DE69233462T2 - Zusammensetzung die Tramadol und ein nichtsteroides entzündungshemmenden Mittel enthält - Google Patents

Zusammensetzung die Tramadol und ein nichtsteroides entzündungshemmenden Mittel enthält Download PDF

Info

Publication number
DE69233462T2
DE69233462T2 DE69233462T DE69233462T DE69233462T2 DE 69233462 T2 DE69233462 T2 DE 69233462T2 DE 69233462 T DE69233462 T DE 69233462T DE 69233462 T DE69233462 T DE 69233462T DE 69233462 T2 DE69233462 T2 DE 69233462T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tramadol
ibuprofen
compositions
analgesic
opioid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69233462T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69233462D1 (de
Inventor
Robert B. Raffa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Original Assignee
McNeilab Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by McNeilab Inc filed Critical McNeilab Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE69233462D1 publication Critical patent/DE69233462D1/de
Publication of DE69233462T2 publication Critical patent/DE69233462T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

  • Das US-Patent Nr. 3,652,589 offenbart eine Klasse von analgetisch wirkenden Cycloalkanol-substituierten Phenolestern mit einer basischen Aminogruppe im Cycloalkylring. Die Verbindung (1R,2R)- oder (1S,2S)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol, gemeinhin als Tramadol bekannt, wird hier besonders offenbart. Eine Reihe von Artikeln, welche die Pharmakologie, Toxikologie und klinische Studien von Tramadol betreffen, finden sich in Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28 (I), 114 (1978). Driessen et al., Arch. Pharmacol., 341, R104 (1990) offenbaren, daß Tramadol seine analgetische Wirkung durch einen Mechanismus ausübt, der weder vollständig opioid-artig noch nicht-opioid-artig ist. Die Abstracts des VIth World Congress on Pain, 1.–6. April 1990, offenbaren, daß Tramadol-Hydrochlorid einen oral aktiven reinen Agonisten eines Opioid-Anagetikums darstellt. Allerdings zeigt die klinische Erfahrung, daß Tramadol viele der typischen Nebenwirkungen von Opioid-Agonisten fehlen, z.B. Atemdepression (W. Vogel et al., Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28 (I), 183 (1978)). Konstipation (I. Arend et al., Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28 (I), 199 (1978)), Toleranz (L. Flohe et al., Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28 (I), 213 (1978)) und Mißbrauchsgefahr (T. Yanagita, Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28 (I), 158 (1978)). Wenn Tramadol in einer Dosis von 50 mg durch rasche Injektion i.v. verabreicht wird, kann der Wirkstoff bestimmte Nebenwirkungen hervorrufen, die einzigartig für Tramadol sind, einschließlich Hitzewallungen und Schwitzen. Trotz dieser Nebenwirkungen macht die Kombination aus nicht-opioider und opioider Aktivität Tramadol zu einem ganz einzigartigen Wirkstoff. Tramadol wird gegenwärtig durch die Grünenthal GmbH als ein Analgetikum vermarktet.
  • Opioide sind über viele Jahre als Analgetika verwendet worden, um schwere Schmerzen zu behandeln. Sie rufen jedoch unerwünschte Nebenwirkungen hervor, und ein Ergebnis ist, daß sie nicht immer wiederholt oder in hohen Dosen verabreicht werden können. Die Probleme der Nebenwirkungen sind in der Literatur gut dokumentiert. Siehe beispielsweise J. Jaffe in "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8. Auflg.; Gilman et al.; Pergamon Press, New York, 1990; Kapitel 22; S. 522–573, worin offenbart wird, daß Morphin und seine Verwandten, z.B. Kodein, Hydrocodon und Oxycodon, Opioid- Analgetika mit opioid-agonistischer Wirkung sind, die Nebenwirkungen zeigen, wie etwa Atemdepression, Konstipation, Toleranz und Mißbrauchsgefahr.
  • Als Alternativen zur Verwendung von Opioiden werden Nicht-Opioide, wie etwa Acetaminophen, Aspirin und Ibuprofen als Analgetika verwendet. Ibuprofen unterliegt wie Aspirin nicht der Toleranz, Abhängigkeit und Toxizität der Opioid-Analgetika. Allerdings sind Ibuprofen, Aspirin und andere nicht-steroidale anti-inflammatorische Wirkstoffe (allgemein bezeichnet als NSAIDs) nur zum Lindern eines Schmerzes von moderater Intensität nützlich, während die Opioid-Analgetika zum Lindern von stärkerem Schmerz nützlich sind; siehe Woodbury, D. und Fingl, E. in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 5. Auflg.; Goodman, L. und Gilman, A., Kapitel 15, (1975).
  • Um die Probleme mit Nebenwirkungen von Opioiden zu reduzieren, sind Opioide mit anderen Wirkstoffen kombiniert worden, einschließlich analgetischen Nicht-Opioid-Wirkstoffen, welche die Menge an Opioid, das benötigt wird, um einen äquivalenten Grad einer Analgesie hervorzurufen, vermindert. Es ist behauptet worden, daß einige dieser Kombinationsprodukte auch den Vorteil aufweisen, eine synergistische analgetische Wirkung hervorzurufen. Beispielsweise offenbart A. Takemori, Annals New York Acad. Sci., 281, 262 (1976), daß Zusammensetzungen, die Kombinationen von Opioid-Analgetika mit Wirkstoffen, die keine Analgetika sind, einschließen, eine Vielfalt von Wirkungen zeigen, d.h. subadditive (inhibitorische), additive oder superadditive Wirkungen. Taber et al., J. Pharm. Expt. Thera., 169 (1), 29 (1969) offenbaren, daß die Kombination von Morphin und Methadon, einem anderen Opioid-Analgetikum, eine additive Wirkung zeigt. Das US-Patent Nr. 4,571,400 offenbart, daß die Kombination von Dihydrokodein, einem Opioid-Analgetikum, und Ibuprofen, einem Nicht-Opioid-Analgetikum, superadditive Wirkungen verfügbar macht, wenn die Bestandteile in bestimmten Verhältnissen vorhanden sind. Siehe auch die US-Patente Nr. 4,587,252 und 4,569,937, die andere Ibuprofen-Opioid-Kombinationen offenbaren. A. Pircio et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 235, 116 (1978) berichten von einer superadditiven Analgesie mit einer 1:125-Mischung aus Butorphanol, einem anderen Opioid-Analgetikum, und Acetaminophen, einem Nicht-Opioid-Analgetikum, während eine 1:10-Mischung keine statistisch signifikante superadditive Analgesie zeigte.
