NO302736B1 - Farmasöytisk preparat omfattende tramadol og ibuprofen - Google Patents
Farmasöytisk preparat omfattende tramadol og ibuprofen Download PDFInfo
- Publication number
- NO302736B1 NO302736B1 NO924169A NO924169A NO302736B1 NO 302736 B1 NO302736 B1 NO 302736B1 NO 924169 A NO924169 A NO 924169A NO 924169 A NO924169 A NO 924169A NO 302736 B1 NO302736 B1 NO 302736B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tramadol
- ibuprofen
- analgesic
- opioid
- compositions
- Prior art date
Links
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 title claims description 38
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 37
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 4
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000294 tussive effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 14
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 11
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 11
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 11
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 8
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 7
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- -1 aspirin Chemical compound 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- UYHNNWQKLGPQQX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC=C1C(C)C(O)=O UYHNNWQKLGPQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- ZEHGKSPCAMLJDC-UHFFFAOYSA-M acetylcholine bromide Chemical compound [Br-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C ZEHGKSPCAMLJDC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører et farmasøytisk preparat omfattende tramadol og et ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel, nemlig ibuprofen.
US patent 3.652.589 beskriver en klasse av analgetiske cykloalkanolsubstituerte fenolestere som har en basisk amingruppe i cykloalkylringen. Forbindelsen (IR, 2R eller IS, 2S )-2-[(dimetylamino)-metyl]-1-(3-metoksyfenyl)cykloheksanol, vanlig kjent som tramadol, er spesielt beskrevet deri. En rekke artikler angående farakologien, toksikologien og kliniske studier angående tramadol finnes i Arzneim. Forsen.
(Drug res.) 28(1), 114 (1978). Driessen et al, Arch Pharmacol., 341, R104 (1990) angir at tramadol produserer sin analgetiske effekt gjennom en mekanisme som hverken er helt opioidlignende eller ikke-opioidlignende. Sammendragene fra den sjette verdens kongress om smerte 1 til 6 april (1990) angir at tramadolhydroklorid er et oralt aktivt rent agonistisk opioid-analgetikum. Klinisk erfaring viser imidlertid at tramadol mangler mange av de typiske bivirkningene til opioidagonister, for eksempel åndedrettsundertrykkelse (W. Vogel et al, Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 183 (1978)), forstoppelse (I. Arend et al, Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 199 (1978)), tilvenning (L. Flohe et al, Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 213 (1978)), og misbrukstilbøyelighet (T. Yanagita, Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 158 (1978)). Ved inngivelse i en dose på 50 mg ved hurtig i.v. injeksjon kan tramadol gi visse bivirkninger som er unike for tramadol innbefattende hetetokter og svetting. Til tross for disse bivirkningene gjør tramadols kombinasjon av ikke-opioid og opioid aktivitet tramadol til et helt enestående legemiddel. Tramadol blir for tiden markedsført av Grunenthal GmBH som et analgetikum.
Opioider har i mange år vært benyttet som analgetika for behandling av sterk smerte. De gir imidlertid uønskede bivirkninger og kan som et resultat ikke alltid bli gitt gjentatte ganger ved høye doser. Bivirkningsproblemene er godt dokumentert i litteraturen, se for eksempel J. Jaffe i Goodman and Gilmans "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8. utg.; Gilman et al; Pergamon Press, New York, 1990, kapittel 22, sidene 522-573 hvor det angis at morfin og beslektede forbindelser, for eksempel kodein, hydrokodon og oksykodon, er opioide agonistanalgetika som utviser bivirkninger slik som respirasjonsundertrykkelse, forstoppelse, tilvenning og misbrukstilbøyelighet.
Som alternativer til anvendelse av opioider blir ikke-opioider slik som acetaminofen, aspirin og ibuprofen benyttet som analgetika. Ibuprofen gir i likhet med aspirin ikke tilvenning og andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (vanlig referert til som NSAID'er) er bare nyttig for lindring av smerte av moderat intensitet, mens de opioide analgetika er nyttige for lindring av mer intens smerte, se Woodbury, D. og Fingl, E. i "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 5. utg.; Goodman, L. og Gilman A., kapittel 15
(1975).
