CN1073095A - 含有一种曲马多成分和一种非甾体抗炎药物的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有一种曲马多成分和一种非 甾体抗炎药物的组合物及其使用。在药理学上该组 合物对治疗疼痛和咳嗽疾病是有用的。该组合物也 可以减小鸦片样副作用如滥用责任、耐受性、便秘和 呼吸抑制。更进一步，当该组合物的组分在一定比例 范围时，该组合物的药理作用是超叠加的(协同的)。

Description

美国专利第3，652，589号公开了一类镇痛的在环烷基环上具有碱性氨基基团的环烷醇取代苯酚酯。化合物（1R，2R或1S，2S）-2-[（二甲氨基）甲基]-1-（3-甲氧苯基）环己醇，通常称为曲马多（tramadol），在该专利中作了具体说明。在Arzneim.Forsch.（Drug  Res.），28（1），114，（1978）中发表了一系列关于曲马多的药理、毒理和临床研究的文章。Driessen等（Arch.Pharmacol.，341，R104（1990））公开了曲马多通过既不是完全类鸦片也不是非类鸦片样物质的机理产生其镇痛作用。第Ⅵ次关于疼痛国际会议（1990年4月1-6日）的摘要公布了盐酸曲马多是一种口服有效的纯兴奋式鸦片样镇痛药。然而，临床经验表明曲马多不产生鸦片样物质兴奋的许多典型的副作用，如，呼吸抑制（W.Vogel  et  al.，Arzneim.Forsch.（Drug  Res.），28（1），183（1978）），便秘（I.Arend  et  al.，Arzneim.Forsch.（Drug  Res.），28（1），199（1978）），耐受性（L.Flohe  et  al.，Arzneim.Forsch.（Drug  Res.），28（1），218（1978）），以及滥用责任（T.Yangita，Arzneim.Forsch.（Drug  Res.，28（1），158（1978））。当经快速静脉注射给予50mg剂量时，曲马多可产生一定的曲马多所独具的包括发热和出汗的副作用。尽管有这些副作用，曲马多的非鸦片样和鸦片样活性的结合使曲马多成为一种很独特的药物。曲马多当前正由Grunenthal  GMBH注册用作镇痛药。
许多年来，鸦片样物质被用作镇痛药来治疗剧痛。然而，他们产生不希望有的副作用并因此而不能被重复或高剂量给药。这些副作用的问题在文献得到充分地记载。如见，J.Jaffe的“Goodman  and  Gilman的The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics”，第8版;Gilman等;Pergamon  Press，New  York，1990;第22章;第522-573页中报道了吗啡及其同族物，如可待因，二氢可待因酮及羟二氢可待因酮是表现例如呼吸抑制、便秘、耐受性及滥用责任副作用的鸦片样兴奋式镇痛药。
作为鸦片样物质的替代物，非鸦片样物质如朴热息痛、阿司匹林及异丁苯丙酸被用作镇痛药。异丁苯丙酸，阿司匹林类，没有鸦片样镇痛药的耐受性、成瘾性及毒性。然而，异丁苯丙酸、阿司匹林及其它非甾体抗炎药物（通称为NSAID）仅对中等程度的缓慢疼痛才有用，而鸦片样镇痛药对较强度的缓慢疼痛却有用，见Woodbury，D.和Fingl，E的“The  Phamacological  Basis  of  Therapeutics”，第5版;Goodman，L.和Gilman，A.，第15章（1975）。
