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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Acetylcholinesterase-Hemmern
wie in Anspruch 1 definiert, z.B. Galanthamin, zur Herstellung einer
pharmazeutischen Zusammensetzung zur Bekämpfung der sedativen oder hypnotischen
oder respiratorisch depressiven Wirkungen von Benzodiazepinen, im Wesentlichen
ohne Eingreifen in die anxiolytische, antipsychotische, antikonvulsive
und muskelrelaxierende Aktivität
von Benzodiazepinen.
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Anders
ausgedrückt,
betrifft die Erfindung die Verwendung von Galanthamin oder einem
Galanthamin-Derivat
wie in Anspruch 1 definiert zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung zur Bekämpfung
der sedativen, hypnotischen oder respiratorisch depressiven Wirkungen
von Benzodiazepinen, im Wesentlichen ohne Eingreifen in die obengenannten
anxiolytischen und anderen gewünschten
Eigenschaften von Benzodiazepinen, bei Verabreichung an einen Patienten,
der einer Benzodiazepin-Therapie unterzogen wird, d.h. einen Patienten,
der Benzodiazepin erhält.
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ALLGEMEINER
HINTERGRUND
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Benzodiazepine
wurden seit mehreren Jahrzehnten eingesetzt, sind jedoch aufgrund
ihrer Wirkungen und ihrer niedrigen Toxizität im Vergleich zu anderen Medikamenten
mit ähnlichen
Wirkungsweisen zunehmend populär
geworden.
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Die
bekannten Hauptwirkungen von Benzodiazepinen sind
antikonvulsiv
(krampflösend)
muskelrelaxierend
(muskelentspannend)
sedativ (sedierend)
hypnotisch (einschläfernd)
anxiolytisch
(angstlösend)
antipsychotisch.
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Somit
sind die Benzodiazepine als Arzneiwirkstoffe in Verbindung mit einem
breiten Spektrum von Krankheiten relevant.
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Der
Wirkungsmechanismus der Benzodiazepin-Arzneiwirkstoffe ist unbekannt,
es wird jedoch angenommen, dass es eine Wirkung auf das GABA-System
des Zentralnervensystems ist. Die Wirkung der Benzodiazepine scheint
jedoch eine Art allgemeiner unspezifischer Hemmung des Zentralnervensystems,
unabhängig
von dem Transmitter in den beeinflussten Gebieten, zu sein.
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Beim
Einsatz der Benzodiazepine sind einige ihrer Wirkungen erwünscht, andere
können
jedoch in Hinblick auf die spezielle behandelte Krankheit als Nebenwirkungen
betrachtet werden.
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Wenn
irgendwelche der antikonvulsiven, muskelrelaxierenden, anxiolytischen
oder antipsychotischen Wirkungen erwünscht sind, ist es oft ein
Problem, dass die sedativen und hypnotischen Wirkungen von Benzodiazepinen
den Einsatz hoher Dosen von Benzodiazepinen verbieten oder, wenn
solche hohen Dosen nichtsdestoweniger erforderlich sind, um einen
brauchbaren Behandlungseffekt zu erhalten, es erforderlich machen,
den Patienten stationär
aufzunehmen. Selbst bei den verwendeten Dosen, z.B. gegen Angst,
kann die sedative Wirkung von Benzodiazepinen nachteilig sein.
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DETAILLIERTE OFFENBARUNG
DER ERFINDUNG
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Erfindungsgemäß wurde überraschenderweise
festgestellt, dass Acetylcholinesterase-Hemmer (Acetylcholinesterase-Inhibitoren)
wie in Anspruch 1 definiert den typischen sedativen und hypnotischen
(einschläfernden)
Wirkungen von Benzodiazepinen entgegenwirken.
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Somit
wird es durch Verabreichung dieser Acetylcholinesterase-Hemmer gemäß dem Prinzip
der vorliegenden Erfindung an Patienten, die mit Benzodiazepinen
behandelt werden, aufgrund der Bekämpfung der sedativen und hypnotischen
Wirkungen möglich,
effektive Dosen der Benzodiazepine einzusetzen, selbst wenn hohe
Dosen erforderlich sind, um eine Wirkung zu erzielen, ohne den Patienten
das Führen
eines normalen täglichen
Lebens unmöglich
zu machen.
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Die
Patienten können
mit Benzodiazepin-Mengen behandelt werden, welche bezüglich der
gewünschten
Wirkung auf ihren Krankheitszustand ausreichend sind, wobei solche
Mengen z.B. gemäß den üblichen Prinzipien
bei der Benzodiazepin-Therapie bestimmt werden, d.h., durch Überprüfung der
Symptome der zu behandelnden Krankheit und dadurch Festlegung einer
individuellen Dosis, welche wirksam ist. Jedoch ist aufgrund der
erfindungsgemäßen Verwendung
eines Cholinesterase-Hemmers, um den sedativen oder hypnotischen
Wirkungen entgegenzuwirken, die Beschränkung hinsichtlich der Dosierungen,
welche bisher aufgrund dieser Wirkungen galt, nicht länger erforderlich
und somit wird eine effizientere Behandlung mit den Benzodiazepinen
erhalten.
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Die
Dosis des Cholinesterase-Hemmers, z.B. Galanthamin, welche in jedem
speziellen Fall wirksam sein wird, um die unerwünschte sedative oder hypnotische
Wirkung des Benzodiazepins zu vermeiden, kann geeigneterweise durch
individuelle Überprüfung eines
jeden Patienten gefunden werden oder auf Basis der gewonnenen Erfahrung
beurteilt werden. Eine detaillierte Erörterung geeigneter Dosisbereiche
findet im folgenden statt.
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Im
vorliegenden Kontext soll der Begriff „ein Benzodiazepin" oder „Benzodiazepine" Benzodiazepin sowie
Derivate davon bezeichnen, welche normalerweise als Benzodiazepine
in pharmazeutischen Lehr- büchern, wie
z.B. Ernst Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie
und Toxikologie, 5. Ausgabe, 1986, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft
mbH, Stuttgart, klassifiziert werden, einschließlich z.B. Diazepam, Dikaliumchlorazepat,
Chlorazepat, Chlordiazepid, Medazepam, Flurazepam, Clobazam, Clonazepam,
Nitrazepam, Flunitrazepam, Estazolam, Bromazepam, Alprazolam, Lorazepam,
Lormetazepam, Oxazepam, Temazepam, Brotizolam, Triazolam, Chlordiazepam,
Halazepam oder Prazepam.
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Einige
Benzodiazepine werden hauptsächlich
wegen ihrer sedativen oder hypnotischen Wirkung verwendet; diese
Benozodiazepine sind typischerweise jene mit einer kurzen Halbwertszeit.
Andere Benzodiazepine werden wegen der anderen Wirkungen eingesetzt,
wobei die sedativen oder hypnotischen Wirkungen als unerwünscht oder
sogar als Nebenwirkungen des Benzodiazepins betrachtet werden. Diese
Benzodiazepine sind beispielsweise Diazepam, Dikaliumchlorazepat,
Chlorazepat, Chlordiazepid, Medazepam, Clobazam, Clonazepam, Estazolam,
Bromazepam, Alprazolam, Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam, Brotizolam, Chlordiazepam,
Halazepam oder Prazepam.
