de tramadol y el fármaco anticonvulsivo se determinó a radios precisos de clorhidrato de tramadol y del fármaco anticonvulsivo. Se estudiaron dosis codificadas múltiples (típicamente 4-6) de cada combinación seleccionada para efecto antialodínico sinérgico utilizando un diseño experimental que permitió la completa elección al azar de las formas de dosificación separadas que se probaron.

EJEMPLO A1 Efecto sinérgico de la composición de tramadol/topirimato La interacción de radios precisos seleccionados basados en una fracción de los valores ED50 del clorhidrato de tramadol y topirimato para cada radio dosificado en el modelo Chung se muestra por medio de los datos del cuadro 1 y se ilustran en el isobolograma de la figura 1. En la figura 1 , la fracción de los valores ED50 para las drogas individuales solas yacen en sus respectivos ejes. Por ejemplo, el valor ED50 de tramadol solo en una post-dosificación de 2 horas fue 94.47 mg/kg y se ilustra en la figura 1 al valor de 1. El valor ED 50 de topirimato solo en una post-dosificación de 2 horas fue 98.04 mg/kg y se ilustra en la figura 1 al valor de 1. Por lo tanto, la línea que une el valor ED50 de los dos fármacos separados representa el aditivo simple calculado del efecto antialodinico en radios diferentes. De manera acorde, para cada combinación estudiada, el punto en la letra con asterisco (por ejemplo, A*) representa el valor ED50 de aditivo teórico (Za(jd) para un radio de dosis particular. Además, los puntos etiquetados A, B y C representan la fracción real experimentalmente determinada de los valores ED50 (Zm¡x) para las combinaciones de clorhidrato de tramadol y topirimato en los radios de 3:1 , 1 :1 y 1 :3, respectivamente. Cada uno de las combinaciones de radio fijadas probadas revelaron sinergia antialodinico importante (utilizando la prueba t de Student en los puntos A y B, nivel 0.01 y en el punto C, nivel 0.05). De esta manera, la sinergia es pronunciada (por ejemplo, el radio Zacjd Zmix para A*/A fue 4.87 y para C*/C fue 1.69) y se observó sobre una escala amplia de radios de dosis.

CUADRO 1 Datos de modelo chunq tramado topiramato SEM = error estándar del medio 2Representa el valor ED50 de fármaco únicamente EJEMPLO A2 Efecto sinérgico de la composición de tramadol/qabapentina La interacción de radios precisos seleccionados basados en una fracción de los valores ED50 del clorhidrato de tramadol y gabapentina para cada radio dosificado en el modelo Chung se muestra por medio de los datos del cuadro 2. La combinación de radio fijado 9:1 reveló sinergia antialodínica importante (p < 0.05).

CUADRO 2 Datos de modelo chunq tramadohqabapentina 1SEM = error estándar del medio 2Representa el valor ED50 del fármaco únicamente 3La determinación de la cantidad total en la mezcla que se requiere para producir un efecto antialodinico sinérgico especificado al nivel de dosis de 50% (es decir, el ED50m¡x o Zmix) y la cantidad total correspondiente que se esperaría bajo aditivo simple (ED50add o ?3??) 'Combinación sinérgica EJEMPLO A3 Efecto sinérgico de la composición de tramadol/lamotrigina La interacción de radios precisos seleccionados basados en una fracción de los valores ED50 del clorhidrato de tramadol y lamotrigina para cada radio dosificado en el modelo Chung se muestra por medio de los datos del cuadro 3. La combinación de radio fijado 1 :3 reveló sinergia antialodínica importante (p < 0.05).

