JP7174441B2 - ポルマコキシブ及びトラマドールを含有する急性・慢性疼痛治療用薬剤学的組成物 - Google Patents
ポルマコキシブ及びトラマドールを含有する急性・慢性疼痛治療用薬剤学的組成物 Download PDFInfo
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Description
原因は、大きく体性組織または内臓組織の損傷や炎症による知覚的な場合、神経損傷後、生じる神経病症性である場合に分けることができる。知覚的な場合、疼痛としては、皮膚痛覚、内臓痛、体性痛、知覚的神経痛、神経筋関連痛、体性関連痛などが挙げられ、神経病症性である場合には、末梢神経または中樞神経機能異常による疼痛がある。疼痛が長期間持続するか、その刺激が過度に激しい場合には、日常生活に差し支えが生じ、不安と恐怖とを感じることもある。このために、慢性疼痛を有したヒトは、うつ病を有した場合が多いので、治療する時にも、このような特性を考慮しなければならない。
結果的に、このような副作用を誘発するオピオイドの量を減らすために、オピオイド鎮痛剤ではない他の薬物とオピオイドとを組み合わせて提供する場合がた度々ある。これら組合わせのうちから非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDs)とトラマドールとを組み合わせた薬物組成に関心が台頭しつつあると報告された(ヨーロッパ公開特許第0546676号)。
COX-2(シクロオキシゲナーゼ)は、プロスタグランジン(prostaglandin)の生成を担当する。2種の同型タンパク質(isoform)、COX-1及びCOX-2が確認され、COX-2は、プロ炎症刺激によって誘導されると見られ、疼痛、炎症、及び熱のプロスタノイド(prostanoid)調節子の合成に主な担当を行うと仮定されている酵素の同型タンパク質である。
このような作用を行うCOX-2阻害剤であるポルマコキシブとトラマドールとの組合わせで急性・慢性疼痛治療に適用しようとする。
出願の焦点は、ポルマコキシブとトラマドールとの組合わせが深刻な疼痛ないし重症度の疼痛、特に、炎症性要素がある疼痛において、付加的な効果が得られる薬学的組成物に関するものであり、その組合わせを実証することにある。
一具現例によれば、前記疼痛は、糖尿病性神経障害を含む神経性疼痛、癌疼痛、骨関節炎、重症度の疼痛、リウマチ性関節炎、脊髄炎及び坐骨神経痛を適応症とする。
一具現例によれば、前記ポルマコキシブとトラマドールは、それぞれの層に分離された状態である二重層構造の二重錠の形態であり得る。
一具現例によれば、前記組成物は、コーティング基剤をさらに含みうる。
一具現例によれば、前記組成物は、内核のトラマドールに外核のポルマコキシブを含む核錠剤型または内層のトラマドール層に外層のポルマコキシブコーティング層を含有するマイクロコーティング二重放出剤型(DRM)であり得る。
一具現例によれば、前記ポルマコキシブ対トラマドールの比率は、1:1~500重量比であり得る。
また、前記ポルマコキシブ対トラマドールの比率は、2:1~300重量比であり得る。
一具現例によれば、前記組成物は、薬剤学的に許容される担体をさらに含みうる。
その他の本発明の具現例の具体的な事項は、以下の詳細な説明に含まれている。
本発明によって製造された多層錠剤は、粒子の流動性に優れ、錠剤の包装、運搬及び取り扱いが容易になるように適当な硬度を有し、製造工程時に、錠剤のキャッピング(capping)やラミネーティング(lamination)などの発生も少なくて、量産に適している。
以下、本発明の具現例による薬剤学的組成物についてより詳細に説明する。
本発明で使われる用語‘投与対象’とは、‘投与個体’及び‘投与有機体’と混用して記載し、急性または慢性疼痛が誘発されたか、誘発されるヒトを含んだあらゆる動物を意味する。
一具現例によれば、本発明は、組成物総重量に対してポルマコキシブ0.1~10重量%及びトラマドール10~50重量%を含み、例えば、ポルマコキシブ0.3~1重量%及びトラマドール20~40重量%を含み得る。
一具現例によれば、本発明は、薬剤学的に許容可能であり、生理学的的に適した添加剤を追加でさらに含み得る。例えば、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、防腐剤、緩衝剤、皮膜剤、甘味剤、溶解剤、懸濁剤、着色剤、水溶性添加剤、賦形剤、担体、フィラー、滑沢剤、吸湿剤など各剤型に通常使われる薬剤学的に許容されるものであれば、如何なるものも添加剤として使用することができる。例えば、前記添加剤は、組成物総重量に対して5~90重量%、例えば、40~90重量%に含まれ得る。