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Die
mit Benzodiazepinen behandelten Krankheiten stellen aufgrund der
vielen Wirkungen von Benzodiazepinen ein breites Spektrum von Krankheiten
dar. Krankheiten, bei denen die sedativen oder hypnotischen Wirkungen
der Benzodiazepine unerwünscht
sind, sind Krankheiten bezüglich
denen das Prinzip der vorliegenden Erfindung von besonderer Bedeutung
ist. Insbesondere für
die Behandlung der folgenden Krankheiten: Angst, Angstneurose, Angstreaktionen,
Panikreaktionen, Schizophrenie, affektive Schizophrenie, Borderline-Psychose,
agitierte endogene Depressionen, Hyperaktivität bei Kindern und Muskelspasmen,
könnte
die Verwendung von sowohl einem Benzodiazepin als auch einem Cholinesterase-Hemmer
gemäß dem Prinzip der
Erfindung von Nutzen sein, da diese Krankeiten bekanntermaßen hohe
Benzodiazepin-Dosen erfordern, um den Nutzen der Benzodiazepin-Therapie
zu erhalten, die hohen Dosen andererseits die oben erwähnten schwerwiegenden
Nachteile aufgrund der sedativen und hypnotischen Wirkungen mit
sich bringen, wenn keine Verabreichung eines Cholinesterase-Hemmers in Verbindung
mit der Benzodiazepin-Behandlung durchgeführt wird.
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Der
Cholinesterase-Hemmer kann gleichzeitig mit dem Benzodiazepin verabreicht
werden, entweder als separate Produkte oder von einem kombinierten
Produkt, das sowohl das Benzodiazepin als auch den Cholinesterase-Hemmer
enthält;
das kombinierte Produkt kann seinerseits den Cholinesterase-Hemmer
und das Benzodiazepin entweder als separate Dosierungsformen in
einem Kit-Produkt enthalten oder als eine kombinierte Dosierungsform,
welche sowohl den Cholinesterase-Hemmer als auch das Benzodiazepin
enthält.
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Der
Cholinesterase-Hemmer wird nicht notwendigerweise zum selben Zeitpunkt
wie das Benzodiazepin verabreicht werden. Somit kann, wenn z.B.
nach einer gewissen Zeit der Verabreichung eines Benzo diazepins
als einzige oder hauptsächliche
Medikation die sedativen oder hypnotischen Wirkungen des Benzodiazepins
ein klinisches Problem geworden sind, ein Cholinesterase-Hemmer
verabreicht werden, um den sedativen oder hypnotischen Wirkungen
entgegenzuwirken, entweder zusätzlich
zu dem Benzodiazepin oder allein, wenn die Behandlung mit dem Benzodiazepin
vorübergehend
gestoppt wurde. Somit versteht sich, dass der Cholinesterase-Hemmer
auch zur Behandlung von sedativen oder hypnotischen Wirkungen, die
das Ergebnis einer Überdosis
von Benzodiazepin sind, eingesetzt werden kann.
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Schizophrenie
und Schizophrenie des affektiven und schizoaffektiven Typs sind
Krankheitszustände, bei
denen eine Benzodiazepin-Therapie, wie z.B. eine Behandlung mit
Clonazepam, von Bedeutung ist, entsprechend der obigen Diskussion.
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Verbindungen,
welche als Cholinesterase-Hemmer wirken, können in verschiedene Gruppen
eingeteilt werden, nämlich
Giftgase zum Einsatz bei der Kriegsführung, Insektizide, wie z.B.
Malathion, und Arzneimittel. Im vorliegenden Kontext weist der Begriff "pharmazeutisch verträglich" darauf hin, dass
die fraglichen Cholinesterase-Hemmer keine giftigen sein werden,
mit anderen Worten, sie betreffen die Arzneimittelgruppe und nicht
die Giftgruppe.
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Einige
der Cholinesterase-Hemmer zeigen bestimmte unerwünschte Eigenschaften, wie z.B.
kurze Halbwertszeit etc. In einigen Fällen können solche Mängel kompensiert
werden, indem die Verbindung zu einer Prodrug für die aktive Verbindung modifiziert
wird, in Übereinstimmung
mit wohlbekannten Prinzipien für
die Prodrug-Konstruktion, wie z.B. Einführung von hydrophilen Gruppen
zur Erhöhung
der Löslichkeit
einer Verbindung in Wasser, um es so möglich zu machen, die Verbindung
als Injektionslösung
zu formulieren, eine Einführung
von lipophilen Gruppen wie Estergruppen, um die Befähigung der
Verbindung zum Passieren der Blut-Hirn-Schranke zu erhöhen.
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Der
derzeit bevorzugte Cholinesterase-Hemmer, der gemäß der vorliegenden
Erfindung eingesetzt wird, ist Galanthamin. Galanthamin ist bekannt
als ein Acetylcholinesterase-Hemmer, der im wesentlichen nur an
nikotinergen Rezeptorstellen Wirkung entfaltet, d.h., eine hohe
Selektivität
für Acetylcholinesterase
gegenüber
Butyrylcholinesterase besitzt. Eine detailliertere Erörterung
von Galanthamin und Galanthamin-Derivaten findet im folgenden statt:
Galanthamin
ist ein wohlbekannten Acetylcholinesterase-Hemmer, der im wesentlichen
selektive Aktivität
an nikotinergen Rezeptorstellen entfaltet und im wesentlichen keine
Wirkung auf Muscarinrezeptorstellen ausübt, in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke
bei Menschen zu passieren, und in therapeutisch erforderlichen Dosen keine
schweren Nebenwirkungen mit sich bringt.
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Von
Galanthamin und dessen Säureadditionssalzen
ist seit vielen Jahren bekannt, dass sie Anticholinesterase-Eigenschaften
besitzen.
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Galanthamin,
ein tertiäres
Alkaloid, wurde aus den Zwiebeln des kaukasischen Schneeglöckchens Galantanus
woronowi isoliert (Proskurnina, N.F., und Yakoleva, A.P., 1952,
Alkaloide von Galanthus woronowi. II. Isolierung eines neuen Alkaloids
(in russisch), Zh. Obschchei Khim. (J. Gen. Chem.) 22, 1899–1902. Chem. Abs.
47,6959, 1953). Es wurde auch aus dem gemeinen Schneeglöckchen Galanthus
Nivalis (Boit, 1954) isoliert.
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Galanthamin
wurde umfangreich als Curare-Gegenmittel in der anästhetischen
Praxis in Ländern
des Ostblocks eingesetzt (vgl. Überblick
von Paskow, 1986) und auch versuchsweise im Westen (vgl. Bretagne und
Valetta, 1965; Wislicki, 1967; Conzanitis, 1971).
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Kürzlich wurden
pharmakokinetische Studien von Thomsen, T., und H. Kewitz durchgeführt („Selective Inhibition
of Human Acetylcholinesterase by Galanthamine in vitro and in vivo". Life Sciences,
Bd. 46, S. 1553–1558
(1990), und, von den gleichen Autoren, „ Galanthamine Hydrobromide
in a Long-Term Treatment of Alzheimer's Disease". Dementia 1990, 1:46–51).
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Es
wird angenommen, dass die ausgezeichnete und überraschende Wirkung, die Galanthamin
zu eigen ist, auf dessen spezifisches Eigenschaftsprofil zurückzuführen ist,
wovon die wichtigsten der bekannten Eigenschaften wie folgt zusammengefaßt werden
können:
- – Befähigung,
die Blut-Hirn-Schranke bei Menschen zu passieren,
- – eine
hohe Selektivität
für Acetylcholinesterase
gegenüber
Butyrylcholinesterase (etwa 50fach bei Messung nach dem in vitro-Verfahren
von Thomsen et al., siehe unten),
- – eine
ausreichende Eliminierungshalbwertszeit, um eine Dauer einer wirksamen
Konzentration von mindestens vier Stunden, wahrscheinlich mindestens
6 Stunden, zu gewährleisten,
- – eine
relativ geringe Toxizität
in therapeutischen Konzentrationen,
- – Befähigung,
in Dosen wirksam zu sein, die ausreichend niedrig sind, um periphere
Nebenwirkungen gering zu halten.