CUADRO 3 Datos de modelo chung tramadol rlamotrigina SEM = error estándar del medio 2Representa el valor ED50 del fármaco únicamente 3La determinación de la cantidad total en la mezcla que se requiere para producir un efecto antialodínico sinérgico especificado al nivel de dosis de 50% (es decir, el ED50mix o Zmix) y la cantidad total correspondiente que se esperaría bajo aditivo simple (ED50add o ZaM) *Combinación sinérgica EJEMPLO A4 Efecto sinérgico de la composición de tramadol/rwi-333369 La interacción de radios precisos seleccionados basados en una fracción de los valores ED50 del clorhidrato de tramadol y RWJ-33369 para cada radio dosificado en el modelo Chung se muestra por medio de los datos del cuadro 4 y se ilustran en el isobolograma de la figura 2. En la figura 2, la fracción de los valores ED50 para las drogas individuales solas yacen en sus respectivos ejes. Por ejemplo, el valor ED50 de tramadol solo en una post-dosificación de 1 hora fue 48.56 mg/kg y se ilustra en la figura 2 al valor de 1 . El valor ED 50 de RWJ-33369 solo en una post-dosificación de 1 hora fue 77.37 mg/kg y se ilustra en la figura 2 al valor de 1. Por lo tanto, la línea que une el valor ED50 de los dos fármacos separados representa el aditivo simple calculado del efecto antialodínico en radios diferentes.

De manera acorde, para cada combinación estudiada, el punto en la letra con asterisco (por ejemplo, A*) representa el valor ED50 de aditivo teórico (Zadd) para un radio de dosis particular. Además, los puntos etiquetados A, B y C representan la fracción real experimentalmente determinada de los valores ED50 (Zmix) para las combinaciones de clorhidrato de tramadol y RWJ-33369 en los radios (de los valores ED50) de 4:1 , 1 :1 y 1 :4, respectivamente. Cada uno de las combinaciones de radio fijadas probadas revelaron sinergia antialodínico importante (prueba t de Student, p < 0.05). De esta manera, la sinergia se observó sobre una escala amplia de radios de dosis.

CUADRO 4 Datos de modelo chunq tramadol :rw¡ -333369 COMBINACIONES OE FÁRMACO TRAMADOLRWJ- ED» (SEM') o valor (SEM) en 2 Valor de radios EDW 333369 horas (tramadol :RWJ- Dosis (mg/kg. p o.) % MPE 333369 @ 1 hora) Tramadol @ 1 hora YKP-509 @ 1 Dosis total (SEM) Z« (SEM) hora Unicamente tramadol 10 16.79 48 56 (11 12)' 30 25.70 60 40.96 90 73.61 120 84.05 0.81 :0.19 11.81 4.36 16.18 34.93 25.25 53.54 (1.099 (6.01) 2362 8 75 32 37 57.17 47.24 17.50 64.74 82.11 94.47 35.00 129.47 100 0.50:0.50 3.04 4.84 7.88 15.31 28.14 62.55 (4.049 (7.39) 6.07 9.67 15.74 27.47 12.14 19.34 31.48 45.77 24.28 38.69 62.97 81.96 0.20:0.80 0.61 3.87 4.48 10 40 25.93 72.35 (0.615) (8.88) 1.21 7.74 8 95 24.77 2.43 15.48 17.90 40.01 4.86 30.95 35.81 58.42 9.71 61.90 71.61 74.13 Unicamente 30 5.57 77.37 (5.09)' RWJ-333369 45 23 01 60 30.43 75 54.54 90 57.01 1SEM = error estándar del medio 2Representa el valor ED50 del fármaco únicamente 3La determinación de la cantidad total en la mezcla que se requiere para producir un efecto antialodínico sinérgico especificado al nivel de dosis de 50% (es decir, el ED5omix o Zmix) y la cantidad total correspondiente que se esperaría bajo aditivo simple (ED50add o ZaM) *Combinación sinérgica Método general B Procedimiento para probar el efecto antinociceptivo de la composición El procedimiento utilizado para detectar y comparar el efecto sinérgico de la composición de la presente invención para la que existe una buena correlación con la eficiencia humana para el tratamiento de dolor es el procedimiento, con modificaciones menores, para la medición de antinocicepción encontrado en el Modelo de Placa Caliente practicado con Ratones(Eddy y Leimbach, J. Pharmacoi. Exp. Ther., 1953, 107, 385-393; y O'Callaghan y Holtzman, J. Pharmacoi. Exp. Ther., 1975, 192, 497-505). Los ratones se colocaron sobre una superficie caliente (48°C) y el intervalo de tiempo (segundos) entre la ubicación y una agitación, lengüetada o posición de descanso de la pata trasera se registró como la respuesta de latencia prefármaco. Este mismo procedimiento se repitió en varias ocasiones después de que se suministró el fármaco de prueba p.o., 10 mL/kg. Dentro de un cierto periodo de tiempo después del suministro oral del clorhidrato de tramadol, topiramato o una combinación de clorhidrato de tramadol y topiramato, se llevó a cabo la prueba. Cada ratón se utilizó en la evaluación de sólo una dosis de un radio de dosis único. La Placa Caliente de Ratón 48°C se utilizó para calcular el % de máximo efecto posible (% MPE) de acuerdo con la fórmula: f (latericia ¦ de ¦ prueba - latericia ¦ prefármaco)^ %MPE\ X (tiempo ¦ de ¦ corte — latericia ¦ prefármaco) j El análisis del posible efecto sinérgico en cada radio fijado determinó tal como lo describe Tallarida, et al., anteriormente.