为减小鸦片样副作用问题，已将鸦片样物质同其它包括非鸦片样镇痛剂的药物进行组合，使得其较低量的鸦片样物质必定产生一个相当的止痛度。也具有产生一种协同镇痛作用的优点的某些这样的组合产物已被提出专利保护，例如，A.Takemori（Annals  New  York  Acad.Sci.，281，262（1976））公开了包括鸦片样镇痛药与显示出各种效果的非镇痛药物组合的组合物，如，亚叠加作用（抑制）、叠加作用或超叠加作用。R.Taber等（J.Pharm.Expt.Thera.，169（1），29（1969））公开了吗啡和美沙酮（另一种鸦片样镇痛药）的组合物显示出一种叠加作用。美国专利第4，571，400公开了二氢可待因（一种鸦片样镇痛药）和异丁苯丙酸（一种非鸦片样镇痛药）的组合物，当组分在一定比例内时，产生超叠加作用。还有美国专利第4，587，252和4，569，937号公开了其它异丁苯丙酸鸦片样物质的组合物。A.Pircio等（Arch.lnt.Pharmacodyn.，235，116（1978））报道了一种1∶125的环丁甲二羟吗南（另外一种鸦片样镇痛药）和朴热息痛（一种非鸦片样镇痛药）混合物具有超叠加镇痛效果，而1∶10的混合物却不显示任何统计学上显著的超叠加镇痛效果。
非鸦片样镇痛药的组合物也已被制备用来避免与鸦片样物质有关的副作用，而且注射到这些组合物具有各组分需要较少而产生超叠加效果的好处。G.Stacher等（Int.J.Clin.Pharmacol.Biopharmacy，17，250（1979））报道了非鸦片样镇痛药的组合物如，甲苯酰吡咯乙酸（另一种NSAID）和扑热息痛可以显著地减少产生镇痛效果所要求的甲苯酰吡咯乙酸的量。另外，美国专利第4，260，629号公开了一种口服给药的扑热息痛和zomepirac（一种非鸦片样镇痛药）组合物，在特定的重量比例范围内对哺乳动物疼痛产生一种缓解超叠加的效果。此外，美国专利第4，132，788号公开了5-芳酰基-1-（低级）烷基吡咯-2-乙酸衍生物（非鸦片样镇痛药）当与扑热息痛或阿司匹林组合时显示出超叠加的抗关节炎的活性。然而，已有告诫不能大量的或过分长期地进行非鸦片样镇痛混合物的日常消耗和单一非鸦片样镇痛药物的消耗。（见，D.Woodbury和E.Fingl第349页）。另外，异丁苯丙酸、阿司匹林和一些其它NSAIDs特别是如果反复使用可引起胃肠道副作用。见如，M.J.S.Langman，Am.J.Med.84（Suppl.2A）：15-19，1988;P.A.lnsel的“The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics”第8版;Gilman，A.G.等，第26章，664-668页，1990。
然而，现有技术未描述曲马多（一种非典型的鸦片样镇痛药）能够或应与另一个镇痛药结合来减少各种副作用或来生产出显示出超叠加镇痛效果的含有一种曲马多成分和另一种镇痛药物的组合物。
现在已经发现，包括各种按下文定义的曲马多成分与非甾体抗炎药（下文NSAID）相结合能产生镇痛作用。该组合物使用均比应需要的量较少量的曲马多成分和NAID便产生与二者单独使用相同的镇痛作用。通过使用较少量的两个药物，各自相关的副作用在数量上和级别上均被减少。出人意外的，当以一定比例结合时，含有曲马多成分和一种或多种NSAID的组合物，显示出协同的镇痛效果。特别优选的组合物是那些含有一种曲马多成分和异丁苯丙酸的组合物。按本发明的组合物也可用于治疗咳嗽。
图1是一个量效曲线（isobologram），它表示盐酸曲马多和异丁苯丙酸组合物对小鼠由乙酰胆碱诱导收腹的镇痛效果。
本发明一般是指含有一种曲马多成分和一种NSAID的组合物。该曲马多成分是（1R，2R或1S，2S）-2-[（二甲氨基）甲基]-1-[3-甲氧基苯基）-环己醇（曲马多）、其N-氧化衍生物（“曲马多N-氧化物”）和其O-脱甲基衍生物（“O-脱甲基曲马多”）或者它们的混合物中的任一种。也包括单一的立体异构体、立体异构体的混合物，包括外消旋物、药用的铵盐，如曲马多成分的盐酸盐、溶剂化物和多晶型物。曲马多通常可从Grunenthal处购得或可通过美国专利第3，652，589号（该专利参考地结合在本文中）中所描述的方法来制备。
