NO322137B1

NO322137B1 - Anvendelse av cholinesterase-inhibitorer for fremstilling av et farmasoytisk preparat.

Info

Publication number: NO322137B1
Application number: NO19983939A
Authority: NO
Inventors: Ernir Snorrason
Original assignee: Ernir Snorrason
Priority date: 1991-05-14
Filing date: 1998-08-27
Publication date: 2006-08-21
Also published as: IE921548A1; DK0584285T3; AU663086B2; EP0584285A1; US5589475A; EP0879596B8; NO308125B1; JP2002326959A; EP0879596A3; WO1992020328A2; CA2103022C; NO983939L; ATE178791T1; EP0879596B1; US5336675A; AU1873692A; CA2103022A1; GR3030046T3; PT879596E; JPH06507621A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår bruken av cholinesterase inhibitorer, så som galantamin, for fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av schizofreni. De sedative eller hypnotiske eller respiratoriske depressive effektene av benzodiazepiner kan videre motvirkes, i alt vesentlig uten at man påvirker den anxiolytiske, anti-sykotiske, anti-krampe og muskelavslappende aktiviteten til benzodiazepinene.

De sedative hypnotiske eller resperatoriske depressive effektene av benzodiazepiner motvirkes følgelig, i alt vesentlig uten å påvirke de ovennevnte anxiolytiske og andre ønskelige egenskaper ved benzodiazepiner. Det er følgelig mulig å tilføre en pasient som er underkastet benzodiazepinterapi, det vil si en pasient som mottar benzodiazepin, en effektiv mengde av en farmasøytisk akseptabel cholinesterase-inhibitor.

Ved behandling av schizofreni, da spesielt affektiv eller schizoaffektiv type av schizofreni, tilføres en pasient som lider av en slik tilstand tilføres en effektiv mengde av en cholinesterase-inhibior, som f.eks. galantamin.

Benzodiazepiner har vært brukt i flere tiår, men de er blitt stadig mer populære på grunn av sine effekter og sin lave toksitet sammenlignet med andre forbindelser med lignende virkning.

De mest kjente effekter av benzodiazepiner er:

motvirker kramper,

mukselavslappende,

sedativ,

hypnotisk,

anxiolytisk,

anti-psykotisk.

Benzodiazepiner er således relevante som aktive forbindelser i forbindelse med et bredt spektrum av sykdommer. Selve mekanismen vedrørende effekten av benzodiazepinene er ukjent, men det er antatt at det er en effekt på GABA-systemet i det sentrale nervesystemet. Det synes imidlertid som effekten av benzodiazepinene er en viss type generell uspesifikk hemming i det sentrale nervesystem uavhengig av transmitteren i det området som er påvirket.

Når man bruker benzodiazepiner, er enkelte av deres effekter meget ønskelige og fordelaktige, mens andre ansees å være å bivirkninger i forhold til den spesielle sykdom som behandles.

Når det er ønskelig med en eller flere av effektene mot kramper, muskelavslappning, anxiolytiske effekter og anti-psykotiske effekter, er det ofte et problem at de sedative og hypnotiske effekter av benzodiazepinene hindrer bruk av store doser av forbindelsene, eller når man ikke desto mindre må bruke så store doser for å få en rimelig effekt av behandlingen, er det ofte nødvendig å legge pasienten inn på sykehus. Selv med de doser man bruker, f.eks. mot nervøsitet, vil de sedative effekter av benzodiazepinen være ufordelaktige.

G. Foster et al., Anesthesia and Analgesia, vol. 56, 1977, sidene 348-351 og E. Vatashsky et al., Anesthesiology, vol. 64, 1986, sidene 248-252 beskriver reversering av visse effekter indusert ved administrering av benzodiazepiner så som diazepam eller flunitrazepam, ved administrering av cholinesteraseinhibitor fysostygmin.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Ifølge foreliggende oppfinnelse har man overraskende funnet at en cholinesterase-inhibitor motvirker de typiske sedative og hypnotiske effekter av benzodiazepiner.

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en forbindelse med formel II hvor den stiplede linjen representerer en eventuelt tilstedeværende dobbeltbinding mellom kartonatom 3 og 4, Ri og R2 er hver valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksyl, amino eller alkylamino, cyano, sulf-hydryl, alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, alkyltio, aryloksy, aryltio, Rs-substituert aryloksy, Rs-substituert aryltio, aryloksy, en alifatisk eller aryl-karbamylgruppe hvor den alifatiske gruppen eller arylgruppen kan være R5-substituert eller usubstituert, aralkyltio, Rs-substituert aralkoksy, Rs-substituert aralkyltio, aryloksymetyl, Rs-substituert aryloksymetyl, alkonoyloksy, hydroksy-substituert alkanoyloksy, benzoyloksy, Rs-substituert benzoyloksy, aryloksykarbonyl og Rs-substituert aryloksykarbonyl, Ri kan også være en alkylgruppe med opptil 14 karbonatomer eller hydroksymetyl, R2 kan også være karboksymetyl forutsatt at minst en av gruppene Ri og R2 er hydroksy, amino eller alkylamino, bortsett fra når Re er hyroksymetyl, R3 er hydrogen, en rett eller grenet alkylgruppe med fra 1-6 karbonatomer, cykloalkylmetyl, fenyl, Rs-substituert fenyl, alkylfenyl, Rs-substituert alkylfenyl, heterocyklyl valgt fra gruppen bestående av a- eller Q>-furyl, a- eller R-tienyl, eller tenyl, pyridyl, pyrazinyl og pyrimidyl, alkyl-heterocyklyl eller R'-substituert heterocyklyl, hvor R' er alkyl eller alkoksy,

hver R4 er uavhengig fra hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksyl, sulfydryl, alkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, merkaptoalkyl, aryloksy, tiaryloksy, alkaryloksy, merkaptoalkaryl, nitro, amino, N-alkylamino, N-arylamino, N-alkarylamino, fluor, klor, brom, jod og trifluormetyl,

Rs er valgt fra samme gruppe som R4,

R6 er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, under den forutsetning, at når R6 er i stilling 7 eller 9, så er den forskjellig fra halogen,

R8 er hydrogen eller hydroksymetyl,

R9 er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, eller når R2 er hydroksyl, så kan R9 være en gruppe med formel I hvor R9 er hydrogen og R2 er en binding; eller

R2 og Rg kan til sammen danne et semikarbazon,

X er oksygen eller NR5,

Y er nitrogen eller fosfor,

og metylendioksyderivater av disse forbindelser, under den forutsetning at når X er 0, R3 er forskjellig fra metyl når Ri er metoksy, R2 er hydroksy og alle R4 gruppene er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ved fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av schizofreni.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge krav 1, hvori en forbindelse med formel I

ved fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av schizofreni, hvor R<1 >og R2 som kan være like eller forskjellige, hver er et hydrogenatom eller en acylgruppe så som en lavere alkanoylgruppe, f.eks. en acetylgruppe eller en rett eller grenet alkylgruppe, f.eks. metyl, etyl propyl eller isopropyl;

R<3> er en rett eller grenet alkyl, alkenyl eller alkarylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en cykloalkyl, hydroksy, alkoksy, nitro, amino, aminoalkyl, acylamino, heteroaryl, heteroaryl-alkyl, aroyl, aroylalkyl eller cyanogruppe; og

R<4> er et hydrogenatom eller et halogenatom knyttet til minst ett av ringkarbonatomene i det teteracykliske skjelettet, under den forutsetning at når R4 er i en stilling inntil nitrogenatomet så er R4 forskjellig fra halogen,

eller farmasøytisk akseptable salter av et slikt derivat, slik som hydrobromidet, hydrokloridet, metylsulfatet eller metiodidet blir anvendt.

