JPH06507621A - ベンゾジアゼピンによる治療における改善 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ペンゾジアゼビンによる治療における改善発明の要約 本発明は，実質的にペンゾジアゼビン類の有している不安除去．抗精神病，抗痙 撃．筋弛緩の作用に干渉することな《．ペンゾジアゼビン類の有する鎮静．催眠 あるいは呼吸抑制の作用を封じるための薬物組成を調製するために．ガランタミ ンなどのコリンエステラーゼ阻害剤（抑制剤）類を使用することに関するもので ある．換言すれば．本発明は，実質的に上述のペンゾジアゼビン類の有している 不安除去作用ならびにその他の望ましい性質に干渉することなく．ペンゾジアゼ ビン類の有する鎮静．催眠あるいは呼吸抑制の作用を封じる方法に関するもので あり．ペンゾジアゼビンによる治療を施されている患者に対して，すなわちペン ゾジアゼビンの投与を受けている患者に対して，薬物として許容されるコリンエ ステラーゼ阻害剤を有効量で投与することを含むものである． 本発明の一つの態様は精神分裂病．特に情動型あるいは分裂情動型の精神分裂病 の治療に関するものであり．かような状態を呈している患者に対してガランタミ ンなどのコリンエステラーゼ阻害剤を有効量投与することにより治療を行うこと に関するものである．ペンゾジアゼビン類は数十年にわたり使用されているが． 類似の作用を有している他の薬剤と比較して効果があり毒性が低いことからます ます好評を得ている．すでに知られているベンゾジアゼピン類の主な作用は以下 の通りである。

抗痙彎作用 筋弛緩作用 鎮静作用 催眠作用 不安除去作用 抗精神病作用 このため、ベンゾジアゼピン類は広い範囲の疾患に関連した薬剤として意味を有 しているものである。

ベンゾジアゼピン系薬剤の作用機構は不明であるが、中枢神経系のガバ（ＧＡＢ Ａ）組織に対して作用を及ぼすものと考えられている。しかしながら、ベンゾジ アゼピン類の作用ベンゾジアゼピン類を使用する場合、ベンゾジアゼピン類の有 する作用のあるものは望ましいものであるが、他の作用は特別な疾患を治療する に際しては副作用として考えることができよう。

抗痙彎、筋弛緩、不安除去あるいは抗精神病の作用のいずれかが望まれる場合、 ベンゾジアゼピン類が鎮静作用ならびに催眠作用を有しているが故に高用量でベ ンゾジアゼピン類を使用することができないということが問題となる可能性があ る。あるいは、それにもかかわらず治療において適切な効果を得るためにこのよ うな高用量が必要とされる場合には患者を入院させることが必要とされる。たと えば不安感を抑えるために使用される用量であっても、ベンゾジアゼピン類の有 する鎮静作用は不都合なものとなることがある。

本発明の詳細な説明 本発明によれば、驚くべきことにコリンエステラーゼ阻害剤がベンゾジアゼピン 類の有している典型的な鎮静作用ならびに催眠作用を封じるということが見いだ されている。

従って９本発明の原理にしたがい、ベンゾジアゼピン類による治療を施されてい る患者に対してコリンエステラーゼ阻害剤類を投与することにより、効果を得る ためにベンゾジアゼピン類を高用量で使用することが必要とされる場合であって も、患者がら正常な日常生活をおくる能力を奪うことなしに、ベンゾジアゼピン 類を有効量で使用することが可能となるであろう。これはコリンエステラーゼ阻 害剤類が鎮静作用ならびに催眠作用を封じるからである。

患者の状態に対して望ましい作用をもたらすという点に関して十分な量のベンゾ ジアゼピンを患者に投与することができようが、このような量はたとえばベンゾ ジアゼピンによる治繊における通常の原則にしたがい決定される。すなわち、治 療の対象とされる疾患の症状を監視し、それによって各個人に効果的な用量が決 定される。しかしながら、本発明によれば、鎮静作用あるいは催眠作用を封じる ためにコリンエステラーゼ阻害剤を使用することにより、これらの作用が原因で 事前に課せられる用量に関する制限はもはや必要とはされず、このためベンゾジ アゼピン類を用いたより効果的な治療を行うことができる。

それぞれの特別な事例においてベンゾジアゼピンの有している望ましくない鎮静 作用あるいは催眠作用を避けるために有効と考えられるガランタミンなどのコリ ンエステラーゼ阻害剤の用量は個々に各患者をモニタリングすることにより適切 に見いだすことが可能であり、あるいは得られた経験に基づき評価することがで きるであろう、適切な用量範囲に関するより詳細な考察は以下に示されている。

この文書においては、「ベンゾジアゼピン」あるいは「ベンゾジアゼピンＷ４（ ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ）　Ｊという用語はベンゾジアゼピンならびに →Ｗ’ＪにはたとえばＥｒｎ５ｔ　ＩＡｕｔｓｃｈｌｅｒ。

Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｗｉｒｋｕｎｇｅｎ、　Ｌｅｈｒｂｕｃｈ　ｄｅｒ　 Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ　ｕｎｄ　Ｔｏｘｉｋｏｌｏｇ奄■@（薬物の作用 。

薬理学・毒性学教科書）　（１９８６，８，５，Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉ ｃｈｅ　Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ　ｍｂＨCＳｔｕｔｔ ｇａｒｔ）などの薬剤に関する教科書においてベンゾジアゼピン類として分類さ れいるベンゾジアゼピンの誘導体類を意味している。これらの化合物にはジアゼ パム、ジカリウムクロラゼベートクロラゼペート、クロルジアゼビド、メダゼパ ム、フルラゼパム、クロバザム、クロナゼパム、ニトラゼバム、フルニトラゼパ ム、エスタゾラム、プロマゼバム、アルブラシラム、ロラゼパム、ロルメクゼパ ム、オキサゼパム、テマゼパム、プロチゾラム、トリアゾラム、クロルジアゼパ ム、ハラゼパムあるいはプラゼパムが含まれる。

ある種のベンゾジアゼピン類はそれらが有している鎮静作用ならびに催眠作用を 目的に広く使用されている。これらのベンゾジアゼピン類の半減期は→ン杓には 短いものである。

他のベンゾジアゼピン類は別の作用を目的に使用されており、その場合にはベン ゾジアゼピンの有する鎮静作用あるいは催眠作用は望ましくないものと考えられ ており、あるいは副作用であるとさえ考えられている。これらのベンゾジアゼピ ン類は、たとえばジアゼパム、ジカリウムクロラゼペート、クロラゼベートクロ ルジアゼビド、メダゼパム、クロバザム、クロナゼパム、ニスクシラム、プロマ ゼパム、アルブラシラム、ロラゼパム、ロルメタゼバム、オキサゼパム、プロチ ンラム。クロルジアゼパム、ハラゼパムあるいはプラゼパムである。

ベンゾジアゼピン類は数多くの作用を有しているため、ベンゾジアゼピン類を用 いて治療される疾患は広範囲の疾患を内容とするものである。ベンゾジアゼピン 類による鎮静作用あるいは催眠作用が望ましくはない疾患は本発明の原理が特に 重要であることと関連を有している疾患である。特に９以下に示す疾患の治療で ある。不安感、不安神経症、不安反応、パニック反応、精神分裂病、情動型精神 分裂病、境界線精神病、激越性内因性うつ病、子供における活動過剰、ならびに 筋痙彎の場合には本発明の原理に従いベンゾジアゼピンとコリンエステラーゼ阻 害剤の両者を使用することにより利点を得ることができるもとの考えられる。と いうのはこれらの疾患の場合はベンゾジアゼピンを用いた治療により効果を得る ためには高用量のベンゾジアゼピンが必要であることが知られているからである 。一方、高用量での使用は、ベンゾジアゼピンによる治療に関連してコリンニス テラーコリンエステラーゼ阻害剤はベンゾジアゼピンと同時に投与することがで き、その場合にはそれぞれ別個の薬剤として、あるいはベンゾジアゼピンとコリ ンエステラーゼ阻害剤の両者を含有している併用薬剤として投与することができ る。併用薬剤の場合にはキットになった製品中にコリンエステラーゼ阻害剤とベ ンゾジアゼピンが別個の用量の形で含有されていてもよく、あるいは組み合わさ れた用量の形でコリンエステラーゼ阻害剤とベンゾジアゼピンの両者が含有され ているものであってもよい。

コリンエステラーゼ阻害剤は必ずしもベンゾジアゼピンと同時に投与する必要は ないものと考えられる。このため、たとえば唯一の薬剤または主要な薬剤として ベンゾジアゼピンがある時点で投与された後に、ベンゾジアゼピンによる鎮静作 用あるいは催眠作用が臨床的に問題となった場合には、この鎮静作用あるいは催 眠作用を封じるためにベンゾジアゼピンに加えてコリンエステラーゼ（阻害剤） を投与してもよく、あるいはペンゾジアゼビンによる治療が一時的にすでに中止 されている場合にはコリンエステラーゼ（阻害剤）を単独で投与してもよい、こ のことから、コリンエステラーゼ（阻害剤）はまたベンゾジアゼピンの過量によ り生じる鎮静作用あるいは催眠作用を治療するに際しても使用できることが理解 されよう。