  • Kombinationen aus Nicht-Opioid-Analgetika sind ebenfalls hergestellt worden, um die Nebenwirkungen, die mit Opioiden verbunden sind, zu vermeiden, und es ist angemerkt worden, daß die Kombinationen den Vorteil aufweisen, weniger von jedem Inhaltsstoff zu erfordern und superadditive Wirkungen hervorzurufen. G. Stacher et. al., Int. J. C1in. Pharmacol. Biopharmacy, 17, 250 (1979) berichten, daß die Kombination aus Nicht-Opioid-Analgetika, d.h. Tolmetin (ein anderes NSAID) und Acetaminophen, eine deutliche Reduktion der Menge an Tolmetin, die erforderlich ist, um eine Analgesie hervorzurufen, erlaubt. Zusätzlich offenbart das US-Patent Nr. 4,260,629, daß eine oral verabreichte Zusammensetzung von Acetaminophen und Zomepirac, einem Nicht-Opioid-Analgetikum, in einen bestimmten Bereich von Gewichtsverhältnissen eine superadditive Linderung von Schmerzen bei Säugetieren hervorruft. Weiterhin offenbart das US-Patent Nr. 4,132,788, daß 5-Aroyl-1-(niedrigkettiges)alkylpyrrol-2-essigsäure-Derivate, Nicht-Opioid-Analgetika, wenn sie mit Acetaminophen oder Aspirin kombiniert werden, eine superadditive anti-arthritische Aktivität zeigen. Allerdings ist vor dem täglichen Konsum eines Nicht-Opioid-Analgetikums in großen Mengen oder über große Zeiträume gewarnt worden (siehe D. Woodbury und E. Fingl auf S. 349). Zusätzlich können Ibuprofen, Aspirin und einige andere NSAIDs gastrointestinale Nebenwirkungen verursachen, insbesondere, wenn sie wiederholt angewendet werden. Siehe z.B. M. J. S. Langman, Am. J. Med. 84 (Suppl. 2A): 15–19, 1988; P. A. Insel in "The Pharmacological Basis of Therapeutics" B. Auflg.; Gilman, A. G. et al., Kapitel 26, S. 664–668, 1990.
  • B. T. Moroz et al. in Biological Abstracts Band 91, Nr. 122708 (1991) und Curr. Ther. Res. Band 49 (3), S. 371–375 (1991) beschreiben die Verwendung von Tramadol-Hydrochlorid zur Behandlung von Zahnschmerzen. Es wurde festgestellt, daß eine Analgesie am wirksamsten war, wenn eine einzelne Dosis von Tramadol-Hydrochlorid von nicht mehr als 2,5 mg/kg mit einer einzelnen oralen Dosis von 400 mg des nicht-steroidalen anti-inflammatorischen Wirkstoffs Ibuprofen kombiniert wurde.
  • Der Stand der Technik offenbart allerdings nicht, daß Tramadol, ein „untypisches" Opioid-Analgetikum, mit einem anderen Analgetikum kombiniert werden kann oder sollte, um die Nebenwirkungen von jedem zu verringern oder um eine Zusammensetzung zu liefern, die ein Tramadol-Material und ein anderes Analgetikum, das eine superadditive Analgesie zeigt, umfaßt.
  • Es ist jetzt gefunden worden, daß ein Tramadol-Material, das verschiedene Formen von Tramadol, wie hier nachfolgend definiert, einschließt, mit nicht-steroidalen anti-inflammatorischen Wirkstoffen (hier nachfolgend als NSAIDs bezeichnet) kombiniert werden kann, um eine Analgesie hervorzurufen. Die Kombination setzt eine Menge sowohl von dem Tramadol-Material als auch dem NSAID ein, die geringer ist, als notwendig wäre, um das selbe Ausmaß einer Analgesie hervorzurufen, wenn jeder Wirkstoff allein angewendet würde. Durch die Verwendung geringerer Mengen von beiden Wirkstoffen sind die Nebenwirkungen, die mit jedem verbunden sind, in ihrer Anzahl und ihrem Grad reduziert. Überraschenderweise ist gefunden worden, daß die Zusammensetzungen, die das Tramadol-Material und einen oder mehrere NSAIDs umfassen, synergistische analgetische Wirkungen zeigen, wenn sie in bestimmten Verhältnissen kombiniert werden. Die vorliegende Erfindung macht eine pharmazeutische Zusammensetzung verfügbar, die ein Tramadol-Material und Diclofenac umfaßt. Die Zusammensetzungen gemäß dieser Erfindung sind auch nützlich, um Hustenbeschwerden zu behandeln.