通过用一种氧化剂（如30%的过氧化氢）在一种有机溶剂中（如，甲醇或异丙醇）处理曲马多的游离碱来制备曲马多N-氧化物，而最好是不加热。见，“Reagents For Organic Synthesis”，1，471，Fiesr & Fiesereds.，Wiley N.Y，（1987），B.Kelentey et al.，Arzneim.Forsch.，7，594（1957）。若加热，该反应持续约1小时，而不加热该反应需要3天。氧化后，混合物用一种试剂（如，PtO2或优选的是Pt/C）处理约1天，除去过量的过氧化氢。将混合物过滤，蒸发滤液并将残渣用一种有机溶剂混合物（如，二氧甲烷/乙酸乙酯）重结晶。
在O-脱甲基化反应条件下处理曲马多的游离碱可制备O-脱甲基曲马多，如，与一个强碱（如NaH或KH），苯硫酚和二甘醇（DEG）在加热回流下进行反应。见，wildes  et  al.，J.org.chem.36，721（1971）。该反应持续约1小时，冷却后再将反应混合物快速倾入水中。将该骤冷的混合物酸化，用一种有机溶剂如乙醚提取，碱化并用一种卤代的有机溶剂如二氯甲烷提取。该提取物干燥而蒸去溶剂得O-脱甲基产物，然后它可被短路蒸馏，转变为相对应的盐（如用一种酸化（HCl/乙醇）溶液处理）并用一种有机溶剂的混合物（如，乙醇/乙醚）进行重结晶。
本发明的NSAID是非鸦片样镇痛药，其特征为他们是作为抗炎、镇痛和解热剂的非甾体药物。这组药物在现有技术中是公知的。如见，Goodman，L.和Gilman，A.，同上，第26章中（1990）。这些药物都具有一定的治疗作用和副作用。其中主要的药物为水杨酸盐类，如阿司匹林;吡唑啉酮衍生物如保泰松，Onyphenbutazone，安替比林，氨基比林，安乃近和炎爽痛;消炎痛;苏灵大;灭酸盐类如甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸、甲磺灭酸（tolfenamic）和etofenamic  acid;芳香基乙酸和丙酸化合物如2-（对-异丁基苯基）丙酸（通常称为异丁苯丙酸）;α甲基-4-（2-噻吩基羰基）苯乙酸（通常称为噻丙吩）;4，5-二苯基-2-噁唑丙酸（通常称为oxprozin）;外消旋-6-氯-α甲基-咔唑-2-乙酸（通常称为卡洛芬）;2-（3-苯氧苯基）-丙酸，特别是其钙盐的二水合物（这些化合物通常是指苯氧苯丙酸和苯氧苯丙酸钙）;2-（6-甲氧-2-萘基）丙酸（通常称为甲氧萘酸，该钠盐的药名为甲氧萘酸钠）;4-（1，3-二氢-1-氧-2H-异吲哚-2-基）-α-甲基苯乙酸（通常称为茚酮苯丙酸）;2-（3-苯甲酰基苯基）丙酸（通常称为苯酮苯丙酸）;以及2-（2-氟-4-二苯基）丙酸（通常称为氟联苯丙酸）和1-5-（4-甲基苯甲酰基）-1H-吡咯-2-乙酸（通常称为甲苯酰吡咯乙酸）。其中也包括在NSAID中的是化合物5-（4-氯苯甲酰基）-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸钠的二水合物（通常指Zomepirac  Sodium）;4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基-2H-1，2-苯噻嗪-3-酰氨-1，1-二氧化物（通常称为吡氧噻嗪）;2′，4′-二氟-4-羟基-3-二苯基羧酸（通常称为二氟苯水杨酸）或1-异丙基-7-甲基-4-苯基-2（1H）-喹唑啉酮（通常称为Proquazone），苯乙酸衍生物如二氯苯胺苯乙酸、etodolac和nabumetone。出于本发明的目的，对-氨基酚衍生物如扑热息痛不认为是NSAID，因他们通常缺乏抗炎活性，所有的NSAID均为市售的材料。用于本发明的组合物的特别优选的一类NSAID为丙酸衍生物。该类化合物中异丁苯丙酸是最优选的。
在本发明的组合物中，组合物的NSAID部分既可以是单一的NSAID也可以是一种或多种NSAID的结合。因此，这里所使用的NSAID包括所有可能的物质。
NSAID和曲马多成分通常提供曲马多成分与NSAID的重量比从约1∶1到1∶200。一定比例使组合物显示出协同镇痛作用。例如，在含有一种曲马多成分和一种NSAID的组合物中，曲马多成分与NSAID的比例优选地是从约1∶1到1∶200;而较优选地是从约1∶2到1∶200。最优选的比例是从约1∶2到1∶20。已经表明在这些重量比例范围内的一种曲马多成分和一种NSAID的组合物显示协同镇痛作用。