Cholinesteraseinhibtorer kan følgelig tilføres til pasienter som er under behandling med benzodiazepiner, og det vil være mulig, på grunn av at de sedative og hypnotiske effekter motvirkes, å bruke effektive doser av benzodiazepinene selv når det er nødvendig med høye doser for å oppnå en effekt, uten at man påvirker pasientenes daglige liv. Pasientene kan behandles med en mengde benzodiazepin som er tilstrekkelig med hensyn til den forønskede effekt på deres tilstand, og slike mengder fastlegges i overensstemmelse med vanlige prinsipper i benzodiazepinterapi, det vil si man følger opp symptomene av sykdommen som skal behandles og derved etablerer man en individuell dose som er effektiv. En cholinesterase-inhibitor vil følgelig motvirke de sedative og hypnotiske effekter av benzodiazepinene, og de tidligere satte begrensninger med hensyn til doser som var nødvendig på grunn av disse effektene, er ikke lenger nødvendig, og man kan således få en mer effektiv og variert behandling med benzodiazepinene.

Den dose av cholinesterase-inhibitoren, så som galantamin, som vil være effektiv for å unngå de uønskede sedative eller hypnotiske effekter av benzodiazepin i hvert enkelt tilfelle, kan egnet finnes ved å følge opp hver pasient individuelt, eller kan bedømmes på basis av den erfaring man etterhvert etablerer. En mer detaljert diskusjon med hensyn til egnet doseringsområder er gitt i det følgende.

I foreliggende tekst betegner begrepet "et benzodiazepin" eller "benzodiazepinet" benzodiazepin såvel som deres derivater som normalt klassifiseres benzodiazepiner i farmasøytiske bøker, f.eks. Ernst Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, femte utgave 1986, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, og innbefatter blant annet diazepam, dikaliumklorazepat, klorazepat, klordiazepid, medazepam, flurazepam, clobazam, klonazepam, nitrazepam, flunitrazepam, estazolam, bromazepam, alprazolam, lorazepam, lormetazepam, oksazepam, temazepam, brotizolam, triazolam, klordiazepam, halazepam eller prazepam. Enkelte benzodiazepiner brukes mest på grunn av sin sedative eller hypnotiske effekt, og dette er typisk benzodiazepiner med et kort halv-liv. Andre benzodiazepiner brukes for andre effekter hvor den sedative og/eller hypnotiske effekten er uønsket, eller endog side-effekter av benzodiazepinet. Disse benzodiazepinene er f.eks. diazepam, dikaliumklorazepat, klorazepat, klordiazepid, medazepam, clobazam, klonazepam, estazolam, bromazepam, alprazolam, lorazepam, lormetazepam, oksazepam, brotizolam, klordiazepam, halazepam eller prazepam.

De sykdommer som behandles med benzodiazepiner er et bredt spektrum av sykdommer på grunn av de mange effektene av benzodiazepinene. Sykdommer hvor de sedative eller hypnotiske effekter av benzodiazepinene er uønsket, er sykdommer som i forbindelse med foreliggende prinsipp er spesielt viktige. Spesielt viktig er behandlingen av følgende sykdom: nervøsitet, nervøs nevrose, nervøse reaksjoner, panikkreaksjoner, schizofreni, affektiv type av schizofreni, grenselinje-psykose, alternerte endogene depresjoner, hyperaktivitet hos barn og muskelkramper. Alle disse sykdommene kan fordelaktig behandles ved bruken av både et benzodiazepin og en cholinesterase-inhibitor i overensstemmelse med det foreliggende prinsipp. Såvel som sykdommer som er kjent for å kreve høye doser av benzodiazepin for å oppnå selve fordelen ved benzodiazepinterapien, og hvor høye doser på den andre side gir de ovennevnte alvorlige ulemper som skyldes sedative eller hypnotiske effekter, hvis man ikke tilfører en cholinesterase-inhibitor i forbindelse med benzodiazepinbehandlingen. Cholinesterase-inhibitoren kan tilføres samtidig med benzodiazepinet, enten som separate produkter eller via et kombinert produkt som inneholder både benzodiazepinet og cholinesterase-inhibitoren, og det samlede produkt kan på sin side også inneholde cholinesterase-inhibitoren og benzodiazepinet, enten som separate doser i et sett eller som en kombinert dose som inneholder både cholinesterase-inhibitoren og benzodiazepinet.

Cholinesterase-inhibitoren vil nødvendigvis ikke bli gitt pasienten samtidig som benzodiazepinet. Hvis man således etter et visst tidsrom etter tilførselen av benzodiazepin som eneste aktive ingrediens, og så opplever at de sedative eller hypnotiske effekter av benzodiazepin er blitt et kritisk problem, så kan man tilføre en cholinesterase for å motvirke de sedative eller hypnotiske effekter, enten sammen benzodiazepinet eller alene hvis man temporært stopper behandlingen med benzodiazepin. Det fremgår fra dette at man kan også bruke cholinesterasen ved behandling av sedative eller hypnotiske effekter som er et resultat av en overdose av benzodiazepin.

Schizofreni og affektiv type av schizofreni, og schizoaffektiv type av schizofreni er tilstander hvor benzodiazepinterapi, f.eks. en behandling med klonazepam er viktig, konferere ovennevnte diskusjon. Disse tilstandene kan imidlertid også behandles med cholinesterase-inhibitor alene, eller med en cholinesterase-inhibitor som hovedaktiv ingrediens med hensyn til behandling av den type schizofreni som behandles.

Ved behandlingen av de ovennevnte typer schizofreni kan cholinesterase-inhibitoren brukes som eneste aktive ingrediens eller som hovedaktiv ingrediens ved behandlingen, ikke bare ved apato-abuliske manifestasjoner av schizofreni, men også for andre typer manifestasjoner, spesielt for den affektive typen av schizofreni. Dette er et viktig punkt sett på bakgrunn at Vovin et al. (Correction of apathetic-abulic manifestations of schizophrenia with cholinotropic drugs, Zhurnal Nevropatol Psikhiatr. 1991(2) 111 -115), beskriver bruken av galantamin eller desoksypeganin sammen med benactizin for behandlingen av apato-abuliske manifestasjoner i schizofreni, men nevnte artikkel inneholder ingen indikasjon av bruken av galantamin eller andre cholinesterase alene eller som den hovedaktive bestanddelen.

