EP1667769A2 - Verwendung von galanthamin und seinen derivaten zum herstellen von arzneimitteln - Google Patents

Verwendung von galanthamin und seinen derivaten zum herstellen von arzneimitteln

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EP1667769A2
EP1667769A2 EP04737381A EP04737381A EP1667769A2 EP 1667769 A2 EP1667769 A2 EP 1667769A2 EP 04737381 A EP04737381 A EP 04737381A EP 04737381 A EP04737381 A EP 04737381A EP 1667769 A2 EP1667769 A2 EP 1667769A2
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EP
European Patent Office
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alkyl
branched
straight
chain
galanthamine
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04737381A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Angelika Bodenteich
Werner J. Frantsits
Eberhard Pirich
Laszlo Czollner
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Sanochemia Pharmazeutika AG
Original Assignee
Sanochemia Pharmazeutika AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Sanochemia Pharmazeutika AG filed Critical Sanochemia Pharmazeutika AG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to the use of galanthamine and its derivatives for the manufacture of medicaments for the treatment of postoperative delirium.
  • delirium A state of disturbed consciousness characterized by general confusion, a decrease in cognitive functions (attention, concentration and memory), hallucinations and unstable emotions. This means that the delirium exhibits elements of dementia as well as psychotic state images, but is mainly due to its acute nature and the mostly spontaneous, though often incomplete and delayed, reversibility delimited. Unlike degenerative dementia syndromes, postoperative delirium is exclusively a functional disturbance of the central nervous system Clinical picture generated by psychiatric symptoms can fluctuate very quickly - occasionally within seconds. Acute or subacute delirium (according to the World Health Organization classifications ICD 293.0 and 293.1) is often induced by taking pharmacologically active substances.
  • drugs with an anticholinergic effect which partially block the nervous system based on the neurotransmitter acetylcholine, can induce delirium, but also sedatives, such as benzodiazepines, and antimanics, such as lithium salts.
  • Intoxicants or their acute withdrawal after chronic use can also cause delirium. This is very often the case with massive acute alcohol abuse or alcohol withdrawal (ICD 291.0), but cannabis products, amphetamines, cocaine etc. can also cause delirious conditions.
  • Postoperative delirium is now regarded as a multifunctional syndrome i 1 ), whereby the age and general health of the patient play a role as well as any preoperative cognitive disorders, undefined influences of the anesthetics administered, and possibly also certain intraoperative ones physiological changes ().
  • a POD can be present immediately after waking from anesthesia, it is not the same as the rapidly passing benign disorientation after anesthesia.
  • a POD can only be used on the second postoperative day or even later after the actual awakening from the anesthesia has been clinically normal. In this case, a direct effect of the perioperatively administered anesthetics or analgesics can be excluded.
  • Antipsychotics and / or sedatives treated ( 7 ).
  • Therapy of the so-called subsyndromal POD (which does not meet all the required psycho-etrical criteria of a POD) would be extremely important, since its existence is a risk factor for
  • Performance is associated with later check-ups ( 8 ); in the case of the latter late effects, one also speaks of the condition of the
  • WO 00/032185 A discloses effectors of the cholinergic system for treating delirium, including the POD, which is referred to as “non-cholinergic delirium”. In WO 00/032185 A, this is understood to mean a delirium that arises without within during the previous 48 to 72 hours, treatment or intoxication with substances that block the cholinergic conduction system has taken place.
  • the in WO 00/032185 A disclosed use of choline sterase inhibitors for
  • WO 00/32185 A does not contain examples of the use of galanthamine and its derivatives for treating PODs. WO
  • 00/32185 A contains as the only example the case of a patient who had suffered a lithium intoxication in the course of drug therapy for her longstanding bipolar disorder and the delirium that followed with the
  • galanthamine and its cholinergic derivatives for the manufacture of medicaments for the treatment of postoperative delirium and / or subsyndronal postoperative delirium. Furthermore, the use of galanthamine and its derivatives having cholinergic activity for the production of medicaments for the preventive treatment of postoperative delirium and / or subsyndronal postoperative delirium is proposed according to the invention.
  • Galantha are preferably derivatives with the general formula Ia
  • R x is H, branched or straight-chain (CACg) alkyl, Br, N0 2 , NR 5 R 6 ,
  • R 5 and R ⁇ are identical or different and denote H, branched or straight-chain (C x -C 6 ) alkyl,
  • R 2 is OH, branched or straight-chain (CC 6 ) alkyl, methoxy, phenyloxy or the following group
  • Pol is a polymer, preferably one according to WO-Al-01/174820, and wherein
  • R 3 and R 4 are either simultaneously or alternately H, D, CN, straight-chain or branched (Cj-Cg) alkyl or together are a carbonyl group,
  • R 8 and R 9 are the same or different and H, branched or straight-chain (C ⁇ -Cg) alkyl, - (CH 2 ) 2 -OH, CHO, CONH 2 , tBOC (terc. Butoxycarbonyl), or -COCOOH mean, Rio is H or CH 3 , and where Yi is -0- (CH2) 2 ⁇ OH Y 2 is OH, and wherein
  • Zi is H, branched or straight-chain [C ⁇ ⁇ C 6 ) alkyl, (C 2 -C) alkenyl (C 2 -C ⁇ ) alkynyl, trifluoroacetyl, formyl, phenyl or a group selected from:
  • R a is H, straight-chain (C] -C 6 ) alkyl, branched (-C-C 6 ) alkyl or (C 2 -Cj) alkenyl, Rj 2 and R13 are identical or different and H, straight-chain or branched (-C-C 3 ) alkyl, phenyl, chlorophenyl, (trifluoromethyl) phenyl or 1-naphthyl, where R 14 is H, F, CH 3 , N0 2 , Cl, Br, J, CF 3 , n the above has the meaning given, is 0 or 1, and W has the meaning H or 0,
  • R 15 and R 16 alternately mean H, COOCH 3 , COOCH 2 CH 3 , CN, COCH 3 .