  • In den beigefügten Zeichnungen:
    Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Zusammensetzungen, die ein Tramadol-Material und Diclofenac umfassen. Das Tramadol-Material ist jedes von (1R,2R oder 1S,2S)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol (Tramadol), seinem N-Oxid-Derivat ("Tramadol-N-Oxid") und seinem O-Desmethyl-Derivat ("O-Desmethyl-Tramadol") oder Mischungen davon. Es schließt auch die individuellen Stereoisomere, Mischungen von Stereoisomeren, einschließlich Razematen, pharmazeutisch zulässige Salze der Amine, wie etwa Hydrochloridsalz, Solvate und Polymorphe des Tramadol-Materials ein. Tramadol ist kommerziell erhältlich von Grünenthal oder kann durch das Verfahren, das im US-Patent Nr. 3,652,589 beschrieben wird, welches hier durch Bezugnahme aufgenommen wird, hergestellt werden.
  • Tramadol-N-Oxid wird hergestellt, indem Tramadol als eine freie Base mit einem Oxidationsmittel, z.B. Wasserstoffperoxid (30%), in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Isopropanol, mit, vorzugsweise jedoch ohne Erhitzen behandelt wird. Siehe "Reagents For Organic Synthesis", 1, 471, Fieser & Fieser Hrsg., Wiley N. Y; (1987), B. Kelentey et al., Arzneim. Forsch., 7, 594 (1957). Unter Erhitzen dauert die Reaktion ungefähr eine Stunde, während die Reaktion ohne Erhitzen ungefähr 3 Tage dauert. Nach der Oxidation wird die Mischung mit einem Wirkstoff, z.B. PtO2 oder vorzugsweise Pt/C, ungefähr einen Tag erhitzt, um den Überschuß an Wasserstoffperoxid zu zerstören. Die Mischung wird filtriert, gefolgt von der Evaporation des Filtrats, und dann wird der Rückstand aus einem organischen Lösungsmittelgemisch, z.B. Methylenchlorid/Ethylacetat, rekristallisiert.
  • O-Desmethyl-Tramadol wird hergestellt, indem Tramadol als eine freie Base unter O-demethylierenden Reaktionsbedingungen behandelt wird, z.B. durch Reagierenlassen mit einer starken Base, wie etwa NaH oder KH, Thiophenol und Diethylenglycol (DEG) unter Erhitzen bis zum Rückfluß. Siehe Wildes et al., J. Org. Chem., 36, 721 (1971). Die Reaktion dauert ungefähr eine Stunde, gefolgt durch Abkühlen und dann Abfangen (Quenching) der Reaktionsmischung in Wasser. Die gequenchte Mischung wird angesäuert, mit einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Ethylether, extrahiert, basisch gemacht und dann mit einem halogenierten organischen Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid, extrahiert. Der Extrakt wird dann getrocknet und das Lösungsmittel wird evaporiert, um das O-Desmethyl-Produkt zu ergeben, welches dann einer Kurzweg-Destillation unterzogen, in sein korrespondierendes Salz überführt, z.B. mit einer angesäuerten (HCl/Ethanol)-Lösung behandelt, und aus einer organischen Lösungsmittelmischung, z.B. Ethanol/Ethylether, rekristallisiert werden kann.
  • NSAIDs sind Nicht-Opioid-Analgetika, dadurch charakterisiert, daß sie nicht-steroidale Wirkstoffe sind, die als anti-inflammatorische, analgetische und anti-pyretische Wirkstoffe wirken. Diese Klasse von Wirkstoffen ist im Stand der Technik gut bekannt. Siehe beispielsweise L. und Gilman, A., supra, in Kapitel 26 (1990). Diese Wirkstoffe teilen bestimmte therapeutische Wirkungen und Nebenwirkungen. Innerhalb dieser umfangreichen Klasse von Wirkstoffen befinden sich Salicylate, wie etwa Aspirin; Pyrazolon-Derivate, wie etwa Phenylbutazon, Onyphenbutazon, Antipyrin, Aminopyrin, Dipyron und Apazon; Indometacin; Sulindac; Fenamate, wie etwa Mefenam-, Meclofenam-, Flufenam-, Tolfenam- und Etofenamsäuren; Arylessigsäure- und Propionessigsäureverbindungen, wie etwa alpha-Methyl-4-(2-thienylcarbonyl)benzolessigsäure (generischer Name: Suprofen); 4,5-Diphenyl-2-oxazolpropionsäure (generischer Name: Oxprozin); rac-6-Chlor-alphamethyl-carbazol-2-essigsäure (generischer Name: Carprofen); 2-(3-Phenyloxyphenyl)-propionsäure, insbesondere das Kalziumdihydratsalz davon (diese Verbindungen wurden generisch als Fenoprofen und Fenoprofen-Kalzium bezeichnet); 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure (generischer Name: Naproxen; der generische Name des Natriumsalzes ist Naproxen-Natrium); 4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-alpha-methylbenzolessigsäure (generischer Name: Indoprofen); 2-(3-Benzoylphenyl)propionsäure (generischer Name: Ketoprofen); und 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure (generischer Name: Flurbiprofen) und 1-5-(4-Methylbenzoyl)-1H-pyrrol-2-essigsäure (generischer Name: Tolmetin). Ebenfalls in den NSAIDs eingeschlossen sind Verbindungen innerhalb der Klasse, die Natrium-5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-1H- pyrrol-2-acetatdihydrat (generisch als Zomepirac-Natrium bezeichnet); 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (generischer Name: Piroxicam); 2',4'-Difluor-4-hydroxy-3-biphenylcarbonsäure (generischer Name: Diflunisal) oder 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinozolinon (generischer Name: Proquazon), Phenylessigsäure-Derivate, wie etwa Diclofenac, Etodolac und Nabumeton, einschließen. Der NSAID, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist Diclofenac.