また、徐放型放出を示すトラマドール層は、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムからなりうるが、これに限定されるものではない。一般的に、薬物の放出を遅延させる手段として薬物を水不溶性物質でコーティングするか、水と接触させて、ハイドロゲルを形成することにより、薬効成分の放出を制御することができるゲル形成物質であるヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体またはカルボキシビニルポリマーを使用することができる。例えば、トラマドール層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して徐放出性を具現することができるが、これに限定されるものではない。
一具現例によれば、本発明は、経口投与の形態で提供され、固体または液状に剤型化される。具体的には、本発明による組成物は、水または他の適当な液体媒質と共に再構成が適したタブレット、ペレット、顆粒、カプセル、懸濁液、エマルジョンまたは粉末の形態のような如何なる便利な形態で提供されうる。例えば、本発明の組成物をタブレットの形態で提供され、断層及び多層タブレットの形態であり、二重薬物放出コーティングDRM(Dual release micro-coating)の形態で提供されうる。
また、本発明の組成物は、核錠、二重錠、多層錠、単一錠、カプセル剤、懸濁剤の形態で製造され、ポルマコキシブとトラマドールとを物理的に分離させて、ポルマコキシブ区画は、速放出形態の薬物放出形態を、トラマドール区画は、徐放型薬物放出形態を示すように製造することが望ましい。例えば、前記ポルマコキシブ層及びトラマドール層に分離された状態を有する二重層構造の二重錠で製造可能である。前記二重層の製造方法は、トラマドール及びその混合物顆粒で下層を形成して固めた後、ポルマコキシブ及びその混合物顆粒で上層を形成し、打錠機を用いて製造可能であるが、これに限定するものではない。
一具現例によれば、本発明は、疼痛、具体的に、急性疼痛、慢性疼痛を治療するための鎮痛剤として有効な効果を示し、前記疼痛は、糖尿病性神経障害を含む神経性疼痛、ハイパーアルゼシア、異質痛及び癌疼痛及び骨関節炎だけではなく、深刻な疼痛ないし重症度の疼痛、リウマチ性関節炎、強直性脊髄炎、坐骨神経痛及び五十肩を含み得る。例えば、本発明は、リウマチ性関節炎、強直性脊髄炎、坐骨神経痛及び五十肩のような炎症性要素の深刻な疼痛ないし重症度の疼痛に対する治療の用途として使われる。
以下、当業者が容易に実施できるように、本発明の実施例について詳しく説明する。しかし、本発明は、さまざまな異なる形態として具現可能であり、ここで説明する実施例に限定されるものではない。
ポルマコキシブとトラマドールとを主成分に、下記表1の賦形剤を用いて湿式顆粒の形態で連合、乾燥、定立、混合及び錠剤化した。
ポルマコキシブ層は、既存のアサ製品である精製処方を引用して進行し、徐放型放出を示すトラマドール層に重点を置いて処方研究を進行した。
実施例1のトラマドール層に対する初期徐放型放出のために、徐放化基剤としてHPMC K100M(METHOCELTM K100M Premium Hydroxypropylmethylcellulose、DOW Chemical Company)を使用して、経口投与用二重層タブレット錠を製造した。
トラマドール層に比べて、ポルマコキシブ層の質量が低いために、層間含量の不均一現象の発生を予防するために、ポルマコキシブ層の賦形剤を2倍数に増減して、経口投与用二重層タブレット錠を製造した。
実施例11と同様に製剤を製造した後、経口投与用二重層タブレット錠剤の経度による溶出変化の態様を確認するために、錠剤硬度をそれぞれ7、10及び13kpにして製剤を製造した。
実施例15
1日2回(bis in die、BID)投与を目的とする錠剤の開発と同時に1日1回(quaque die、QD)投与を目的とする錠剤を開発するために、トラマドール150mg及びポルマコキシブ2mgを含有する錠剤組成物を製造した。
BID錠剤でポルマコキシブ速放層の総重量を実施例11のように、99mgにして錠剤を製造する場合、薄い層を形成して、質量偏差及び製造時に、含量不均一などの問題が発生する恐れがあって、速放層を2倍数増加させて製造した。
実施例15の溶出率が対照薬に比べて、高い溶出率を示して、後混合に徐放化基剤であるカルボマー71Gをカルボマー974Pに変更して組成物を製造した。