  • Y 3 and Y 4 alternately denote H and OH
  • X is Cl, Br or I
  • Z 2 is oxygen (N-oxide and no counterion), branched or straight-chain (C ⁇ -C 6 ) alkyl, or (C 2 -C 7 ) alkenyl or (C 2 -C 7 ) alkynyl or a group selected from:
  • Y 3 and Y 4 have the meanings given above, and Z 3 is oxygen (N-oxide and no counterion) or a methyl group.
  • Galanthamine derivatives used according to the invention are furthermore compounds with the general formula Id id
  • Y 5 and Y 6 alternately denote H or OH or together form a keto group
  • R ⁇ 7 , Ri8 / R 19 alternately denote two substituents H, the third substituent being NH 2 or CONH 2 .
  • Z 4 is a straight-chain or branched (-CC 6 ) alkyl or 4-bromobenzyl.
  • benzazepinium advantageously halides, preferably bromide, and carboxylic acids with 1-3 carboxyl functions, tartrates, malonates, fumarates and succinates being particularly preferred, and sulfonic acids, preferably methanesulfonic acid, being selected.
  • the galanthamine used according to the invention and the galanthamine derivatives used according to the invention can be prepared by the processes as disclosed in WO 96/12692 A, WO 97/40049 and WO 01/74820.
  • the cholinergic activity of galanthamine and its derivatives is essential for the invention, and this property must be specified to the extent that the compounds used according to the invention inhibit the cholinolytic action of choline esterases. This property can - as shown in the following table - be demonstrated by the concentration values for acetyl- or butyrylcholinesterase, which have been reduced to 50% by inhibition.
  • the drugs obtainable using galanthamine and its derivatives can also contain an active ingredient or a combination of active ingredients.
  • a combination is also understood to mean combinations of the compounds considered according to the invention with other pharmaceutically active substances. It has now been established and confirmed by an extensive clinical study that oral administration of galanthamine (in the form of the commercially available hydrobromide under the brand name Reminyl® for the treatment of mild to moderate Alzheimer's disease) to preoperatively non-demented or cognitively impaired patients with acute POD an unexpectedly rapid and extensive improvement in symptoms that has not been described so far.
  • Example 1 The administration of galanthamine or its pharmacologically acceptable salts and solvates for the therapy or prophylaxis of postoperative delirium can be administered orally (in the form of tablets, capsules, drinking solutions or buccal tablets), intravenously, rectally ( in the form of suppositories) or transdermally (in the form of passive or active galanthamine through the skin-releasing systems).
  • a preferred form of administration is oral, an exemplary administration scheme for the prophylaxis of the postoperative delirium being that 8 mg galanthamine hydrobromide in the form of tablets or drinking solutions which directly release the active ingredient are administered in the evening after the surgical intervention. On the four days following the day of surgery, 4 mg each in the morning and at noon, then 8 mg in the evening administered. On the fifth postoperative day, 4 mg are administered in the morning and at noon, and the prophylaxis is then ended. It goes without saying for the person skilled in the art that these dosages can be adapted to the body weight of the patient, his general condition, etc.
  • Tablets containing galanthamine hydrobromide with direct release of the active ingredient, which according to the invention are suitable for this type of administration, are approved under the trade name Reinyl® for the therapy of Alzheimer's disease.
  • Drinking solutions containing galanthamine, which according to the invention are suitable for this type of administration are described in WO-0130318, such a drinking solution being composed, for example, as follows:
  • Another oral administration regimen uses capsules with delayed release of active ingredient, 8 mg galanthamine hydrobromide being administered in the evening after the surgery and 8 mg each in the afternoon or evening for the following four days.
  • capsules with delayed release of active ingredient which can be used according to the invention are described in document WO 0038686, to which reference is made here in their entirety.
  • Another preferred dosage form according to the invention is transdermal, the passive transdermal systems described in WO-9416707 being particularly suitable. In this case, such a transdermal patch, which releases about 10 mg of galanthamine base in the course of 24 hours, is applied immediately after waking up from anesthesia and is replaced on the next four days with a new patch; on the fifth day there is no more application.
  • combinations of different administration routes described here are possible. In particular, it has proven useful to speed up transdermal delivery
  • Example 2 The administration of (4aS, 6R, 8aS) -6-hydroxy-3-methoxy-ll-methyl-4a, 5, 9, 10-tetrahydro-6H-benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2 ] benzazepinium compounds were made, for example, with bromide as the counter ion. It is a galanthamine derivative with the following structural formula:
  • the therapy or prophylaxis of the postoperative delirium can be oral (in the form of tablets, capsules, drinking solutions or buccal tablets), intravenously, rectally (in the form of suppositories) or transdermally (in the form of passively or actively the aforementioned connection through the skin-delivering systems). respectively.
  • a preferred form of administration is oral, with an exemplary regimen for prophylaxis of postoperative delirium being that in the evening after surgery, 2-6 mg (4aS, 6R, 8aS) -6-hydroxy-3-methoxy-ll-methyl -4a, 5, 9, 10-tetrahydro-6H-benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepinium bromide in the form of tablets or drinking solutions that directly release the active ingredient.