精神分裂病ならびに情動型精神分裂病１分裂−情動型精神分裂病は、クロナゼパ ムの投与などのベンゾジアゼピンによる治療が重要である状態であり、先に記し た考察の対象となる状態である。しかしながら１本発明によれば、これらの状態 はまたコリンエステラーゼ阻害剤のみによっても治療することができ、あるいは 問題とされる精神分裂病の治療に関連を有する主要な機能的薬剤としてコリンエ ステラーゼ阻害剤を用いることによっても治療することができる。

上述のタイプの精神分裂病の治療に際しては３本発明によれば、コリンエステラ ーゼ阻害剤は単に精神分裂病における無関心−無為（ａｐａｔｈｏ−ａｂｕｌｉ ｃ）の症状だけではなく他の症状の治療においても、特に情動型精神分裂病の治 療においても、唯一の若しくは主要な薬剤として用いることができる。このこと はＶｏｖｉｎらが精神分裂病における無関心−無為の症状を治療するためにベナ クチジンと一緒にガランタミンあるいはデオキシペガニン（ｄｅｓｏｘｙｐｅｇ ａｎｉｎ）を使用することを報告しているという事実（精神分裂病における無感 動−無為の症状の向コリン性（ｃｏｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ）薬剤による矯正、　 Ｚｈｕｒｎａｌ　Ｎｅｖｒｏｐａｔｏｌ　Ｐｓｉｋｈｉａｔｒ。

１９９１　、１１１−１１５１を考えた場合に特筆すべきことである。この雑文 においてはガランタミンあるいは他のコリンエステラーゼ（阻害剤）を単独また は主要な薬剤として使用することは示されていない。

コリンエステラーゼ阻害剤類として機能する化合物類はいくつかのグループに分 けることができる。すなわち９戦争で使用される毒ガス類、マラチオンなどの殺 虫剤類、ならびに医薬類である。この文書においては、「薬物として許容される 」という用語は当のコリンエステラーゼ阻害剤類が毒作用を及ぼすようなもので はないこと、言い換えれば医薬品のグループに属するが毒物に属するものではな いことを意味している。

薬物として許容されるコリンエステラーゼ阻害剤類とはたとえばフィゾスチグミ ン、タフリンおよびタフリン系化合物、ガランタミン、エビガランタミン、ノル ガランタミン。

ファスシキエリン（ｆａｓｃｉｃｕｌｉｎ）、メルティフォネート（ｍｅｔｒｉ ｆｏｎａｔｅ）　、ヘプチル−フィゾスチグミン、ノルビリドスチグミン、ノル ネオスチグミン、ならびにフッ（ンン（ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ）である、コリンエ ステラーゼ阻害剤類のあるものは半減期が短いなどのある種の好ましくない性質 を示す、場合によっては、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）の形にするための周 知の原理に従い、活性の強ＩＡ（ヒ合物とすることを目的に当の化合物をプロド ラッグへと変性することによりこうした欠点は埋め合わせることができる。これ はたとえば化合物の水溶性を高めるために親水基を導入することにより行われ、 このことにより化合物を注射液として製剤することが可能となる。また化合物が 血液脳関門を通過する能力を高めるためにエステル基なとの親油基が導入される 。

本発明に従い用いられている。ここで望ましいとされているコリンエステラーゼ 阻害剤はガランタミンである。ガランタミンは実質的にはニコチン性受容体の活 性部位においてのみ作用を及ぼすアセチルコリンエステラーゼ（阻害剤）として 知られているものである。

すなわちブチリルコリンエステラーゼに対してよりもアセチルコリンエステラー ゼに対して高い選択性を有している。ガランタミンならびにガランタミンの誘導 体類に関するより詳細な考察は以下に記されている通りである。

ガランタミンはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として周知であり、実質的に はニコチン性受容体の活性部位において選択的に作用を及ぼし、またムスカリン 性受容体の活性部位に対しては実質的には何ら作用を及ぼすことはなく、ヒトの 血液脳関門を通過する能力を有しており、治療に際して必要とされる用量におい ては重篤の副作用を生じさせることはない。

長年にわたり、ガランタミンおよび酸を添加したガランタミンの塩類は抗コリン エステラーゼ作用を有していることが知られている。

ガランタミンは第三級アルカロイドであり、コーカサス　スノードロップ（マツ ユキソウ）　ガランタナス　ウオロノイ（Ｃａｕｃａｓｉａｎ　ｓｎｏｗｄｒｏ ｐｓ　Ｇａ１ａｎｔａｎｕｓ　ｗｏｒｏｎｏｗｉ）の球根から分離されている（ Ｐｒｏｓｋｕｒｎｉｎａ、　Ｎ、Ｆ、、　Ｙａｋｏｌｅｖａ、　Ａ、Ｐ、　１９ ５２．　Ｇａ１ａｎｔｈｕｓ　ｗｏｒｏ獅盾翌奄■A ルカロイド類、■、新しいアルカロイドの分離（ロシア語）　Ｚｈ、　０ｂｓｃ ｈｅｉ　Ｋｈｉｏ＋、　（Ｊ。

Ｇｅｎ、　Ｃｈｅｍ、）　２２．１８９９−１９０２．　Ｃｈｅｗ、　ａｂｓ、 　４７．６９５９．１９５３　）　、また、一般のスノードガランタミンはこれ まで東側諸国においては麻酔を施す際にクラーレ拮抗薬（ｒｅｖｅｒｓａｌａｇ ｅｎｔｌとして広範に使用されており（Ｐａｓｋｏｗによる総説を参照、　１９ ８６）　、また西側諸国においても実験的に使用されている（Ｂｒｅｔａｇｎｅ とＶａｌｅｔｔａ、　１９６５：　Ｗｉｓｌｉｃｋｉ、　１９６７；Ｃｏｎｚａ ｎｉｔｉｓ、　１９７１を参照）。

最近、　Ｔｈｏｎｔｓｅｎ、ＴとＨ，Ｋｅｗｉｔｚにより薬物動態学に関する研 究が行われている。（「ビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）およびバイボ（ｉｎ　ｖｉ ｖｏ）でのガランタミンによるヒト・アセチルコリンエステラーゼの選択的阻害 、　Ｊ　（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　Ｖｏｌ　４６．　ｐｐ、　１５５３ −１５５８．１９９０）、また同じ研究者により「アルツハイマー病の長期治療 における臭化水素酸ガランタミン」（Ｄｅｍｅｎｔｉａ　１９９０．１；４６− ５１）　）。

ガランタミンが有している優れた驚くべき作用はその緒特性の特異なプロフィー ルに起因したものであるものと考えられ、既知の特性の中で最も重要なものは以 下のように要約することができる。

・人間の血液脳関門を通過することができる。

・ブチリルコリンエステラーゼに対してよりもアセチルコリンエステラーゼに対 して高い選択性を有している（Ｔｈｏｍｓｅｎらの方法によりとトロにおいて（ ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）測定した場合、およそ５０倍の選択性が認められる。後述の 部分を参照）。

・消失に際しての半減期は満足すべきものであり、効果的な濃度を有している期 間は少なくとも４時間でり、おそらくは６時間におよぶものと考えられる。

・治療に用いられる濃度においては毒性は比較的低いものである。

・末梢部における副作用を小さなものに留めてお（に足る低い用量において効果 を発揮することができる。

ガランタミンは本発明による治療にとって非常に望ましい薬物であるものと考え られるべきである。すなわち、臭化水素酸ガランタミンの消失に際しての半減期 は４時間を上回るものである。この薬剤は実際には腎臓を通じて完全に排泄され ることが認められる。ガランタミンならびにその代謝物は７２時間のうちに完全 に排泄される。ガランタミンはこれまで１９５８年頃から東側諸国において麻酔 を施すに際して抗りラーレ薬として使用されており、非常な数の患者がガランタ ミンの投与を受けているが肝毒性あるいは重大な副作用の事例はまったく報告さ れていない、臭化水素酸ガランタミンは第三級アミンであり脂溶性である。消化 管から短時間のうち吸収され、血液脳関門を容易に通過する。一般的な副作用は 、コリン作動性の発作に関連を有する副作用ではなく、吐き気または嘔吐、なら びに軽度の頭痛である。しかしながら、これらの副作用は稀にしか認められず、 特に上述のような低い用量において投薬が開始されるように注意が払われた場合 には稀にしか生じない。

都合の良いことに、ガランタミンは酸が添加された塩の形で、すなわち臭化水素 酸塩の形で経口投与することができる。しカル後に説明されているような他の投 与形態が可能であり実際的である。

ブチリルコリンエステラーゼに対してよりもアセチルコリンエステラーゼに対し て高い選択性を有していることから明らかなように、ガランタミンは実質的には ムスカリン性受容体の活性部位に対する作用は有していないため、ブチリルコリ ンエステラーゼと比較した場合にアセチルコリンエステラーゼに対して低い選択 性しか有していないコリンエステラーゼ阻害剤類に関連を有するＩｃａに対して 時として重大な副作用を生じさせることはないものと考えられる。ガランタミン はビトロにおいて（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）ブチリルコリンエステラーゼよりもコリ ンエステラーゼに対して選択性を有しており、和ωｔｓｅｎ　（Ｌｉｆｅ　５ｃ ｉｅｎｃｅｓ。