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Galanthamin
muß als
sehr wünschenswertes
Medikament für
die erfindungsgemäße Verwendung
betrachtet werden: Die Eliminierungshalbwertszeit von Galanthamin-hydrobromid
beträgt
mehr als vier Stunden; es weist eine praktisch vollständige Nierenausscheidung
auf. Eine vollständige
Ausscheidung von Metaboliten und Galanthamin findet in 72 Stunden
statt. Galanthamin wurde in Ländern
des Ostblocks seit etwa 1958 als Curare-Gegenmittel in der Anästhesiologie
eingesetzt und eine beträchtliche
Anzahl von Patienten wurde mit Galanthamin behandelt, ohne irgendeinen
berichteten Fall von Lebertoxizität oder schwerwiegenden Nebenwirkungen.
Galanthamin-hydrobromid, welches ein tertiäres Amin und lipidlöslich ist,
wird schnell vom Darm absorbiert und überquert die Blut-Hirn-Schranke
leicht.
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Die üblichen
Nebenwirkungen, andere als diejenigen, welche mit einer cholinergen
Krise in Zusammenhang stehen, sind entweder Übelkeit oder Erbrechen und
ein leichter Kopfschmerz. Diese Nebenwirkungen sind jedoch selten,
insbesondere wenn darauf geachtet wird, dass die Medikation in niedrigen
Dosen, wie oben erwähnt,
begonnen wird.
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Das
Galanthamin kann geeigneterweise oral in Form eines Säureadditionssalzes,
z.B. des Hydrobromids, verabreicht werden, es sind jedoch andere
Verabreichungsformen möglich
und realistisch, wie z.B. im folgenden beschrieben.
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Da
Galanthamin praktisch keine Auswirkung auf die Aktivität an Muscarinrezeptorstellen
besitzt, wie aus seiner hohen Selektivität für Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase
ersichtlich, wird es nicht zu den oft schwerwiegenden Nebenwirkungen
auf das Herz führen,
die mit Cholinesterase-Hemmern
assoziiert sind, welche eine niedrige Selektivität für Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase
aufweisen. Galanthamin hat eine in vitro-Selektivität für Acetylcholinesterase
gegenüber
der Wirkung auf Butyrylcholinesterase von 50 zu 1, wie von Thomsen,
Life Sciences, Bd. 46, S. 1553–1558
(1990), berichtet.
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Wie
oben erwähnt,
wird die Menge an Galanthamin vorzugsweise individuell eingestellt,
basierend auf der Beobachtung der Wirkung von anfangs sehr niedrigen
Dosen. Es gibt einen beträchtlichen
Unterschied in Hinblick darauf, wie empfindlich Individuen gegenüber Acetylcholinesterase-Hemmern
sind. So wird die Menge an Galanthamin geeigneterweise mit Hilfe
eines Plans eingestellt, der bei niedrigen Dosen beginnt, z.B. 1 mg,
vorzugsweise bei 5 mg, pro Tag, jedoch, falls dies angebracht ist,
sogar so niedrig wie 0,1 mg pro Tag. Wenn die Dosis vom Patienten
innerhalb der ersten beiden Stunden gut vertragen wird, wird die
Dosis auf beispielsweise 10 mg pro Dosis, 3–4mal pro Tag, erhöht, oder
in einigen schweren Fällen
auf 60 mg oder mehr pro Tag, in 3 oder 4 Dosen.
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Da
eine cholinerge Krise, eine lebensbedrohende, dosisabhängige Nebenwirkung
aller Arten von Acetylcholinesterase-Hemmern, mit allen Mitteln
vermieden werden sollte, wird empfohlen, mit den niedrigen Dosen
wie oben erwähnt
zu beginnen und darüber
hinaus 150 mg pro Tag nicht zu überschreiten
und vorzugsweise Dosen über
60 mg pro Tag nicht zu überschreiten,
es sei denn, der Patient zeigt eine sehr geringe Empfindlichkeit
für einen
Acetylcholinesterase-Hemmer, in welchem Fall höhere Dosen, wie z.B. 200 mg
pro Tag, eingesetzt werden könnten.
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Die
Behandlung sollte vorzugsweise fortgesetzt werden, bis die Behandlung
mit Benzodiazepin gestoppt wird.
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Nachdem
Galanthamin in der Tat bemerkenswerte Resultate ergeben hat, wie
aus den in den Beispielen angegebenen klinischen Fällen ersichtlich,
ist die Annahme gerechtfertigt, dass andere Acetylcholin esterase-Hemmer(-Inhibitoren)
wie in Anspruch 1 definiert, welche funktionelle Äquivalente
zu Galanthamin hinsichtlich seiner Kombination von hoher Selektivität bezüglich nikotinerger
Rezeptorstellen und Befähigung,
die Blut-Hirn-Schranke bei Menschen in vivo zu passieren, darstellen,
ebenfalls eine brauchbare Kombinationswirkung gegen die sedativen
oder hypnotischen Wirkungen von Benzodiazepinen und Annehmbarkeit
in der Klinik zeigen werden, obwohl es nicht ausgeschlossen werden
kann, dass Galanthamin, Galanthamin-Salze und Galanthamin-Derivate
aufgrund der speziellen Konformation des Galanthamin-Ringsystems,
spezifische Eigenschaften besitzen, welche entscheidend für die bemerkenswerte
Wirkung sind.
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In Übereinstimmung
mit den vorstehenden Ausführungen
werden Verbindungen, die funktionelle Äquivalente von Galanthamin
darstellen, hier als Verbindungen definiert, welche
- a) eine mindestens 10fache Selektivität, vorzugsweise eine mindestens
20fache Selektivität,
noch bevorzugter eine mindestens 40fache Selektivität und am
meisten bevorzugt eine mindestens 50fache Selektivität, für Acetylcholinesterase
gegenüber
Butyrylcholinesterase, bei Messung nach dem in vitro-Verfahren von
Thomsen et al., siehe unten, aufweisen,
- b) imstande sind, die Blut-Hirn-Schranke bei Menschen in vivo
zu passieren.