Forbindelser som fungerer som cholinesterase-inhibitorer kan deles i flere grupper, nemlig giftgasser som kan brukes i krigstilstander, insekticider så som malation og medisinsk aktive forbindelser. I foreliggende tekst indikerer begrepet "farmasøytisk akseptabel" at de cholinesterase-inhibitorer som omtales ikke som sådann vil være giftige, det vil si at de omfatter de medisinsk aktive forbindelser, og ikke de forbindelser som er giftige slik det er nevnt ovenfor.

Farmasøytisk akseptable cholinesterase-inhibitorer er f.eks. physostigmin, tacrin og tacrinanaloger, galantamin, epigalantamin, norgalantamin, fasciculin, metrifonat, heptyl-physostigmin, norpyridostigmin, norneostigmin og huperzin. Enkelte av cholinesterase-inhibitorene har visse uønskede egenskaper, f.eks et kort halv-liv etc. I visse tilfeller kan slike svakheter kompenseres ved å modifisere forbindelsen til en forløperforbindelse for den aktive forbindelsen ved hjelp av velkjente prinsipper, f.eks. kan man innføre hydrofiliske grupper for å øke oppløsligheten av en forbindelse i vann. Dette gjør det mulig å opparbeide en forbindelse i form av en injiserbar oppløsning, eller man kan innføre lipofiliske grupper så som estergrupper, noe som gjør at forbindelsen får en forbedret evne til å passere blod-hjernebarrieren.

Galantamin er den cholinesterase-inhibitor som brukes i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse. Galantamin er kjent som en acetylcholinesterase som i alt vesentlig bare virker på de nikotiniske reseptorposisjonene, det vil si har en høy selektivitet for acetylcholinesterase i motsetning til butyrylcholinesterase. En mer detaljert diskusjon med hensyn til glantamin og galantaminderivater er gitt nedenfor.

Galantamin er en velkjent acetylcholinesterase-inhibitor som er aktiv i alt vesentlig selvektivt ved de nikotiniske reseptorpossisjonene og har i alt vesentlig ingen effekt på de muscareniske reseptorposisjonene, er i stand til å passere blod-hjernebarrieren hos mennesker og gir ingen alvorlige side-effekter i de terapeutisk nødvendige doser.

Galantamin og deres syreaddisjonssalter har derfor i mange år vært kjent for å ha anti-cholinesterase-egenskaper.

Glantamin som er et tertiært alkaloid er blitt isolert fra løken hos den kaukasiske snøklokken Galantanus woronowi (Proskurina, N.F. og Yakoleva, A.P. 1952, Alkaloids of Galanthus woronowi. II. Isolation of a new alkaloid. (På russisk) Zh. Obschchei Khim. (J.Gen.Chem) 22, 1899-1902. Chem.abs. 47,6959, 1953. Forbindelsen er også blitt isolert fra vanlig snøklokke Galanthus Nivalis (Boit, 1954).

I forbindelse med bedøvelsespraksis særlig i Øst-Europa har man i høy grad brukt galantamin som et middel mot virkningen curare (se en overskrift av Paskow, 1986), men også eksperimentelt i vest-europeiske land, (cf. Bretagne and Valetta, 1965: Wislicki, 1967; Conzanitis, 1971).

Det er nylig blitt utført farmakokinetiske undersøkelser av Thomsen, T. og H. Kewitz. (Selective Inhibition of Human Acetylcholinesterase by Galanthamin in vitro and in vivo. Life Sciences, Vol 46, side 1553 -1558 (1990), og av de samme forfattere, galantaminhydrobromid i Long-Term Treatment of Alzhemiefs Disease. Dementia 1990, 1:46-51).

Man antar at de utmerkede og overraskende effekter man finner hos galantamin skyldes dets spesifikke egenskapsprofil, og de mest viktige av de kjente kan listes opp på følgende måte:

evne til å passere blod-hhjernebarrieren hos mennesker,

en høy selektivitet for acetylcholinesterase i motsetning til butylcholinesterase (ca. 50 ganger når denne effekten måles ved in vitro metoden til Thomsen et al, se nedenfor),

tilstrekkelig eliminasjons-halv-liv til at virkningen av en effektiv

konsentrasjon varer minst 4 timer, antagelig minst 6 timer,

relativt lav toksisitet i terapeutisk konsentrasjoner,

evne til å være effektiv i doser som er tilstrekkelig lave til at man unngår de perifere side-effekter.

Galantamin anses å være en meget ønskelig forbindelse for behandling: Eliminasjonshalv- livet for galantaminhydrobromid er over 4 timer, og det viser en praktisk talt fullstendig nyre-eliminasjon. En fullstendig eliminasjon metabolitter og galantamin skjer i løpet av 72 timer. Galantamin har vært brukt i Øst-Europa siden 1958 som et middel mot uheldige av curare i forbindelse med bedøvelser, og et betydelig antall pasienter er behandlet med galantamin uten at man har fått angitt tilfeller med hensyn til levertoksitet eller andre seriøse side-effekter. Glanata-minhydrobromid som er et tertiært amid og lipidoppløslig, absorberes raskt fra tarmkanalen og passerer barrieren mellom blod og hjerne meget lett. De vanlige side-effekter bortsett fra de som angår cholinergisk krise, er enten kvalme eller oppkast eller en svak hodepine. Imidlertid er disse side-effekter sjeldene spesielt når man tar hensyn til å starte behandlingen med lave doser slik et er nevnt ovenfor.

Galantaminet kan egnet tilføres oralt i form av et syreaddisonssalt, f.eks. hydrobromid, men kan også tilføres i andre former som er mulige og realistiske slik det er beskrevet nedenfor.

Ettersom galantamin i alt vesentlig ikke har noen effekt på aktiviteten i de muskariniske resepto-posisjoner, noe som fremgår av dets høye selektivitet mot acetylcholinesterase i motsetning til butyrylcholinesterase, så gir det ikke opphav til de ofte alvorlige side-effekter i hjerte som gjerne forbindes med cholinesterase inhibitor som har lav selektivitet for acetylcholinesterase i motsetning til butyrylcholinesterase. Galantamin har en in vitro selektivitet for acetylcholinesterase i forhold til effekten på butyrylcholinesterase på 50:1 slik det er angitt at Thomsen, Life Sciences, Vol 46, pp 1553 - 1558 (1990).

Som nevnt ovenfor bør mengden av galantamin fortrinnsvis justeres individuelt basert på observasjonen av effekten av de til å begynne med meget lave doser. Det er således en betydelig forskjell med hensyn til hvor følsomme pasienten er for acetylcholinesterase-inhibitorer. Således kan mengden av galantamin egnet justeres ved hjelp av et regime hvor man starter med lave doser, f.eks. 1 mg, fortrinnsvis 5 mg pr. døgn, eller hvis det er passende endog så lite som 0,1 mg pr. døgn. Hvis denne dosen blir godt tolerert av pasienten i løpet av de to første timene, så kan man øke dosen til f.eks. 10 mg 3 til 4 timer pr. døgn og i mer alvorlige tilfeller til 60 mg eller mer pr. døgn gitt 3 eller 4 ganger i løpet av døgnet.