  • 1-3 mg are administered in the morning and at noon, then 2-6 mg in the evening.
  • On the fifth postoperative day 1-3 mg in the morning and at noon administered and the prophylaxis then ended.
  • Trzepacz PT Update on the neuropathogenesis of delirium. Dement Geriatr Cogn Disord. 1999; 10: 330-334.

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Galanthamin und seinen cholinerge Aktivität aufweisenden Derivaten zum Herstellen von Arzneimitteln zur Behandlung sowie zur präventiven Behandlung von postoperativem Delir und/oder subsyndronalem postoperativem Delir. Neben Galanthamin eignet sich in vorteilhafter Weise das Galanthaminderivat (4aS, 6R, 8aS)-6­Hydroxy-3-methoxy-11-methyl-4a,5,9,10-tetrahydro-6H-benzofuro[3a, 3, 2-ef] [2]benzazepinium Bromid sowie analoge Salze, Hydrate oder Solvate für die erfindungsgemäße Verwendung.

Description

Verwendung von Galanthamin und seinen Derivaten zum Herstellen von
Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Galanthamin und seinen Derivaten zum Herstellen von Arzneimitteln zur Behandlung des postoperativen Delirs. Trotz deutlicher Fortschritte in der Anästhesie sowie in der perioperativen Versorgung kommt es auch heute bei einem erheblichen Anteil der Patienten, an denen größere chirurgische Eingriffe vorgenommen werden, zu postoperati'ven psychiatrischen Komplikationen, die unter dem Sammelbegriff „postoperatives Delir" bekannt sind. Als Delir bezeichnet man einen Zustand gestörten Bewusstseins, charakterisiert durch allgemeine Verwirrung, Herabsetzung der kognitiven Funktionen (Aufmerksamkeit, Konzentration und Gedächtnis) , Halluzinationen und labiler Emotionen. Damit weist das Delir Elemente der Demenz wie auch psychotischer Zustandbilder auf, ist aber von diesen vor allem durch seine akute Natur und die meist spontan eintretende, wenn auch oft unvollständige und verzögerte, Reversibilität abgegrenzt. Im Gegensatz zu den degenerativen Demenzsyndromen liegt beim postoperativen Delir eine ausschließlich funktionale Störung des zentralen Nervensystems vor. Das durch die einzelnen psychiatrischen Symptome erzeugte klinische Bild kann sehr schnell - gelegentlich innerhalb von Sekunden - fluktuieren. Ein akutes oder subakutes Delir (entsprechend den Klassifikationen ICD 293.0 bzw. 293.1 der Weltgesundheitsorganisation) ist oft durch Einnahme von pharmakologisch wirksamen Substanzen induziert. Zahlreiche solche Substanzen sind Wirkstoffe oder Metaboliten von Medikamenten, sodass ein arzneimittelinduziertes Delir (ICD 292.81) gegeben ist. Insbesondere Medikamente mit anticholinerger Wirkung, die das auf dem Neurotransmitter Azetylcholin basierende Nervensystem teilweise blockieren, können ein Delir induzieren, jedoch auch Sedativa, wie Benzodiazepine, und Antimanika wie Lithiumsalze. Auch Rauschmittel bzw. deren akuter Entzug nach chronischem Gebrauch können Delirien erzeugen. Sehr häufig ist dies bei massivem akutem Alkoholabusus bzw. im Alkoholentzug der Fall (ICD 291.0), jedoch können auch Cannabisprodukte, Amphetamine, Kokain usw. delirante Zustände verursachen. Während die genannten deliranten Bewusstseinsveränderungen eine neuroche isch direkt nachvollziehbare Ursache haben, gibt es auch Delirien letztlich unbekannter Genese, worunter trotz des bekannten Auslösers (chirurgischer Eingriff) auch das postoperative Delir zu rechnen ist, da kein zugrunde liegender pathologischer Mechanismus zweifelsfrei bekannt ist. Das postoperative Delir (POD) wird heute als ein multifunktionelles Syndrom angesehen i1) , wobei das Alter und der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten ebenso eine Rolle spielen wie eventuell präoperativ vorhandene kognitive Störungen, nicht näher definierte Einflüsse der verabreichten Narkosemittel, und möglicherweise auch bestimmte intraoperative physiologische Veränderungen ( ) . Obwohl ein POD durchaus unmittelbar nach dem Erwachen aus der Narkose vorhanden sein kann, ist es nicht mit der schnell vorüber gehenden gutartigen Desorientierung nach Anästhesie gleichzusetzen. Vielmehr kann ein POD durchaus auch erst am zweiten postoperativen Tag oder auch noch später einsetzen, nachdem das eigentliche Erwachen aus der Narkose klinisch unauffällig verlaufen ist. Somit ist in diesen Fällen eine direkte Wirkung der perioperativ verabreichten Änästhetika bzw. Analgetika auszuschließen. Obwohl die wissenschaftliche Literatur widersprüchliche Angaben über die Inzidenz des POD enthält (was größtenteils auf Unterschiede in den untersuchten Patientenpopulationen und die verwendete psychiatrische Definition zurückzuführen ist) , besteht doch allgemeine Einigkeit, dass" es sich um ein durchaus häufig auftretendes Phänomen handelt (3) , insbesondere nach großen