For å redusere bivirkningsproblemene til opioider, har opioider blitt kombinert med andre legemidler inkludert ikke-opioide analgetiske midler hvilket nedsetter mengden av opioid som skal til for å gi en ekvivalent grad av analgesi. Det har blitt hevdet at noen av disse kombinasjonsproduktene også har den fordel at de gir en synergistisk analgetisk effekt. For eksempel angir A. Takemori, Annals New York Acad. Sei., 281, 262 (1976) at preparater som innbefatter kombinasjoner av opioid-analgetika med legemidler andre enn analgetika, utviser en rekke forskjellige effekter, dvs. subadditive (inhiberende), additive eller superadditive. R. Taber et al, J. Pharm. Expt. Thera., 169(1), 29 (1969) angir at kombinasjonen av morfin og metadon, et annet opioid-analgetikum, utviser en additiv effekt. US patent 4.571.400 angir at kombinasjonen av dihydrokodein, et opioid-analgetikum, og ibuprofen, et ikke-opioid-analgetikum, gir superadditive effekter når komponentene foreligger innefor visse forhold. Se også US patenter 4.587.252 og 4.569.937 som beskriver andre ibuprofen-opioid-kombinasjoner. A. Pircio et al, Arch. Int. Pharmacodyn., 235, 116 (1978) rapporterer superadditivanalgesi med en 1:125 blanding av butorfanol, et annet opioid-analgetikum, og acetaminofen, et ikke-opioid-analgetikum, mens en 1:10 blanding ikke viste noen statistisk signifikant, superadditiv analgesi.
Kombinasjoner av ikke-opioid-analgetika har blitt tilberedt for å unngå de bivirkninger som er forbundet med opioider og det noteres at kombinasjonene har den nyttevirkning at de krever mindre av hver bestanddel og gir superadditivet effekter. G. Stacher et al Int. J. Clin. Pharmacol. Biophar-macy, 17, 250 (1979) rapporterer at kombinasjonen av ikke-opioid-analgetika, dvs tolmetin (et NSAID) og acetaminofen tillater en markert reduksjon i mengden av tolmetin som skal til for å gi analgesi. Dessuten beskriver US patent 4.260.629 at et oralt administrert preparat av acetaminofen og zomepirak, et ikke-opioid-analgetikum, i et spesielt vektforholdtområde gir en superadditiv lindring av smerte i pattedyr. Videre angis det i US patent 4.132.788 at 5-aroyl-l-(lavere )alkylpyrrol-2-eddiksyrederivater, ikke-opioid-analgetika, ved kombinasjon med .acetaminofen eller aspirin utviser superadditiv antiartritisk aktivitet. Det har imidlertid forekommet advarsler mot daglig forbruk av ikke-opioid-analgetiske blandinger og av forbruk av et enkelt ikke-opioid-analgetikum i store mengder over lengre tidsrom (se D. Woodbury og E. Fingl på side 349 ). I tillegg kan ibuprofen, aspirin og noen andre NSAID'er forårsake bivirkninger i mave/tarmkanalen, spesielt ved gjentatt anvendelse. Se for eksempel M.J.S. Langman Am. J. Med. 84 (Suppl. 2A): 15-19, 1988; P.A. Insel i "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8. utg.; Gilman, A.G. et al, kapittel 26, sidene 664-668, 1990.
Den tidligere teknikk angir imidlertid ikke at tramadol, et "atypisk" opioid-analgetikum, kan eller bør kombineres med et annet analgetikum for å minske bivirkningene for hver av dem eller for å gi et preparat omfattende et tramadolmateriale og et annet analgetikum som utviser superadditiv analgesi.