  • Der NSAID und das Tramadol-Material sind allgemein in einem Gewichtsverhältnis von Tramadol-Material zu NSAID von 1:1 bis 1:200 vorhanden. Bestimmte Verhältnisse führen zu einer Zusammensetzung, die synergistische analgetische Wirkungen zeigt. Beispielsweise beträgt in einer Zusammensetzung, die ein Tramadol-Material und einen NSAID umfaßt, das Verhältnis des Tramadol-Materials zu dem NSAID vorzugsweise von 1:1 bis 1:200, und stärker bevorzugt von 1:2 bis 1:200. Die am stärksten bevorzugten Verhältnisse sind von 1:2 bis 1:20. Es ist gezeigt worden, daß Zusammensetzungen aus einem Tramadol-Material und einem NSAID innerhalb dieser Gewichtsverhältnisse synergistische analgetische Wirkungen zeigen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die das Tramadol-Material und den NSAID als die aktiven Inhaltsstoffe in einer engen Zusammenmischung mit einem pharmazeutischen Träger umfassen, können nach herkömmlichen pharmazeutischen Verarbeitungstechniken hergestellt werden. Der Träger kann eine Vielzahl von Formen annehmen, was von der Herstellungsart, die für die Verabreichung gewünscht ist, z.B. intravenös, oral oder parenteral, abhängt. Die Zusammensetzung kann auch mittels eines Aerosols verabreicht werden. Beim Herstellen dieser Zusammensetzungen in einer oralen Dosierform kann jedes der üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden. Beispielsweise kann im Fall von oralen flüssigen Präparationen (wie etwa Suspensionen, Elixieren und einer Lösung) Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und derartiges verwendet werden. Im Fall von oralen festen Präparationen (wie etwa beispielsweise Pulvern, Kapseln und Tabletten) können Träger, wie etwa Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und derartiges verwendet werden. Aufgrund ihrer einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Form einer oralen Dosiereinheit dar, wobei in diesem Fall offensichtlich ist, daß feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Falls gewünscht, können Tabletten durch Standardtechniken mit Zucker beschichtet oder enterisch beschichtet werden. Für parenterale Darreichungsformen wird der Träger gewöhnlich steriles Wasser umfassen, obwohl andere Inhaltsstoffe, beispielsweise, um die Löslichkeit zu unterstützen oder zu Konservierungszwecken, eingeschlossen sein können. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, wobei in diesem Fall geeignete flüssige Träger, Suspendierungsmittel und derartiges eingesetzt werden können. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden allgemein in Form einer Dosiereinheit, z.B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffel und derartiges, vorliegen, die von 0,1 bis ungefähr 800 mg/kg, und vorzugsweise von 0,3 bis 200 mg/kg der aktiven Inhaltsstoffe enthält. Allerdings wird begrüßt werden, daß die genaue Dosis des aktiven Inhaltsstoff in Abhängigkeit von dem bestimmten NSAID und dem Tramadol-Material, die verwendet werden, variieren wird.
  • Die folgenden experimentellen Bezugsbeispiele beabsichtigen, einen Weg zur Veranschaulichung darzustellen, nicht jedoch, die Erfindung zu beschränken.
  • Beispiel 1: Die Herstellung der kombinierten Dosen von Tramadol und Ibuprofen
  • Die Herstellung von verschiedenen Verhältnissen einer Tramadol/Ibuprofen-Kombination wurde erreicht, indem Lösungen mit Konzentrationen, ausgedrückt in mgWirkstoff pro 10 ml destilliertes Wasser, hergestellt wurden. Beispielsweise wurden 40 mg Tramadol als die freie Base und 40 mg Ibuprofen als die freie Base zu 10 ml Wasser mit 2 Tropfen TWEEN 80, einem pharmakologischen Dispersionsmittel, hergestellt durch die Fisher Scientific Company, gegeben, um die höchste Konzentration bei einem Tramadol/Ibuprofen-Verhältnis von 1:1 (40 mg:40 mg) zu ergeben. Jede Konzentration des Verhältnisses wurde getrennt auf ähnliche Weise hergestellt und in einem Volumen von 10 ml/kg pro Maus injiziert. Auf ähnliche Weise wurden die anderen Verhältnisse von Tramadol/Ibuprofen, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, in den verschiedenen Konzentrationen hergestellt.
  • Beispiel 2: Herstellung der kombinierten Dosen von Tramadol-N-Oxid und Ibuprofen
  • Zuerst wurde Tramadol-N-Oxid hergestellt, wie hier nachfolgend beschrieben. Tramadol-Hydrochlorid (0,5 Mol) wurde in seine freie Base in basischem Wasser (pH > 9) überführt und dann mit Ether extrahiert. Der Ether wurde evaporiert, um das kristalline Hydrat von Tramadol zu liefern. Der Feststoff wurde dann mit Dampf unter einem Hochvakuum erhitzt, um so viel Wasser wie möglich zu entfernen, um 131,5 g Material zu liefern. Das Material wurde in Methanol (500 ml) gelöst, und 65 g 30%iges H2O2 wurden zugesetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden gerührt und dann wurden weitere 65 g des 30%igen H2O2 zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Ungefähr 10 mg PtO2 an Kohlenstoff (die Verwendung von Pt/C wird aufgrund seiner leichten Entfernung vorgeschlagen) wurden der Reaktionsmischung zugesetzt, und es fand eine sehr milde Schaumbildung statt. Weitere 10 mg PtO2 wurden zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dann durch eine Filtrierhilfe filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, während es auf eine Temperatur von < 40°C erhitzt wurde. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Da die Methylenchloridlösung etwas kolloidales Platin enthielt, wurde die Lösung mit Ethylacetat auf 11 verdünnt und durch eine Nylonfiltermembran (0,45 um Porengröße) filtriert, um ein klares, farbloses Filtrat zu liefern. Das Filtrat wurde auf 600 ml konzentriert, und dann wurde Ethylacetat kontinuierlich zugesetzt, um ein Volumen von 800 ml aufrecht zu erhalten, während die Lösung erhitzt wurde, bis eine Dampftemperatur von 74°C erreicht wurde. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 126,6 g des Tramadol-N-Oxids (Schmelzpunkt 159,5–160°C) zu liefern.