orthopädischen Eingriffen C) und vor allem bei älteren Patienten. Eine jüngst publizierte Studie (5) fand unter Verwendung der als klinisch sehr relevant geltenden Confusion Assessment Method (CAM; 5) unter 2158 postoperativen Patienten 16% mit voll ausgeprägtem Delir, 13% mit mindestens zwei Schlüsselsymptomen, und 40% mit mindestens einem Symptom, während nur 32% symptomfrei waren. Obwohl POD also häufig und fast ausschließlich bei stationär aufgenommenen Patienten auftritt, und obwohl es als schlechtes prognostisches Zeichen für den weiteren postoperativen Verlauf gilt, wird dieser Zustand häufig nicht bemerkt oder nicht beachtet. Dies ist vor allem darauf zurückzuführen, dass postoperative Patienten in der Regel auf den zuständigen chirurgischen Abteilungen verbleiben und das dortige Personal apathiebetonte (hypoaktive) Delirien oft nicht erkennt. Nur verhaltensauffällige (hyperaktive) Patienten werden mit
Antipsychotika und/oder Sedative therapiert (7) . Dabei wäre bereits die Therapie des sogenannten subsyndromalen POD (das nicht alle geforderten psycho etrischen Kriterien eines POD erfüllt) äußerst bedeutsam, da dessen Bestehen einen Risikofaktor für die
Progression zum Vollbild des deliranten Zustandsbildes darstellt, was statistisch gesehen mit verlängertem Spitalsaufenthalt, erhöhter Mortalität nach Entlassung , und verminderter kognitiver
Leistung bei späteren Kontrolluntersuchungen einhergeht (8) ; bei den letztgenannten Spätfolgen spricht man auch vom Zustandbild des
Postoperative Cognitive Decline (POCD) , das in die Demenz übergehen kann. Die Verwendung von Cholinesterase-Inhibitoren zur Therapie von arzneimittelinduzierten Delirien ist seit geraumer Zeit bekannt. Dies gilt vor allem für das „zentrale anticholinerge Syndrom" (9) , jedoch auch für Delirien, die im unmittelbaren Anschluss an Behandlungen mit nicht unmittelbar anticholinerg wirkenden Arzneimitteln auftreten. Beispielhaft erwähnt sei die Anwendung des prototypischen Cholinesterase-Inhibitors Physostigmin bei diesbezüglichen Komplikationen mit nichtnarkotisch wirkenden Akut-Sedativa (10) . Die dabei gemachten vorteilhaften Erfahrungen wurden auch auf das POD übertragen. Bereits 1978 wurde in der Literatur zur Vermeidung deliranter Zustände nach der Beendigung der Narkose die Injektion einer Einzeldosis Physostigmin unter noch aufrechter Narkose empfohlen (n) . Die Therapie eines bestehenden, insbesondere eines sich erst nach einer luziden postoperativen Periode manifestierenden, Delirs wird jedoch nicht angesprochen, sodass diese Anwendung als intraoperative Prophylaxe eines substanzinduzierten (nämlich unmittelbar mit den Effekten des Narkosemittels in Zusammenhang stehenden) Delirs gewertet werden muss . Die WO 00/032185 A offenbart Effektoren des cholinergen Systems zur Therapie von Delirien, darunter auch des PODs, das als „nicht cholinerges Delir" bezeichnet wird. Darunter wird in der WO 00/032185 A ein Delir verstanden, das entsteht, ohne dass innerhalb der vorhergehenden 48 bis 72 Stunden eine Behandlung oder Intoxikation mit Substanzen erfolgt ist, die das cholinerge Reizleitungssystem blockieren. Die in der WO 00/032185 A geoffenbarte Anwendung von Cholinersterase-Inhibitoren zum
Behandeln des PODs soll nach einer Operation erfolgen. Konkrete
Beispiele für die Verwendung von Galanthamin und seinen Derivaten zum Behandeln von PODs enthält die WO 00/32185 A nicht Die WO
00/32185 A enthält als einziges Beispiel den Fall einer Patientin, die im Zuge der medikamentösen Therapie ihrer langjährig bestehenden bipolaren Störung eine Lithium-Intoxikation erlitten hatte und deren daraufhin eintretendes Delir mit dem
Cholinesterase-Inhibitor „Rivastigmin", einen irreversiblen
Inhibitor der Cholinesterasen, der seine Wirkung durch kovalente
Modifikation (Carbamylierung) dieser Enzyme ausübt, erfolgreich therapiert wurde. Dabei handelt es sich um ein arzneimittelinduziertes Delir. Derzeit gibt es kein für die Indikation POD zugelassenenes Arzneimittel sowie keine veröffentlichten systematischen klinischen Studien, die die spezifische Wiksa keit eines Arzneimittels bei streng definiertem POD wissenschaftlich unterstützen. Somit besteht nach wie vor ein erheblicher medizinischer Bedarf an pharmakologischen Mitteln, die ein auftretendes POD schnell beenden. Dabei muss auf minimale Nebenwirkungen einer solchen Therapie besonderer Wert gelegt werden, da sich ein POD-Patient per definitionem in der postoperativen Erholungsphase befindet und daher eine reduzierte physiologische und psychologische Stresstoleranz aufweist. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, diesem Bedarf gerecht zu werden. Erfindungsgemäß wird die Verwendung von Galanthamin und seinen cholinerge Aktivität aufweisenden Derivaten zum Herstellen von Arzneimitteln zur Behandlung von postoperativem Delir und/oder subsyndronalem postoperativem Delir vorgeschlagen. Weiters wird erfindungsgemäß die Verwendung von Galanthamin und seinen cholinerge Aktivität aufweisenden Derivaten zum Herstellen von Arzneimitteln zur präventiven Behandlung von postoperativem Delir und/oder subsyndronalem postoperativem Delir vorgeschlagen. Vorzugsweise werden Galantha inderivate mit der allgemeinen Formel Ia