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Wie
aus der obigen Definition ersichtlich, kann eine Verbindung gut
definierten und relativ kurz dauernden Tests (siehe unten) unterworfen
werden, um zu bestimmen, ob sie das obige Kriterium a) erfüllt. Dann kann
die Wahrscheinlichkeit, ob die Verbindung die Blut-Hirn-Schranke
bei Menschen in vivo passieren wird (Kriterium b)), in einem Modell
abgeschätzt
werden. Ein solches Modell ist ein Gehirnmodell ganzer Ratten, bei
dem Ratten der Acetylcholinesterase-Hemmer in vivo gegeben wird
und diese dann getötet
werden, wonach das Homogenat des Rattengehirns hinsichtlich der
Acetylcholinesterase-Aktivität überprüft wird;
das Ergebnis wird dann verglichen mit der Acetylcholinesterase-Aktivität in Rattengehirnen,
die nicht mit Acetylcholinesterase-Hemmern behandelt wurden. Ein
weiteres Rattenmodell könnte
die Messung und der Vergleich der Acetylcholinesterase-Aktivität in Hirnflüssigkeit
in vivo bei derselben Ratte vor und nach der Behandlung sein. Falls
die Verbindung Kriterium a) erfüllt
und deren Wahrscheinlichkeit, dass die Blut-Hirn-Schranke passiert wird,
in einem der oben beschriebenen Rattengehirnmodellen festgestellt
wurde, wird sie ein Arzneimittelkandidat sein. In den Fällen ist
eine Anfangsbestimmung der Toxizität erforderlich, bevor irgendeine
Wirkung bei Menschen beurteilt werden kann; eine solche Anfangsbestimmung
der Toxizität
kann mittels pharmakologischer Tests in an sich bekannter Weise
durchgeführt
werden. Nach den pharmakologischen Tests kann die Befähigung des
Arzneimittelkandidaten zur Passierung der Blut-Hirn-Schranke bei
Menschen in vivo nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren bestimmt
werden. Falls der Arzneimittelkandidat befunden wurde, diese Befähigung zu
besitzen, kann er den eigentlichen Tests unterzogen werden. Gegebenenfalls
kann der Arzneimittelkandidat zusätzlichen Tests von kurzer Dauer
unterworfen werden, wie z.B. dem in vivo-Selektivitätstest, der von Thomsen et
al. beschrieben wurde, und einem Test zur Bestimmung, ob er den
Cortisolspiegel bei Menschen erhöht.
Beide Tests geben einen weiteren Hinweis darauf, ob der Arzneimittelkandidat
ein Spektrum von Eigenschaften besitzt, welche hinsichtlich der
Eigenschaften, die als essentiell betrachtet werden müssen, äquivalent
zu Galanthamin sind. Periphere Nebenwirkungen werden beurteilbar
sein, wenn die Wirkung klinisch getestet wird, was vom experimentellen
und ethischen Standpunkt akzeptabel ist unter der Voraussetzung,
dass die Toxizität
zuerst durch die oben genannten pharmakologischen Tests bestimmt
wurde. Bei der endgültigen
Beurteilung der Auswirkung des Arzneimittelkandidaten auf die sedativen
oder hypnotischen Wirkungen von Benzodiazepinen wird ein vernünftiges
und effizientes Beurteilungskonzept einen Anfangstest mit einem
oder wenigen Patienten beinhalten und, vorausgesetzt der Anfangstest
ist positiv, den oben erwähnten
abschließenden
Doppelblindversuch. Aufgrund des gut definierten und kurzzeitigen
Charakters aller Tests und insbesondere des gut definierten in vitro-Charakters
des anfänglichen
Screenings ist die Testreihe zur Identifizierung geeigneter funktioneller Äquivalente
von Galanthamin eine vernünftige
und nicht aufwendige Routine, welche innerhalb der Möglichkeiten
des Fachmanns liegt.
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Funktionell äquivalente
Derivate von Galanthamin, welche für das Verfahren der Erfindung
geeignet sind, werden auf die gleiche Weise eingesetzt werden wie
hier für
Galanthamin angegeben. Wann immer hier auf Mengen eines solchen
funktionell äquivalenten
Derivats Bezug genommen wird, werden die Mengen als die äquipotente
Menge an Galanthamin-hydrobromid bezüglich der Hemmung/Inhibierung
von Acetylcholinesterase angegeben, d.h., als die Menge an Galanthamin-hydrobromid,
welche zur selben Hemmung von Acetylcholinesterase in dem obengenannten
in vitro-Test nach Thomson et al. führt wie das funktionelle Derivat.
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Die
Selektivität
des Acetylcholinesterase-Hemmers für Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase
kann durch Tests in vitro und in vivo bestimmt werden wie von Thomsen
und Kewitz in der obengenannnten Veröffentlichung „Selective
Inhibition of Human Acetylcholinesterase by Galanthamine in vitro
and in vivo", Life
Sciences, Bd. 46, S. 1553–1558
(1990), und T. Thomsen, H. Kewitz und O. Pleul, J. Clin. Chem. Clin.
Biochem. 26 469–475
(1988), beschrieben. Der in vitro-Test, welcher von Thomsen und
Kewitz in Life Sciences, Bd. 46, S. 1553–1558 (1990), beschrieben wurde,
ist derjenige, auf den oben in Verbindung mit Kriterium a) Bezug
genommen wurde und wann immer ein in Zahlen ausgedrückter (10fach,
20fach, 40fach) Verweis auf die Selektivität für Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase
in den Ansprüchen
erfolgt. Gemäß Thomsen
und Kewitz zeigt Galanthaminhydrobromid, wenn es unter den beschriebenen
Bedingungen getestet wird, eine 50fache Selektivität; dieser
Selektivitätswert
wird als "Fixpunkt" genommen, wann immer hier
in vitro-Selektivitäten
erörtert
werden, und könnte
zum Zwecke der Bestimmung der Selektivitäten für andere Cholinesterase-Hemmer
als Kalibrierungswert verwendet werden, der mit Galanthamin-hydrobromid
in jeder Wiederholung des von Thomsen und Kewitz beschriebenen Experiments
zu ermitteln ist. Somit ist, bezogen auf dieses Bestimmungsverfahren,
ein bevorzugter Acetylcholinesterase-Hemmer einer, der in dem beschriebenen
in vitro-Verfahren eine mindestens 10fache Selektivität für Acetylcholinesterase
gegenüber
Butyrylcholinesterase aufweist, wie eine mindestens 20fache Selektivität für Acetylcholinesterase
gegenüber Butyrylcholinesterase,
z.B. eine mindestens 40fache Selektivität für Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase.
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Ein
relativ einfacher, im Handel erhältlicher
Selektivitätstest,
der als praktisches Werkzeug beim Screenen von Arzneimittelkandidaten
eingesetzt werden kann, ist der hier in Beispiel 1 beschriebene
Test.
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Das
Vermögen,
die Blut-Hirn-Schranke in vivo bei Menschen zu passieren, kann entweder
durch einen Test bestimmt werden, der als "Auditorische Hirnstamm-Reaktion" bezeichnet werden
könnte,
oder durch einen Test, der auf der Messung von CRH, ACTH und Cortisol
basiert. Das Grundprinzip dieser Tests und die Art und Weise, in
der sie durchgeführt
werden, wird im folgenden erläutert:
Der
auditorische Hirnstamm-Reaktionstest basiert auf der Beobachtung,
dass manisch-depressive Patienten hypersensibel gegenüber cholinergen
Einflüssen
sind, wobei eine Manifestation davon die Hypersensibilität gegenüber akustischen
Signalen ist, wie bestimmt durch die Amplitudenerhöhung von
akustisch hervorgerufenen Potentialen in den Nuclei des Hörsystems
im Hirnstamm, d.h., auf der "Gehirnseite" der Blut-Hirn-Schranke.
Diese Hypersensibilität
manifestiert sich in einer niedrigeren Amplitude als bei normalen Menschen,
wenn die Person nicht mit einem cholinergen Agens wie Acetylcholinesterase-Hemmer
behandelt wird, und in einer sehr signifikanten Amplitudenerhöhung, wenn
die Person ein cholinerges Agens erhalten hat, natürlich vorausgesetzt,
dass das cholinerge Agens imstande ist, die Blut-Hirn-Schranke zu
passieren und so in die Nuclei des Hörsystems im Hirnstamm zu gelangen.
Siehe auch Beispiel 3.