Preparación de las dosis de composición de clorhidrato de tramadol y topiramato Todos los materiales de dosificación se prepararon en el vehículo, una suspensión de 0.5% hidroxipropil metilcelulosa en agua destilada; los pesos de los fármacos se calcularon como la base libre. La solución tremadol se preparó primero, y se agregó el volumen apropiado de esta solución a una cantidad pura del topiramato para obtener la suspensión de dosificación final. Los pesos de los fármacos se calcularon como la base 4 libre. Las dosis necesarias para cada radio se prepararon separadamente y se dosificaron oralmente en un volumen de 10mL/kg por ratón.

EJEMPLO B1 Efecto sinérgico de la composición de tramadol/topiramato Los estudios de respuesta de dosis se realizaron para el tramadol, par el topiramato y para un radio 3:1 de combinado de tramadol:topiramato. El tramadol solo y la combinación probada mostraron un efecto antinociceptivo dependiente de dosis (cuadro 5, figura 3) . El efecto antinociceptivo completo se observó en las dosis superiores para tramadol y la combinación tramadotitopiramato. En un radio 3:1 , la combinación de tramadol y topiramato, administrados oralmente, mostraron sinergia en la producción de un efecto antinociceptivo en la prueba de Placa Caliente de Ratón de 48°C. Este estudio confirma la amplia sinergia de las combinaciones de tramadohanticonvulsivo en condiciones de dolor.

CUADRO 5 Datos del modelo de placa caliente practicado en ratones con tramadol: topiramato SE = error estándar del medio Representa el valor ED50 del fármaco únicamente