På grunn av den såkalte cholinergiske krise, en livstruende doseavhengig side-effekt av alle typer actylcholinesterase-inhibitorer som må unngås med alle midler, så er det anbefalt å starte med de lave doser som er nevnt ovenfor og ikke overskride 150 mg pr. døgn, fortrinnsvis ikke overstige dosen på 60 mg pr. døgn hvis ikke pasienten viser meget lav følsomhet overfor acetylcholinesterase-inhibitorer, og i slike tilfeller kan man endog bruke doser på 200 ml pr. døgn.

Behandlingen bør fortrinnsvis fortsette inntil man avslutter behandlingen med benzodiazepin.

Skjønt galantamin har gitt bemerkelsesverdige resultater noe som fremgår av de kliniske tilfeller som er angitt i eksemplene, så er det rimelig å anta at andre acetylcholinesterase-inhibitorer som er funksjonelt ekvivalenter til galantamin med hensyn til sin kombinasjon av høy selektivitet med hensyn til nikotiniske reseptorposisjoner og evne til å passere blod-hjernebarrieren hos mennesker in vivo, også vil vise en fordelaktig og brukbar kombinasjon med hensyn til effekt mot sedative eller hypnotiske effekter av benzodiazepiner og ellers en klinisk akseptabilitet, så kan det ikke utelukkes at galantamin, galantaminsalter og galantaminderivater på grunn av den spesielle utformingen og galantaminringsystemet har spesifikke egenskaper som er avgjørende for den bemerkelsesverdige effekten.

I overensstemmelse med det som er angitt ovenfor, så er forbindelser som er funksjonelle ekvivalenter av galantamin her definert som forbindelser som har følgende egenskaper;

a)en minst 10 gangers selektivitet, fortrinnsvis minst 20 gangers selektivitet, mest foretrukket minst 40 ganger høyere selektivitet og mest foretrukket minst 50

ganger høyere selektivitet for acetylcholinesterase i motsetning til butyrylcholinesterase, når dette måles ved in vitro metoden til Thomsen et al., se nedenfor,

b)er i stand til å passere blod-hjernebarrieren hos mennesker in vivo.

Det fremgår av den ovennevnte definisjon at en forbindelse kan

underkastes veldefinerte og relativt kortvarige prøver (se nedenfor) for å bestemme hvorvidt forbindelsen oppfyller kriterium a) ovenfor. Deretter kan sannsynligheten med hensyn til hvorvidt forbindelsen vil passere blod-hjernebarrieren hos mennesker in vivo (kriterium b)) bedømmes i en modell. En slik modell er rottehjernemodellen hvor rotter gis acetylcholinesterasen in vivo og deretter drepes slik at man kan ta ut et homogenat av rottehjernen og undersøke denne med hensyn til acetylcholinesteraseaktivitet. Resultatet sammenlignes så med acetylcholinesteraseaktiviteten i rottehjerner som ikke har vært behandlet med acetylcholinesterase-inhibitorer. En annen rottemodell er måling og sammenligning av acetylcholinesteraseaktiviteten i den cerebrospinale væsken in vivo i samme rotte før og etter behandling. Hvis forbindelsen oppfyller kriterium a), og man har fastslått at den sannsynligvis passerer blod-hjernebarrieren i en av de ovennevnte angitte rotte-hjernemodeller, så vil dette være en mulig aktiv forbindelse. En første bestemmelse av toksiteten er nødvendig i slike tilfeller før man kan bedømme en hver effekt hos mennesker, og slik førstebestemmelse av toksitet kan utføres ved hjelp av farmakologiske prøver som i seg selv er kjente. Etter de farmakologiske prøver så kan forbindelsens evne til å passere blod-hjernebarrieren hos mennesker in vivo bestemmes ved hjelp av den fremgangsmåten, som er beskrevet nedenfor. Hvis prøveforbindelsen har denne evnen, så kan den etterhvert underkastes skikkelig prøving. Eventuelt kan prøve-forbindelsen underkastes ytterligere kortvarige prøver, så som in vivo selvektivitetsprøven slik den er beskrevet av Thomsen et al., og en prøve for å bestemme hvorvidt den øker kortisolnivået hos mennesker. Begge disse prøver gir en ytterligere indikasjon hvorvidt prøveforbindelsen har et spektrum av egenskaper som tilsvarer galantamin med hensyn til hvilke egenskaper som anses å være de vesentlige. Perifere side-effekter vil bli bedømt når effekten prøves klinisk, noe som er akseptabelt både fra et eksperimentelt og etisk synspunkt, forutsatt at toksiteten først er blitt bedømt ved hjelp av ovennevnte farmakologiske prøver. Med hensyn til sluttbedømmelsen av prøveforbindelsens effekt på de sedative eller hypnotiske effekter av benzodiazepiner, så vil en rasjonell og effektiv utforming av bedømmelsen innbefatte en første prøve med en eller noen få

pasienter, og forutsatt at disse prøvene er positive, så kan man utføre en konkluderende dobbelt blindprøve. På grunn av at disse prøvene er veldefinerte og kortvarige, og det gjelder spesielt den veldefinerte in vitro karakteren på den første undersøkelsen, så kan man relativt rimelig og uten for store omkostninger utføre prøveserie for å identifisere brukbare funksjonelle ekvivalenter av galantamin, og dette kan lett utføres av medisinsk utdannet personell.

Funksjonelle ekvivalenter og derivater av galantamin som kan brukes i foreliggende fremgangsmåte vil bli brukt på samme måte som angitt her for galantamin. Når mengder av slike funksjonelle ekvivalenter eller derivater er angitt her, så er mengdene gitt som den såkalte ekvipotente mengde av galantaminhydrobromid med hensyn til hemming av acetylcholinesterase, det til si den mengde av galantaminhydrobromid som resulterer i samme hemming av acetylcholinesterase i ovennevnte in vitro prøve ifølge Thomsen et al., som det funksjonelle derivat eller selve derivatet.