Det har nå blitt funnet at tramadol kan kombineres med et ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel (NSAID), nemlig ibuprofen for frembringelse av analgesi. Kombinasjonen benytter mindre mengder av både tramadol og NSAID-materiale enn det som ville være nødvendig for å gi det samme omfang av analgesi dersom ett av dem ble benyttet alene. Ved å anvende mindre mengder av begge legemidler reduseres bivirkningene som er forbundet med hvert materiale i antall og grad. Preparatet omfattende tramadol og ibuprofen har overraskende blitt funnet å utvise synergistisk analgetisk effekt ved kombinasjon i visse forhold. Foreliggende preparat kan også anvendes for behandling av tilstander med hoste.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt et farmasøytisk preparat, som er kjennetegnet ved at det innbefatter tramadol og farmasøytisk akseptable salter derav, sammen med ibuprofen som ikke-steroid inflammatorisk legemiddel.
Figur 1 er isobologram som viser den analgetiske effekten til et preparat av tramadolhydroklorid og ibuprofen på den acetylkolininduserte, abdominale konstriksjon hos mus.
Foreliggende oppfinnelse er altså rettet mot et preparat omfattende tramadol og ibuprofen. Tramadol er (IR, 2R eller IS, 2S)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoksyfenyl)-cyklo-heksanol og innbefatter også de individuelle stereoisomerene, blandinger av stereoisomerer, inkludert racematene, farma-søytisk akseptable salter slik som hydrokloridsaltet. Tramadol er kommersielt tilgjengelig fra Grunenthal eller kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i US patent 3.652.589. Ibuprofen er det generiske navnet for 2-(isobutyl-fenyl )propionsyre.
NSAID'er er en klasse legemidler hvor ibuprofen inngår og er ikke-opioid-analgetika som er kjennetegnet ved at de er ikke-steroide legemidler som virker som antiinflammatoriske, analgetiske og anti-pyretiske midler. Denne klassen av legemidler er velkjent innen teknikken. Se for eksempel Goodman, L. og Gilman, A. supra, i kapittel 26 (1990). Disse legemidlene deler visse terapeutiske aktiviteter og bivirkninger .
Ibuprofen og tramadol er generelt tilstede i et vektforhold for tramadol til ibuprofen fra 1:1 til 1:200. Visse forhold resulterer i et preparat som utviser synergistiske analgetiske effekter. For eksempel i et preparat omfattende tramadol og ibuprofen er forholdet for tramadol:ibuprofen fortrinnsvis fra 1:1 til 1:200; og mer foretrukket fra 1:2 til 1:200. De mest foretrukne forhold er fra 1:2 til 1:20. Preparater av tramadol og ibuprofen innenfor disse vektforhold har blitt vist å utvise synergistiske analgetiske effekter.
Det farmasøytiske preparatet omfattende tramadol og ibuprofen som de aktive bestanddeler i en intim blanding med en farmasøytisk bærer, kan fremstilles ifølge konvensjonelle farmasøytiske sammenblandingsteknikker. Bæreren kan ha en rekke forskjellige former avhengig av formen på preparatet som er ønsket for administrasjon, for eksempel intravenøs, oral eller parenteral. Preparatet kan også administreres ved hjelp av en aerozol. Ved tilberedning av foreliggende preparat i en oral doseringsform kan et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske mediene benyttes. For eksempel i tilfellet for orale flytende preparater (slik som suspensjoner, eleksirer og oppløsning), kan vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, preservativer, fargestoffer og lignende benyttes. I tilfelle for orale faste preparater (slik som for eksempel pulvere, kapsler og tabletter), kan bærere slik som stivelser, sukkere, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrer- ingsmidler og lignende benyttes. På grunn av deres lette administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetform, og i dette tilfellet benyttes åpenbart faste farmasøytiske bærere. Tabletter kan om ønsket sukkerbelegges eller enterisk belegges ved hjelp av standardteknikker. For parenterale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, skjønt andre bestanddeler, for eksempel for å hjelpe oppløselighet eller for preser-verende formål, kan inkluderes. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles og i dette tilfellet kan passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende anvendes. De farmasøy-tiske preparatene vil vanligvis være i form av en doserings-enhet, for eksempel tablett, kapsel, pulver, injeksjon, teskjefull og lignende, inneholdene fra 0,1 til 800 mg/kg, og fortrinnsvis fra 0,3 til 200 mg/kg av de aktive bestand-delene .