Ｖｏｌ　４６．　ｐｐ　１５５３−１５５８．１９９０）により報告されている よう番乙その選択性の比は５０：１である。

先に記したように、ガランタミンの量は初期の非常に低い用量での作用に関する 観察結果に基づいて各個人ごとに調節することが好ましい。各個人がアセチルコ リンエステラーゼ阻害剤類に対してどの程度の感受性を有しているかという点に 関しては非常な差異が存在している。このため、ガランタミンの量は低用量で治 療を開始することにより適切なものに調節される。たとえば、１日あたり１■、 好ましくは５哩で、適切と考えられる場合には１日あたり０．１■といった低い 用量で開始し、最初の２時間以内に患者力にの用量に対して良好な耐性を示した 場合には用量を増やし、たとえば１回あたり１０ｆｆ＠の用量で１日あたり３〜 ４回投与を行い、またはある種の重篤な事例の場合には１日あたり６０■または これ以上の用量で３回または４回に分けて投与する。

コリン作動性の発作、すなわちあらゆる種類のアセチルコリンエステラーゼ阻害 剤類による生命を危険に陥れるような用量依存性のＷ作用は是非とも避けなけな ければならないことから、上述のように低い用量から開始することが適切である ものとされ、さらには、患者がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤に対して非常 に低い感受性しか有していない場合を除き、１日あたりの用量が１５０ｍｇを越 えないこと、好ましくは１日あたりの用量が６０ｍｇを越えないようにすること が適切とされる。この阻害剤に対する感受性が極めて低い場合には１日あたり２ ００ｍｇといった高用量で使用することが可能であるものと考えられる。

本発明に基づく治療は好ましくはベンゾジアゼピンによる治療が中止されるまで 継続されるべきである。

例として示されている臨床例から明らかなるように、ガランタミンは、実際に顕 著な結果をもたらしているが、ニコチン性受容体の活性部位に対する高い選択性 を有していることとバイボにおいて（ｉｎ　ｖｉｖｏ１人間の血液脳関門を通過 することとが組み合わさっているという点においてガラタミンと機能的に等価で ある他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤類もまたベンゾジアゼピン類の鎮静 作用および催眠作用に対して有効であることと臨床的に許容されるものであるこ ととの有益な組み合わせを意味するものであろうと仮定することは妥当なことで ある。しかしながらガランタミン、ガランタミンの塩類、ならびにガランタミン の誘導体類はガランタミンの環状構造の独特の配位に由来する特異的な性質を有 しており、これらの性質は顕著な効果にとって決定的なものである。

上述の内容にしたがえば、ガランタミンと機能的に等価の化合物類とはここにお いては以下のような化合物類であるものと定義される。

ａ）ビトロにおいて（ｉｎ　ｖｉｔｒｏｌ　Ｔｈｏｍｓｅｎらの方法（後述の部 分を参照）により測定した場合にブチリルコリンエステラーゼよりもアセチルコ リンエステラーゼに対して、少なくとも１０倍の選択性、好ましくは少なくとも ２０倍の選択性、より好ましくは少なくとも４０倍の選択性、Ｒも好ましくは５ ０倍の選択性を有している化合物。

ｂ）バイボにおいて（ｉｎ　ｖｉｖｏ）人間の血液脳関門を通過することができ る化合物。

上記の定義から理解されるように、ある化合物が上記の基準（ａ）を満たしてい るか否かを決定するために、その化合物を適切に内容が定められた比較的短期間 の試験（後述の部分を参照）に供することができる０次いで、あるモデルを用い て当の化合物がバイボにおいて（ｉｎ　ｖｉｖｏ）人間の血液脳関門を通過する 可能性（基準（ｂ））の有無に関する評価を行うことができる。このようなモデ ルの一つはラットの全脳であり、このモデルにおいては、バイボで（ｉｎ　ｖｊ 、ｖｏｌ　ラットに対してアセチルコリンエステラーゼ（阻害剤）を投与し１次 いでこのラットを屠殺してからラットの脳のホモジネートを試料としてアセチル コリンエスゼ阻害剤類を投与されていないラットの脳におけるアセチルコリンエ ステラーゼの活性と比較する。ラットを用いた別のモデルとしては同一のラット を対象としてバイボで（ｉｎｖｉｖｏ）投与前および投与後における脳を髄液中 のアセチルコリンエステラーゼ活性を測定し比較するという方法が考えられる。

当該の化合物が基準（ａ）を満たしており、且つ上述のラットを用いたいずれか のモデルにおいて血液脳関門を通過する可能性を有していることが明確にされた 場合には、その化合物は有望な薬物であるものと考えられるであろう。

万一に備えて１人間における何らかの作用に関して評価を下す以前に、最初に毒 性に関して明らかにすることが必要とされる。このような最初の段階における毒 性の決定はそれ自体周知である方法が用いられる薬理試験により行うことができ る。この薬理試験の後に。

有望な薬物がバイボにおいて（ｉｎ　ｖｉｖｏ）ヒトの血液脳関門を通過する能 力を後に説明されている方法により決定することができる。有望な薬物がこの能 力を有していることが認められたならば、その薬物を本来の試験に供することが できる。任意に、有望な薬物をＴｈｏｎｔｓｅｎらにより説明されているバイボ における（ｉｎ　ｖｉｖｏ１選択性に関する試験などの補完的な短期間の試験に 供することができ、また人間においてコルチゾールのレベルを増大させるか否か を決定するための試験に供することができる。これらの二種類は試験をいずれも ４必要不可欠な性質であるものと仮定すべき事柄に関して、当の有望な薬剤がガ ランタミンと同等の範囲の特性を有しているか否かについてさらに知見をもたら すものである。末梢部における副作用に関しては当の薬物の作用についての臨床 試験を行うに際して評価を行うことが可能であろう。上述の薬理試験により最初 に毒性に関する評価がすでに行われている場合は、この臨床試験を行うことは経 験的な観、ａならびに倫理的観点から許容され得るものである。ベンゾジアゼピ ン類の鎮Ｍ乍用および催眠作用に対する有望な連終的な二重盲検法による試験を 内容とするものである。これらの試験はすべて適切に内容が定められた簡潔な性 質のものであるため、特に初期のスクリーニングは適切に内容が定められたビト ロにおいて（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）のものであることを特徴とするものであるため 、ガランタミンと同等の有益な機能を有していることを確認するための＝連の試 験は合理的なものであり、わずられしくはない機械的な手順であり、この手順は 技法に熟達した人間が容易に行えるものである。

本発明の方法において有益である１機能的な等個物ならびにガランタミンの誘導 体はとこにおいでガランタミンに関して述べられているのと同じ方法において採 用されるものと考λられる。この文書においてこのような機能的な等個物あるい は誘導体の量に関して言及される場合には常にその量はアセチルコリンエステラ ーゼの阻害に関して臭化水素酸ガランタミンと同等の効力を有する量として示さ れる。すなわち、上述のＴｈｏｍｓｅｎらの方法によるビト田において（ｉｎ　 ｖｉｔｒｏｌの試験において機能を有している誘導体あるいは誘導体がもたらす ものと同等のアセチルコリンエステラーゼ阻害を生じさせる臭化水素酸ガランタ ミンの量として示される。

ブチリルコリンエステラーゼと比較した場合のアセチルコリンエステラーゼに対 するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の選択性は上述の雑文（ビトロおよびバ イボで（ｉｎ　ｖｉｔｒ。

ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏｌのガランタミンによるヒト・アセチルコリンエステラ ーゼの選択的阻害。

Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ　４６．　ｐｐ、　１５５３−１５５８． １９９０）においてＴｈｏｍｓｅｎとＫｅｗｉｔｚにより説■■■ ティるように、またＴ、　Ｔｈｏｍｓｅｎ、　Ｈ，Ｋｅｗｉｔｚ、　Ｏ，Ｐｌｅ ｕｌにより説明されているように（Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｃｈｅｆｆｌ、　Ｃ１１ ｎ、Ｂｉｏｃｂｅｍ、２６４６９−４７５．１９８８１　ビトロ（ｉｎ　ｖｉｔ ｒｏ）ならび■oイボ （ｉｎ　ｖｉｖｏ）において決定することができる。　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃ ｅｓ（Ｖｏｌ　４６．　ｐｐ、　１５５３−１５５８゜１９９０１においてＴｈ ｏｍｓｅｎとＫｅｗｉｔｚにより説明されているビトロで（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ） の試験は基準（ａ）に関連して先に言及されている試験であり、またブチリルコ リンエステラーゼと比較した場合のアセチルコリンエステラーゼに対する選択性 の数値に関する（１０倍、２０倍、４０倍）言及が請求事項においてなされてい る場合には常に基準（ａ）に関連して先に言及されている試験を意味している。

πｌａとＫｅｗｉｔｚによれば、説明されている条件において試験を行った場合 は、臭化水素酸ガランタミンは５０倍の選択性を示すものとされている。そして この選択性に関する値はビトロにおけるｆｉｎ　ｖｉｔｒｏ）選択性がここにお いて考察される場合にはいつでも「所定値（ｆｉｘｐｏｉｎｔｌ　Ｊとして扱わ れものであり、また、他のコリンエステラーゼ阻害剤類の選択性を決定するため の基準値（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ　ｖａｌｕｅｌ　として使用することのでき るものであると考えられる。この基準値はＴｈｏｍｓｅｎとＫｅｗｉｔｚにより 説明されている試験を何回も繰り返し行った場合につねに臭化水素酸ガランタミ ンを用いて確証すべき値である。したがって、この決定法においては、好ましい とされるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は説明されているとトロで（ｉｎ　 ｖｉｔｒｏ）の方法においてブチリルコリンエステラーゼと比較した場合のアセ チルコリンエステラーゼに対する選択性が少なくとも１０倍である阻害剤であり 、たとえばブチリルコリンエステラーゼと比較した場合のアセチルコリンエステ ラーゼに対する選択性が少なくとも２０倍である阻害剤であり。