974Pの場合、71Gに比べて、粒子の流動性が落ちるが、一方、高い徐放出性を示すので、流動性を考慮して適量添加して組成物を製造した。
実施例16の溶出率が対照薬と近接した結果を示したが、組成物製造時に、カルボマーの流動性が不良であって、質量偏差及び生産に難点があって、他の徐放化基剤であるPEOを添加して組成物を製造した。
前記実施例の溶出結果に基づいて対照薬と最も近接した溶出率を示す徐放化基剤をカルボマーとして選定し、カルボマーを顆粒と後混合とにいずれも添加して組成物を製造した。流動性を考慮して後混合に適量のカルボマーを添加した。錠剤形状による溶出率の差を比較するために、実施例21は、円形のポンチで錠剤を製造し、実施例22は、同じ組成物を長方形のポンチで錠剤製造した。
実施例による製剤の溶出評価のために、下記表19の溶出試験法によって溶出評価を進行した。
対照群としては、比較例1でウルトラセット(大韓民国ヤンセン、ウルトラセットイアル徐放錠、ultracet ER Tab.Acetaminophen 650mg、Tramadol hydrochloride 75mg)、比較例2でアクセレックス錠剤(クリスタルジェノミクス、アクセレックス錠、2mg-Polmacoxib)及び比較例3でジトラムエックスエル(大韓民国ムンディファーマ、ジトラムエックスエル徐放錠、Zytram XL、Tramadol hydrochloride 150mg)を使用した。
骨関節炎治療効果を評価するために、ラット(Sprague Dawley rat、各群当たりn=10)に骨関節炎を誘発させた動物モデルを準備した。
1)モノヨード酢酸ナトリウム(monosodium iodoacetate、MIA、I2512、Sigma、Poole、UK)を0.9%注射用滅菌塩水(saline)に60mg/mlの濃度で溶解して、実験開始当日(day 0)調剤した。
2)群分離後、実験開始日に動物(ラット、Sprague Dawley rat)は、麻酔チャンバ(Matrix、US/VME-2)に置き、ジエチルエーテル(diethly ether)を用いて麻酔した後、誘発群(G2~G9)個体に対してMIAをインスリン注射器(BDTM insulin syringe with Ultra-FineTMTM Short Needle、31gage)を使用して左側膝関節腔内に膝蓋腱(patellar tendon)を経由して、各個体当たり試料50ul(MIA 3mg/head)を1回注射した。各群当たり動物数は、10匹にし、陰性対照群(G1)は、左側膝関節の同じ位置に同量の塩水50ulを1回注射した。
G1:正常群であって、試験期間の間に投与物質なし
G2:誘発群であって、試験期間の間に投与物質なし
G3:アセトアミノフェン300mg/kg+トラマドール塩酸塩30mg/kg
G4:ポルマコキシブ0.3mg/kg
G5:トラマドール塩酸塩30mg/kg
G6:ポルマコキシブ0.2mg/kg+トラマドール塩酸塩20mg/kg
G7:ポルマコキシブ0.3mg/kg+トラマドール塩酸塩30mg/kg
それぞれの群は、3週間毎日1回一定時間に3mL経口投与した。
陣痛効能を評価するために、paw withdrawal threshold(PWT、g)を測定し、dynamic planter aesthesiometer(Ugo Basile S.R.L、Italy)を使用した。
本実験で使用したボンフレーフィラメント(Von Frey filament)は、曲がる時の圧力が一定であって、同じ刺激を加え、この際、物理的異質痛が回避反応で表われて、疼痛指数を客観的に定量化することができて、多く使われている。
2)アクリルケージ一間に一匹ずつ入れ、ラット(rat)が新たな環境に適応できるように15分間留まるようにした。
3)適応(habituation)後、触覚計(aesthesiometer)を0~50g、0~20sにセッティングした。刺激計(stimulator)刺激による異質痛の測定方法は、0gから50g強度まで患側足の裏の部位に刺激して足の撤回反応のhindpaw withdraw threshold(実験体が刺激計を避けた瞬間の力:gram)を5分間隔で3回測定した。
4)回避反応閾値(PWT)の測定時期は、試験物質投与後、2週以内(10日目)、3週以内(17日目)にわたって総2回一定時刻に測定した。