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Der
andere Test, basierend auf der Messung von CRH (Corticoliberin,
welches vom Hypothalamus im Gehirn freigesetzt wird und welches
sowohl ACTH aus der Adenohypophyse als auch Cortisol aus dem Nebennierenmark
freisetzt) und ACTH (Corticotropin, welches Cortisol aus dem Nebennierenmark
freisetzt), wird durchgeführt
durch Messung der CRH-, ACTH- und Cortisol-Konzentration im Blut
von gesunden Personen vor und nach der Medikation mit Acetylcholinesterase-Hemmer.
Falls die Konzentration aller drei Hormone nach der Medikation erhöht ist oder
mindestens CRH und Cortisol erhöht
sind, ist erwiesen, dass der Acetylcholinesterase-Hemmer eine Wirkung
auf das Zentralnervensystem ausübt,
und nachdem es ein in vivo-Experiment ist, ist ferner erwiesen,
dass der Acetylcholinesterase-Hemmer die Blut-Hirn-Schranke passiert
hat.
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Wie
oben erwähnt,
kann die Selektivität
des Acetylcholinesterase-Hemmers als zusätzliches Charakteristikum fakultativ
ausgedrückt
werden unter Bezugnahme auf die in vivo-Bestimmungen, welche von
Thomsen und Kewitz mit Galanthamin durchgeführt wurden und in der oben
genannten Veröffentlichung „Selective Inhibition
of Human Acetylcholinesterase by Galanthamine in vitro and in vivo", Life Sciences,
Bd.46, S. 1553–1558
(1990), beschrieben wurden. Bezüglich
dieser Bestimmung ist ein bevorzugter Acetylcholinesterase-Hemmer
einer, welcher nach Verabreichung in einer Menge von 10 mg an einen
gesunden Erwachsenen zu einer Hemmung von mindestens 40% der Acetylcholinesterase-Aktivität in Erythrozyten
des Erwachsenen innerhalb von etwa 2–5 Minuten führt und
zu keiner wesentlichen Hemmung der darin befindlichen Butyrylcholinesterase,
wie z.B. ein Acetylcholinesterase-Hemmer, welcher nach Verabreichung in
einer Menge von 10 mg an einen gesunden Erwachsenen zu einer Hemmung
von mindestens 50% der Acetylcholinesterase-Aktivität in Erythrozyten
des Erwachsenen innerhalb von etwa 2–5 Minuten führt. Für Galanthamin
fanden Thomsen und Kewitz 65 Inhibierung der Acetylcholinesterase
in den Erythrozyten innerhalb von zwei Minuten nach Verabreichung
von 10 mg Galanthamin i.v. bei einem gesunden Freiwilligen, wohingegen
keine Hemmung von Butyrylcholinesterase im Plasma beobachtet wurde.
Auf diese Bestimmungen wird auch in den Ansprüchen Bezug genommen und diese
sollten in Verbindung mit der Bewertung der entsprechenden Selektivitäten von anderen
Arzneimittelkandidaten als Galanthamin-hydrobromid als "Kalibrierungsfixpunkte" betrachtet werden, welche
mit Galanthamin-hydrobromid in jeder Wiederholung dieses Versuchs
ermittelt werden.
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Wie
oben erwähnt,
ist es möglich,
dass Galanthamin, Galanthamin-Salze und Galanthamin-Derivate aufgrund
der speziellen Konformation des Galanthamin-Ringsystems spezifische
Eigenschaften aufweisen, welche entscheidend sind für den bemerkenswerten
Effekt, der gemäß der vorliegenden
Erfindung festgestellt wurde. So sind gemäß einem Aspekt der Erfindung
Verbindungen, welche als wertvoll und geeignet zur Behandlung gemäß der Erfindung
angesehen werden, die Verbindungen, welche die Formel II aufweisen
(Formel II repräsentiert
auch Galanthamin selbst)
worin
R
1 und R
2, die gleich
oder verschieden sein können,
jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, wie z.B. eine
niedere Alkanoylgruppe, z.B. eine Acetylgruppe, oder eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl,
darstellen; R
3 eine geradkettige oder verzweigtkettige
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkarylgruppe darstellt, welche gegebenenfalls
durch ein Halogenatom oder eine Cycloalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-,
Nitro-, Amino-, Aminoalkyl-, Acylamino-, Heteroaryl-, Heteroaryl-alkyl-,
Aroyl-, Aroylalkyl- oder Cyanogruppe substituiert ist; und R
4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt,
das mit mindestens einem der Ringkohlenstoffatome des tetracyclischen
Gerüsts
verknüpft
ist, unter der Voraussetzung, dass, wenn sich R
4 in
einer benachbarten Stellung zum Stickstoffatom befindet, R
4 dann vorzugsweise kein Halogen ist, und Salze
davon, wie z.B. ein Hydrobromid, Hydrochlorid, Methylsulfat oder
Methiodid.
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In
den Verbindungen der Formel I enthalten die Alkylgruppierungen vorzugsweise
1 bis 8 Kohlenstoffatome, Halogenatome sind vorzugsweise Fluor,
Chlor oder Brom, insbesondere Fluor oder Chlor, Arylgruppierungen
sind vorzugsweise Phenyl, Cycloalkylgruppen sind vorzugsweise 3-7-gliedrige
Ringe, insbesondere Cyclopropyl oder Cyclobutyl, und Heteroarylgruppen
sind vorzugsweise 5-8-gliedrige Ringe, z.B. Thienyl, Furyl, Pyridyl,
Pyrrolyl oder Pyrizanyl.
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Unter
den Verbindungen der Formel I sind diejenigen, welche in EP-A-236684
beschrieben werden. Die Verbindungen der Formel I können nach üblichen
Techniken hergestellt werden, einschließlich der in EP-A-236684 beschriebenen.