また、たとえばブチリルコリンエステラーゼと比較した場合のアセチルコリンエ ステラーゼに対する選択性が少なくとも４０倍である阻害剤である。

有望な薬物のスクリニーングにおいて実際的な手段として使用することのできる 。市販されている材料を用いて比較的容易に利用するこのできる選択性に関する 試験法はここで例１において説明されているものである。

人間においてバイボで（ｉｎ　ｖｉｖｏ）血液脳関門を通過する能力は「聴性脳 幹反応」と称することができるものと考えられる試験あるいはＣＲＨ，ＡＣＴＨ ，コルチゾールの測定に基づいた試験のいずれかにより評価することができる。

これらの試験の背景となる論理的根拠ならびにこれらの試験の実施法は以下に説 明されている。

聴性脳幹反応試験はそううつ病患者がコリン作動性の作用に対して過敏であり、 そううつ病の一つの症状は聴覚信号に対する過敏性であり、この過敏性は脳幹に おける聴覚系の核において、すなわち血液脳関門の「脳側」において、聴覚によ り生じた電位の振幅が増加することにより評価されるものであることが認められ ていることに基づいたものである。

そううつ病患者がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤のようなコリン作動注薬を 投与されていない場合は、この過敏性そのものは正常な人間におけるよりも小さ な振幅として現れる。そして、当然のことであるが、コリン作動注薬が血液脳関 門を通過する能力を有しており、そのため脳幹における聴覚系の核に入り込む場 合には、そううつ病患者に対してコリン作動注薬を投与した場合には振幅は顕著 に増大する０例３も参照のこと。

ＣＲＨ（脳の視床下部から放出される副腎皮貴凍り激ホルモン放出ホルモン、な らびにこれは脳下垂体からＡＣＴＨを放出させ、副腎髄質からコルチゾールを放 出させる）およびＡＣＴＨ（向側腎皮質ホルモン、これは副腎髄質からコルチゾ ールを放出させる）の測定の基づいた別の試験はアセチルコリンエステラーゼ（ 阻害剤）を投与する前および投与した後の健常な人間におけるＣＲＨ，ＡＣＴＨ ，コルチゾールの血中濃度を測定することにより行われる。これらの三種類のホ ルモンのいずれもの濃度が投与後に増大している場合、あるいは少なくともＣＲ Ｈとコルチゾールが増加している場合、その現象は当のアセチルコリンエステラ ーゼ（阻害剤）が中枢神経系において効果を有していることを証明するものであ る。またこれはバイボで（ｉｎ　ｖｉｖｏｌの試験であることから、この現象は さらに当のアセチルコリンエステラーゼ（阻害剤）が血液脳関門を通過している ことを証明するものである。

前述のように、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の選択性は、補完的に特性を 明らかにするものとして、ガランタミンを対象としてＴｈｏｍｓｅｎとＫｅｗｉ ｔｚにより行われ上述の雑文「ビトロおよびバイボで（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｎ ｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏｌのガランタミンによるヒト・アセチルコリンエステラーゼ の選択的Ｊ　（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　Ｖｏｌ　４６．　ｐｐ、　１５ ５３−１５５８．１９９０）において説明されているバイボで（ｉｎ　ｖｉｖｏ ）の決定法と関連づけて随意に表示することができる。この決定法においては、 好ましいとされるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、健常な成人に対して１ ０■の量を投与した場合に、およそ２〜５分以内に成人からの赤血球においてア セチルコリンエステラーゼの活性を少なくとも４０％阻害する結果をもたらし、 且つこの赤血球中のブチリルコリンエステラーゼを実質的に阻害することのない 阻害剤である。たとえば健常な成人に対して１０■の量を投与した場合におよそ ２〜５分以内に成人からの赤血球においてアセチルコリンエステラーゼの活性を 少なくとも５０％阻害する結果をもたらすようなアセチルコリンエステラーゼ阻 害剤である。ガランタミンの場合、健康な志願した被験者に対して静注により１ ０■のガランタミンを投与した場合、投与してから２分以内に赤血球においてア セチルコリンエステラーゼが６５％阻害されていたが、血漿中のブチリルコリン エステラーゼは何ら阻害されていなかったことをπ１０１１１ＳｅｎとＫｅｗｉ ｔｚは見い出している。これらの決定はまたこの特許請求の囲においても言及さ れており、またこれらの決定は、臭化水素酸ガランタミンとは異なる有望な薬物 の対応する選択性の評価との関連において「基準となる所定値」として考えられ るべきものであり。

この基準となる所定値はこの試験を繰り返して行った場合に常に臭化水素酸ガラ ンタミンを用いて確証されるものである。

前述のように、ガランタミンの環状構造が特別な配位を有していることから、ガ ランタミン、ガランタミンの塩類、ならびにガランタミンの誘導体類は特異な性 質を備えることが可能となっており、それらの性質は本発明により明確にされて いる顕著な効果にとって決で価値があり有益であるものと考えられる化合物とは 式■の構造を有している化合物類である（式■はまたガランタミンそのものを意 味するものでもある）。

上式においてＲ１およびＲ８は同一のもの若しくは異なるものであり、それぞれ 水素原子あるいは低級アルカノイル基のようなアシル基を意味しており、たとえ ばアセチル基であり、あるいはたとえばメチル、エチル、プロピルまたはイソプ ロピルなどの直鎖あるいは枝分かれしたアルキル基である。Ｒｓは直鎖または枝 別れしたアルキル基、アルケニル基あるいはアルカリル（ａｌｋａｒｙｌ）基で あり、これらの基は任意にハロゲン原子、あるいはシクロアルキル基、水酸基、 アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキル基、アシルアミノ基、ヘテ ロアリール基、ヘテロアリール−アルキル基、アロイル基、アロイルアルキル基 、あるいはシアノ基により置き換えられる。Ｒ４は四つの環状骨格を形成してい る炭素の少なくとも一つに結合している水素原子あるいはハロゲン原子を意味し ている。

ただしＲ４が窒素原子に隣接した位置に存在している場合は、Ｒ４は好ましくは ハロゲン原子、ならびにたとえば臭化水素酸塩、塩酸塩などのハロゲンの塩類、 メチル硫酸あるいはメチオダイドとは異なるものであることを条件とする。

式Ｉの化合物類においては、アルキル部分は好ましくは１〜８個の炭素原子を有 するものであり、ハロゲン原子は好ましくはフッ素、塩素、または臭素であるが 、特にフッ素または塩素である。アリール部分は好ましくはフェニル基であり、 シクロアルキル基は好ましくは３〜７貫環であり、特にシクロプロピルあるいは シクロブチルであり、またヘテロアリール部分は好ましくは５〜８員環であり、 たとえばチェニル、フリル９ピリジル、ピロリル、ビリザニルである。

式Ｉの化合物類としては汁〜Ａ−２３６６８４において説明されている化合物類 が挙げられる。式Ｉの化合物類はＥＰ−Ａ−２３６６８４において説明されてい る手法をも含む通常の手法に従い調製することができる。

ガランタミンと類似の構造を有しているという観点から９本発明の方法において 有用で価値を有している化合物類であるものと考えられる。広い範囲の化合物類 は一般式１で示されるガランタミンの誘導体類である。

上式において点線は示されている一つ若しくは二つの位置において場合によって は二重結合が存在していることを意味しており、ＲｔおよびＲ２はそれぞれ別個 に水素、水酸基。

アミノ基ないしはアルキルアミノ基、シアノ基、スルフヒドリル基、炭素原子が １〜６個のアルコキシ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基 、Ｒｓが置換されているアリールオキシ基、Ｒ５が置換されているアリールチオ 基、アルアルコキシ基、脂肪族部分またはアリール部分がＲ１が置換されている か若しくは置換されていないところの脂肪族の基あるいはアリール・カルバミル 基、アルアルキルチオ基、Ｒｓが置換されているアルアルコキシ基、Ｒｓが置換 されているアルアルキルチオ基、アリールオキシメチル基、Ｒｓが置換されてい るアリールオキシメチル基、アルカノイルオキシ基、水酸基が置換がされたアル カノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、Ｒｓが置換されているベンゾイルオキ シ基、アリールオキシカルボニル基、ならびにＲ６が置換されているアリールオ キシカルボニル基を内容とするグループの中から選ばれるものであり、Ｒｔはま た最高で炭素数が１４のアルキル基、あるいはヒドロキシメチル基であってもよ く、Ｒ，はまたカルボキシメチル基であってもよい。ただし、ＲｔあるいはＲ６ がヒドロキシメチル基でない場合には少なくともＲ１またはＲ１のいずれか一方 が水酸基、アミノ基、またはアルキルアミノ基であることを条件とする。