Ia
oder deren Salze verwendet, worin
• Rx gleich H, verzweigtes oder geradkettiges (CACg) alkyl, Br, N02, NR5R6 ist,
• R5 und Rζ gleich oder verschieden sind und H, verzweigtes oder geradkettiges (Cx-C6) alkyl bedeuten,
und worin
• R2 gleich OH, verzweigtes oder geradkettiges (C-C6) alkyl, methoxy, phenyloxy ist oder folgende Gruppe
bedeutet, wobei Pol ein Polymer, vorzugsweise eines gemäß WO-Al-01/174820 ist, und worin
» R3 und R4 entweder gleichzeitig oder wechselweise H, D,CN, geradkettiges oder verzweigtes (Cj-Cg) alkyl oder gemeinsam eine Carbonylgruppe bedeuten,
worin weiters
Yi und Y2 wechselweise H oder eine Gruppe ausgewählt aus:
sind, wobei n einen Wert von 0, 1 bis 15 darstellt, und Pol die oben angegebene Bedeutung hat , und wobei weiters o Yi und Y2 gemeinsam eine Carbonylgruppe (=0) , =NH, =N- OR7 , darstellen, wobei R7 gleich H, Tosyl oder verzweigtes oder geradkettiges (Cι-C6) alkyl ist, o oder Yj. und Y2 gemeinsam eine Gruppe ausgewählt aus :
bilden, wobei R8 und R9 gleich oder verschieden sind und H, verzweigtes oder geradkettiges (C^-Cg) alkyl, -(CH2)2-OH, CHO, CONH2, tBOC (terc. Butoxycarbonyl) , oder -COCOOH bedeuten, Rio gleich H oder CH3 ist, und wobei für Yi gleich -0- (CH2) 2~OH Y2 gleich OH ist, und worin
• Zi gleich H, verzweigte oder geradkettiges [ Cι~C6 ) alkyl, (C2-C ) alkenyl (C2-Cτ) alkinyl, trifluoracetyl, formyl, phenyl oder eine Gruppe ausgewählt aus:
-(CH2)n-CN -(CH2)n-OH
bedeutet , wobei Ra gleich H, geradkettiges (C]-C6) alkyl , verzweigtes (Cι-C6) alkyl oder (C2-C-j) alkenyl ist, Rj2 und R13 gleich oder verschieden sind und H, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C3) alkyl, phenyl, chlorphenyl, (trifluormethyl) -phenyl oder 1-naphtyl bedeuten, wobei R14 gleich H, F, CH3, N02, Cl, Br, J, CF3 ist, n die oben angegebene Bedeutung hat, gleich 0 oder 1 ist, und W die Bedeutung H oder 0 hat,
und worin weiters
• Zi und R3 einen gemeinsamen Ring
einfach oder Doppelbindung
bilden, wobei R15 und R16 wechselweise H, COOCH3, COOCH2CH3, CN, COCH3 bedeuten.
Vorteilhafterweise werden auch Galanthaminderivate mit der allgemeinen Formel Ib
Ib
verwendet, worin
• Y3 und Y4 wechselweise H und OH bedeuten, • X gleich Cl, Br oder I ist, Z2 gleich Sauerstoff (N-Oxyd und kein Gegenion) , verzweigtes oder geradkettiges (Cχ-C6) alkyl, oder (C2-C7) alkenyl oder (C2-C7) alkinyl oder eine Gruppe ausgewählt aus:
bildet, wobei n, Rι2, 13 und Ri4 die Bedeutung gemäß Anspruch 3 haben.
Ebenso werden vorteilhafter Weise Galanthaminderivate mit der allgemeinen Formel Ic
Ic
verwendet, worin
Y3 und Y4 die vorgenannten Bedeutungen hat, und Z3 gleich Sauerstoff (N-Oxyd und kein Gegenion) oder eine Methylgruppe ist.
Erfindungsgemäß verwendete Galanthaminderivate sind weiters Verbindungen mit der allgemeinen Formel Id Id
oder deren Salze, worin
• Y5 und Y6 wechselweise H oder OH bedeuten oder gemeinsam eine Ketogruppe bilden, und • Rα7, Ri8/ R19 wechselweise für je zwei Substituenten H bedeuten, wobei der dritte Substituent gleich NH2 oder CONH2 ist .
Weiters werden erfindungsgemäß in vorteilhafter Weise Galanthaminderivate mit der allgemeinen Formel Ie
Ie
oder deren Salze verwendet, worin Z4 ein geradkettiges oder verzweigte (Cι-C6) alkyl oder 4-brombenzyl ist. Eine vorteilhafte Verwendung beruht erfindungsgemäß auf Basis von Galanthaminderivaten mit der allgemeinen Formel If
oder deren Salzen, worin Y5 und Y5 die vorgenannten Bedeutungen haben undR2o gleich H oder Br ist.
Besonders vorteilhaft ist die Verwendung eines Galanthamin- derivates mit folgender Strukturformel
und mit der Bezeichnung (4aS, 6R, 8aS) -6-Hydroxy-3-methoxy~ll- methyl-4a, 5,9, 10-tetrahydro-6H-benzofuro [3a, 3, 2-f] [2]benzazepinium sowie seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, Hydrate oder Solvate.
Als Gegenionen der pharmazeutisch akzeptablen Salze von (4aS, 6R, 8aS) -6~Hydroxy-3~methoxy-ll~methyl-4a, 5, 9, 10-tetrahydro- 6H-benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2)benzazepinium werden voteilhafterweise Halogenide, vorzugsweise Bromid, sowie Carbonsäuren mit 1-3 Car- boxylfunktionen, wobei Tartrate, Malonate, Fumarate und Succinate besonders bevorzugt sind, sowie Sulfonsäuren, vorzugsweise Methan- sulfonsäure, ausgewählt.