    C16H25NO3
    Theoretisch: C, 68,78; H, 9,27; N, 5,01
    Gefunden: C, 68,65; H, 9,22; N, 4,99
  • Die Herstellung verschiedener Verhältnisse einer Tramadol-N-Oxid/Ibuprofen-Kombination wird durch Herstellen von Lösungen mit Konzentrationen, die in mgWirkstoff pro 10 ml destilliertes Wasser ausgedrückt werden, beeinflußt. Beispielsweise wurden 40 mg Tramadol als die freie Base und 40 mg Ibuprofen als die freie Base zu 10 ml Wasser mit 2 Tropfen TWEEN 80, einem pharmakologischen Dispersionsmittel, hergestellt durch die Fisher Scientific Company, gegeben, um die höchste Konzentration bei einem Tramadol-N- Oxid/Ibuprofen-Verhältnis von 1:1 (40 mg:40 mg) zu ergeben. Jede Konzentration des Verhältnisses wird getrennt auf eine ähnliche Weise hergestellt.
  • Beispiel 3: (–)- und (+)-Enantiomere von O-Desmethyl-Tramadol: Ihre Synthesen und die Herstellung von Dosen von O-Desmethyl-Tramadol mit Ibuprofen
  • Zuerst wurde O-Desmethyl-Tramadol hergestellt, wie hier nachfolgend dargestellt. Diethylenglycol (125 ml) wurde unter Kühlen Kaliumhydrid (9,5 g) zugesetzt, wobei die Temperatur bei < 50°C aufrecht erhalten wurde. Der Lösung wurde Thiophenol (10 ml), gelöst in Diethylenglycol (25 ml), zugesetzt, und dann wurde (–)-Tramadol als die freie Base (9,3 g) in Diethylenglycol (50 ml) zugesetzt. Die endgültige Reaktionsmischung wurde langsam bis zum Rückfluß für 45 min. erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und dann in Wasser gequencht. Der pH-Wert wurde auf ungefähr 3 eingestellt, und die Mischung wurde mit Ethylether extrahiert. Der pH-Wert wurde wieder auf ungefähr 8 eingestellt, und die sich ergebene Mischung wurde weitere 5 Male mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, und das Methylenchlorid wurde evaporiert, um 4,6 g der Titelverbindung als ein Öl zu liefern. Das Öl wurde destilliert (Kugelrohr), in Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Ethanol/HCl-Lösung behandelt, um 2,3 g des Salzes zu liefern. Das Salz wurde aus Ethanol/Ethylether rekristallisiert und getrocknet, um 1,80 g des Salzes des (–)-Enantiomers von O-Desmethyl-Tramadol (Schmelzpunkt: 242–243°C), [α] 25 / D = –32,9 (C = 1, EtOH) zu liefern.
    C15H23NO2·HCl
    Theoretisch: C, 63,04; H, 8,46; N, 4,90
    Gefunden: C, 63,00; H, 8,51; N, 4,94
  • Um das (+)-Enantiomer der Titelverbindung herzustellen, wurde die Reaktion unter den selben Bedingungen ablaufen gelassen, außer daß (+)-Tramadol als die freie Base anstelle des (–)-Tramadols verwendet wurde, um 2,8 g des (+)-Enantiomers von O-Desmethyl-Tramadol (Schmelzpunkt: 242–243°C) [α] 25 / D = +32,9 (C = 1, EtOH) zu liefern.
    C15H23NO2·HCl
    Theoretisch: C, 63,04; H, 8,46; N, 4,90
    Gefunden: C, 63,14; H, 8,49; N, 4,86
  • Die Herstellung verschiedener Verhältnisse einer O-Desmethyl/Ibuprofen-Kombination wird durch Herstellen von Lösungen mit Konzentrationen, die in mgWirkstoff pro 10 ml destilliertes Wasser ausgedrückt werden, beeinflußt. Beispielsweise werden 40 mg O-Desmethyl als die freie Base und 40 mg Ibuprofen als die freie Base zu 10 ml Wasser mit 2 Tropfen TWEEN 80, einem pharmakologischen Despersionsmittel, hergestellt durch die Fisher Scientific Company, gegeben, um die höchste Konzentration bei einem O-Desmethyl-Tramadol/Ibuprofen-Verhältnis von 1:1 (40 mg:40 mg) zu ergeben. Jede Konzentration des Verhältnisses wird getrennt auf eine ähnliche Weise hergestellt und in einem Volumen von 10 ml/kg pro Maus injiziert.
  • Beispiel 4: Analgetische Aktivität
  • Es wurden CD1-Mäusemännchen (Gewicht: 18–24 g) zur Bestimmung der analgetischen Wirkungen, die mit den Zusammensetzungen der Erfindung verbunden sind, eingesetzt. Alle Mäuse erhielten oral Dosen von Tramadol-Hydrochlorid (berechnet auf der Grundlage der Base), das vollständig in destilliertem Wasser gelöst war, und Ibuprofen (berechnet auf der Grundlage der Base), das vollständig in destilliertem Wasser oder in destilliertem Wasser, das 2 Vol.-% TWEEN 80 enthielt, das 100% Polysorbat 80 enthielt, gelöst war. Das Dosierungsvolumen betrug 10 ml/kg.
  • Das zum Nachweisen und Vergleichen der analgetischen Aktivität verschiedener Klassen von analgetisch wirkenden Wirkstoffen verwendete Verfahren, für das es eine gute Korrelation mit der Wirksamkeit beim Menschen besteht, ist die Verhütung von Acetylcholin-induzierter Abdominalkonstriktion bei der Maus (H. Collier et al., Br. J. Pharmacol., 32, 295 (1968)).