按本发明的一个特别优选的组合物是一种曲马多成分和异丁苯丙酸。在这个优选的组合物中，曲马多成分与异丁苯丙酸的比例为从约1∶1到1∶200，更优选地是从约1∶2到1∶200而最优选地是从约1∶2到1∶20。
包含曲马多成分和NSAID作为活性组分与药物制剂载体的紧密混合物的药用组合物能够按常规的药物制剂混合技术来制备。该载体依据希望给药剂型可采用品种繁多的形式，如，静脉、口服或非肠道。该组合物也可通过气雾剂的方式给药。在制备口服剂型的组合物中，任何常规的制剂介质均可采用。例如，口服液体制剂（如混悬剂、酏剂和溶液剂）的情况下，水、乙二醇类、油类、乙醇类、香味剂类、防腐剂类、着色剂及其他均可使用。口服固体制剂（例如，粉剂、胶囊剂及片剂）的情况下，载体如淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂及其他均可使用。由于他们使用的容易，片剂和胶囊剂为最好的口服剂量单位形式，在这种情况下固体制剂的载体是显然被采用的。如果需要，片剂可通过一般性的技术来糖包衣或肠包衣。至于非肠道给药，载体通常包括灭菌水，然而其它组分（如用来助溶或出于防腐的目的）可以包括。注射混悬剂也可被制备，在这种情况下适当的液体载体、混悬剂及类似物可被采用。该药用组合物通常是单位剂量的形式，如，片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、茶匙剂及类似剂型，他们含有从0.1到约800mg/Kg而优选地是从约0.3到200mg/Kg的活性组分。然而，应该推荐的是活性组分的准确剂量将随所使用的特定的NSAID和曲马多成分来变化。
以下实施例详细地描述了本发明并作为方法的说明而不是对本发明的限定。
实施例1：曲马多和异丁苯丙酸组合剂量的制剂
通过制备具有以每10ml蒸馏水毫克药物浓度表示的溶液，制得不同比例的曲马多/异丁苯丙酸的组合物的制剂。例如，将40mg的曲马多游离碱和40mg的异丁苯丙酸游离基加到含有2滴吐温-80（一种药理学分散剂，由Fisher  Scientific  Company制造）的10ml的蒸馏水中，获得曲马多/异丁苯丙酸1∶1（40mg∶40mg）最高浓度配比。按类似的方式分别制备该配比的各个浓度并以10ml/Kg的体积注射给每只小鼠。类似地，将列于表1中的曲马多/异丁苯丙酸的其它配比制成各种浓度。
实施例2：曲马多N-氧化物和异丁苯丙酸组合剂量的制剂
首先，按下文描述的方法制备曲马多N-氧化物。在碱化的水中（PH＞9），将曲马多盐酸盐（0.5mol）转变为它的游离碱，然后用乙醚提取。蒸去该乙醚得曲马多的结晶水合物。然后将该固体用蒸汽在高真空下加热，尽可能除去水得131.5g的材料。该材料溶解在甲醇（500ml）中并加入65g的30%H2O2。将该溶液搅拌3小时并续加65g的30%H2O2。在室温下将该反应搅拌2.5天。将约10mg在碳上的PtO2（为易于除去，建议使用Pt/C）加到反应混合物中，并产生很和缓的气泡。再加10mg的PtO2并将反应混合物搅拌过夜，然后经助滤器过滤。将滤液在真空并加热到小于40℃温度进行浓缩。该残渣溶于二氯甲烷中。由于该二氯甲烷溶液含有一些胶态铂化物，因此将该溶液用乙酸乙酯稀释至1L并经尼龙滤膜（0.45μ孔径）过滤得一种清晰的无色滤液。该滤液被浓缩为600毫升，然后继续加乙酸乙酯来保持800ml的体积，与此同时将该溶液加热直到达到74℃的蒸发温度。将该溶液冷却至室温。经过滤收集固体物，用乙酸乙酯洗涤并在真空中干燥，得126.6g的曲马多N-氧化物（mp：159.5-160℃）。
C16H25NO3理论值：C，68.78;H，9.27;N，5.01
实测值：C，68.65;H，9.22;N，4.99