Følgende eksperimentelle eksempler beskriver oppfinnelsen mer detaljert.
FKSrøMPTCT, 1 : Fremstilling av kombinerte doser av tramadol og
ibuprofen.
Tilveiebringelsen av forskjellige forhold for en tramadol/- ibuprofen-kombinasjon ble foretatt ved tilberedning av oppløsninger med konsentrasjoner uttrykt i mg legemiddel pr 10 ml destillert vann. For eksempel ble 40 mg tramadol som den frie basen og 40 mg ibuprofen som den frie basen tilsatt til 10 ml vann med to dråper TWEEN 80, et farmakologisk dispergeringsmiddel, fremstilt av Fisher Scientific Company, for oppnåelse av den høyeste konsentrasjonen av tramdol/- ibuprofen 1:1 (40 mg:40 mg) -forholdet. Hver konsentrasjon av forholdet ble tilberedt separat på lignende måte og injisert i et volum av 10 ml/kg pr mus. Likeledes ble de andre forholdene for tramadol/ibuprofen som angitt i tabell 1 tilberedt ved de forskjellige konsentrasjonene.
iresEMPET, 2 Analgetisk aktivitet.
CDl-hannmus (med vekt på 18-24 g) ble benyttet for å bestemme de analgetiske virkningene som er forbundet med foreliggende preparater. Musene ble alle dosert oralt med tramadolhydroklorid (beregnet som basen), som var fullstendig oppløst i destillert vann, og ibuprofen (beregnet som basen) som var fullstendig oppløst i destillert vann eller i destillert vann inneholdene 2 volum-# TWEEN 80 inneholdene 100 K> polysorbat 80. Doseringsvolumet var 10 ml/kg.
Prosedyren benyttet for detektering og sammenligning av den analgetiske aktiviteten til de forskjellige klassene av analgetiske legemidler for hvilke det er en god korrelasjon med human virkningsgrad, er hindringen av acetylkolinindusert abdominal konstriksjon hos mus (H. Collier et al, Br. J. Pharmacol. 32, 295 (1968)).
Mus, intubert med forskjellige doser av tramadolhydroklorid alene, ibuprofen alene, kombinerte doser av tramadolhydroklorid og ibuprofen, eller bærer slik som destillert vann, eller destillert vann inneholdene 2 volum-56 TWEEN 80, ble injisert intraperetonealt med en testdose av acetylkolin-bromid. Acetylkolinet ble fullstendig oppløst i destillert vann ved en konsentrasjon på 5,5 mg/kg og injisert i en mengde på 0,20 ml/20 g. For bedømmelsesformål ble en "abdominal konstriksjon" definert som en konstraksjon av abdominalmuskulaturen ledsaget av kromming av ryggen og utstrekning av lemmene. Musene ble observert i 10 minutter med henblikk på tilstedeværelse eller fravær av den abdominale konstriksjonsresponsen begynnende umiddelbart etter mottak av acetylkolindosen, hvilket var 30 minutter etter mottak av den orale administrasjon av tramadolhydroklorid, ibuprofen, kombinerte doser av tramadolhydroklorid og ibuprofen, eller bærer. Hver mus ble benyttet kun en gang. Analysen av mulig superadditivitet for preparatene ved hvert fastsatte forhold ble bestemt som beskrevet av R.J. Tallarida et al, Life Sei., 45, 947 (1989). Denne metoden innebar bestemmelse av den totale mengde i blandingen som er nødvendig for å fremkalle et spesifikt effektnivå, slik som 50 # (ED<50b>landing^'°^den tilsvarende totale mengde som ville være forventet under enkel additivitet (ED50add). Der det ble fastslått at ED5<0>tjiandlng < ED50add for et spesifikt fastsatt forhold så var det aktuelle preparatet superaddi-tivt. Begge mengdene ED5<0>bian(iing°S ED50addvarVilkårlige variable; ED50bianding ble bestemt utfra dose-responskurven for et spesielt fastsatt forhold; ED50addble oppnådd ved kombinasjon av ED50-estimatene for de to legemidlene under additivitet. ED50blanding tle deretter sammenlignet med ED50addvia en Students t-test. ED50-verdien for tramadolhydroklorid alene var 5,5 (4,8-6,4) mg/kg. ED50-verdien for ibuprofen alene var 35,5 (24,1-46,5) mg/kg.