Das erfindungsgemäß verwendete Galanthamin sowie die erfindungsgemäß verwendeten Galanthaminderivate können nach den Verfahren, wie sie in den WO 96/12692 A, WO 97/40049 und WO 01/74820 geoffenbart sind, hergestellt werden. Für die Erfindung wesentlich ist die cholinerge Aktivität von Galanthamin und seinen Derivaten, wobei diese Eigenschaft dahingehend zu präzisieren ist, dass die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die cholinolytische Wirkung von Cholin- esterasen hemmen. Diese Eigenschaft kann - wie anhand folgender Tabelle gezeigt wird - an den auf 50% durch Inhibition gesenkten Konzentrationswerten für Acetyl- bzw. Butyrylcholinesterase nachgewiesen werden.
23
Da aus den Messwerten gemäß Tabelle der Nachweis für cholinerge Aktivität, präziser für die die chinolytische Wirkung von Cholinesterasen hemmende Eigenschaft erbracht werden kann, werden aus diesen chemischen Verbindungen Arzneimittel für die
Behandlung sowie für die präventive Behandlung von postoperativem
Delir und/oder subsyndronalem postoperativem Delir hergestellt. Die unter Verwendung von Galanthamin und seinen Derivaten erhältlichen Arzneimittel können auch einen Wirkstoff oder eine Kombination von Wirkstoffen enthalten. Unter Kombination werden auch Korabinationen der erfindungsgemäß in Betracht gezogenen Verbindungen mit anderen pharmazeutisch aktiven Substanzen verstanden. Es wurde nunmehr festgestellt und durch eine umfangreiche klinische Studie erhärtet, dass orale Verabreichung von Galanthamin (in Form des unter dem Markennamen Reminyl® zur Therapie der leichten bis mittelschweren Alzheimer' sehen Krankheit handelsüblichen Hydrobromids) an präoperativ nicht demente oder kognitiv eingeschränkte Patienten mit akutem POD eine bisher nicht beschriebene, unerwartet schnelle und weitgehende Besserung der Symptome bewirkt. Als besonders überraschend uss dabei herausgestrichen werden, dass die beobachteten Nebenwirkungen der Galantha in-Verabreichung sehr gering waren, obwohl postoperative Patienten erfahrungsgemäß eine erhöhte cholinerge Sensitivität aufweisen. Dies soll anhand folgender Anwεndungsbeispiele näher erläutert werden: Bespiel 1: Die Verabreichung von Galanthamin oder seinen pharmakologisch akzeptablen Salzen und Solvaten zur Therapie oder Prophylaxe des postoperativen Delirs kann oral (in Form von Tabletten, Kapseln, Trinklösungen oder buccalen Tabletten), intravenös, rektal (in Form von Suppositorien) oder transdermal (in Form von passiv oder aktiv Galanthamin durch die Haut abgebenden Systemen) erfolgen. Eine bevorzugte Form der Verabreichung erfolgt oral, wobei ein beispielhaftes Verabreichungsschema zur Prophylaxe des Postoperativen Delirs darin besteht, dass am Abend nach dem chirurgischen Eingriff 8 mg Galanthamin hydrobromid in Form von den Wirkstoff direkt freisetzenden Tabletten oder Trinklösungen verabreicht werden. An den vier auf den Operationstag folgenden Tagen werden morgens und mittags je 4 mg, sodann am Abend 8 mg verabreicht. Am fünften postoperativen Tag werden morgens und mittags jeweils 4 mg verabreicht und die Prophylaxe sodann beendet. Es versteht sich für den Fachmann von selbst, dass diese Dosierungen an das Körpergewicht des Patienten, dessen Allgemeinzustand usw. angepasst werden können. Galanthamin hydrobromid enthaltende Tabletten mit direkter Freisetzung des Wirkstoffes, die sich erfindungsgemäß für diese Art der Verabreichung eignen, sind unter dem Handelsnamen Re inyl® zur Therapie der Alzheimer' sehen Krankheit zugelassen. Galanthamin enthaltende Trinklösungen, die sich erfindungsgemäß für diese Art der Verabreichung eignen, sind in WO-0130318 beschrieben, wobei eine solche Trinklösung in beispielhafter Weise wie folgt zusammengesetzt sein kann:
Ein weiteres orales Verabreichungsschema verwendet Kapseln mit verzögerter Wirkstoffreisetzung, wobei am Abend nach dem chirurgischen Eingriff 8 mg Galanthamin hydrobromid und an den darauf folgenden vier Tagen mittags oder abends jeweils 8 mg verabreicht werden. Mehrere Ausführungen erfindungsgemäß verwendbarer Kapseln mit verzögerter Wirkstoffreisetzung sind im Dokument WO 0038686 beschrieben, auf das hier zur Gänze Bezug genommen wird Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Darreichungsform ist transdermal, wobei sich die in WO-9416707 beschriebenen passiven transdermalen Systeme in besonderer Weise eignen. In diesem Fall wird ein derartiges transdermales Pflaster, das im Verlauf von 24 Stunden ca. 10 mg Galanthamin-Base freisetzt, unmittelbar nach dem Aufwachen aus der Narkose appliziert und an den nächsten vier Tagen jeweils durch ein neues Pflaster ersetzt; am fünften Tag erfolgt keine erneute Applikation mehr. Selbstverständlich sind Kombinationen von verschiedenen hier beschriebenen Darreichungswegen möglich. Insbesondere erweist es sich als nützlich, die transdermale Darreichung zum schnelleren
Wirkungseintritt am Abend des Operationstages durch einmalige orale Gabe von 4 mg Galanthamin HBr (als direkt freisetzende
Tablette oder Trinklösung) zu unterstützen.