通过制备具有以每10ml蒸馏水毫克药物浓度表示的溶液制得不同比例的曲马多N-氧化物/异丁苯丙酸组合物的制剂。例如，将40mg的曲马多游离碱和40毫克的异丁苯丙酸游离基加到含有2滴吐温80（一种药理学分散剂，由Fisher  Scientific  Company制造）的10ml水中，获得最高浓度的曲马多/异丁苯丙酸1∶1（40mg∶40mg）配比，以类似的方式分别制备该比例的各个浓度。
实施例3：O-脱甲基曲马多（-）和（+）对映体：
他们的合成和O-脱甲基曲马多与乙酰基剂量的制备
首先，按下文所描述的方法制备O-脱甲基曲马多。将二甘醇（125ml）加到冷却的氢化钾（9.5g）中并保持温度低于50℃。将溶于二甘醇（25ml）的苯硫酚（10ml）加到该溶液中，然后加入（-）曲马多游离碱（9.3g）的二甘醇（50ml）液。将该最后反应混合物缓慢加热回流45分钟。冷却该混合物然后快速倾入水中。调PH到约3，并用乙醚提取该混合物。将PH调到约为8并将所得混合物用二氯甲烷提取至少5次。干燥提取物并蒸去该二氯甲烷，获得4.6g油状标题化合物。将油状物蒸馏（Kugelrohr），溶解在四氢呋喃中并用乙醇/HCl溶液处理得2.3g的盐。该盐用乙醇/乙醚重结晶并干燥得1.80g的O-脱甲基曲马多（-）对映体的盐（mp.242-3℃），[α]25D＝-32.9（C＝1，EtOH）。
C15H23NO2·HCl理论值：C，63.04;H，8.46;N，4.90
实测值：C，63.00;H，8.51;N，4.94
制备标题化合物的（+）对映体，除用（+）曲马多游离碱替代（-）曲马多外，该反应在相同的条件下进行，得2.8g O-脱甲基曲马多（+）对映体（mp.243-3℃）[α]25D＝+32.2（C＝1，EtOH）。
C15H23NO2·HCl理论值：C，63.04;H，8.46;N，4.90
实测值：C，63.14;H，8.49;N，4.86
通过制备具有以每10ml蒸馏水毫克药物表示的浓度的溶液来获得不同配比的一种O-脱甲基/异丁苯丙酸组合物的制剂。例如，40mg的O-脱甲基游离碱和40mg的异丁苯丙酸游离基加到含有2滴吐温80（一种药理学分散剂，由Fisher  Scientific  Company制造）的10mL蒸馏水中，获得O-甲基曲马多/异丁苯丙酸1∶1（40mg∶40mg）配比的最高浓度。以相似的方法分别制备该配比的各个浓度并以10ml/Kg的体积注射给每只小鼠。
实施例4：镇痛活性
用雄性CD1小鼠（体重18-24g）来确定与本发明组合物相关的镇痛效果。该小鼠均被口服给予完全溶于蒸馏水中的盐酸曲马多（以碱计算）和完全溶于蒸馏水或含有2%（体积比）吐温80（含100%聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯80）的蒸馏水中的异丁苯丙酸（以碱计算）。给药体积为10ml/Kg。
用于检测和比较不同类镇痛药物的镇痛活性的方法是在小鼠中对乙酰胆碱诱导收腹的防止，该方法具有与人体功效好的相关性（H.Collier  et  al.，Br.J.Pharmacol.，32，295（1968））。
单独给小鼠灌胃各种剂量的盐酸曲马多，单独异丁苯丙酸、盐酸曲马多和异丁苯丙酸组合剂，或如蒸馏水或含有2%（体积）吐温80蒸馏水的赋形剂，在该小鼠会阴内注射激发剂量的乙酰胆碱溴化物。此乙酰胆碱完全溶于蒸馏水而成5.5mg/Kg的浓度并按0.20ml/20g的比率注射。作为一个“收腹”动作的判断，规定为完成弓背和伸肢的腹部肌肉收缩。在口服给予盐酸曲马多，异丁苯丙酸、盐酸曲马多和异丁苯丙酸组合剂或者赋形剂后30分钟，再给予乙酰胆碱剂，立即开始观察在10分钟内小鼠收腹反应的有无。每只小鼠只用一次。