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Ein
breiteres Spektrum von Verbindungen, welche unter dem Gesichtspunkt
der Strukturähnlichkeit mit
Galanthamin als wertvolle Verbindungen angesehen werden, die sich
für das
erfindungsgemäße Verfahren eignen,
stellen Galanthamin-Derivate der allgemeinen Formel I dar
worin
die gestrichelte Linie eine optional vorliegende Doppelbindung in
einer oder zwei der gezeigten Positionen darstellt, R
1 und
R
2 jeweils unabhängig aus der Gruppe, bestehend
aus Wasserstoff, Hydroxyl, Amino oder Alkylamino, Cyano, Sulfhydryl,
Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatom(en), Alkylthio, Aryloxy, Arylthio,
R
5-substituiertem Aryloxy, R
5-substituiertem
Arylthio, Aralkoxy, einer aliphatischen oder Aryl-Carbamyl-Gruppe,
worin die aliphatische Gruppierung oder Arylgruppierung R
5-substituiert oder unsubstituiert sein kann,
Aralkylthio, R
5-substituiertem Aralkoxy,
R
5-substituiertem Aralkylthio, Aryloxymethyl,
R
5-substituiertem Aryloxymethyl, Alkanoyloxy,
hydroxysubstituiertem Alkanoyloxy, Benzoyloxy, R
5-substituiertem
Benzoyloxy, Aryloxycarbonyl und R
5-substituiertem
Aryloxycarbonyl, ausgewählt
sind R
1 auch Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen
oder Hydroxymethyl darstellen kann, R
2 auch
Carboxymethyl darstellen kann, vorausgesetzt, dass mindestens eines
von R
1 und R
2 Hydroxy,
Amino oder Alkylamino ist, sofern R
7 oder
R
8 nicht Hydroxymethyl darstellt,
R
3 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges
Alkyl mit 1–6
Kohlenstoffatom(en), Cycloalkylmethyl, Phenyl, R
5-substituiertes
Phenyl, Alkylphenyl, R
5-substituiertes Alkylphenyl,
Heterocyclyl, ausgewählt
aus α- oder β-Furyl, α- oder β-Thienyl,
Thenyl, Pyridyl, Pyrazinyl und Pyrimidyl, Alkylheterocyclyl oder
R'-substituiertes
Heterocyclyl, wobei R' für Alkyl
oder Alkoxy steht, darstellt, jedes R
4 unabhängig aus
Wasserstoff, Hydroxyl, Sulfhydryl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy,
Mercaptoalkyl, Aryloxy, Thiaryloxy, Alkaryloxy, Mercaptoalkaryl,
Nitro, Amino, N-Alkylamino, N-Arylamino, N-Alkarylamino, Fluor,
Chlor, Brom, Iod und Trifluormethyl ausgewählt ist,
R
5 aus
den gleichen Gruppen wie R
4 ausgewählt ist,
R
6 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt, unter der Voraussetzung,
dass, wenn sich R
6 in Stellung 7 oder 9
befindet, es vorzugsweise kein Halogen ist,
R
7 aus
den gleichen Gruppen wie R
4 ausgewählt ist
oder Hydroxyalkyl mit 1–2
Kohlenstoffatomen sein kann,
R
8 Wasserstoff
oder Hydroxymethyl darstellt,
R
9 Wasserstoff
oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt oder, wenn R
2 Hydroxyl ist, R
9 eine
Gruppierung der Formel I darstellen kann, in der R
9 Wasserstoff
ist und R
2 eine verknüpfende Bindung ist; oder R
2 und R
9 zusammen
Semicarbazon bilden können,
X
für Sauerstoff
oder NR
5 steht,
Y für Stickstoff oder Phosphor
steht,
und Methylendioxy-Derivate davon, unter der Voraussetzung,
dass, wenn X für
O steht, R
3 nicht Methyl darstellt, wenn
R
1 Methoxy darstellt, R
2 Hydroxy
darstellt und alle R
4 Wasserstoff darstellen,
oder
ein pharmazeutisch verträgliches
Säureadditionssalz
davon.
-
Beispiele
von Subklassen und speziellen Verbindungen der Formel II sind in
WO 88/08708 angegeben, welche auch Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen II offenbart.
-
Galanthamin,
Galanthamin-Salze und funktionell äquivalente Galanthamin-Derivate,
falls hierfür
geeignet, können
oral in einer Dosis von z.B. 5–150
mg pro Tag, wie 10–60
mg pro Tag, z.B. 10–50
mg, wie 10–40 mg
pro Tag, verabreicht werden, wobei die Dosis an den Patienten und
die Reaktion des Patienten angepasst ist. Wie oben erwähnt, sollte
die Behandlung oft mit einer niedrigen Dosis begonnen werden und
dann erhöht, bis
die geeignete Dosis ermittelt wurde. Die Dosis von Galanthamin-Derivaten
wird ausgedrückt
als die äquipotente
Menge an Galanthamin-hydrobromid, wobei die Referenzbasis die Fähigkeit
zur Hemmung (Inhibierung) von Acetylcholinesterase in dem obengenannten
in vitro-Test von Thomsen et al. ist.
-
Beispielhafte
Bereiche parenteraler Verabreichung sind 0,1–1000 mg pro Tag, wie 5–1000 mg
pro Tag, z.B. 10–500
mg pro Tag, einschließlich
50–300
mg pro Tag; niedrigere Dosen werden oft bevorzugt, wie 10–50 mg pro
Tag, z.B. 10–30
mg pro Tag.
-
Für die orale
Verabreichung kann Galanthamin oder ein Galanthamin-Salz oder funktionell äquivalentes
Derivat beispielsweise als wässrige
Suspension oder als Lösung
in wässrigem
Ethanol oder als feste Zusammensetzung, wie z.B. eine Tablette oder
Kapsel, formuliert werden. Suspensionen oder Lösungen zur oralen Verabreichung
haben typischerweise eine Konzentration von 1–50 mg/ml, häufiger 5–40 mg/ml,
beispielsweise 10–40
mg/ml, typischeweise 20–30
mg/ml Galanthamin. Aufgeteilte Dosen im Bereich von 0,5–5 mg/kg Körpergewicht
pro Tag sind geeignet, in einigen Fällen könnten sich aufgeteilte Dosen
im Bereich von 0,1–3 mg/kg
Körpergewicht
pro Tag ebenfalls als geeignet erweisen. Beispielhafte Dosen sind
bis zu 2000 mg pro Tag, wie z.B. 0,1–2000 mg pro Tag, oder 5–2000 mg
pro Tag. Andere Bereiche, welche genannt werden sollten, sind 100–600 mg
pro Tag oder 10–500
mg pro Tag, wie z.B. 10–50
oder 10–30
mg pro Tag. Typischerweise könnte
eine Dosis von 20–100
mg pro Tag einem Patienten mit einem Körpergewicht von 40–100 kg
verabreicht werden, obwohl sich in geeigneten Fällen solche Dosen für Patienten
mit einem Körpergewicht
außerhalb
dieses Bereichs als geeignet erweisen könnten. In anderen Fällen könnten jedoch
auch Dosen von 50–300
mg pro Tag für
einen Patienten mit einem Körpergewicht
von 40–100
kg Körpergewicht
ebenfalls sehr nützlich
sein. In anderen Fällen
könnten
so niedrige Dosen wie 10 mg und so hohe Dosen wie 200 mg für Personen
in diesem Körpergewichtsbereich
angebracht sein.
-
Galanthamin
und dessen Säureadditionssalze
bilden Kristalle. Diese sind im allgemeinen in Wasser bei Raumtemperatur
kaum löslich;
deshalb liegen injizierbare Zusammensetzungen normalerweise in Form
einer wässrigen
Suspension vor. Erforderlichenfalls können pharmazeutisch verträgliche Suspensionshilfen
eingesetzt werden. Typischerweise wird eine solche Suspension in
einer Konzentration von 0,1–50
mg/ml, wie z.B. 1–50
mg/ml, häufiger
5–40 mg/ml,
beispielsweise 5–30
mg/ml oder 10–40
mg/ml, wie z.B. 10–30
mg/ml, insbesondere 20–30
mg/ml, Galanthamin eingesetzt werden. Wie oben erwähnt, liegen
typische Dosisraten bei Verabreichung von Galanthamin mittels Injektion
im Bereich von 0,01–20
mg pro Tag, je nach Patient. Beispielsweise könnten sich aufgeteilte Dosen
im Bereich von 0,5–5
mg/kg Körpergewicht
pro Tag als geeignet erweisen. Typischerweise könnte eine Dosis von 5–50 mg pro
Tag einem Patienten mit einem Körpergewicht von
40–100
kg verabreicht werden, obwohl sich in geeigneten Fällen solche
Dosen für
Patienten mit einem Körpergewicht
außerhalb
dieses Bereichs als geeignet erweisen könnten. In anderen Fällen könnten so
niedrige Dosen wie 5 mg und so hohe Dosen wie 200 mg pro Tag für Personen
in diesem Körpergewichtsbereich angebracht
sein.
-
Galanthamin
und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und dessen
funktionell äquivalente
Derivate, falls dafür
geeignet, können
mittels subkutaner, intravenöser
oder intramuskulärer
Injektion verabreicht werden.
-
Die
parenterale Dosisrate von Galanthamin kann ebenfalls unter Bezug
auf das Körpergewicht
des Patienten ausgedrückt
werden; in diesem Fall wird eine normale Dosisrate oft 0,1 bis 4
mg/kg Körpergewicht betragen.