MMPs(matrix metalloproteinase)は、基質金屬タンパク質分解酵素であって、正常な生理環境で細胞基質の調節された分解を担当するが、その作用が調節されず、過度に表現される場合、細胞の基質成分を広範囲に分解して組織の損傷を招く因子と報告されている。本研究では、試験物質3週処置後、獲得した血清内のMMP-3活性成分結果で誘発群(G2)に比べて、あらゆる治療群で低い数値を示した。 治療群比較でG3及びG5に比べて、ポルマコキシブ及びポルマコキシブ+トラマドール併用治療群でより低いMMP-3数値を示した。これにより、強力な抗炎症治療剤であるポルマコキシブが、異化因子(MMP-3)の活性を抑制して関節の損傷を抑制させることにより、疼痛緩和にシナジー効果をもたらしうることを期待することができる(図15)。
結論的に、ポルマコキシブとトラマドールとの複合は、比較薬物であるアセトアミノフェン+トラマドール及びトラマドール単独に比べて、優れた疼痛緩和効果及び抗炎症作用を発現及び副作用発現率が非常に低い優れた疼痛治療剤として使われる。
製剤の組織学的評価のために、組織切片を染色して観察した。
1)摘出された臓器のうち、肝と胃の組織は、10%中性緩衝ホルマリン溶液(neutral buffered formalin)に十分に固定させた後、削正、脱水及びパラフィン包埋などの一般的な組織処理過程を経て組織切片を製作し、約4μm程度に薄切した後、Hematoxylin & Eosin(H&E)染色下に検鏡した。
2)採取した膝関節は、10%ホルマリン(formalin)に24時間固定し、組織処理過程前、10%ギ酸(formic acid)で24時間間隔で72時間溶液を交換しながら、脱灰(decalcification)を実施した。大腿骨及び硬骨の内外側顆(medial & lateral condyle)関節面がよく確認されるように冠状切断(coronal section)を通じて膝関節視床断面を作った。
3)引き続き、一般的な脱水、透明及び浸透の組織処理過程を経た後、パラミン包埋作業を行い、回転式微細薄切器を使用して5μmの厚さの膝関節薄切片を製作して、脱パラフィン、関数過程を経てhematoxylin & eosin(H&E)染色を実施した。
5)光学顕微鏡下に軟骨と骨との破壊レベル、関節軟骨の損傷有無と病理組織学的変化とを観察し、退行性関節炎の進行程度を評価するために、下記のようなMankin score(max=19)を実施して、関節軟骨の表面損傷程度、safranin O染色程度などに対する程度を区分して計数化した。
骨関節炎病変の組織病理学的スコア基準
可変のスコア(最大 19)
表面
0=無傷の表面(Intact surface)
1=表面の亀裂(Surface fissures)
2=中のゾーンまでの表面の亀裂(Surface fissures to midzone)
3=深いゾーンまでの表面の亀裂(Surface fissures to deep zone)
4=完全な分裂(Complete disorganization)
低細胞性(Hypocellularity)
0=無傷(Inta)
1=軟骨細胞におけるわずかな低下(slightdecrease in chondrocytes)
2=軟骨細胞における適度な低下(moderatedecrease in chondrocytes)
3=軟骨細胞における極端な低下(severe decrease in chondrocytes)
4=細胞無し(no cells)
クローン/骨棘形成
0=通常
1=偶発的なデュオ(occasional duos)
2=デュオまたはトリオ(duos or trios)
3=多くのネスト化された細胞(multiple nested cells)
サフラニンoの染色強度(Stain intensity for safranin o)
0=通常
1=少し減少(slight reduction)
2=適度な減少(moderate reduction)
3=極端な減少(severe reduction)
4=示された染色なし(no dye noted)
構造
0=通常
1= <15%表面における糜爛
2= <50%表面における糜爛
3= <75%表面における潰瘍
4= ≧75%表面における潰瘍
マンキン点数は、各指数の合計である。
6)それぞれの試料が、治療目的部位の以外に他の部位に及ぼす影響を確認するために、剖検後、肉眼観察した。結果は、図15及び図16に示した。