Selektiviteten på en acetylcholinesterase-inhibitor mot acetylcholinesterase

i motsetning til butyrylcholinesterase, kan bestemmes ved in vitro og in vivo prøver slik det er beskrevet av Thomsen og Kewitz i ovennevnte artikkel Selective Inhibition of Human Acetylcholinesterase by Galanthamin in vitro and in vivo, Life Sciences, Vol 46, side 1553 - 1558 (1990), og T. Thomsen, H. Kewitz and 0. Pleul, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 2S469 - 475 (1988). In vitro prøven er beskrevet av Thomsen og Kewitz in Life Sciences, Vol 46, side 1553 - 1558 (1990) og er den det er referert til i forbindelse med kriterium a) ovenfor, og som er brukt hver gang det er gitt referanse til (10 ganger, 20 ganger eller 40 ganger) med hensyn til selektivitet for acetylcholinesterase i motsetning til butyrylcholinesterase. Ifølge Thomsen og Kewitz så gir galantamin hydrobromid når denne forbindelse prøves under de beskrevne betingelser, en 50 ganger høyere selektivitet, og denne selektivitetsverdi blir tatt som et fast punkt hver gang in vitro selektiviteter diskuteres og beskrives her, og kan brukes for det formål å bestemme selektiviteten for andre cholinesterase-inhibitorer som en kalibreringsverdi som kan brukes med galantinhydrobromid i en hver repetisjon av det eksperiment som er beskrevet av Thomsen og Kewitz. Med henvisning til denne bestemmelsesmetode så er således en foretrukket acetylcholinesteraseinihibor, en hvor man i nevnte in vitro metode har en minst 10 ganger større selektivitet for acetylcholinesterase i

motsetning til butyrylcholinesterase, f.eks. minst 20 ganger høyere selektivitet for acetylcholinesterase i motsetning til butyrylcholinesterase, f.eks. minst 40 ganger høyere selektivitet for acetylcholinesterase i motsetning til buturylcholinesterase.

En relativt enkel kommersielt tilgjengelig selektivitetsprøve som kan brukes som et praktisk redskap ved undersøkelse av lovene og mulige aktive forbindelser, er den prøve som er beskrevet i eksempel 1.

Evnen til å passere blod-hjernebarrieren in vivo hos mennesker kan bedømmes enten ved en prøve som kan kalles "auditativ hjernestammereaksjon" eller en prøve som er basert på måling av CRH, ACTH og kortisol. Resonnementet bak disse prøvene og den måte ved hjelp av hvilken de er gjennomført, er forklart i det følgende: Den auditative hjernestammereaksjonsprøven er basert på den observasjon at manio-depressive pasienter er hyperfølsomme overfor cholinergiske påvirkninger, og en manifestasjon på dette er hypersensitivitet overfor auditative signaler som kan bedømmes ved en økning i amplituden på de auditativt frembrakte potensialer i kjernen i det auditative systemet i hjernstammen, det vil si på "hjernesiden" av blod-hjernebarrieren. Denne hypersensitiviteten manifesterer seg i form av en lavere amplitude enn hos normale pasienter når personen ikke behandles med cholinergisk middel, f.eks. en acetylcholinesterase-inhibitor; og en meget betydelig økning av amplituden når personen mottar et cholinergisk middel, forutsatt selvsagt, at det cholinergiske midlet er i stand til å passere blod-hjernebarrieren og således trenge inn i kjernen i det auditative systemet i hjernestammen.

Den andre prøven er basert på målingen av CRH (kortikotropisk-hormonfrigjørende hormon som frigjøres fra hypotalamus i hjernen, og som frigjør både ACTH fra adenohypofysen og kortisol fra den adrenale medulla), og ACT (kortikotropisk hormon som frigjør kortisol fra den adrenale medulla), utføres ved å måle CRH, ACTH og kortisolkonsentrasjonen i blodet hos friske personer før og etter medikasjon med acetylcholinesterase. Hvis konsentrasjonen av alle tre hormoner øker etter tilførselen, eller i det minste CRH og kortisol øker, så er dette et bevis på at acetylcholinesterase har en effekt på det sentrale nervesystemet, og ettersom dette er et in vivo eksperiment, beviser det ytterligere at acetylcholinesterasen har passert blod-hjernebarrieren.

Som nevnt ovenfor så kan selektiviteten til acetylcholinesterase-inhibitoren som en ytterligere karakterisering, eventuelt uttrykkes med referanser til de in vivo bestemmelser som ble utført av Thomsen og Kewitz på galantamin og beskrevet i ovennevnte artikkel Selective Inhibiton of Human Acetylcholinesterase by Galanthamine in vitro and in vivo, Life Sciences, Vol 46, pp 1553 - 1558 (1990). Med henvisning til denne bestemmelsen så er foretrukket acetylcholinesterase inhibitor en som ved tilførsel på en mengde på 10 mg til en frisk person, resultere i en hemming på minst 40% av acetylcholinesteraseaktiviteten i erytrocyter fra den voksne pasienten i løpet av 2 til 5 minutter, og ingen vesentlig hemming av den tilstedeværende butyrylcholinesterase, så som en acetylcholinesterase-inhibitor som når den tilføres i en mengde på 10 mg til en frisk voksen pasient, resulterer i en hemming på minst 50% av acetylcholinesteraseaktiviteten i erytrocyter fra den voksne pasienten eller fra 2 til 5 minutter. For galantamin fant Thomsen og Kewitz en 65% hemming av acetylcholinesterasen i erytrocyten i løpet av 2 minutter etter tilførsel av 10 mg galantamin intravenøst i en frisk frivillig forsøksperson, mens man ikke kunne påvise noen hemming av butyrylcholinesterasen i plasma. Også disse bestemmelser er referert til i etterfølgende krav og må i forbindelse med bestemmelsen av de tilsvarende selektiviteter av lovene aktive forbindelser som skiller seg fra galantaminhydrobromid, anses å være en "kalibreringsfastpunkt" som vil bli etablert med galantaminhydrobromid i en hver repetisjon av dette eksperimentet.

Som nevnt ovenfor er det mulig at galantamin, galantaminsalter og galantaminderivater på grunn av en spesiell utforming av galantaminringsystemet, har spesifikke egenskaper som er avgjørende for de meget oppsiktsvekkende effekter man har etablert ifølge foreliggende oppfinnelse

Eksempler på undergrupper og spesifikke forbindelser med formel II som anvendes ifølge oppfinnelsen er gitt i WO 88/08708, og som også beskriver fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel II.

Galantamin, galantaminsalter, galantaminderivater og galantaminfunksjonelle ekvivalenter når disse er egnet for dette, kan tilføres oralt i doser fra 5 til 150 mg pr. døgn, så som 10 til 60 mg pr. døgn, f.eks. 10 til 50 mg, f.eks. 10 til 40 mg pr. døgn, og dosen kan justeres til pasienten og pasientens reaksjon. Som nevnt ovenfor bør behandlingen startes med lave doser og så økes inntil man får etablert egnede doser. Dosen av galantaminfunksjonelle ekvivalenter eller galantaminderivater uttrykkes som den tilsvarende mengde av galantaminhydrobromid idet referanseutgangspunktet er evnen til å hemme acetylcholinesterase i den av Thomsen et al., nevnte in vitro prøve.

Eksempler på parenteral tilførsel er fra 0,1 til 1000 mg pr. døgn, f.eks. 5 til 1000 mg pr. døgn, eller mer typisk 10 til 500 mg pr. døgn og heri inngår fra 50 til 300 mg pr. døgn; lavere doser er imidlertid foretrukket, f.eks. fra 10 til 50 mg pr. døgn eller fra 10 til 30 mg pr. døgn.