Ｒ８は水素、炭素数が１〜６の直鎖または枝分かれしたアルキル基、シクロアル キルメチル基、フェニル基、Ｒｓが置換されているフェニル基、アルキルフェニ ル基、Ｒｓが置換されているアルキルフェニル基、α−ないしはβ−フリル基、 α−ないしはβ−チェニル基、テニル基、ピリジル基、ピラジニル基ならびにピ リミジル基の中から選択されるヘテロ環基、アルキル−へテロ環基、あるいはＲ ′がアルキル基またはアルコキシ基であることを条件とするＲ゛が置換されてい るヘテロ環基。

各Ｒ４は個別に水素、水酸基、スルフヒドリル基、アルキル基、アリール基、ア ルアルキル基、アルコキシ基、メルカプトアルキル基、アリールオキシ基、チオ アリールオキシ基、アルカリルオキシ（ａｌｋａｒｙｌｏｘｙ１基、メルカプト アルカリルオキシ（ｎｗｒｃａｐｔｏａｌｋａｒｙｌｏｘｙ）基、ニトロ基、ア ミノ基、Ｎ−アルキルアミノ基、Ｎ−アリールアミノ基、Ｎ−アルカリルアミノ （Ｎ−ａｌｋａｒｙｌａｍｉｎｏ）基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨー ド基、トリフルオロメチルの中から選択されるものである。

ＲｓはＲ４と同じグループの中から選択される。

Ｒ６は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、あるいは炭素数が１〜４のアル キル基である。ただし、Ｒｓは７または９に位置しており、好ましくはハロゲン でないことを条件とする。

ＲｔはＲ４と同じグループの中から選択されるか、あるいは炭素数が１〜２のヒ ドロキシアルキル基であってもよい。

Ｒ，は水素あるいはヒドロキシメチル基である。

Ｒ，は水素あるいは炭素数が１〜６のアルキル基であり、またはＲ８が水酸基の 場合にはＲ９は式■の一部であってもよく、その場合にはＲ・は水素でありＲ「 が結合部（ｌｉｎｋｉｎｇｂｏｎｄ）である：あるいは Ｒ２およびＲ９は合わさってセミカルバゾンを形成していてもよい。

Ｘは酸素あるいはＮＲ６である。

Ｙは窒素あるいはリンであり。

ならびにそのメチレンジオキシ誘導体である。ただしこれはＸが酸素である場合 は、ＲｓはＲ１がメトキシ基であればメチル基ではなく、Ｒ２は水酸基であり、 そしてＲ１はすべで水素であることを条件とする。

式Ｈの下位分類ならびに特定の化合物類の例はＷＯ８８１０８７０８に示されて おり、ＷＯ３８１０８７０８においてはまた式Ｈの化合物類の調製法も明らかに されている。

ガランタミン、ガランタミンの塩類、ガランタミンの誘導体類、ならびに適切な 場合には機能的にガランタミンと等しい化合物類をたとえば１０〜６０■と言っ た１日あたり５〜１５０■の用量で、またたとえば１０〜４０■といった１日あ たり１０〜５０．の用量で、用量を患者ならびに患者の反応に適合したものにし て９経口投与することができる。

先に述べたように、治療はしばしば低用量で開始しなければならず１次いで適切 である用量が明確になるまで用量を増加させる０機能的にガランクミンと同等の 化合物あるいはガランクミン誘導体類の用量は臭化水素酸ガランクミンの効力と 等しい量で以て表示され。

この比較の基礎とされるものは前述のＴｈｏｍｓｅｎらによるとトロで（ｉｎ　 ｖｉｔｒｏ）のアセチルコリンエステラーゼ阻害の能力である。

非経口による投与範囲の例はたとえば５〜１０００ｍｇと言った１日あたり０． 　１〜１０００■の範囲であり、またたとえば５０〜３００ｍｇと言った１日あ たり１０〜５００■の範囲である。用量はより低いものである方がしばしば好ま しく、その場合はたとえば１０〜３０＋ｎｇと言った１日あたり１０〜５０ｍｇ の範囲である。

経口投与の場合は、ガランクミンあるいはガランクミンの塩あるいはガランクミ ンの誘導体あるいは機能的にガランクミンと同等の化合物は、たとえば水性の懸 濁液またはエタノール水溶液９あるいは錠剤またはカプセルなどの固形の組成物 へ製剤することができる。経口投与用の懸濁液または溶液の濃度は一般的には１ 〜５０ｍｇ／ｍｌであり、より一般的には５〜４０ｍｇ／ｍＩ２であり、たとえ ば１０〜４０■ｈ４であり、典型的にはガランクミンが２０〜３０■ｈ４である 。１日あたり体重１ｋｇあたり０．５〜５ｍｇの範囲への分割量が有益であり、 場合によっては１日あたり体重１ｋｇあたり０．１〜３ｍｇの範囲の分割量もま た有益であることが証明されている。用量の例は最高１日あたり２０００■であ り、たとえば１日あたり０．１〜２０００ｍｇまたは５〜２０００ｍｇである。

言及しておかねばならない他の範囲は１日あたり１ｏＯ〜６００■あるいは１日 あたり１０〜５００ｍｇであり、たとえば１日あたり１０〜５０■または１０〜 ３０ｍｇである。一般的には１体重が４０〜ｌｏｏｋｇの患者に対しては１日あ たり２０〜１００ｍｇの用量で投与することができる。しかしながら、適切とさ れる場合はこのような用量はこの体重範囲に属さない患者にとっても有益である ことを証明することができるであろう、けれども９体重が４０〜１００ｋｇの患 者に対して１日あたり５０〜３００■という他の用量の例もまた非常に有益であ るものと考えられる。また別の場合、１０ｍｇといった低い用量ならびに２００ ．ｌ１ｇといった高い用量がこの体重範囲に属する患者にとって適切であること がある。

ガランクミンならびに酸を添加したガランクミンの塩類は結晶を形成する。これ らは一般的には室温においてわずかにしか水に溶解しない、したがって、注射用 の組成物は通常は水性の懸濁液の形態をしている。必要とされる場合は、薬物と して許容される懸濁液とするための助剤を使用することができる。一般的には、 このような懸濁液はたとえば１〜５０ｍｇ／ｍｊ２といった０、１〜５０ｒｖＪ ｍβの範囲の濃度が採用されるものと考えられる。より一般的にはたとえば５〜 ３０１σｍβあるいは１０〜４０ｎｌゾｍβといった５〜４０Ｑヅｄの範囲の濃 度であり、またたとえば１０〜３０ｍｇ／ｍＩ２であり、特に２０〜ｂうガラン クン濃度が採用されるであろう、これまで記したように、注射によりガランクミ ンを投与する場合の典型的な用量は患者によって異なるが１日あたり０．０１〜 ２０ｍｇの範囲である。たとえば、１日あたり体重１ｋｇにつき０．５〜５−と いう分割量が有益であることが証明できよう、一般的には１体重が４０〜１ｏｏ ｋｇの患者に対しては１日あたり５〜５０ｍｇの用量で投与することができる。

しかしながら適切とされる場合はこのような用量はこの体重範囲に属さない患者 にとっても有益であることを証明することができるであろう、別の場合、５ｍｇ といった低い用量ならびに２００ｍｇといった高い用量がこの体重範囲に属する 患者にとって適切であることがある。

ガランクミンならびに薬物として許容される酸を添加したガランクミンの塩類、 ガランクミンの誘導体類、ならびにその代わりとして適切な場合には機能的にガ ランクミンと同等の化合物類を皮下、静脈内、あるいは筋肉内へ注射することが できる。

ガランクミンを非経口投与する場合の用量はまた患者の体重を基準として表示す ることもできる。その場合１通常の用量はしばしば体重１ｋｇあたり０．１〜４ ■であろうと考えられる。デポ−製剤（Ｄｅｐｏｔ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｌの場合にはしばしば１日あたり０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの用量が放出されるで あろう。

錠剤あるいはカプセルの調製においては、標準的な錠剤またはカプセルの製造技 術を採用することができる。希望する場合は、デンプンあるいは乳糖などの薬物 として許容される担体をガランクミンあるいはガランクミンの等個物の錠剤を調 製するに際して使用することができる。カプセルはカプセル化するための物質と してソフトゼラチンを使用することにより調製することができる。希望するなら ば、このようなカプセルは徐放性カプセルの形とすることができ、その場合には 主カプセルの中にガランクミンあるいは機能的にガランクミンと等価の化合物の マイクロカプセルが含まれており、これらのマイクロカプセルが数時間にわたる 一定期間を通じて内容物を放出し、このため患者の血中においてガランクミンあ るいは機能的にガランクミンと等価の化合物の濃度が一定に保持される。

本発明によれば、以下に記されたような特別の製剤とすることができる。

１日４回服用するための、臭化水素酸ガランクミンあるいはこれと機能的に等価 の化合物を０．１．１，２．５．１０．２５■含有している錠剤またはカプセル 、あるいは日用量に等しい量を放出する徐放性の調製物。