図16に示されたように、組織病理所見で対照物質である陽性対照群G3では、噴門腺(cardiac gland)の上皮脱落所見が硬度レベルで4例から観察され、ポルマコキシブ単独投与群G4投与群も、陽性対照群G3と類似している特徴で硬度レベルの噴門腺の上皮脱落所見が4例から確認され、トラマドール塩酸塩単独投与群G5は、噴門腺の2例の上皮脱落所見だけではなく、噴門腺と胃底腺(fundic gland)との糜爛(erosion)形成が4例から観察された。ポルマコキシブ及びトラマドール高含量併用投与群G7は、陰性対照群G1と同様に異常所見が確認されていない。肝組織結果で陰性対照群G1では、肝細胞が中心静脈を中心に正常な小葉構造を保持しながら、肝小葉の縁部に向けて放射状の肝細胞索(hepatic cell cords)と洞様血管とが平行にコード状の配列を示すと確認され、全試験群は、陰性対照群G1と類似している所見を示して、試験物質投与と関連した特別な異常所見はないと確認された。
Claims (18)
- ポルマコキシブ及びトラマドールを1:30~1:300の重量比で含有する、急性または慢性疼痛治療用薬剤学的組成物。
- 前記ポルマコキシブ:トラマドールの比率が、1:75の重量比である、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記ポルマコキシブ:トラマドールの比率が、1:150の重量比である、請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記疼痛が、神経性疼痛、糖尿病性神経障害の疼痛、癌疼痛、骨関節炎の疼痛、重症度の疼痛、リウマチ性関節炎の疼痛、脊髄炎の疼痛または坐骨神経痛である、請求項1~3のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- タブレット、ペレット、顆粒、カプセル、懸濁液、エマルジョンまたは粉末の形態である、請求項1~4のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- 前記ポルマコキシブとトラマドールが、それぞれ分離された層に存在する二重層構造の二重錠である、請求項1~5のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- 前記組成物が、内核のトラマドールに外核のポルマコキシブを含む核錠剤型または内層のトラマドール層に外層のポルマコキシブコーティング層を含有するマイクロコーティング二重放出剤型(DRM)であることを特徴とする、請求項1~5のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- 1mg~5mgのポルマコキシブを含む、請求項6または7に記載の薬剤学的組成物。
- 1mgまたは2mgのポルマコキシブを含む、請求項6~8のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- ポルマコキシブが、速放出剤型である、請求項6~9のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- 30mg~300mgのトラマドールを含む、請求項6~10のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- 75mgまたは150mgのトラマドールを含む、請求項6~11のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- トラマドールが、徐放出剤型である、請求項6~12のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- コーティング基剤をさらに含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- コーティング基剤が、ポリビニルアルコール誘導体、メタクリル酸誘導体、ポリアクリル酸誘導体、Opadry(登録商標)、Kollicoat(登録商標)またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む、請求項14に記載の薬剤学的組成物。
- 薬剤学的に許容される担体をさらに含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- 1日1回、1日2回または1日4回の投与のための、請求項1~16のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
- トラマドールが、トラマドール塩酸塩の形態である、請求項1~17のいずれか一項に記載の薬剤学的組成物。
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