Samvirket mellom tramadol og ibuprofen ble bestemt ved nøyaktige doseringsforhold for tramadolhydroklorid og ibuprofen. Multiple (typisk 4-6) kodete doser av hver valgte kombinasjon ble studert med henblikk på analgetisk effektivi-tet etter 30 minutter ved anvendelse av en eksperimentell plan som tillot fullstendig randomisering av de separate, testede doseringsformene.
Samvirket for tramadolhydroklorid og ibuprofen på den acetylkolininduserte abdominale konstriksjon i mus er vist gjennom dataene i tabell I er vist i LoeWe isobologram, figur 1 (se S. Loewe, Pharm. Rev., 9; 237 (1957) med Hensyn til oppsetting og basis for et isobologram). På figur 1 representerer den diagonale linjen som forbinder ED50-verdiene for de to legemidlene gitt separat den enkle additiviteten av effektene ved forskjellige komponentforhold. De prikkede linjene tilstøtende den diagonale linjen definerer 95 % konfidensintervallet. ED50-verdiene som faller under kurven (mellom linjen og origo) indikerer superadditivitet, dvs. uventet forbedring av effekter. De diagonale stiplede linjene som utgår fra origo representerer doseforholdene for ibuprofen til tramadolhydroklorid benyttet i mus som mottok de kombinerte legemiddeldosene. Stolpene gjennom ED50-punktene for tramadol- og ibuprofenpreparatet reprenseterer 95 % konfidensintervallene for ED50-verdien. De eksperimentelle data som angitt på figur 1 fastslår at preparater som har et forhold for tramadol til ibuprofen fra ca 1:1 til 1:200 (representert ved kurvelinjen) gir uventet forbedret aktivitet fordi ED50bianding er mindre enn ED50add.
Claims (4)
1.
Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det innbefatter tramadol og farmasøytisk akseptable salter derav, sammen med ibuprofen som ikke-steroid inflammatorisk legemiddel.
2.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat forholdet for tramadol til ibuprofen er et vektforhold fra 1:1 til 1:200.
3.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 2,karakterisert vedat vektforholdet er fra 1:2 til 1:200.