Beispiel 2: Die Verabreichung von (4aS, 6R, 8aS) -6-Hydroxy-3-methoxy-ll- methyl-4a, 5, 9, 10-tetrahydro-6H-benzofuro [3a, 3, 2- ef] [2]benzazepinium Verbindungen erfolgte beispielsweise mit Bromid als Gegenion. Dabei handelt es sich um ein Galanthaminderivat mit folgender Strukturformel:
Es ist jedoch auch möglich, die Verabreichung mittels pharma- kologisch akzeptablen Hydraten und Solvaten vorzunehmen. Die Therapie oder Prophylaxe des postoperativen Delirs kann oral (in Form von Tabletten, Kapseln, Trinklösungen oder buccalen Tabletten) , intravenös, rektal (in Form von Suppositorien) oder transdermal (in Form von passiv oder aktiv die vorgenannte Verbindung durch die Haut abgebenden Systemen) erfolgen. Eine bevorzugte Form der Verabreichung erfolgt oral, wobei ein beispielhaftes Verabreichungsschema zur Prophylaxe des Postoperativen Delirs darin besteht, dass am Abend nach dem chirurgischen Eingriff 2-6 mg (4aS, 6R, 8aS) -6-Hydroxy-3-methoxy-ll- methyl-4a, 5, 9, 10-tetrahydro-6H-benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzaze- pinium Bromid in Form von den Wirkstoff direkt freisetzenden Tabletten oder Trinklösungen verabreicht werden. An den vier auf den Operationstag folgenden Tagen werden morgens und mittags jeweils 1-3 mg, sodann am Abend 2-6 mg verabreicht. Am fünften postoperativen Tag werden morgens und mittags jeweils 1-3 mg verabreicht und die Prophylaxe sodann beendet. Es versteht sich für den Fachmann von selbst, dass diese Dosierungen an das Körpergewicht des Patienten, dessen Allgemeinzustand usw. angepasst werden können. Ebenso können anstelle des Bromids auch andere physiologisch akzeptable, leicht wasserlösliche Salze des Wirkstoffes (z.B. anderes Halogenid, Maleat, Tartrat) eingesetzt werden. (4aS, 6R, 8aS)-6~Hydroxy-3-methoxy-ll-methyl-4a,5,9,10- tetrahydro-6H-benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepinium Bromid enthaltende Tabletten mit direkter Freisetzung des Wirkstoffes, die sich erfindungsgemäß für diese Art der Verabreichung eignen, können beispielsweise wie folgt zusammengesetzt und wahlweise mit pharmazeutisch akzeptablen Überzügen versehen sein:
Der Fachmann wird aufgrund der für Galanthamin genannten Beispiele unter Anwendung üblicher galenischer Praktiken leicht ähnliche Darreichungsformen für (4aS, 6R, 8aS) -6-Hydrσxy-3- methoxy-ll-methyl-4a, 5, 9, 10-tetrahydro-βH-benzofuro [3a, 3, 2- ef] [2] benzazepinium Bromid oder analogen Salzen, Hydraten oder Solvaten finden können. Um die Wirkung der Darreichungsformen auch an Patienten testen zu können, wurde eine prospektive Studie zur Prävention des postoperativen Delir an fünf österreichischen orthopädischen Kliniken ( zwei in Wien, je eine in Linz, Graz und Krems) an insgesamt 229 Patienten durchgeführt, die sich geplanten chirurgischen Eingriffen zur Implantation einer Hüft- bzw. kombinierten Hüft/Knie-Endoprothese unterzogen. Den Patienten der Verum-Gruppe wurden an dem auf den Eingriff folgenden Abend (Tag 0) 8 mg Galanthamin HCl verabreicht, sodann an den Tagen 1 bis 4 jeweils 4 mg morgens und mittags und 8 mg abends, das heißt 16 mg t.i.d. Am 5. Tag nach dem Eingriff wurde die Dosis auf 8 mg b.i.d. reduziert, ab dem 6. Tag erfolgte keine Behandlung mehr. Patienten der Placebo-Gruppe erhielten nach dem gleichen Schema subjektiv nicht unterscheidbare Placebo-Tabletten. Für die Bestimmung der Wirksamkeit mit Hilfe der „Confusion Assessment Method" (Lit.14) konnten 155 Patienten herangezogen werden. In der Placebo-Gruppe entwickelten 7 Patienten (8,5%) ein postoperatives Delir, in der Galanthamin-Gruppe nur ein Patient (1,4%), was einem statistisch signifikanten Unterschied (p=0,044) entspricht . Die Auswertung der Studie zeigt somit in eindeutiger Weise die Wirksamkeit von Galanthamin bei Postoperativem Delir.
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Claims

Patentansprüche :
1. Verwendung von Galanthamin und seinen cholinerge Aktivität aufweisenden Derivaten zum Herstellen von Arzneimitteln zur Behandlung von postoperativem Delir und/oder subsyndronalem postoperativem Delir.