  • Mäuse, die mit verschiedenen Dosen von Tramadol-Hydrochlorid alleine, Ibuprofen alleine, kombinierten Dosen von Tramadol-Hydrochlorid und Ibuprofen oder einem Träger, wie etwa destilliertem Wasser oder destilliertem Wasser, das 2 Vol.-% TWEEN 80 enthielt, intubiert wurden, erhielten intraperitoneale Injektionen mit einer auslösenden Dosis von Acetylcholinbromid. Das Acetylcholin war vollständig in destilliertem Wasser in einer Konzentration von 5,5 mg/kg gelöst und wurde in einer Menge von 0,2 ml/20 g injiziert. Zu Auswertungszwecken wurde eine "Abdominalkonstriktion" definiert als eine Kontraktion der Abdominalmuskulatur, die durch Krümmung des Rückens und Ausstrecken der Extremitäten begleitet wurde. Die Mäuse wurden 10 min. beobachtet, um das Auftreten oder Fehlen der Abdominalkonstriktionsantwort festzustellen, die unmittelbar nach Erhalt der Acetylcholin-Dosis einsetzte, die 30 min. nach Erhalt der oralen Verabreichung von Tramadol-Hydrochlorid, Ibuprofen, kombinierten Dosen von Tramadol-Hydrochlorid und Ibuprofen oder einem Träger verabreicht wurde. Jede Maus wurde nur einmal eingesetzt.
  • Die Analyse einer möglichen Superadditivität der Zusammensetzungen bei jedem festgelegten Verhältnis wurde wie bei R. J. Tallarida et al., Life Sci., 45, 947 (1989) offenbart bestimmt. Das Verfahren umfaßte die Bestimmung der Gesamtmenge, die erforderlich ist, um ein bestimmtes Maß an Wirkung, wie etwa 50% (ED50mix), hervorzurufen, in der Mischung, und die der entsprechenden Gesamtmenge, die unter einfacher Additivität (ED50add) zu erwarten wäre. Wenn ermittelt wurde, daß bei einem bestimmten festgelegten Verhältnis war, ED50mix < ED50add, dann war das Verhältnis in der Zusammensetzung sogar superadditiv. Sowohl die Mengen an ED50mix als auch an ED50add waren zufällige Variablen; ED50mix wurde aus der Dosis-Antwort-Kurve für ein bestimmtes festgelegtes Verhältnis bestimmt; ED50add wurde durch Kombinieren der ED50-Bestimmungen für die beiden Wirkstoffe unter Additivität erhalten. ED50mix wurde dann mit ED50add mittels eines Student-T-Tests verglichen. Der ED50-Wert für Tramadol-Hydrochlorid alleine betrug 5,5 (4,8–6,4) mg/kg. Der ED50-Wert für Ibuprofen alleine betrug 33,5 (24,1–46,5) mg/kg.
  • Die Wechselwirkung zwischen Tramadol und Ibuprofen wurde bei genauen Dosierungsverhältnissen von Tramadol-Hydrochlorid und Ibuprofen bestimmt. Eine Vielzahl (typischerweise 4–6) von kodierten Dosen von jeder ausgewählten Kombination wurde auf die analgetische Wirksamkeit nach 30 min. untersucht, wobei eine Versuchsanordnung verwendet wurde, welche die vollständige Randomisierung der einzelnen untersuchten Dosierungsformen erlaubte.
  • Die Wechselwirkung zwischen Tramadol-Hydrochlorid und Ibuprofen auf die Acetylcholin-induzierte Abdominalkonstriktion bei Mäusen wurde durch die Werte in Tabelle I gezeigt und wird in dem Loewe-Isobologramm, 1 (siehe S. Loewe, Pharm. Rev., 9, 237 (1957), betreffend die Anfertigung und die Grundlage eines Isobologramms) gezeigt. In 1 stellt die diagonale Linie, welche die ED50-Werte der beiden separat verabreichten Wirkstoffe verbindet, die einfache Additivität von Wirkungen bei verschiedenen Verhältnissen der Verbindungen dar. Die gepunkteten Linien, die der diagonalen Linie benachbart sind, definieren das 95%-Vertrauensintervall. ED50-Werte, die unter die Kurve fallen (zwischen der Linie und dem Ursprung), zeigen eine Superadditivität an, d.h. eine unerwartete Verstärkung von Effekten. Die diagonalen, gestrichelten Linien, die vom Ursprung ausgehen, stellen die Dosisverhältnisse von Ibuprofen zu Tramadol-Hydrochlorid, die bei Mäusen verwendet wurden, welche die kombinierten Wirkstoffdosierungen erhielten, dar. Die Balken durch die ED50-Punkte für die Tramadol- und Ibuprofen-Zusammensetzung stellen die 95%-Vertrauensintervalle des ED50-Wertes dar. Die in 1 dargestellten experimentellen Werte, begründen daß Zusammensetzungen mit einem Verhältnis von Tramadol zu Ibuprofen von ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:200 (dargestellt durch die gebogene Linie) eine unerwartete verstärkte Aktivität ergeben, da ED50mix geringer ist als ED50add.
  • Es wird erwartet, daß auf der Grundlage dieser Ergebnisse andere NSAIDs, und insbesondere die Propionsäurederivate, ähnliche synergistische Ergebnisse erzeugen werden, wenn sie mit einem Tramadol-Material kombiniert werden.
  • Tabelle I Tramadol zu Ibuprofen
    Figure 00130001

Claims (5)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Tramadol-Material und Diclofenac umfaßt.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Tramadol-Material ein Tramadolhydrochlorid ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Tramadolhydrochlorid razemisch vorliegt.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die weiterhin einen pharmazeutisch zulässigen Träger umfaßt.