５■ムβならびに２５−ゾｍβの濃度で使用できる経口投与用の液体製剤。

ガランクミンならびに機能的にガランクミンと等価の化合物の他の興味ある投与 形態は坐剤、緩慢に放出する硬膏剤、ならびに他のデボ−製剤である。

上述の投与形態はいずれもそれ自体周知である方法により調製される。

ガランクミンは高度の安全性を有しているもの考えられるべきであるけれども、 投与を受けた少数の患者においである種の副作用がこれまでに認められている。

これらの即昨用は軽度の吐き気（しかしながらこの吐き気は投与が開始されてか らおよそ１週間後には消失する）であり、およそ３０％の事例において認められ ている。また５〜１０％の患者において嘔吐ならびに眩量感が認められている（ この場合にも大半の事例においては投与が開始されてからおよそ１週間後には消 失する）、より重篤な副作用が４〜６％の患者において認められる。これらのよ り重篤な副作用はこの薬剤の効果に照らして考えた場合に許容され得るものと考 えられなければならない、しカルながら、不整脈の発現が疑われる患者の場合に は１本発明による治療と組み合わせて、たとえばアトロビンを投与することを考 えに入れなければならない。

前述のように、ガランタミン、ガランタミンの塩類、ガランクミンの誘導体類を 含むコリンエステラーゼ阻害剤類は同時にベンゾジアゼピンと一緒に用いること ができ、あるいは同時にではなくてもベンゾジアゼピンと一緒に用いることがで きる。またこれらの薬剤は投与されたベンゾジアゼピン類による鎮静作用あるい は催眠作用が問題を生じさせ、ベンゾジアゼピンによる治療が開始された後にコ リンエステラーゼ阻害剤類による治療が開始されるような場合であっても使用す ることができる。副作用のためにベンゾジアゼピンの投与を一時的に中止しなけ ればならないような状況においても、副作用が著しく認められる期間を短縮する ためにコリンエステラーゼ阻害剤類を投与することができる。

ベンゾジアゼピンと同時にコリンエステラーゼ阻害剤を投与することができるよ うな状態においては、コリンエステラーゼ阻害剤とベンゾジアゼピンの両者を含 有している薬物組成物を投与することができる。

コリンエステラーゼ阻害剤類、ガランタミン、ガランタミンの塩類、ならびにガ ランタミンの誘導体類の投与形態は経口または非経口とすることができる。投与 形態は患者の年齢および体重、ならびに患者の日常生活、さらには疾患の重症度 に左右される。

非経口投与には適切な注射法、たとえＧｆｆｉ脈注射、筋肉的注射、皮下注射を 含めることができ、また経皮投与、直腸内投与、あるいはたとえば髄腔的注入用 のデバイスなどの適切なデリバリ−・デバイスの埋込みを含めることができる。

ることができる。

例１ −　・　におＧるコリンエステラーゼ′　に　する一方法 シグマダイアグノスティックス（Ｓｉｇｍａ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓｌがら入 手したシグマダイアグノスティックス（ＳＩＧＭＡ　ＤＩＡＧＮＯＳＴＩＣＳ　 登録部ｆｊｐりノコリンエステラーゼ（ＰＴＣ）キットをコリンエステラーゼ阻 害剤の活性ならびに選択性を決定するために使用することができる。

以下に、ニバリン（Ｎｉｖａｌｉｎ　：臭化水素酸ガランタミン）の活性および 選択性を決定するためにこのキットをどのように使用するかが説明されている。

コリンエステラーゼ活性の検定に関連した反応は以下の通りである。

５−チオ−２−二トロ安息香酸は４０５ｍの吸収を測定することにより評価され る。４０５ｎａ＋の吸収における変化の率はコリンエステラーゼの活性に直接的 に比例している。

赤血球中のコリンエステラーゼの活性は血清中ブチリルコリンエステラーゼ（擬 コリンエステラーゼ）ならびに溶血した全血（溶血血液（ｈｃｍ＋ｌｙ　５ａｔ ｅｌ）中のコリンエステラーゼの測定結果に基づいて計算することができる０両 者は上述の方法により同時に測定され、以下に式によりヘマトクリット値に基づ き評価される。

ＨＣＩ正＝（ＥＣｈＥＸＨｃｔ　”　）　＋　（ＰＣｈＥｘ　（１−Ｈｃｔ　” 　）　）上式において、　ＥＣｈＥは赤血球のコリンエステラーゼ活性であり、 ＰＣｈＥは血漿のコリンエステラーゼ活性であり、　ＨＧ正は溶血血液のコリン エステラーゼ活性であり、またＯｃｔは試料のへマドクリット値である。

コリンエステラーゼ活性を評価するための別の方法は血漿のコリンエステラーゼ および精製された溶血した赤血球中のコリンエステラーゼを測定することである 。この測定を行うことにより、値を直接的に得ることができる。

３名の患者からの血液試料に関してシグマテスト（Ｓｉｇｍａ　ｔｅｓｔ）を用 いて試験を行った。この試験はニバリンが添加されていない試料、ビトロにおい て（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）　ｌ、２５μｇ／ｍβならびに２．５μｇ／ｍＩ２のニ バリンが添加された試料を対象として行われた。結果は以下の表１．　１に示さ れている。

μｇ／ｍβ　工活性　ａト活性 ０　１、００　１．００ １、２５　０．９６　０．９８ ２、５０　０．８６　０．９７ この結果から臭化水素酸ガランタミンの濃度が増加するに連れ溶血血液のコリン エステラーゼ活性が明らかに低下していることが認められ、一方血清における活 性に関するデータには臭化水素酸ガランタミンが添加されてことへの反応として の統計的に有意な変化は認められない、このことは臭化水素酸ガランタミンはブ チジルコ１ルエステラーゼよりもアセチルコリンエステラーゼに対して高い選択 性を有していることを意味している。

ブチリルコリンエステラーゼよりも赤血球中のアセチルコリンエステラーゼに対 して選択性を有していることはムスカリン性受容体の活性部位におけるアセチル コリンエステラーゼよりもニコチン性受容体の活性部位におけるアセチルコリン エステラーゼに対して選択性を有していることを反映しているものであるものと 考えられる。

この試験法は選択性という観点からコリンエステラーゼ阻害剤類として有望な薬 物のスクリーニングに用いることができる。

例２ ガランタミン　している　の。

ガランタミンエ　している　１　におしる臭化水素酸ガランタミン　０．００１ 　ｇリン酸カルシウム　０．０３２　ｇ 乳糖　０．００５　ｇ 小麦デンプン　０．００５６　ｇ 微晶質セルロース　０．０．１５　ｇ タルク　０．０００７　ｇ ステアリン酸マグネシウム　０．０００７　ｇガランクミン５　を　している　 １　におもろ臭化水素酸ガランタミン　０．００５　ｇリン酸カルシウム　０． ０２４　ｇ 乳糖　０．００４　ｇ 小麦デンプン　０．００４　ｇ 微晶質セルロース　０．０４　ｇ タルク　０．００２　ｇ ステアリン酸マグネシウム　０．００１　ｇガランクミン１０　を　している　 ｌ　にお（る臭化水素酸ガランタミン　０．０１０　ｇ乳糖　０．０４０　ｇ 小麦デンプン　０．０２３４ｇ 微品質セルロース　０．０３７４　ｇ タルク　０．００３６ｇ ステアリン酸マグネシウム　Ｏ，００１２ｇゼラチン　０．００４４　ｇ 調製法 これらの錠剤はいずれも通常の錠斉ｊ製造の手順に従い調製される。

例３ ベンゾジアゼピン類による鎮静作用あるいはイ１胞乍用を封じるガランタミンの 作用に関する臨床試験 及却睨＆宋料 基剤 バルドハイム　Ｌｔｄ、　（Ｗａｌｄｈｅｉｍ　Ｌｔｄ、　：オーストリ乙ウィ ーン）製のガランクミン５■含有のニバリン錠剤。

クロナゼパム０．５■含有のりホトリール（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ１錠剤。

以下に示された事例はベンゾジアゼピン類による鎮静作用あるいは催眠作用に対 するニバリンの作用を証明するものである。

症例１： 歯科医である４０才の男性がパニック反応に急激に見舞われる状態を呈していた ため入院するに至った。

この患者に対して１日に３回０．５＋ｔｇのクロナゼパム錠剤が投与され、同時 に１日に３回５ｍｇの臭化水素酸ガランタミン錠剤が投与された。これらの薬剤 が組み合わされた治療が行われたために、この患者は入院した日に帰宅すること ができ、そのうえ３力月間の治療期間中に歯科医として自分の仕事を続けること ができた。クロナゼパムのみによる治療であったならばこのような結果は生じな かったであろう。

症例２： ある女性教師は広場恐怖症（広場に対する恐怖）ならびにパニック反応が激化し ており。

ベンゾジアゼピン類を濫用していた。

この患者に対して１日３回５ｇのクロナゼパム錠剤が投与され、同時に１日に３ 回。

０．５■臭化水素酸ガランタミン錠剤が投与された。臭化水素酸ガランタミンが 投与されたためにこの患者はクロナゼバムによる治療を受けているにもがかわら ず依然として自分の職務を遂行することができた。

これらの事例はベンゾジアゼピン類と臭化水素酸ガランタミンを組み合わせるこ とにより患者が１日あたり１５ｍｇのクロナゼバムの投与を受けていても正常な 日常正確を送ることができるようにすることが可能なことを意味している。臭化 水素酸ガランタミンの投与が行われていなかったならば、この１５ｍｇのクロナ ゼパムという用量においてはこれらの患者を長期間入院させなければならなかっ たであろう。