2. Verwendung nach Anspruch 1 zum Herstellen von Arzneimitteln zur präventiven Behandlung von postoperativem Delir und/oder subsyndronalem postoperativem Delir.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten Galanthaminderivate Verbindungen mit der allgemeinen Formel Ia
Ia
oder deren Salze sind, worin
• Rx gleich H, verzweigtes oder geradkettiges {CX~C6) alkyl, Br, N02, NR5R5 ist,
• R5 und R6 gleich oder verschieden sind und H, verzweigtes oder geradkettiges (C!-C5) alkyl bedeuten,
und worin
• R2 gleich OH, verzweigtes oder geradkettiges (C!-C6) alkyl, methoxy, phenyloxy ist oder folgende Gruppe
Λrtrt-ΛÄ /rt bedeutet, wobei Pol ein Polymer, vorzugsweise eines gemäß WO-Al-01/174820 ist, und worin
• R3 und R4 entweder gleichzeitig oder wechselweise H, D,CN, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6) alkyl oder gemeinsam eine Carbonylgruppe bedeuten,
worin weiters
• Yx und Y2 wechselweise H oder eine Gruppe ausgewählt aus:
O/NQ~PO1
sind, wobei n einen Wert von 0, 1 bis 15 darstellt, und Pol die oben angegebene Bedeutung hat, und wobei weiters o Yα und Y2 gemeinsam eine Carbonylgruppe (=0) , =NH, =N- 0R7, darstellen, wobei R7 gleich H, Tosyl oder verzweigtes oder geradkettiges (Ci-Cβ) alkyl ist, o oder Yλ und Y2 gemeinsam eine Gruppe ausgewählt aus :
bilden, wobei Rβ und Rg gleich oder verschieden sind und H, verzweigtes oder geradkettiges (C-Cβ) alkyl, -(CH2)2-OH, CH0, CONH2, tBOC (terc. Butoxycarbonyl) , oder -COCOOH bedeuten, R10 gleich H oder CH3 ist, und wobei für Yi gleich -0-(CH2)2-OH Y2 gleich OH ist, und worin
Zx gleich H, verzweigte oder geradkettiges (Cα-C6) alkyl, (C2-C7) alkenyl (C2-C ) alkinyl, trifluoracetyl, formyl, phenyl oder eine Gruppe ausgewählt aus:
— (CH?)n-CN -(CH2)n-OH (CH2)n-CH, Cr O O
bedeutet, wobei Rπ gleich H, geradkettiges (C!-C6) alkyl, verzweigtes (Cι-C6) alkyl oder (C2-C7) alkenyl ist, R12 und Rχ3 gleich oder verschieden sind und H , geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6) alkyl, phenyl, chlorphenyl, (trifluormethyl) - phenyl oder 1-naphtyl bedeuten, wobei Ru gleich H, F, CH3, N02, Cl, Br, J, CF3 ist, n die oben angegebene Bedeutung hat, m gleich 0 oder 1 ist, und W die Bedeutung H oder 0 hat,
und worin weiters
• Zi und R3 einen gemeinsamen Ring
einfach oder
bilden, wobei R15 und R16 wechselweise H, CO0CH3, C00CH2CH3, CN, COCH3 bedeuten.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten Galanthaminderivate Verbindungen mit der allgemeinen Formel Ib
Ib
sind, worin
Y3 und Y4 wechselweise H und OH bedeuten, X gleich Cl, Br oder I ist, Z2 gleich Sauerstoff (N-Oxyd und kein Gegenion) , verzweigtes oder geradkettiges alkyl, oder (C2~Cτ) alkenyl oder (C2-C7) alkinyl oder eine Gruppe ausgewählt aus:
bildet, wobei n, R12, R13 und R14 die Bedeutung gemäß Anspruch 3 haben .
5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten Galanthaminderivate Verbindungen mit der allgemeinen Formel Ic
Ic
sind, worin
• Y3 und Y4 die Bedeutung gemäß Anspruch 3 oder 4 hat, und • Z3 gleich Sauerstoff (N-Oxyd und kein Gegenion) oder eine Methylgruppe ist,
6. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten Galanthaminderivate Verbindungen mit der allgemeinen Formel Id
oder deren Salze sind, worin
• Y5 und Ys wechselweise H oder OH bedeuten oder gemeinsam eine Ketogruppe bilden, und • R17, Riβr 19 wechselweise für je zwei Substituenten H bedeuten, wobei der dritte Substituent gleich NH2 oder CONH2 ist.
7. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten Galanthaminderivate Verbindungen mit der allgemeinen Formel Ie
oder deren Salze sind, worin
• Z4 geradkettiges oder verzweigte (Cι-C6) alkyl oder 4- brombenzyl ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten Galanthaminderivate Verbindungen mit der allgemeinen Formel If
If oder deren Salze sind, worin • Y5 und Y6 die Bedeutungen nach einem der Ansprüche 3 bis 7 hat und • R2o gleich H oder Br ist.
9. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete Galanthaminderivat folgende Strukturformel
aufweist und ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat von (4aS, 6R, 8aS) -6-Hydroxy-3-methoxy-ll-methyl-4a, 5, 9, 10- tetrahydro-6H-benzofuro [3a, 3, 2-f] [2]benzazepinium ist.
10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Gegenionen des pharmazeutisch akzeptablen Salzes von (4aS, 6R, 8aS) -6-Hydroxy-3-methoxy-ll-methyl-4a, 5,9, 10-tetrahydro- 6H-benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepinium aus der Gruppe der Halogenide, vorzugsweise Bromid, der Carbonsäuren mit 1-3 Carboxylfunktionen, wobei Tartrate, Malonate, Fumarate und
Succinate besonders bevorzugt sind, sowie Sulfonsäuren, vorzugsweise Methansulfonsäure, ausgewählt sind.
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