For den orale tilførselen så kan galantamin eller et galantaminsalt eller derivat eller et funksjonelt ekvivalent preparat opparbeides, f.eks. i form av en vandig suspensjon eller en oppløsning i vandig etanol eller som et fast preparat i form av en tablett eller kapsel. Suspensjoner eller oppløsninger for oral bruk vil typisk ha en konsentrasjon fra 1 til 50 mg/ml, mer vanlig 5 til 40 mg/ml, f.eks. 10 til 40 mg/ml, typisk fra 20 til 30 mg/ml av galantamin. Oppdelte doser varierende fra 0,5 til 5 mg/kg kroppsvekt pr. døgn er brukbare, og i visse situasjoner kan man også bruke oppdelte doser varierende fra 0,1 til 3 mg pr. kg kroppsvekt pr. døgn. Eksempler på samlede doser er opptil 2000 mg pr. døgn, f.eks. fra 0,1 til 2000 mg pr. døgn, eller fra 5 til 2000 mg pr. døgn. Andre variasjonsområder som kan nevnes er fra 100 til 600 mg pr. døgn eller fra 10 til 500 mg pr. døgn, f.eks. 10 til 50 eller 10 til 30 mg pr. døgn. Typisk kan man tilføre eller bruke en dose fra 20 til 100 mg pr. døgn til en pasient med en kroppsvekt fra 40 til 100 kg, skjønt i passende tilfeller så kan slike doser også brukes for pasienter med en kroppsvekt som ligger utenfor nevnte variasjonsområde. I andre tilfeller kan man imidlertid bruke doser fra 50 til 300 mg pr. døgn til pasienter med en kroppsvekt fra 40 til 100 kg. I andre tilfeller kan dosen være så lav som 10 mg eller så høy som 200 mg for personer hvis kroppsvekt ligger innenfor nevnte variasjonsområde.

Galantamin og deres syreaddisjonssalter danner krystaller. Disse er vanligvis bare svakt oppløselige i vann ved romtemperatur, og injiserbare preparater er derfor normalt i form av en vandig suspensjon. Hvis det er nødvendig så kan man bruke farmasøytisk akseptable suspenderingsmidler. Typisk vil en slik suspensjon brukes i en konsentrasjon fra 0,1 til 50 mg pr. ml, f.eks. 1 til 50 mg pr. ml, mer vanlig fra 5 til 40 mg pr. ml, f.eks. fra 5 til 30 mg pr. ml, eller fra 10 til 40 mg pr. ml, f.eks. 10 til 30 mg pr. ml, mer spesielt fra 20 til 30 mg pr. ml av galantamin. Som nevnt ovenfor vil typiske dosemengder når galantamin tilføres ved injeksjon ligge fra 0,01 til 20 mg pr. døgn avhengig av pasienten. F.eks kan man bruke oppdelte doser varierende fra 0,5 til 5 mg pr. kg kroppsvekt pr. døgn. Typisk kan man bruke en dose fra 5 til 50 mg pr. døgn til en pasient med en kroppsvekt varierende fra 40 til 100 kg, mens man i passende tilfeller også kan bruke slike doser til pasienter hvis kroppsvekten ligger utenfor dette område. I andre tilfeller kan man bruke doser så lave som 5 mg og så høye som 200 mg pr. døgn til personer i dette kroppsvektsvariasjonsområdet.

Galantamin og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, og dets derivater og funksjonelle ekvivalenter når disse er egnet for dette, kan tilføres ved en subkutanøs, intravenøs eller intramuskulær injeksjon.

Den parenterale dosen av galantamin kan også uttrykkes med henvisning til pasientens kroppsvekt, og i dette tilfellet vil en normal dose være fra 0,1 til 4 ml kroppsvekt. Depotpreparater vil kunne levere en dose fra 0,01 til 5 mg/kg kroppsvekt pr. døgn.

Ved fremstillingen av tabletter og kapsler kan man bruke vanlig standard tablett- og kapselfremtillingsteknikk. Hvis det er ønskelig kan man også bruke farmasøytiske akseptable bærestoffer eller fortynningsmidler så som stivelse eller relaktose ved fremstilling av galantamin eller galantamin ekvivalentholdige tabletter. Kapsler kan fremstilles ved å bruke myk gelatin som innkapslingsmiddel. Hvis det er ønskelig kan slike kapsler være i form av kapsler med vedvarende fri-gjøring hvor hovedkapselen inneholder mikrokapsler av galantamin eller dets funksjonelle ekvivalenter som frigjøringsinnholdet over en periode på flere timer hvorved man kan opprettholde et konstant nivå av galantamin eller dets funksjonelle ekvivalenter i pasientens blodstrøm.

De følgende spesifikke preparater kan brukes.

Tabletter eller kapsler som inneholder 0,1,1,2,5, 10 og 25 mg galantaminhydrobromid eller dets funksjonelle ekvivalent som tas 4 ganger pr. døgn eller et preparat med vedvarende frigjøring som leverer en ekvivalent daglig dose.

Flytende preparater for oral bruk kan ha en konsentrasjon på 5 mg/ml eller 25 mg/mg.

Andre interessante tilførings eller bruksformer av galantamin og dets funksjonelle ekvivalenter er i form av suppositorier, et langsomt frigjørende plaster eller andre depotpreparater.

Alle de ovennevnte preparater fremstilles i fremgangsmåter som i seg selv er kjente i den farmasøytiske industri.

Skjønt galantamin må anses å ha en høy grad av sikkerhet, så har det hos enkelte pasienter vært visse side-effekter. Disse har vært en svak kvalme i ca. 30% av tilfellene (kvalmen forsvinner imidlertid etter ca. 1 ukes behandling), oppkast og svimmelhet fra 5 til 10% av pasienten (dette forsvinner også etter ca. 1 ukes behandling i de fleste tilfeller) og mer alvorlige side-effekter hos fra 4 til 6% av pasientene. Disse mer alvorlige side-effektene må ansees å være akseptable på bakgrunn av preparatets effekt. For pasienter hvor man har mistanke om en utvikling av arythmi så bør man overveie å tilføre f.eks. atropin i forbindelse med behandlingen ifølge foreliggende oppfinnelse.

Som nevnt ovenfor så kan cholinesterase-inhibitorene og her inngår galantamin og galantaminsaltene og galantaminderivatene brukes sammen med benzodiazepin, enten samtidig eller ikke-samtidig. Videre kan de aktive forbindelser brukes i situasjoner hvor de sedative eller hypnotiske effekter av benzodiazepinene har gitt problemer, og behandlingen med cholinesterase-inhibitor vil da starte samtidig med benzodiazepinbehandlingen. Selv i de situasjoner hvor benzodiazepinbehdlingen må avbrytes temporært på grunn av de uønskede effektene, så kan cholinesterase-inhibitorene tilføres eller brukes for å korte den periode hvor de uønskede effekter dominerer.

De situasjoner hvor cholinesterase-inhibitoren kan gis simulatant med et benzodiazepin så kan et farmasøytisk preparat inneholde både cholinesteraseinihibitoren og benzodiazepinet.