例４ 嬰ジφ哩応 方法 耳においてクリック刺激に由来する電位を被験者の頭部の外側に取り付けた電極 を用いて測定する。−ｉｌの電位の配列は脳幹および脳がらの成分を意味してい る。

被験者 うつ状態にある双極性そううつ病を呈している患者、ならびに健康な人間。

莱剋 ガランタミンを１０■含有している錠剤結里 図ＬＡ、ＩＢ、２Ａ、２Ｂは薬剤の投与を受けた。あるいは受けていない、うつ 状態の患者ならびに健康な人間からの電位を示したものである。

図ＩＡならびに図２Ａから、うつ状態の患者においては、投与を受けていない場 合の聰性脳幹反応はより小さなものであり、その振幅は投与を受けていない健康 な人間の振幅と比較した場合にほぼ半分であることが認められる。

そのうえ９図ＩＡならびに図ＩＢから投与を受けていない患者と比較した場合に うつ状態にある投与を受けていた患者における振幅は劇的に増大することが認め られる。

また１図２Ａならびに図２Ｂから、電位は投与を受けていない人間から投与を受 けていた人間へとは変化していないことが認められる。

結論 うつ状態にある人間における結果から、上述のようなガランタミンの投与が行わ れた後に電位が変化することが認められる。この事実はガランタミンは血液脳関 門を通過する能力を有しているに違いないことを意味するものである。というの は、血液脳関門の「脳側」に位置している脳幹においてシナプスを阻害すること が可能であるからである。

図の説明 図ＩＡはガランタミンの投与を受けていないうつ状態にある患者の聴覚性誘発反 応を示したものである（うつ状態にあるそううつ病の患者）。

図ＩＢはガランタミン１．ＯＩＴＩｇを投与してから２時間後のうつ状態にある 患者の聴覚性誘発反応を示したものである（図ＩＡと同じ患者）図２八はガラン タミンの投与を受けていない健康な人間の聴覚性誘発反応を示したものである 図２Ｂはガランタミン］、Ｏｍｇを投与してから２時間後の健康な人間の聴覚性 誘発反応を示したものである。

国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＰＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＧＡ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ５，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、 ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、Ｒ○、　ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ

Claims (39)