  5. Produkt, das ein Tramadol-Material und Diclofenac als ein Kombinationspräparat zur zeitgleichen, getrennten oder sequentiellen Verwendung bei der Behandlung eines pharmakologischen Zustands umfaßt.
DE69233462T 1991-10-30 1992-10-29 Zusammensetzung die Tramadol und ein nichtsteroides entzündungshemmenden Mittel enthält Expired - Lifetime DE69233462T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78513791A 1991-10-30 1991-10-30
US785137 1991-10-30
JP4328751A JPH06157301A (ja) 1991-10-30 1992-11-13 トラマドール物質及び非ステロイド抗炎症薬を含んで成る組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69233462D1 DE69233462D1 (de) 2005-01-27
DE69233462T2 true DE69233462T2 (de) 2006-02-16

Family

ID=26572968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69233462T Expired - Lifetime DE69233462T2 (de) 1991-10-30 1992-10-29 Zusammensetzung die Tramadol und ein nichtsteroides entzündungshemmenden Mittel enthält

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0546676B1 (de)
JP (1) JPH06157301A (de)
KR (1) KR100236562B1 (de)
CN (1) CN1072930C (de)
AT (1) ATE285237T1 (de)
AU (1) AU661723B2 (de)
CA (1) CA2081604C (de)
DE (1) DE69233462T2 (de)
DK (1) DK0546676T3 (de)
EG (1) EG20041A (de)
ES (1) ES2235152T3 (de)
HU (1) HUT63557A (de)
IL (1) IL103594A (de)
MX (1) MX9206257A (de)
NO (1) NO302736B1 (de)
NZ (1) NZ244916A (de)
PH (1) PH31378A (de)
PT (1) PT546676E (de)
SG (1) SG55086A1 (de)
ZA (1) ZA928372B (de)
ZW (1) ZW17892A1 (de)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
IL109460A (en) 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US7740881B1 (en) 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE19630035A1 (de) * 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
DE19641576C1 (de) * 1996-10-09 1998-05-07 Gruenenthal Gmbh Kombinationspräparat enthaltend Tramadol und einen Calcium-Kanal Antagonisten
DE19712398A1 (de) * 1997-03-25 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Orale Anwendung von (+)-0-Demethyltramadol als Schmerzmittel
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
WO2000051685A1 (en) * 1999-03-01 2000-09-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and a selective cox-2 inhibitor drug
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
DE19927688A1 (de) * 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
DE19927689A1 (de) * 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Orale Darreichungsformen zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
US8173164B2 (en) 1999-06-17 2012-05-08 Gruenenthal Gmbh Oral administration forms for administering a fixed tramadol and diclofenac combination
DE19940944B4 (de) * 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
RU2230556C2 (ru) 1999-10-29 2004-06-20 Эро-Селтик, С.А. Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
AU2002227383B2 (en) 2000-10-30 2004-07-08 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
DE10059020A1 (de) * 2000-11-28 2002-05-29 Gruenenthal Gmbh Parenteral applizierbare Darreichungsformen
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
AU2003264311A1 (en) * 2002-08-28 2004-04-08 Jin Wang Oral formulations of ibuprofen and tramadol, methods and preparation thereof
WO2007105929A1 (es) * 2006-03-16 2007-09-20 Farmacéuticos Rayere, S.A. Composición farmacéutica sinergística de tramadol y clonixinato de lisina
ES2358763T3 (es) * 2006-04-28 2011-05-13 Grünenthal GmbH Combinación farmacéutica que comprende 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y un nsaid.
BRPI0700133A (pt) * 2007-01-29 2008-09-16 Incrementha P D & I Pesquisa D composição farmacêutica compreendendo tramadol e cetoprofeno em combinação
MX2007003948A (es) * 2007-04-02 2009-02-25 World Trade Imp Export Wtie Ag Composicion farmaceutica en forma de tableta sublingual que comprende un antiinflamatorio no esteroideo y un analgesico opiaceo para el manejo del dolor.
EP2022778A1 (de) 2007-08-07 2009-02-11 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Kristalline Form von (R,R)-Tramadol-(S)-Naproxensalz
EP2149546A1 (de) 2008-07-31 2010-02-03 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Tramadolsalze und Ibuprofen sowie ihre Kristallform in der Schmerzbehandlung
EP2177215A1 (de) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-Kristalle von Tramadol und NSARs
EP2381937A2 (de) 2008-12-31 2011-11-02 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-haltige orale pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren
EP2266948A1 (de) * 2009-06-16 2010-12-29 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Tramadolsalze und Diflunisal sowie ihre Kristallform in der Schmerzbehandlung
ES2353541B1 (es) 2009-07-30 2011-09-20 Farmalider, S.A. Combinacion de ingredientes activos cosmeticos y composicion cosmetica obtenida a partir de la misma, y su utilizacion.