Depot-Zusammensetzungen werden oft eine Dosisrate von 0,01 bis 5,0
mg/kg pro Tag freisetzen.
-
Bei
der Herstellung von Tabletten oder Kapseln können Standardtechniken zur
Herstellung von Tabletten oder Kapseln eingesetzt werden. Falls
dies gewünscht
wird, kann ein pharmazeutisch verträglicher Träger wie Stärke oder Lactose zur Herstellung
von Tabletten von Galanthamin oder Galanthamin-Äquivalenten eingesetzt
werden. Kapseln können
unter Verwendung von Weichgelatine als Verkapselungsmittel hergestellt werden.
Falls dies gewünscht
wird, können
solche Kapseln in Form von Kapseln zur hinhaltenden/verzögerten Freisetzung
vorliegen, wobei die Hauptkapsel Mikrokapseln von Galanthamin oder
funktionell äquivalenten Derivaten
davon enthält,
welche den Inhalt im Verlauf eines Zeitraums von mehreren Stunden
freisetzen, wodurch ein konstantes Niveau an Galanthamin oder dessen
funktionell äquivalentem
Derivat im Blut des Patienten aufrechterhalten wird.
-
Die
folgenden speziellen Formulierungen können erfindungsgemäß Anwendung
finden:
Tabletten oder Kapseln mit 0,1, 1, 2, 5, 10 und 25
mg Galanthamin-hydrobromid oder einem funktionell äquivalenten
Derivat, welche viermal am Tag genommen werden sollen, oder ein
Präparat
zur hinhaltenden Freisetzung, welches eine äquivalente Tagesdosis abgibt.
-
Flüssige Formulierung
zur oralen Verabreichung, erhältlich
in einer Konzentration von 5 mg/ml und 25 mg/ml.
-
Andere
interessante Verabreichungsformen von Galanthamin und funktionell äquivalenten
Derivaten sind Zäpfchen,
ein Pflaster zur langsamen Freisetzung und andere Depot-Zusammensetzungen.
-
Alle
oben genannten Verabreichungsformen werden in an sich bekannter
Weise hergestellt.
-
Obwohl
Galanthamin als hochgradig sicher angesehen werden muß, gab es
bestimmte Nebenwirkungen bei einigen wenigen der behandelten Patienten.
Es traten leichte Übelkeit
in etwa 30% der Fälle
(wobei die Übelkeit
jedoch nach etwa einer Woche Behandlung verschwand), Erbrechen und
Benommenheit bei 5–10%
der Patienten (welche ebenfalls in den meisten Fällen nach etwa einer Woche
Behandlung verschwanden) und ernstere Nebenwirkungen bei 4–6% der
Patienten auf. Diese ernsteren Nebenwirkungen müssen in Anbetracht der Wirkung
des Medikaments als annehmbar angesehen werden; bei Patienten, von
denen angenommen wird, dass sie eine Arrhythmie entwickeln, sollte
jedoch eine Verabreichung von beispielsweise Atropin in Kombination
mit der erfindungsgemäßen Behandlung
in Erwägung
gezogen werden.
-
Wie
oben erwähnt,
können
die Cholinesterase-Hemmer, bei denen es sich Galanthamin und die
Galanthamin-Salze und die Galanthamin-Derivate handelt, zusammen
mit einem Benzodiazepin, entweder gleichzeitig oder nicht gleichzeitig,
eingesetzt werden. Die Azneiwirkstoffe können auch in Fällen eingesetzt werden,
in denen die sedativen oder hypnotischen Wirkungen von verabreichten
Benzodiazepinen Probleme verursachten und die Behandlung mit einem
Cholinesterase-Hemmer nach dem Beginn der Benzodiazepin-Behandlung
anfängt.
Sogar in Fällen,
in denen die Benzodiazepin-Behandlung
aufgrund der unerwünschten
Nebenwirkungen vorübergehend
unterbrochen werden muss, können
die Cholinesterase-Hemmer verabreicht werden, um die Zeitspanne
zu verkürzen,
in denen die unerwünschten
Wirkungen dominieren.
-
In
Fällen,
in denen der Cholinesterase-Hemmer gleichzeitig mit einem Benzodiazepin
gegeben werden kann, umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung
sowohl den Cholinesterase-Hemmer als auch das Benzodiazepin.
-
Die
Verabreichungsformen für
das Galanthamin, die Galanthamin-Salze und die Galanthamin-Derivate
können
oral und parenteral sein. Die Verabreichung hängt vom Alter und Gewicht des
Patienten und von dem täglichen
Leben des Patienen ebenso wie von der Schwere der Erkrankung ab.
-
Eine
parenterale Verabreichung kann eine geeignete Injektion, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan,
sowie eine transdermale oder rektale Verabreichung oder Implantation
von z.B. geeigneten Abgabevorrichtungen, wie z.B. eine intrathetikale
Vorrichtung, umfassen.
-
Formulierungen
zur parenteralen Anwendung können
eine Lösung
oder Suspension, ein Pflaster für transdermale
Applikation oder ein Zäpfchen
(Suppositorium) sein.
-
BEISPIEL 1
-
Test für Cholinesterase-Aktivität in Blutproben
-
Methode
-
SIGMA
DIAGNOSTICS® CHOLINESTERASE
(PTC)-Kit, erhältlich
von Sigma Diagnostics, kann zur Bestimmung der Aktivität und Selektivität von Cholinesterase-Hemmern
eingesetzt werden. Im folgenden wird erläutert, wie der Kit zur Bestimmung
der Aktivität
und Selektivität
von Nivalin (Galanthamin-hydrobromid)
eingesetzt wird.
-
Reaktionen,
die an dem Cholinesterase-Assay beteiligt sind, sind wie folgt:
-
5-Thio-2-nitrobenzoesäure wird
durch Messung der Extinktion bei 405 nm bestimmt. Die Geschwindigkeit
der Extinktionsänderung
bei 405 nm ist direkt proportional zur Cholinesterase-Aktivität.
-
Die
Aktivität
von Erythrozyten-Cholinesterase kann berechnet werden auf Basis
der Messung von Butyrylcholinesterase (Pseudocholinesterase) in
Serum und Cholinesterase in hämolysiertem
Vollblut (Hämolysat),
beide gleichzeitig nach dem oben beschriebenen Verfahren gemessen
und entsprechend dem Hämatokrit-Wert
ausgewertet nach der Formel
- * Hämatokrit-Wert
ausgedrückt
als Dezimaläquivalent
(d.h. 44 % = 0,44).
-
In
den obigen Formeln ist EChE die Erythrozyten-Cholinesterase-Aktivität, PChE
ist die Plasma-Cholinesterase-Aktivität, HChE
ist die Hämolysat-Cholinesterase-Aktivität und Hct
ist der Hämatokrit-Wert der Probe.
-
Ein
weiterer Weg zur Bestimmung der Cholinesterase-Aktivität ist die
Messung der Plasma-Cholinesterase und der Cholinesterase in gereinigten
hämolysierten
Erythrozyten. Dadurch werden die Werte direkt erhalten.