Bruksformene for cholinesterase-inhibitorene galantain, galantaminsaltene og galantaminderivatene kan være orale eller parenterale. Tilførselen eller bruken vil være avhengig av pasientens alder og vekt, pasientens daglige liv så vel som sykdommens utvikling og tilstand.

Parenteral tilførsel kan innbefatte egnet injeksjon, f.eks. intravenøs, intramuskulær, subkutanøs så vel som transdermal eller rektal tilførsel eller implantering av egnet tilførselsanordninger, f.eks. intratetikal anordning.

Preparater for parenteral anvendelse kan være en oppløsning eller suspensjon, et plaster for transdermal anvendelse eller et suppositorium.

Eksempel 1

Prøve på cholinesteraseaktivitet i blodprøver

Fremgangsmåte

SIGMA DIAGNOSTICS© CHOLINESTERASE (PTC) sett som er tilgjengelig fra Sigma Diagnositcs, kan brukes for å bestemme aktiviteten og selektiviteten til cholinesterase-inhibitorer. I det følgende er det illustrert og forklart hvordan settet brukes for å bestemme aktiviteten og selektiviteten på Nivalin (Galantaminhydrobromid).

Følgende reaksjoner inngår i cholinesteraseprøven:

5-Tio-2-nitrobenzosyren analyseres ved å måle absorpsjonen ved 405 nm. Forandringshastigheten med hensyn til absorpsjonen ved 405 nm er direkte proporsjonal med cholinesteraseaktiviteten. Aktiviteten på erytrocytcholinesterase kan beregnes på basis av målingen av butyrylcholinesterase (pseudochlinesterase) i serum og cholinesterase i hemolysert blod (hemolysat), og måles samtidig ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor, og beregnes ifølge hamacritverdien av følgende formel

Derfor er:

<*> Hematocritverdi uttrykt som desimal ekvivalent

(f.eks. 44% = 0,44)

I ovennevnte formler er EChE erytrocytcholinesteraseaktivitet, PChE er plasmacholinesteraseaktivitet, HChE er hemolysatcholinesteraseaktivitet, Het er prøvens hematocrit verdi.

En annen måte for å beregne cholinesteraseaktiviteten er å måle plasmacholinesterasen og cholinesterasen i rensede hemolyserte erytrocyter. Ved å gjøre dette oppnår man verdiene direkte.

Blodprøve fra tre pasienter ble prøvet med Sigmaprøven. Prøvene ble utført med blodprøver hvor det ikke var tilsatt noe Nivalin og med prøver hvor man hadde in vitro tilsatt 1,25 ug/ml Nivalin og 2,5 ug/ml. Resultatene er vist i tabell 1.1.

Resultatene viser en signifikant reduksjon av hemolycat-cholinesteraseaktiviteten med økende konsentrasjon av galantaminhydrobromid, mens data for serumaktiviteten ikke viser noen statistisk signifikant forandring som en reaksjon på nedsetningen av galantaminhydrobromid, noe som er en indikasjon på galantaminhydrobromidets høye selektivitet med hensyn til acetylcholinesterase i forhold til butyrylcholinesterase. Selektivitet for acetylcholinesterase i erytrocyter i motsetning til butyrylcholinesterase antas å være et yttrykk for selektiviteten for acetylcholinesterase i de nikotiniske reseptorposisjoner i forhold til acetylcholinesterasen i de muskariniske reseptorposisjoner.

Denne prøven kan brukes som en første undersøkelse for lovende cholinesterase-inhibiorer med hensyn til deres selektivitet.

Eksempel 2

Sammensetning av tabletter inneholdende galantamin Sammensetning av en tablett inneholdende 1 mg galantamin

Sammensetning av en tablett inneholdende 5 mg galantamin

Sammensetning av en tablett inneholdende 10 mg galantamin

Fremstilling

Alle tablettene ble fremstilt ved hjelp av vanlig kjent fremgangsmåte i den farmasøytiske industri for fremstilling av tabletter.

Fksempel 3

Kliniske forsøk med hensyn til effekten av galantamin som middel for å motvirke de sedative eller hypnotiske effekter av benzodiazepiner.

Fremgangsmåter og materialer

Aktive forbindelser

Man brukte Nivalin-tabletter inneholdende 5 mg galantamin fremstilt av Waldheim Ltd., Wien, Østerrike.

Rivotril-tabletter inneholdt 0,5 mg klonazepam.

De følgende eksempler er eksempler på effekten av Nivalin med hensyn til de sedative eller hypnotiske effekter av banzodiazepiner.

Tilfelle nummer 1

En 40 år gammel mann, en tannlege ble innlagt på sykehus etter et akutt angrep av panikkreaksjon.

Han ble behandlet med 0,5 mg klonazepam tabletter 3 ganger pr. døgn og fikk samtidig 5 mg galantaminhydrobromidholdige tabletter 3 ganger pr. døgn. På grunn av kombinasjonsbehandlingen var han i stand til å bli utskrevet samme dag, og var videre i stand til å fortsette sitt arbeid som tannlege i løpet av 3 måneders behandlingstid. Dette ville ikke ha vært tilfelle hvis han hadde blitt behandlet med klonazepam alene.

Tilfelle nummer 2

En skolelærerinne hadde utviklende agorafobi (frykt for åpne plasser) og hadde også panikkreaksjoner og misbrukte benzodiazepiner.

Hun ble behandlet med 5 mg klonazepamtabletter 3 ganger om dagen og fikk samtidig 3 ganger pr. dag 0,5 mg galantaminhydrobromidholdige tabletter. På grunn av tilførselen av galantaminhydrobromid så kunne hun funksjonere i sitt arbeid til tross for behandlingen med klonazepam.

Disse eksempler viser at kombinasjonen av benzodiazepiner og galantaminhydrobromid gjør pasientene i stand til å leve et normalt liv til tross for at de får opptil 15 mg klonazepam pr. døgn, en dose som uten behandling med galantaminhydrobromid ville gjøre dem hospitalisert i lengre tidsrom.

Eksempel 4

Auditativ hjernestammereaksjon

Fremgangsmåte

Elektriske potensialer forårsaket av en klikk-stimulering i ørene ble målt ved elektroder plassert på yttersiden av hodet hos forsøkspersonen. I potensialenes konfigurasjon ligger det komponenter både fra hjernestammen og fra hjernen.

Personer

Man bruker henholdsvis en frisk person og en pasient som led av bipolar manio-depresjon i en depressiv tilstand.

Aktiv forbindelse

Tablett inneholdende 10 mg galantamin

Resultater

Figurene 1A, 1B, 2A og 2B viser potensialer fra en depressiv pasient og en frisk person, begge behandlet og ubehandlet. Figurene 1A og 2A viser at hos den depressive pasienten var den auditative hjernestammereaksjon uten behandling, langt mindre, det vil si nesten halve amplituden av potensialet sammenlignet med amplituden på den ubehandlede friske person.

Videre viser figurene 1A og 1B en drastisk økning i amplituden hos den behandlede depressive pasienten sammenlignet med ubehandlede personer.