EP2281558A1 (de) 2009-08-06 2011-02-09 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmazeutische Verbindungen von O-Desmethyltramadol und COX-Inhibitoren
US9023390B2 (en) 2009-09-17 2015-05-05 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug
NZ598353A (en) * 2009-10-16 2014-01-31 Esteve Labor Dr Co-crystals of tramadol and coxibs
EP2311446A1 (de) 2009-10-16 2011-04-20 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Zusammensetzungen, die Tramadol und Celecoxib umfassen, zur Behandlung von Schmerzen
DK2488169T3 (da) * 2009-10-16 2013-04-08 Esteve Labor Dr Co-krystaller af tramadol og coxiber
EP2353594A1 (de) 2010-02-09 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Zusammensetzungen aus Tramadol und dem Co-Kristall von Celecoxib und L-Prolin bei der Schmerzbehandlung
AU2012336030B2 (en) * 2011-11-07 2017-09-14 Nektar Therapeutics Compositions, dosage forms, and coadministration of an opioid agonist compound and an analgesic compound
US10525054B2 (en) 2011-11-07 2020-01-07 Inheris Biopharma, Inc. Compositions, dosage forms, and co-administration of an opioid agonist compound and an analgesic compound
ES2423866B1 (es) * 2012-02-22 2014-06-10 Farmalider, S.A. Composición farmaceútica de ibuprofeno y tramadol para inyección
ES2432222B1 (es) * 2012-04-30 2014-06-10 Farmalider S.A. Composición farmacéutica inyectable de dexketoprofeno y tramadol
ITMI20130210A1 (it) 2013-02-14 2014-08-15 Menarini Lab Composizioni farmaceutiche contenenti dexketoprofene e tramadolo
ES2540151B1 (es) * 2013-10-11 2016-02-29 Farmalider S.A. Composición farmacéutica de ibuprofeno y tramadol para uso oftálmico
JP7174441B2 (ja) 2017-09-15 2022-11-17 クリスタルジェノミクス・インコーポレイテッド ポルマコキシブ及びトラマドールを含有する急性・慢性疼痛治療用薬剤学的組成物
CN112007024A (zh) * 2019-05-28 2020-12-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 艾瑞昔布与曲马多联合在制备治疗疼痛的药物中的用途
HUE062529T2 (hu) * 2019-07-09 2023-11-28 Farmalider Sa Ibuprofén és tramadol kombinációja fájdalom csillapítására
US11977085B1 (en) 2023-09-05 2024-05-07 Elan Ehrlich Date rape drug detection device and method of using same

Also Published As

Publication number Publication date
NO924169L (no) 1993-05-03
CA2081604A1 (en) 1993-05-01
JPH06157301A (ja) 1994-06-03
PT546676E (pt) 2005-03-31
CA2081604C (en) 2004-01-27
HUT63557A (en) 1993-09-28
PH31378A (en) 1998-10-29
NO924169D0 (no) 1992-10-29
CN1072930C (zh) 2001-10-17
AU661723B2 (en) 1995-08-03
KR930007450A (ko) 1993-05-20
IL103594A (en) 1997-03-18
ATE285237T1 (de) 2005-01-15
DK0546676T3 (da) 2005-03-07
EP0546676B1 (de) 2004-12-22
NZ244916A (en) 1995-04-27
ZW17892A1 (en) 1994-06-01
NO302736B1 (no) 1998-04-20
EP0546676A1 (de) 1993-06-16
SG55086A1 (en) 1998-12-21
KR100236562B1 (ko) 2000-03-02
MX9206257A (es) 1993-11-01
IL103594A0 (en) 1993-03-15
CN1073095A (zh) 1993-06-16
ES2235152T3 (es) 2005-07-01
DE69233462D1 (de) 2005-01-27
ZA928372B (en) 1994-04-29
HU9203399D0 (en) 1993-01-28
AU2732892A (en) 1993-05-06
EG20041A (en) 1997-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69233462T2 (de) Zusammensetzung die Tramadol und ein nichtsteroides entzündungshemmenden Mittel enthält
DE69226624T3 (de) Zusammensetzung, die eine tramadol-verbindung und acetaminophen enthält, und ihre verwendung
DE69215316T2 (de) Zusammensetzungen, die Tramadol und irgendein Kodein, Oxykoden oder Hydrokoden enthalten, und deren Verwendung
DE60016602T2 (de) Zusammensetzung enthaltend ein tramadol und ein antikonvulsives arzneimittel
DE69207526T2 (de) Tramadol N-Oxid, dessen Enantiomere und Zusammensetzungen davon, und deren Verwendung
DE69930552T2 (de) Exo-s-mecamylamin-formulierung und ihre verwendung in behandlungen
DD201139A5 (de) Verfahren zur herstellung von (-)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamin und seinen pharmazeutisch unbedenklichen salzen
JPH0157093B2 (de)
DE69918972T2 (de) Verwendung von nmda-antagonisten und/oder natriumkanalantagonisten zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
DE69209140T2 (de) Verwendung Glycine/NMDA-Rezeptorliganden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Drogenabhängigkeit und Entzugserscheinungen
DE60203106T2 (de) Azolylcarbynol-derivative von aryl (oder heteroaryl) zur behandlung von atemwegserkrankungen
DE2348577A1 (de) L-amino-4-phenyltetralin-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitung
DE2513597A1 (de) 5-hydroxytrypttophan-glutamat und dessen derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2605243A1 (de) Pyrazolessigsaeurehaltiges arzneimittel
US4243673A (en) Analgesic compositions and methods of use
DE3887426T2 (de) Eperisone als Hypotonikum.
DE2823267C2 (de)
EP1667769A2 (de) Verwendung von galanthamin und seinen derivaten zum herstellen von arzneimitteln
DE2512893A1 (de) Zusammensetzung zum zeitweiligen abschwaechen von depressionssymptomen
DE3706399A1 (de) Mittel mit antidepressiver wirkung
EP0417637A2 (de) Verwendung von Dopamin-Autorezeptor-Agonisten bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit
AT392274B (de) 2,6-dialkoxybenzamide
DE2109657C3 (de) DL-m-Tyrosinester und L-m-Tyrosinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT389994B (de) Verwendung von neuen 2,6-dialkoxybenzamiden zur herstellung antipsychotischer heilmittel
DE2251036A1 (de) Therapeutische zusammensetzung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: BOEHMERT & BOEHMERT, 28209 BREMEN

R071 Expiry of right

Ref document number: 546676

Country of ref document: EP