【特許請求の範囲】
1. １．実質的にベンゾジアゼピン類による不安除去，抗精神病，抗痙攣性，ならび に筋弛緩の作用に干渉することなく，ベンゾジアゼピン類による鎮静，催眠，あ るいは呼吸抑制の作用を封じるための薬剤組成物を調製するために，薬物として 許容されるコリンエステラーゼ阻害剤あるいはそのブロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕ ｇ）を使用する方法。
2. ２．ベンゾジアゼピンがジアゼパム，ジカリウムクロラゼペート，クロラゼペー ト，クロルジアゼピド，メダゼパム，フルラゼパム，クロバザム，クロナゼパム ，ニトラゼパム，フルニトラゼパム，エスタゾラム，ブロマゼパム，アルブラゾ ラム，ロラゼパム，ロルメタゼパム，オキサゼパム，テマゼパム，ブロチゾラム ，トリアゾラム，クロルジアゼパム，ハラゼバム，あるいはプラゼパムを内容と するグループから選択されるところの，請求項１に記載の使用法。
3. ３．ベンゾジアゼピンがジアゼパム，ジカリウムクロラゼペート，クロラゼペー ト，クロルジアゼピド，メダゼパム，クロバザム，クロナゼパム，エスタゾラム ，ブロマゼパム，アルプラゾラム，ロラゼパム，ロルメタゼパム，オキサゼパム ，ブロチゾラム，クロルジアゼパム，ハラゼパム，あるいはプラゼパムを内容と するグループから選択されるところの，請求項２に記載の使用法。
4. ４．鎮静，催眠，あるいは呼吸抑制の作用が望ましくないような疾患の治療にベ ンゾジアゼピンが使用されるところの，請求項１に記載の使用法。
5. ５．当の疾患が不安，不安神経症，不安反応，パニック反応，精神分裂病，情動 型あるいは分裂−情動型の精神分裂病，境界線精神病，激越性内因性うつ病，子 供における活動過剰，ならびに筋痙攣を内容とするグループから選ばれるところ の，請求項４に記載の使用法。
6. ６．精神分裂病，特に情動型あるいは分裂−情動型の精神分裂病を治療するため の薬物調製物を調製するために，薬物として許容されるコリンエステラーゼ阻害 剤あるいはそのプロドラッグを使用する使用法。
7. ７．コリンエステラーゼ阻害剤が治療において唯一の若しくは主要な薬剤と使用 されるところの請求項６に記載の使用法。
8. ８．コリンエステラーゼ阻害剤がフィゾスチグミン，タクリンならびにタクリン 系化合物，ガランタミン，エピガランタミン，ノルガランタミン，ファスシキュ リン（ｆａｓｃｉｃｕｌｉｎ），メルティフォネート（ｍｅｔｒｉｆｏｎａｔｅ ），ヘブチル−フィゾスチグミン，ノルピリドスチグミン，ノルネオスチグミン ，ならびにフパジン（ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ），およびこれらのプロドラッグを内 容とするグループから選択されるところの，上記の請求項のいずれかに記載の使 用法。
9. ９．当のコリンエステラーゼ阻害剤が実質的にニコチン性受容体の部位において 選択的に作用を及ぼすアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるところの，請求 項１〜８に記載の使用法。
10. １０．当のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤がブチリルコリンエステラーゼに 比較してアセチルコリンエステラーゼに対して少なくとも１０倍の選択性を有し ている阻害剤であるところの，請求項９に記載の使用法。
11. １１．当のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤がブチリルコリンエステラーゼに 比較してアセチルコリンエステラーゼに対して少なくとも２０倍の選択性を有し ている阻害剤であるところの，請求項１０に記載の使用法。
12. １２．当のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤がブチリルコリンエステラーゼに 比較してアセチルコリンエステラーゼに対して少なくとも４０倍の選択性を有し ている阻害剤であるところの，請求項１１に記載の使用法。
13. １３．当のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が健常な成人に対して１０ｍｇの 量を投与した場合にその成人からの赤血球におけるアセチルコリンエステラーゼ 活性を少なくとも４０％阻害し，且つその成人からの赤血球におけるブチリルコ リンエステラーゼを実質的に阻害することのない阻害剤であるところの，請求項 １〜１２のいずれかに記載の使用法。
14. １４．当のアセチルコリンエステラーゼが成人に対して１０ｍｇの量で投与した 場合にその成人からの赤血球におけるアセチルコリンエステラーゼ活性を少なく とも５０％阻害する阻害剤であるところの，請求項１３に記載の使用法。
15. １５．当のコリンエステラーゼ阻害剤が人間の血液脳関門を通過する能力を有し ている阻害剤であるところの，請求項１〜１４のいずれかに記載の使用法。
16. １６．当のコリンエステラーゼ阻害剤が人間に対して投与した場合にコルチゾー ルのレベルを上昇させる阻害剤であるところの，上記の請求項のいずれかに記載 の使用法。
17. １７．実質的にベンゾジアゼピンによる不安除去，抗精神病，抗痙攣性，ならび に筋弛緩の作用に干渉することなく，ベンゾジアゼピンによる鎮静，催眠，ある いは呼吸抑制の作用を封じるための薬剤組成物を調製するために，ガランタミン あるいはガランタミンの塩あるいはガランタミンの誘導体を使用する使用法。
18. １８．鎮静，催眠，あるいは呼吸抑制の作用が望ましくないような疾患の治療に ベンゾジアゼピンが使用されるところの，請求項１７に記載の使用法。
19. １９．精神分裂病，特に情動型あるいは分裂−情動型の精神分裂病を治療するた めの薬物組成物を調製するために，ガランタミンあるいはガランタミンの塩ある いはガランタミンの誘導体を使用する使用法。
20. ２０．コリンエステラーゼ阻害剤が治療において唯一の薬剤あるいは主要な薬剤 として使用されるところの，請求項１９に記載の使用法。
21. ２１．当の化合物が以下の式Ｉで示されるガランタミンの誘導体であるところの ，請求項１７〜２０のいずれかに記載の使用法。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 上式において点線は示されている一つ若しくは二つの位置において場合によって は二重結合が存在していることを意味しており，Ｒ１およびＲ２はそれぞれ別個 に水素，水酸基，アミノ基ないしはアルキルアミノ基，シアノ基，スルフヒドリ ル基，炭素原子が１〜６個のアルコキシ基，アルキルチオ基，アリールオキシ基 ，アリールチオ基，Ｒ６が置換されているアリールオキシ基，Ｒ６が置換されて いるアリールチオ基，アルアルコキシ基，脂肪族部分またはアリール部分がＲ５ が置換されているか若しくは置換されていないところの脂肪族の基あるいはアリ ール・カルバミル基，アルアルキルチオ基，Ｒ５が置換されているアルアルコキ シ基，Ｒ５が置換されているアルアルキルチオ基，アリールオキシメチル基，Ｒ ５が置換されているアリールオキシメチル基，アルカノイルオキシ基，水酸基が 置換がされたアルカノイルオキシ基，ベンゾイルオキシ基，Ｒ５が置換されてい るベンゾイルオキシ基，アリールオキシカルボニル基，ならびにＲ５が置換され ているアリールオキシカルボニル基を内容とするグループの中から選ばれるもの であり，Ｒ１はまた最高で炭素数が１４のアルキル基，あるいはヒドロキシメチ ル基であってもよく，Ｒ２はまたカルボキシメチル基であってもよいが，ただし ，Ｒ７あるいはＲ８がヒドロキシメチル基でない場合には少なくともＲ１または Ｒ２のいずれか一方が水酸基，アミノ基，またはアルキルアミノ基であることを 条件とするものであり，Ｒ３は水素，炭素数が１〜６の直鎖または枝分かれした アルキル基，シクロアルキルメチル基，フェニル基，Ｒ５が置換されているフェ ニル基，アルキルフェニル基，Ｒ５が置換されているアルキルフェニル基，α− ないしはβ−フリル基，α−ないしはβ−チエニル基，テニル基，ピリジル基， ピラジニル基ならびにピリミジル基の中から選択されるヘテロ環基，アルキル− ヘテロ環基，あるいはＲ′がアルキル基またはアルコキシ基であることを条件と するＲ′が置換されているヘテロ環基であり，各Ｒ４は個別に水素，水酸基，ス ルフヒドリル基，アルキル基，アリール基，アルアルキル基，アルコキシ基，メ ルカプトアルキル基，アリールオキシ基，チオアリールオキシ基，アルカリルオ キシ（ａｌｋａｒｙｌｏｘｙ）基，メルカプトアルカリルオキシ（ａｌｋａｒｙ ｌｏｘｙ）基，ニトロ基，アミノ基，Ｎ−アルキルアミノ基，Ｎ−アリールアミ ノ基，Ｎ−アルカリルアミノ（Ｎ−ａｌｋａｒｙｌａｍｉｎｏ）基，フルオロ基 ，クロロ基，ブロモ基，ヨード基，トリメチルフルオロメチルの中から選択され るものであり，Ｒ５はＲ４と同じグループの中から選択されるものであり，Ｒ６ は水素，ハロゲン，トリフルオロメチル基，あるいは炭素数が１〜４のアルキル 基であるが，ただし，Ｒ６は７または９に位置しており，好ましくはハロゲンで ないことを条件とするものであり， Ｒ７はＲ４と同じグループの中から選択されるか，あるいは炭素数が１〜２のヒ ドロキシアルキル基であってもよく， Ｒ８は水素あるいはヒドロキシメチル基であり，Ｒ９は水素あるいは炭素数が１ 〜６のアルキル基であり，またはＲ２が水酸基の場合にはＲ９は式Ｉの一部であ ってもよく，その場合はＲ９は水素でありＲ２は結合部（ｌｉｎｋｉｎｇｂｏｎ ｄ）であり，あるいは， Ｒ２およびＲ９は合わさってセミカルバゾンを形成していてもよく，Ｘは酸素あ るいはＮＲ５であり， Ｙは窒素あるいはリンであり， ならびにそのメチレンジオキシ誘導体であるが，ただしこれはＸが酸素である場 合は，Ｒ３はＲ１がメトキシ基であればメチル基ではなく，Ｒ２は水酸基であり ，そしてＲ４はすべて水素であることを条件とするものであり，あるいは，薬物 として許容される酸が加えられた，これらの化合物の塩。
22. ２２．当の化合物が式ＩＩの構造を有しているガランタミンの誘導体であるとこ ろの，請求項１７〜２１のいずれかに記載の使用法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ上式においてＲ１およびＲ２は同一のも の若しくは異なるものであり，それぞれ水素原子あるいは低級アルカノイル基の ようなアシル基を意味しており，たとえばアセチル基であり，あるいはたとえば メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルなどの直鎖あるいは枝分かれした アルキル基であり， Ｒ３は直鎖または枝別れしたアルキル基，アルケニル基あるいはアルカリル（ａ ｌｋａｒｙｌ）基であり，これらの基は任意にハロゲン原子，あるいはシクロア ルキル基，水酸基，アルコキシ基，ニトロ基，アミノ基，アミノアルキル基，ア シルアミノ基，ヘテロアリール基，ヘテロアリール−アルキル基，アロイル基， アロイルアルキル基，あるいはシアノ基により置き換えられるものであり，なら びに，Ｒ４は四つの環状骨格を形成している炭素の少なくとも一つに結合してい る水素原子あるいはハロゲン原子を意味しているが，ただしＲ４が窒素原子に隣 接した位置に存在している場合は，Ｒ４はハロゲン原子，あるいは臭化水素酸塩 や塩酸塩などの薬物として許容されるハロゲンの塩，メチル硫酸塩またはメチオ ダイドとは異なるものであることを条件とする。
23. ２３．臭化水素酸ガランタミンが使用されるところの，請求項１７〜２２のいず れかに記載の使用法。
24. ２４．ベンゾジアゼピンがジアゼパム，ジカリウムクロラゼペート，クロラゼペ ート，クロルジアゼピド，メダゼパム，フルラゼパム，クロバザム，クロナゼパ ム，ニトラゼパム，フルニトラゼパム，エスタゾラム，ブロマゼパム，アルプラ ゾラム，ロラゼパム，ロルメタゼパム，オキサゼパム，テマゼパム，ブロチゾラ ム，トリアゾラム，クロルジアゼパム，ハラゼパム，あるいはプラゼパムを内容 とするグループから選択されるところの，請求項１７〜１８および２１〜２３の いづれかに記載の使用法。
25. ２５．ベンゾジアゼピンがジアゼパム，ジカリウムクロラゼペート，クロラゼペ ート，クロルジアゼピド，メダゼパム，クロバザム，クロナゼパム，エスタゾラ ム，ブロマゼパム，アルプラゾラム，ロラゼパム，ロルメタゼパム，オキサゼバ ム，ブロチゾラム，クロルジアゼパム，ハラゼパム，あるいはプラゼパムを内容 とするグループから選択されるところの，請求項２４に記載の使用法。
26. ２６．鎮静あるいは催眠の作用が望ましくないような疾患の治療にベンゾジアゼ ピン類が使用されるところの，請求項１７〜１８ならびに２１〜２５のいずれか に記載の使用法。
27. ２７．当の疾患が不安，不安神経症，不安反応，パニック反応，精神分裂病，情 動型あるいは分裂−情動型の精神分裂病，境界線精神病，激越性内因性うつ病， 子供における活動過剰ならびに筋痙攣を内容とするグループから選ばれるところ の，請求項２６に記載の使用法。
28. ２８．ガランタミンの誘導体が人間の血液脳関門を通過することのできる誘導体 であるところの，請求項１７〜２７のいずれかに記載の使用法。
29. ２９．当の薬物組成物がベンゾジアゼピンと一緒に使用されるところの，請求項 １７〜１８ならびに２１〜２８のいずれかに記載の使用法。
30. ３０．当の薬物組成物がベンゾジアゼピンを含有しているところの，請求項２９ に記載の使用法。
31. ３１．当の薬物組成物が錠剤，カプセル，有効成分を含むマイクロカプセルを内 包している徐放性カプセル，溶液または懸濁液，経皮的に処理するための硬膏あ るいは錠剤であるところの，請求項１〜３０のいずれかに記載の使用法。
32. ３２．コリンエステラーゼ阻害剤あるいはガランタミンあるいはガランタミンの 誘導体が，たとえば１日あたり５〜１０００ｍｇの臭化水素酸ガランタミンとい った１日あたり０．１〜１０００ｍｇの臭化水素酸ガランタミンと効力の等しい 用量において非経口により投与されるところの，前述の請求項のいずれかに記載 の使用法。
33. ３３．用量が，たとえば１日あたり５０〜３００ｍｇといった，１日あたり１０ 〜５００ｍｇの臭化水素酸ガランタミンと効力の等しいところの，請求項３２に 記載の使用法。
34. ３４．用量が，特に１日あたり１０〜３０ｍｇといった，１日あたり１０〜５０ ｍｇの臭化水素酸ガランタミンと効力の等しいところの，請求項３６に記載の使 用法。
35. ３５．コリンエステラーゼ阻害剤あるいはガランタミンあるいはガランタミンの 誘導体が，たとえば１日あたり５〜２０００ｍｇの臭化水素酸ガランタミンとい った，１日あたり臭化水素酸ガランタミン０．１〜２０００ｍｇと効力の等しい 用量において経口投与されるところの，請求項１〜３１に記載の使用法。
36. ３６．用量が１日あたり臭化水素酸ガランタミン１０〜５００ｍｇの効力と等し いところの請求項３５に記載の使用法。
37. ３７．用量が，たとえば１日あたり１０〜３０ｍｇといった，臭化水素酸ガラン タミン１０〜５０ｍｇの効力と等しいところの，請求項３６に記載の使用法。
38. ３８．ベンゾジアゼピンによる治療において同時に，別個に，あるいは連続して 使用するために組み合わされた調製物として，薬物として許容されるコリンエス テラーゼ阻害剤とベンゾジアゼピンを含有している製品。
39. ３９．ベンゾジアゼピンによる治療において同時に，別個に，あるいは連続して 使用するために組み合わされた調製物として，ガランタミンあるいはガランタミ ンの誘導体とベンゾジアゼピンを含有している製品。