4.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 3,karakterisert vedat vektforholdet er fra 1:2 til 1:20.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78513791A | 1991-10-30 | 1991-10-30 | |
| JP4328751A JPH06157301A (ja) | 1991-10-30 | 1992-11-13 | トラマドール物質及び非ステロイド抗炎症薬を含んで成る組成物 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO924169D0 NO924169D0 (no) | 1992-10-29 |
| NO924169L NO924169L (no) | 1993-05-03 |
| NO302736B1 true NO302736B1 (no) | 1998-04-20 |
Family
ID=26572968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO924169A NO302736B1 (no) | 1991-10-30 | 1992-10-29 | Farmasöytisk preparat omfattende tramadol og ibuprofen |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0546676B1 (no) |
| JP (1) | JPH06157301A (no) |
| KR (1) | KR100236562B1 (no) |
| CN (1) | CN1072930C (no) |
| AT (1) | ATE285237T1 (no) |
| AU (1) | AU661723B2 (no) |
| CA (1) | CA2081604C (no) |
| DE (1) | DE69233462T2 (no) |
| DK (1) | DK0546676T3 (no) |
| EG (1) | EG20041A (no) |
| ES (1) | ES2235152T3 (no) |
| HU (1) | HUT63557A (no) |
| IL (1) | IL103594A (no) |
| MX (1) | MX9206257A (no) |
| NO (1) | NO302736B1 (no) |
| NZ (1) | NZ244916A (no) |
| PH (1) | PH31378A (no) |
| PT (1) | PT546676E (no) |
| SG (1) | SG55086A1 (no) |
| ZA (1) | ZA928372B (no) |
| ZW (1) | ZW17892A1 (no) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
| NZ260408A (en) | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
| IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
| US7740881B1 (en) | 1993-07-01 | 2010-06-22 | Purdue Pharma Lp | Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release |
| US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
| US5891471A (en) | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
| KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
| US5843480A (en) | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
| GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| DE19630035A1 (de) * | 1996-07-25 | 1998-01-29 | Asta Medica Ag | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
| DE19641576C1 (de) * | 1996-10-09 | 1998-05-07 | Gruenenthal Gmbh | Kombinationspräparat enthaltend Tramadol und einen Calcium-Kanal Antagonisten |
| DE19712398A1 (de) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Gruenenthal Gmbh | Orale Anwendung von (+)-0-Demethyltramadol als Schmerzmittel |
| RS49982B (sr) | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
| US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
| EP1156855A1 (en) * | 1999-03-01 | 2001-11-28 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a selective cox-2 inhibitor drug |
| DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
| US8173164B2 (en) | 1999-06-17 | 2012-05-08 | Gruenenthal Gmbh | Oral administration forms for administering a fixed tramadol and diclofenac combination |
| DE19927689A1 (de) * | 1999-06-17 | 2000-12-21 | Gruenenthal Gmbh | Orale Darreichungsformen zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac |
| DE19927688A1 (de) * | 1999-06-17 | 2000-12-21 | Gruenenthal Gmbh | Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac |
| DE19940944B4 (de) * | 1999-08-31 | 2006-10-12 | Grünenthal GmbH | Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen |
| EP2295043A1 (en) | 1999-10-29 | 2011-03-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| KR101167465B1 (ko) | 2000-10-30 | 2012-07-27 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
| DE10059020A1 (de) * | 2000-11-28 | 2002-05-29 | Gruenenthal Gmbh | Parenteral applizierbare Darreichungsformen |
| UA81224C2 (uk) | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
| US20110104214A1 (en) | 2004-04-15 | 2011-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Once-a-day oxycodone formulations |
| AU2003264311A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-04-08 | Jin Wang | Oral formulations of ibuprofen and tramadol, methods and preparation thereof |
| WO2007105929A1 (es) * | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Farmacéuticos Rayere, S.A. | Composición farmacéutica sinergística de tramadol y clonixinato de lisina |