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica que comprende una combinación de un material tramadol y un fármaco anticonvulsivo, en donde el material tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED5o respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 300:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1:300 2. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el material tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1:1 a aproximadamente 100:1 o de alrededor de 1 : 1 a aproximadamente 1 : 100 3. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el material tramadol y el fármaco anticonvulstvo están presentes en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 30:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :30 4 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el material tramadol se selecciona del grupo que consiste de (1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3- metoxifenil)-ciclohexanol,(1S,2S)-2-[(dimetilamino)met¡l]-1-(3-metoxifen ciclohexanol una mezcla racemica de (1 ,2R)-2-[(dimet¡lamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-c¡clohexanol y (1 S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1 -(3-metoxifenil)-ciclohexanol, un N-oxido derivado de (1 R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol, un N-oxido derivado de (1 S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol, mezclas racémicas de un N-oxido derivado de (1 R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol y un N-oxido derivado de (1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol, un O-desmetil derivado de (1 R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-c¡clohexanol un O-desmetil derivado de (1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol, mezclas racémicas de un O-desmetil derivado de (1 R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol y un O-desmetil derivado de (1 S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol, solventes, polimorfos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el material tramadol es clorhidrato de tramadol. 6. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el clorhidrato de tramadol es racémico. 7. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el clorhidrato de tramadol es un enantiómero. 8. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el material tramadol es O-desmetil tramadol. 9. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el O-desmetil tramadol es racémico. 10.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el O-desmetil tramadol es un enantiómero. 1 1.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el fármaco anticonvulsivo es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de topiramato, RWJ-333369, gabapentina, lamotrigina, pregabalin, carbamazepina fenitoina, fosfenitoina, mefenitoina, etotoina, ácido valproico, famotidina, fenobarbital, mefobarbital, metarbital, defenilhidantoina, primidona, etosuximida, metsuximida, fensuximida, trimetadiona, benzodiazepina, fenacemida, acetazolamida, progabida, clonazepam, divalproex sodio, inyección de sulfato de magnesio, parametadiona, fenitoina sodio, valproato sodio, clobazam, sultiame, dilantin, difenilan y L-5-hidroxitritofan; y sales de los mismos, complejos de los mismos y mezclas de cualquiera de los antes mencionados. 12. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque el fármaco anticonvulsivo es topiramato. 13. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el material tramadol y topiramato están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 20:1. 14. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el matenal tramadol y topiramato están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1.5:1 a aproximadamente 10:1. 15. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el material tramadol y topiramato están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 3:1 a aproximadamente 5:1. 16. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el fármaco anticonvulsivo es gabapentina 17.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el material tramadol y gabapentina están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 2:1 a aproximadamente 20:1. 18. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el material tramadol y gabapentina están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED5o respectivos, cuyo radio es de alrededor de 9:1 a aproximadamente 15:1. 19. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque el fármaco anticonvulsivo es lamatrigina 20. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque el material tramadol y lamatrigina están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1 :2 a aproximadamente 1 :8. 21. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque el material tramadol y lamatrigina están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1 :3. 22.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque el fármaco anticonvulsivo es RWJ-333369 23. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el material tramadol y RWJ-333369 están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 20:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :20. 24. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el material tramadol y RWJ-333369 están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED5o respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 10:1 o de alrededor de 1 : 1 a aproximadamente 1 :10. 25. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el material tramadol y RWJ-333369 están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 4:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :4. 26. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque comprende un agente farmacéuticamente aceptable. 27. - El uso de una combinación de un material tramadol y un fármaco anticonvulsivo, para elaborar una composición farmacéutica para tratar una condición de dolor o un trastorno neurológico o psiquiátrico en un mamífero, en donde el material tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 300:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :300. 28. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, caracterizado además porque el material tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 100:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :100. 29. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, caracterizado además porque el material tramadol y el fármaco anticonvulsivo están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 30:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :30. 30. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, caracterizado además porque el material tramadol se selecciona del grupo que consiste de (1 R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol,(1 S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1 -(3-metoxifenil)-ciclohexanol una mezcla racemica de (1 R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol y (1 S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1 -(3-metoxifenil)-ciclohexanol, un N-oxido derivado de (1 R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1 -(3-metoxifenil)-ciclohexanol, un N-oxido derivado de (1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol, mezclas racémicas de un N-oxido derivado de (1 R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1 -(3-metoxifenil)-ciclohexanol y un N-oxido derivado de (1 S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol, un 0-desmetil derivado de (1 R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol un O-desmetil derivado de (1 S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol, mezclas racémicas de un O-desmetil derivado de (1 R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol y un O-desmetil derivado de (1 S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol, solventes, polimorfos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 31. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, caracterizado además porque el material tramadol es clorhidrato de tramadol. 32. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , caracterizado además porque el material tramadol es racémico. 33. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 32, caracterizado además porque el material tramadol es un enantiómero. 34. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, caracterizado además porque el material tramadol es O-desmetil tramadol. 35.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 34, caracterizado además porque el O-desmetil tramadol es racémico. 36. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 35, caracterizado además porque el O-desmetil tramadol es un enantiómero. 37. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, caracterizado además porque el fármaco anticonvulsivo es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de topiramato, RWJ-333369, gabapentina, lamotrigina, pregabalin, carbamazepina fenitoina, fosfenitoina, mefenitoina, etotoina, ácido valproico, famotidina, fenobarbital, mefobarbital, metarbital, defenilhidantoina, primidona, etosuximida, metsuximida, fensuximida, trimetadiona, benzodiazepina, fenacemida, acetazolamida, progabida, clonazepam, divalproex sodio, inyección de sulfato de magnesio, parametadiona, fenitoina sodio, valproato sodio, clobazam, sultiame, dilantin, difenilan y L-5-hidroxitritofan; y sales de los mismos, complejos de los mismos y mezclas de cualquiera de los antes mencionados. 38. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 37, caracterizado además porque el fármaco anticonvulsivo es topiramato 39. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, caracterizado además porque el material tramadol y topiramato están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 20:1. 40. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, caracterizado además porque el material tramadol y topiramato están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1.5:1 a aproximadamente 10:1. 41. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, caracterizado además porque el material tramadol y topiramato están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 3:1 a aproximadamente 5:1. 42. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 37, caracterizado además porque el fármaco anticonvulsivo es gabapentina 43.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 42, caracterizado además porque el material tramadol y gabapentina están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 2:1 a aproximadamente 20:1. 44.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 42, caracterizado además porque el material tramadol y gabapentina están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 9:1 a aproximadamente 15:1. 45. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 37, caracterizado además porque el fármaco anticonvulsivo es lamotrigina. 46. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 45, caracterizado además porque el material tramadol y lamotrigina están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de :2 a aproximadamente 1 :8. 47.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 45, caracterizado además porque el material tramadol y lamotrigina están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1 :3. 48. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 37, caracterizado además porque el fármaco anticonvulsivo es RWJ-333369. 49. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, caracterizado además porque el material tramadol y RWJ-333369 están presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 20:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :20. 50.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, caracterizado además porque el material tramadol y RWJ-333369 están 5 presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 10:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :10. ¾ 51.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, caracterizado además porque el material tramadol y RWJ-333369 están 10 presentes en un radio basado en una fracción de sus valores ED50 respectivos, cuyo radio es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 4:1 o de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 1 :4. 52. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, caracterizado además porque la dosis terapéuticamente efectiva de la 15 composición farmacéutica es de alrededor de 5 mg/día a aproximadamente 8000 mg/día. 53. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, caracterizado además porque el material tramadol y el fármaco anticonvulsivo se suministran individualmente a aproximadamente el mismo tiempo. 20 54.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, caracterizado además porque el fármaco anticonvulsivo además comprende al menos dos de los fármacos anticonvulsivos de la reivindicación 13 suministrados individualmente a aproximadamente el mismo tiempo. 55. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, caracterizado además porque el material tramadol y el fármaco anticonvulsivo se suministran en una sola tableta. 56. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, caracterizado además porque el material tramadol y el fármaco anticonvulsivo de la reivindicación 54 se suministran en una sola tableta. 57. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, caracterizado además porque la condición de dolor se selecciona de dolor que está centralmente mediado, dolor que está periféricamente mediado, dolor neuropático, dolor causado por daño de tejido estructural, dolor causado por daño de tejido leve, dolor causado por enfermedad progresiva. 58. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, caracterizado además porque la condición de dolor se selecciona de dolor agudo, dolor crónico o dolor causado por una condición inflamatoria. 59.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 58, caracterizado además porque el dolor agudo se selecciona del dolor causado por lesión grave, trauma o intervención quirúrgica. 60.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 58, caracterizado además porque el dolor crónico se selecciona de dolor causado por condiciones neuropáticas, neuropatía periférica diabética, neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, síndromes de dolor post-apoplejía o dolor de cabeza recurrente o migrañas. 61.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 58, caracterizado además porque el dolor causado por una condición inflamatoria se selecciona del dolor causado por osteoartritis, artritis reumatoide o como una secuela de una enfermedad, lesión grave o trauma. 62.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, caracterizado además porque el trastorno neurológico o psiquiátrico se selecciona de trastorno bipolar, psicosis, trastorno de tensión post-traumático, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de movimiento o neurodegeneración. 63.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, caracterizado además porque el trastorno de movimiento se selecciona de acatisia, síndrome de piernas cansadas, disquinesia tardía o temblor central. 64. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, caracterizado además porque la neurodegeneración se selecciona de neurodegeneración causada por isquemia aguda, isquemia retardada, isquemia recuperada o degeneración de células del sistema nervioso originada por la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o intervención quirúrgica. 65. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 64, caracterizado además porque la intervención quirúrgica es una intervención a pecho abierto. 66.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 65, caracterizado además porque la a pecho abierto se selecciona de la intervención a corazón abierto o cirugía de by-pass (marcapasos).