Det fremgår også fra figurene 2A og 2B at potensialene ikke forandrer seg fra den ubehandlede personen til den behandlede person.

Konklusjon

Fra de resultater som man oppnådde i den depressive pasienten fremgår det at potensialene forandrer seg etter behandling med galantamin som forklart overfor. Dette betyr at galantamin må være i stand til å krysse blod-hjernebarrieren, ettersom det er mulig å hemme synapsen i hjernestammen som er plassert på "hjernesiden" av blod-hjernebarrieren".

Figurforklaring

Figur 1A viser den auditativt frembrakte reaksjonen hos en depressiv pasient (en manio-depressiv pasient i depressiv tilstand) uten behandling med galantamin. Figur 1B viser den auditativt frembrakte reaksjonen hos en depressiv pasient (en samme som på figur 1A) 2 timer etter behandling med 10 mg galantamin. Figur 2A viser den auditativt frembrakte reaksjon hos en frisk person uten behandling med galantamin. Figur 2B viser den auditativt frembrakte reaksjon hos en frisk person (den samme som på figur 2A) to timer etter behandling med 10 mg galantamin.

Claims

1. Anvendelse av en forbindelse med formel II hvor den stiplede linjen representerer en eventuelt tilstedeværende dobbeltbinding mellom kartonatom 3 og 4, Ri og R2 er hver valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksyl, amino eller alkylamino, cyano, sulf-hydryl, alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, alkyltio, aryloksy, aryltio, Rs-substituert aryloksy, Rs-substituert aryltio, aryloksy, en alifatisk eller aryl-karbamylgruppe hvor den alifatiske gruppen eller arylgruppen kan være Rs-substituert eller usubstituert, aralkyltio, Rs-substituert aralkoksy, Rs-substituert aralkyltio, aryloksymetyl, Rs-substituert aryloksymetyl, alkonoyloksy, hydroksy-substituert alkanoyloksy, benzoyloksy, Rs-substituert benzoyloksy, aryloksykarbonyl og Rs-substituert aryloksykarbonyl, Ri kan også være en alkylgruppe med opptil 14 karbonatomer eller hydroksymetyl, R2 kan også være karboksymetyl forutsatt at minst en av gruppene Ri og R2 er hydroksy, amino eller alkylamino, bortsett fra når Re er hyroksymetyl, R3 er hydrogen, en rett eller grenet alkylgruppe med fra 1-6 karbonatomer, cykloalkylmetyl, fenyl, Rs-substituert fenyl, alkylfenyl, Rs-substituert alkylfenyl, heterocyklyl valgt fra gruppen bestående av a- eller Q>-furyl, a- eller R-tienyl, eller tenyl, pyridyl, pyrazinyl og pyrimidyl, alkyl-heterocyklyl eller R'-substituert heterocyklyl, hvor R' er alkyl eller alkoksy, hver R4 er uavhengig fra hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksyl, sulfydryl, alkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, merkaptoalkyl, aryloksy, tiaryloksy, alkaryloksy, merkaptoalkaryl, nitro, amino, N-alkylamino, N-arylamino, N-alkarylamino, fluor, klor, brom, jod og trifluormetyl, Rs er valgt fra samme gruppe som R4, R6 er hydrogen, halogen, trifluormetyl eller alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, under den forutsetning, at når R6 er i stilling 7 eller 9, så er den forskjellig fra halogen, Rs er hydrogen eller hydroksymetyl, R9 er hydrogen eller alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, eller når R2 er hydroksyl, så kan Rg være en gruppe med formel I hvor Rg er hydrogen og R2 er en binding; eller R2 og Rg kan til sammen danne et semikarbazon, X er oksygen eller NR5, Y er nitrogen eller fosfor, og metylendioksyderivater av disse forbindelser, under den forutsetning at når X er 0, R3 er forskjellig fra metyl når Ri er metoksy, R2 er hydroksy og alle R4 gruppene er hydrogen, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ved fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av schizofreni.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori en forbindelse med formel I ved fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av schizofreni, hvor R<1 >og R<2> som kan være like eller forskjellige, hver er et hydrogenatom eller en acylgruppe så som en lavere alkanoylgruppe, f.eks. en acetylgruppe eller en rett eller grenet alkylgruppe, f.eks. metyl, etyl propyl eller isopropyl; R<3> er en rett eller grenet alkyl, alkenyl eller alkarylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en cykloalkyl, hydroksy, alkoksy, nitro, amino, aminoalkyl, acylamino, heteroaryl, heteroaryl-alkyl, aroyl, aroylalkyl eller cyanogruppe; og R<4> er et hydrogenatom eller et halogenatom knyttet til minst ett av ringkarbonatomene i det teteracykliske skjelettet, under den forutsetning at når R4 er i en stilling inntil nitrogenatomet så er R4 forskjellig fra halogen, eller farmasøytisk akseptable salter av et slikt derivat, slik som hydrobromidet, hydrokloridet, metylsulfatet eller metiodidet blir anvendt.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvori forbindelsen eller saltet derav blir anvendt som eneste eller hovedpreparat ved behandlingen.

4. Anvendelse ifølge et hvert av kravene 1-3, hvori galantaminhydrobromid blir anvendt.

5. Anvendelse ifølge et hvert av kravene 1-3, hvori forbindelsen er en som er i stand til å krysse blod-hjernebarrieren hos mennesker.

6. Anvendelse ifølge et hvert av kravene 1-5, hvori det farmasøytiske preparatet er en tablett, en kapsel, en kapsel med vedvarende frigjøring inneholdende mikrokapsler med den aktive ingrediensen, en oppløsning eller en suspensjon, et plaster for transdermal anvendelse eller suppositorium.

7. Anvendelse ifølge et hvert av kravene 1-6, hvori den farmasøytiske sammensetningen er for administrering parenteralt i en dose som virker like sterkt som 0,1 til 1000 mg galantamin hydrobromid pr. dag, så som 5 til 1000 mg galantaminhydrobromid pr. dag.

8. Anvendelse ifølge krav 7, hvori dosen er like sterk som 10 til 500 mg galantamin hydrobromid pr. dag, så som 50 til 300 mg pr. dag.

9. Anvendelse ifølge krav 8, hvori dosen er like sterk som 10 til 50, spesielt 10 til 30 mg galantaminhydrobromid pr. dag.

10. Anvendelse ifølge et hvert av kravene 1-6, hvori dets farmasøytiske sammensetning er for oral administrering i en dose som er like sterk som 0,1 til 2000 mg galantamin hydrobromid pr. dag, så som 5 til 2000 mg galantaminhydrobromid pr. dag.

11. Anvendelse ifølge krav 10, hvori dosen er like sterk som fra 10 til 500 mg galantaminhydrobromid pr. dag.

12. Anvendelse ifølge krav 11, hvori dosen er like sterk som fra 10 til 50 mg, f.eks. fra 10 til 30 mg galantaminhydrobromid pr. dag.