| AU2007247480B8 (en) * | 2006-04-28 | 2013-04-11 | Grunenthal Gmbh | Pharmaceutical combination comprising 3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) -phenol and an NSAID |
| BRPI0700133A (pt) * | 2007-01-29 | 2008-09-16 | Incrementha P D & I Pesquisa D | composição farmacêutica compreendendo tramadol e cetoprofeno em combinação |
| MX2007003948A (es) * | 2007-04-02 | 2009-02-25 | World Trade Imp Export Wtie Ag | Composicion farmaceutica en forma de tableta sublingual que comprende un antiinflamatorio no esteroideo y un analgesico opiaceo para el manejo del dolor. |
| EP2022778A1 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-11 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | A crystalline form of (R,R)-tramadol-(S)-naproxene salt |
| EP2149546A1 (en) | 2008-07-31 | 2010-02-03 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Salts of tramadol and ibuprofen and their crystal form in the treatment of pain |
| EP2177215A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of tramadol and NSAIDs |
| AU2009332963B2 (en) | 2008-12-31 | 2015-02-05 | Upsher-Smith Laboratories, Llc | Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods |
| EP2266948A1 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-29 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Salts of tramadol and diflunisal and their crystal form in the treatment of pain |
| ES2353541B1 (es) | 2009-07-30 | 2011-09-20 | Farmalider, S.A. | Combinacion de ingredientes activos cosmeticos y composicion cosmetica obtenida a partir de la misma, y su utilizacion. |
| EP2281558A1 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-09 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical compounds of O-Desmethyl-Tramadol and COX-inhibitors |
| BR112012008317A2 (pt) | 2009-09-17 | 2016-03-22 | Upsher Smith Lab Inc | produto de liberação sustentada compreendendo uma combinação de uma amina não-opioide e uma droga anti-inflamatória não-esteroidal |
| EP2311446A1 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-20 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Compositions comprising Tramadol and Celecoxib in the treatment of pain |
| CN104817501B (zh) * | 2009-10-16 | 2017-09-22 | 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 | 曲马多与昔布类的共晶体 |
| RU2547830C2 (ru) * | 2009-10-16 | 2015-04-10 | Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А. | Сокристаллы трамадола и коксибов |
| EP2353594A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Compositions comprising tramadol and the co-crystal of celecoxib and L-proline in the treatment of pain |
| US10525054B2 (en) | 2011-11-07 | 2020-01-07 | Inheris Biopharma, Inc. | Compositions, dosage forms, and co-administration of an opioid agonist compound and an analgesic compound |
| AU2012336030B2 (en) * | 2011-11-07 | 2017-09-14 | Nektar Therapeutics | Compositions, dosage forms, and coadministration of an opioid agonist compound and an analgesic compound |
| ES2423866B1 (es) * | 2012-02-22 | 2014-06-10 | Farmalider, S.A. | Composición farmaceútica de ibuprofeno y tramadol para inyección |
| ES2432222B1 (es) * | 2012-04-30 | 2014-06-10 | Farmalider S.A. | Composición farmacéutica inyectable de dexketoprofeno y tramadol |
| ITMI20130210A1 (it) | 2013-02-14 | 2014-08-15 | Menarini Lab | Composizioni farmaceutiche contenenti dexketoprofene e tramadolo |
| ES2540151B1 (es) * | 2013-10-11 | 2016-02-29 | Farmalider S.A. | Composición farmacéutica de ibuprofeno y tramadol para uso oftálmico |
| CN117017971A (zh) | 2017-09-15 | 2023-11-10 | 晶体基因技术株式会社 | 用于治疗急性或慢性疼痛的药物组合物 |
| CN112007024A (zh) * | 2019-05-28 | 2020-12-01 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 艾瑞昔布与曲马多联合在制备治疗疼痛的药物中的用途 |
| ES2952013T3 (es) * | 2019-07-09 | 2023-10-26 | Farmalider Sa | Combinación de ibuprofeno y tramadol para aliviar el dolor |
-
1992
- 1992-10-26 AU AU27328/92A patent/AU661723B2/en not_active Expired
- 1992-10-28 KR KR1019920019908A patent/KR100236562B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-10-28 CA CA002081604A patent/CA2081604C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-28 NZ NZ244916A patent/NZ244916A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-29 MX MX9206257A patent/MX9206257A/es unknown