对于每个固定配比组合物超叠加可能性的分析是按R.J.Tallarida et al.，Life Sci.，45，947（1989）描述的方法来测定的。该方法包括在混合物中要求产生一种特定效果的水平总量的测定，如50%（ED50mix），和在单纯叠加下所应要求的相应总量的测定（ED50add）。当确定了ED50mix＞ED50add的特定固定配比时，那么此组合物的配比是超叠加的。ED50mix和ED50add的量都是随机变化的，由特定配比的量效曲线来评价ED50mix;结合两种药物叠加下的ED50估计来获得ED50add。然后经Student的t-检验，将ED50mix与ED50add进行比较。单一盐酸曲马多的ED50值为5.5（4.8-6.4）mg/Kg。单一异丁苯丙酸的ED50值为33.5（24.1-46.5）mg/Kg。
曲马多与异丁苯丙酸之间的相互作用在盐酸曲马多和异丁苯丙酸的精确的剂量比下进行测定。采用一种分剂量完全随机的试验形式的实验设计，研究每个选择的组合物的多次（代表性地4-6）法定剂量在30分钟后的镇痛作用。
通过表1中的数据，证明盐酸曲马多和异丁苯丙酸在小鼠中对于乙酰胆碱诱导收腹的相互作用并显示在Loewe  isobologram，图1中（见，S.Loewe，Pharm.·Rev.，9;237（1957）
Figure 921137591_IMG1
regarding The Preparation and basis of an isobologram）。在图1中，连接两个分开给予的该药物ED50值的斜线分别代表在不同配比组分时单纯叠加的作用。紧邻斜线的虚线表示95%的可信区间。落在曲线下面的ED50值（在线和圆点之间）表示超叠加性，如，意外增加的效果。从圆点辐射交叉延长线代表用于小鼠中所接受的组合药物剂量异丁苯丙酸与盐酸曲马多的剂量比。穿过曲马多和异丁苯丙酸组合物的ED50点的线代表该ED50值的95%可信区间。图1中所代表的实验数据证实具有曲马多与异丁苯丙酸配比从约1∶1到1∶200的组合物，因ED50mix小于ED50add而获得意外增强的活性。
基于这些结果，预计其它NSAID，特别是丙酸衍生物，当与一种曲马多成分结合时，将产生相似的协同结果。
Figure 921137591_IMG2
Figure 921137591_IMG3
Figure 921137591_IMG4

Claims (19)

1、一种含有一种曲马多成分和一种非甾体抗炎药物的药用组合物。
2、权利要求1的药用组合物其中曲马多成分和非甾体抗炎药物是在足以提供一种协同药理作用的比例内。
3、权利要求2的药用组合物其中曲马多成分是盐酸曲马多。
4、权利要求3的药用组合物其中盐酸曲马多是外消旋的。
5、权利要求2的药用组合物，其中非甾体抗炎药物是选自一种水杨酸盐类，吡唑啉酮衍生物类，消炎痛，苏灵大，灭酸盐类，芳香基乙酸衍生物类，丙酸衍生物类，苯基乙酸衍生物类，或他们的混合物。
6、权利要求5的药用组合物，其中芳香基非甾体抗炎药物是异丁苯丙酸的一种衍生物，Oxaprozin，甲氧萘酸，氟联苯丙酸，苯氧苯丙酸，苯氧苯丙酸钙或苯酮苯丙酸的丙酸衍生物类。
7、权利要求6的药用组合物，其中丙酸衍生物是异丁苯丙酸。
8、权利要求1的药用组合物，其中曲马多成分与非甾体抗炎药物的配比是从约1∶1到约1∶200的重量比。
9、权利要求8的药用组合物其中重量比是约1∶2。
10、权利要求8的药用组合物其中重量比是约1∶20。
11、权利要求8的药用组合物其中重量比是从约1∶2到约1∶200。
12、权利要求11的药用组合物其中重量比是从约1∶2到约1∶20。
13、权利要求7的药用组合物，其中曲马多成分与异丁苯丙酸的重量比是从约1∶1到1∶200。
14、权利要求13的药用组合物，其中重量比是从约1∶2到约1∶200。
15、权利要求14的药用组合物，其中重量比是从约1∶2到1∶20。
16、权利要求13的药用组合物，其中曲马多成分是盐酸曲马多。
17、权利要求1的药用组合物更进一步包含一种药用可接受的载体。
18、一种用于治疗哺乳动物药理学疾病的方法包括给予哺乳动物有效量的权利要求1的药用组合物。
19、权利要求18的方法其中药理学疾病是疼痛。
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