-
Blutproben
von 3 Patienten wurden mit dem Sigma-Test getestet. Die Tests erfolgten
mit Proben, bei denen kein Nivalin zugegeben wurde, und mit Proben,
bei denen 1,25 μg/ml
Nivalin und 2,5 μg/ml
in vitro zugegeben wurden. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle
1.1 dargestellt. Tabelle
1.1
-
Die
Ergebnisse zeigen eine signifikante Verringerung der Hämolysat-Cholinesterase-Aktivität mit erhöhter Konzentration
von Galanthamin-hydrobromid, wohingegen die Daten für die Serum-Aktivität keinerlei statistisch
signifikante Änderung
als Reaktion auf die Zugabe des Galanthamin-hydrobromids zeigen,
welches ein Indiz für
eine hohe Selektivität
des Galanthamin-hydrobromids bezüglich
Acetylcholinesterase gegenüber Butyrylcholinesterase
ist. Es wird davon ausgegangen, dass die Selektivität für Acetylcholinesterase
in Erythrozyten gegenüber
Butyrylcholinesterase die Selektivität für Acetylcholinesterase an nikotinergen
Rezeptorstellen gegenüber
der Acetylcholinesterase an Muscarinrezeptorstellen reflektiert.
-
Dieser
Test kann als Screening für
Cholinesterase-Hemmer-Kandidaten hinsichtlich ihrer Selektivität eingesetzt
werden. BEISPIEL
2 Formulierungen
von Tabletten, die Galanthamin enthalten Zusammensetzung
einer Tablette, die 1 mg Galanthamin enthält
Galanthamin-hydrobromid | 0,001
g |
Calciumphosphat | 0,032
g |
Lactose | 0,005
g |
Weizenstärke | 0,0056
g |
Mikrokristalline
Cellulose | 0,015
g |
Talk | 0,0007
g |
Magnesiumstearat | 0,0007
g |
Zusammensetzung
einer Tablette, die 5 mg Galanthamin enthält
Galanthamin-hydrobromid | 0,005
g |
Calciumphosphat | 0,024
g |
Lactose | 0,004
g |
Weizenstärke | 0,004
g |
Mikrokristalline
Cellulose | 0,04
g |
Talk | 0,002
g |
Magnesiumstearat | 0,001
g |
Zusammensetzung
einer Tablette, die 10 mg Galanthamin enthält
Galanthamin-hydrobromid | 0,010
g |
Lactose | 0,040
g |
Weizenstärke | 0,0234
g |
Mikrokristalline
Cellulose | 0,0374
g |
Talk | 0,0036
g |
Magnesiumstearat | 0,0012
g |
Gelatine | 0,0044
g |
-
Herstellung
-
Alle
Tabletten werden nach Routineverfahren für die Tablettenherstellung
hergestellt.
-
BEISPIEL 3
-
Klinische
Versuche zur Wirkung von Galanthamin, welche den sedativen oder
hypnotischen (einschläfernden)
Wirkungen von Benzodiazepinen entgegenwirkt.
-
Methoden und
Materialien
-
Medikamente
-
Nivalin-Tabletten,
enthaltend 5 mg Galanthamin, erhalten von Waldheim Ltd., Wien, Österreich.
-
Rivotril-Tabletten,
enthaltend 0,5 mg Clonazepam.
-
Die
folgenden Fallbeispiele demonstrieren die Wirkung von Nivalin auf
die sedativen oder hypnotischen Wirkungen von Benzodiazepinen.
-
Fall Nr. 1:
-
Ein
40 Jahre alter Mann, ein Zahnarzt, der unter einer akuten Panikattacke
litt, wurde in ein Krankenhaus aufgenommen.
-
Er
wurde mit Tabletten von 0,5 mg Clonazepam dreimal täglich und
gleichzeitig mit Tabletten von 5 mg Galanthamin-hydrobromid dreimal
täglich
behandelt. Aufgrund der Kombinationsbehandlung war er in der Lage,
am selben Tag nach Hause zu gehen und ferner seine Arbeit als Zahnarzt
während
drei Monate der Behandlung fortzusetzen. Dies wäre nicht der Fall gewesen,
wenn er mit Clonazepam allein behandelt worden wäre.
-
Fall Nr. 2:
-
Eine
Schullehrerin hatte eine zunehmende Agoraphobie (Furcht vor offenen
Plätzen)
und Panikreaktionen und mißbrauchte
Benzodiazepine.
-
Sie
wurde mit Tabletten von 5 mg Clonazepam dreimal täglich und
gleichzeitig mit Tabletten von 0,5 mg Galanthamin-hydrobromid dreimal
täglich
behandelt. Aufgrund der Verabreichung des Galanthamin-hydrobromids konnte
sie trotz ihrer Behandlung mit Clonazepam immer noch ihrem Beruf
nachgehen.
-
Diese
Fallgeschichten zeigen, dass die Kombination von Benzodiazepinen
und Galanthamin-hydrobromid
den Patienten ermöglicht,
ein normales tägliches
Leben zu führen,
trotz der Tatsache, dass sie 15 mg Clonazepam pro Tag erhalten,
eine Dosis, welche sie ohne die Behandlung mit Galanthamin-hydrobromid für lange
Zeit in einem Krankenhaus gehalten hätte.
-
BEISPIEL 4
-
Auditorische Hirnstamm-Reaktion
-
Verfahren
-
Elektrische
Potentiale, welche durch Klick-Stimulierung in den Ohren verursacht
wurden, werden mit Elektroden gemessen, die außen am Kopf der Versuchsperson
positioniert sind. In der Konfiguration der Potentiale liegen Komponenten
des Hirnstamms und des Gehirns vor.
-
Personen
-
Ein
Patient, der unter bipolarer manischer Depression im depressiven
Zustand leidet, bzw. eine gesunde Person.
-
Medikament
-
Tablette,
die 10 mg Galanthamin enthält.
-
Ergebnisse
-
Die 1A, 1B, 2A und 2B zeigen
die Potentiale von einem depressiven Patienten und einer gesunden
Person, sowohl behandelt als auch unbehandelt.
-
Die 1A und 2A zeigen,
dass beim depressiven Patienten die auditorische Hirnstamm-Reaktion
ohne Behandlung im Vergleich zu der Amplitude der unbehandelten
gesunden Person eine wesentlich kleinere, fast nur die Hälfte betragende,
Amplitude des Potentials aufweist.
-
Ferner
zeigen die 1A und 1B eine
dramatische Erhöhung
der Amplitude bei dem behandelten depressiven Patienten im Vergleich
zu unbehandelten Personen.
-
Aus
den 2A und 2B ist
auch ersichtlich, dass sich die Potentiale von der unbehandelten
Person zur behandelten Person nicht ändern.
-
Schlussfolgerung
-
Aus
den Ergebnissen bei der depressiven Person ist ersichtlich, dass
sich die Potentiale nach der Behandlung mit Galanthamin ändern, wie
oben erläutert.
Dies bedeutet, dass Galanthamin in der Lage sein muss, die Blut-Hirn-Schranke
zu passieren, da es möglich
ist, Synapsen im Hirnstamm zu inhibieren, welche sich auf der "Gehirnseite" der Blut-Hirn-Schranke
befinden.
-
LEGENDEN ZU
DEN FIGUREN
-
1A zeigt
die akustisch hervorgerufene Reaktion eines depressiven Patienten
(ein manischdepressiver Patient im depressiven Zustand) ohne Behandlung
mit Galanthamin.
-
1B zeigt
die akustisch hervorgerufene Reaktion eines depressiven Patienten
(derselbe wie in 1A) zwei Stunden nach Behandlung
mit 10 mg Galanthamin.
-
2A zeigt
die akustisch hervorgerufene Reaktion einer gesunden Person ohne
Behandlung mit Galanthamin.
-
2B zeigt
die akustisch hervorgerufene Reaktion einer gesunden Person (derselben
wie in 2A) zwei Stunden nach Behandlung
mit 10 mg Galanthamin.