- 1992-10-29 DE DE69233462T patent/DE69233462T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-29 PH PH45191A patent/PH31378A/en unknown
- 1992-10-29 EG EG66492A patent/EG20041A/xx active
- 1992-10-29 ES ES92309930T patent/ES2235152T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-29 DK DK92309930T patent/DK0546676T3/da active
- 1992-10-29 EP EP92309930A patent/EP0546676B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-29 IL IL103594A patent/IL103594A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-29 AT AT92309930T patent/ATE285237T1/de active
- 1992-10-29 NO NO924169A patent/NO302736B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-10-29 ZA ZA928372A patent/ZA928372B/xx unknown
- 1992-10-29 HU HU9203399A patent/HUT63557A/hu unknown
- 1992-10-29 ZW ZW17892A patent/ZW17892A1/xx unknown
- 1992-10-29 PT PT92309930T patent/PT546676E/pt unknown
- 1992-10-29 SG SG1996005376A patent/SG55086A1/en unknown
- 1992-10-30 CN CN92113759A patent/CN1072930C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-13 JP JP4328751A patent/JPH06157301A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT63557A (en) | 1993-09-28 |
| PT546676E (pt) | 2005-03-31 |
| CA2081604A1 (en) | 1993-05-01 |
| IL103594A (en) | 1997-03-18 |
| PH31378A (en) | 1998-10-29 |
| CA2081604C (en) | 2004-01-27 |
| NZ244916A (en) | 1995-04-27 |
| ES2235152T3 (es) | 2005-07-01 |
| MX9206257A (es) | 1993-11-01 |
| KR930007450A (ko) | 1993-05-20 |
| HU9203399D0 (en) | 1993-01-28 |
| NO924169D0 (no) | 1992-10-29 |
| AU661723B2 (en) | 1995-08-03 |
| NO924169L (no) | 1993-05-03 |
| IL103594A0 (en) | 1993-03-15 |
| ZW17892A1 (en) | 1994-06-01 |
| DK0546676T3 (da) | 2005-03-07 |
| EG20041A (en) | 1997-03-27 |
| ZA928372B (en) | 1994-04-29 |
| CN1073095A (zh) | 1993-06-16 |
| CN1072930C (zh) | 2001-10-17 |
| DE69233462D1 (de) | 2005-01-27 |
| EP0546676B1 (en) | 2004-12-22 |
| ATE285237T1 (de) | 2005-01-15 |
| AU2732892A (en) | 1993-05-06 |
| DE69233462T2 (de) | 2006-02-16 |
| EP0546676A1 (en) | 1993-06-16 |
| KR100236562B1 (ko) | 2000-03-02 |
| JPH06157301A (ja) | 1994-06-03 |
| SG55086A1 (en) | 1998-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO302736B1 (no) | Farmasöytisk preparat omfattende tramadol og ibuprofen | |
| NO300197B1 (no) | Preparater omfattende tramadol og et opioid | |
| EP0019282B1 (en) | Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen | |
| AU651247B2 (en) | Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use | |
| US4681897A (en) | Pharmaceutical products providing enhanced analgesia | |
| CA2381797C (en) | Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug | |
| US5516803A (en) | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug | |
| US5025019A (en) | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| US4322427A (en) | Analgetic compositions and methods of use | |
| JP2575569B2 (ja) | 薬物従属症及び禁断症状の治療に関するグリシン／ｎｍｄａレセプターリガンドの用法 | |
| EP0027991A1 (en) | Use of combination of compounds for alleviating pain | |
| US4840962A (en) | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| US6372763B1 (en) | Treatment and prevention of cardiac disorders using selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI) | |
| EP3741369A1 (en) | Synergistic pharmaceutical combination of the active enantiomer s-ketorolac tromethamine and tramadol chlorhydrate | |
| US5739139A (en) | Acetaminophen and dimenhydrinate analgesics | |
| CA1200499A (en) | Synergistic compositions of nalbuphine and non- narcotic analgesic compounds | |
| EP0024690B1 (en) | Analgesic mixture of nalbuphine and acetylsalicylic acid, derivative or salt thereof | |
| EP0013110A1 (en) | Analgesic composition | |
| WO2004026291A1 (fr) | Formulations orales d'ibuprofene et de tramadol, methodes de preparation de ces dernieres | |
| Acri et al. | Characterization of the Discriminative Stimulus Effects of Benztropine, A Potential Cocaine Therapeutic Agent | |
| WO1997048390A1 (en) | Analgesics combining acetaminophen with meclizine | |
| WO1998058637A1 (en) | Acetaminophen and diphenhydramine analgesics | |
| MXPA00000522A (en) | Treatment and prevention of cardiac disorders using selective serotonin re-uptake inhibitors (ssri) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |