AT392274B - 2,6-dialkoxybenzamide - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft neue 2,6-Dialkoxybenzamide der allgemeinen Formel

worin R* Cj- bis C3-Alkyl darstellt und R“ sowie R^ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstofl. Chlor oder Brom stehen, ihrer nicht toxischen Salze und/odcr ihrer Stereoisomeren, sowie ein Verfahren zur Herstellung von antipsychotischen Heilmitteln.

Es ist aus der FR-PS 5 916 M bekannt, daß gewisse Monoalkoxy- und 2,3- bzw. 2,5-Dimethoxybenzamide pharmakologisch aktive Substanzen sind und eine antiemetische Wirkung aufweisen. 2-Mcthoxybenzamide werden in der US-PS 4,021,567 zur Behandlung nervöser und psychosomatischer Zustände vorgeschlagen. In der DE-OS 25 48 968 sind substituierte Benzamide beschrieben, die eine antiemetische und eine Anti-Ulcus-Wirkung aufweisen sollen.

Sulpirid (US-PS 3,342,826) mit der Formel

C F 2*5 ist ein vor kurzem auf den Markt gebrachtes antipsychotisches Mittel. Sulpirid erzeugt schwache exlrapyramidale Nebenwirkungen bei Menschen und schwache Katalepsie bei Versuchstieren.

Zwar besitzt Sulpirid wertvolle Eigenschaften, doch wurden nun Verbindungen gefunden, die für antipsychotische Heilmittel noch besser verwendbar sind. Es hat sich gezeigt, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen jener des Sulpirid nach oraler Verabreichung überlegen ist.

Beispiele für Cj- bis C^-Alkyl sind Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl, wobei ein besonders wertvoller

Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch gekennzeichnet ist, daß R1 für Methyl, R^ für Brom und R^ für Wasserstoff steht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können therapeutisch als die racemischen Mischungen von (+)- und (-)-Formen verwendet werden, die durch Synthese erhalten werden. Sie können auch in die entsprechenden Enantiomeren aufgetrennt werden, die auf ähnliche Weise therapeutisch verwendet werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form freier Basen oder ihrer Salze mit nicht-toxischcn Säuren zur Herstellung antipsychotischer Heilmittel eingesetzt werden. Einige typische Beispiele für diese Salze sind Hydrobromid, Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat, Citrat und Tartrat.

Die Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren, zur Herstellung von antipsychotischen Heilmitteln, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die neuen 2,6-Dialkoxybenzamide der allgemeinen Formel -2-

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worin C|- bis C^-AIkyl darstellt und sowie R^ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Brom stehen, ihre nicht toxischen Salze und/oder ihre Stereoisomeren, in eine zur therapeutischen Anwendung geeignete Form bringt.

In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäß herstellbaren Heilmittel üblicherweise oral, rektal oder durch Injektion verabreicht, u. zw. in Form von pharmazeutischen Präparaten, die das aktive Ingredienz entweder als freie Base oder als ein pharmazeutisch akzeptables, nicht-toxisches Säurcadditionssalz, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Lactat, Acetat, Sulfat, Sulfamat od. dgl. in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten. Demgemäß sollen Ausdrücke, die sich auf die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen beziehen, sei es generisch oder spezifisch, sowohl die freie Aminbase als auch die Säureadditionssalze der freien Base umfassen, außer wenn der Zusammenhang, in dem solche Ausdrücke verwendet werden, mit der breiteren Auslegung nicht vereinbar ist.

Der Träger in pharmazeutischen Präparaten kann ein fester Stoff, halbfester Stoff oder ein flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Üblicherweise macht die aktive Substanz zwischen 0,1 und 99 T Masse des Heilmittels bzw. Präparates aus, zweckmäßig zwischen 0,5 und 20 % Masse bei einem zur Injektion bestimmten Präparat und zwischen 2 und 50 % Masse bei zur oralen Verabreichung bestimmten Präparaten.

Um pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung herzustellen, kann die erfindungsgemäße Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Träger, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopectin, Zellulosederivate oder Gelatine, und einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Kalziumstearat, Polyäthylenglykolwachse od. dgl. vermischt und dann zur Bildung von Tabletten gepreßt werden. Werden beschichtete Tabletten gewünscht, können die Keme, die auf oben beschriebene Weise hergestcllt wurden, mit einer konzentrierten Zuckerlösung beschichtet werden, die z. B. Gummiarabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid od. dgl. enthalten kann. Alternativ kann die Tablette mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von organischen Lösungsmitteln gelösten Lack überzogen werden. Farbstoffe können zu diesen Überzügen zugegeben werden, um zwischen den verschiedene aktive Substanzen oder verschiedene Mengen der aktiven Verbindung enthaltenden Tabletten unterscheiden zu können. Zur Herstellung von weichen, aus Gelatine und z. B. Glyzerin od. dgl. bestehenden Gelatinekapscln oder ähnlichen geschlossenen Kapseln (perlförmige geschlossene Kapseln) kann die aktive Substanz mit einem Pflanzenöl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktive Substanz in Kombination mit festen, pulverförmigen Trägern enthalten, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z. B. Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopectin), Zellulosederivate oder Gelatine.

Dosiseinheiten für rektale Anwendung können in Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einer Mischung mit einer neutralen Fettbasis enthalten, oder Gelatinerektalkapseln, die die aktive Substanz in Mischung mit Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten.

Flüssige Präparate für orale Anwendung können in Form von Sirups oder Suspensionen hergestellt werden, z. B. Lösungen, die von ca. 0,2 % bis ca. 20 % Masse der erfindungsgemäß verwendeten aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest Zucker und eine Mischung aus Äthanol, Wasser, Glyzerin und Propylenglykol ist. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylzellulose als Dickungsmittel enthalten. Lösungen für parenterale Anwendung durch Injektion können in Form einer wässerigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch akzeptablen Salzes der verwendeten Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von ca. 0,5 % bis ca. 10 % Masse hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und können leicht als Ampullen mit verschiedenen Dosiseinheiten bereitgestellt werden. Geeignete perorale Tagesdosen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind 100-500 mg, vorzugsweise 200-300 mg. -3-

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Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formeln

C2H5

Insbesondere sind die (-)-Formen der obigen Verbindungen bevorzugt.

In Tabelle I sind physikalische Daten einiger neuer erfindungsgemäßer Verbindungen zusammengcstcllt. -4-

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Pharmakologische Wirksamkeit

Eine Fülle von Studien läßt den Schluß zu, daß die antipsychotische Wirkung von Neuroleptika in gewisser Weise mit dem Abfall der Katecholamintransmission im Gehirn zusammenhängt, der von diesen Drogen verursacht wird und genauergesagt auf die zentrale Dopamin-(DA)-Rezeptorblockade zurückzuführen ist, wie ursprünglich von Carlsson behauptet wurde (Acta Pharmacol. 20, 140-144, 1963; J. Neur. Transmission, 34, 125-132,1973).

Die meisten Verbindungen mit einer antipsychotischen Wirkung scheinen mehrere DA-Sysleme im Gehirn zu beeinflußen. Es gibt die Hypothese, daß die antipsychotische Wirkung mit einer Blockade von DA-Rezeptoren in der subkortikalen und kortikalen Limbusstruktur in Verbindung stehen könnte (J. Pharm. Pharmacol. 25, 346, 1973; Lancet, nov. 6, 1027, 1976) oder mit einer Blockade von DA-Rezeptoren im nigroneostriatalen DA-System (Intern. J. Neurol. 6,27-45, 1967).

Es stehen mehrere Techniken zum Studium der DA-Rezeptor-Blockade im Gehirn zur Verfügung. Eine Methode basiert auf der Fähigkeit von Antipsychotika, die Auswirkungen im Verhallen, die durch den DA-Agonisten Apomorphin induziert werden, zu blockieren. Apomorphin erzeugt in Ratten und anderen Gattungen ein charakteristisches Syndrom, das aus sich wiederholenden Bewegungen (Stereotypien) und Überaktivität besteht, welche scheinbar auf die Aktivierung von postsynaptischen DA-Rezeptoren im Gehirn zurückzuführen sind (J. Pharm. Pharmacol. 19, 627, 1967; J. Neurol. Transm. 40, 97-113, 1977). Die Stereotypien (Kauen, Schlecken, Beißen) scheinen hauptsächlich die Wirkung auf DA-Rezeptoren des neostriatalen Systems zu reflektieren (J. Psychiat. Res., 11,1,1974), wogegen die gesteigerte Bewegung (Überaktivität) hauptsächlich auf der Aktivierung von DA-Rezeptoren in Mesolimbusstrukturen zu beruhen scheint (Nucleus olfactorium, Nuclcus accumbens), (J. Pharm. Pharmacol. 25,1003, 1973).

Eine Anzahl von Studien haben gezeigt, daß Neuroleptika Apomorphinstereotypien blockieren und daß diese Blockade wohl mit der Blockade von DA-Transmission, die mittels anderer Methoden gemessen wurde, in Zusammenhang steht. Somit steht der Antiapomorphineffekt in Wechselwirkung mit Veränderungen im DA-Umsatz (Eur. J. Pharmacol., 11, 303, 1970), DA-Rezeptorbindungsstudien (Life Science, 17, 993-1002, 1976j und, was am bedeutendsten ist, mit antipsycholischer Wirksamkeit (Nature, 263,388-341,1976).

Es wurden Sprague-Dawley-Rattcn mit einem Gewicht von 225-275 g verwendet. Die Rauen wurden in Pcrspex-Käfigen (40 1 x 25 b x 30 h cm) beobachtet und das Verhalten 5, 20, 40 und 60 Minuten nach Verabreichung von Apomorphin aufgezcichnet. Die Verbindungen wurden 60 Minuten vor dem Apomorphinhydrochlorid (1 mg/kg), das subcutan in den Hals injiziert wurde, gespritzt. Es stellte sich heraus, daß diese Dosis und Verabreichungsform eine sehr reproduzierbare Reaktion und sehr niedrige Abweichung in der Rcaktionsslärke erzeugte. Weiters erzeugte s.c. verabreichtes Apomorphin auch eine sehr reproduzierbare Überaktivität.

Direkt nach der Injektion wurden die Tiere in die Käfige gesetzt, jeweils eines in einen Käfig. Die Aufzeichnung der Stereotypien erfolgte mittels zweier separater Methoden. Das erste Aufzeichnungssystem war eine modifizierte Version des von Costall und Naylor (1973) eingeführten Systems. Die Stärke der Stereotypie wurde auf einer 0-3-Skala wie folgt festgcstellt. S tärkegrad Beschreibung des stereotypen Verhaltens 0 Keine Veränderung im Verhalten im Vergleich zu mit Salzlösung behandelten oder sedierten Kontrolllieren 1 Unterbrochenes Schnuppem 2 Kontinuierliches Schnuppem 3 Kontinuierliches Schnuppem. Kauen, Beißen und Schlecken.

Beim zweiten System wurde die Zahl der Tiere ausgezeichnet, die eine durch Apomorphin verursachte Überaktivität zeigten. Jede Gruppe bestand aus 6-8 Tieren. Mit Salzlösung behandelte Kontrollticrc wurden immer gleichzeitig beobachtet. ED^q-Werte im ersten Aufzeichnungssystem (0-3-Skala) bedeuten die Dosen, die die Stärke der Stereotypien um 50 % während des Beobachtungszeitraumes von 60 Minuten verringern. Die ED^Q-Werte des zweiten Aufzeichnungssystems sind die Dosen, die die Anzahl der Tiere mit Überakliviläl über den Beobachtungszeitraum von 60 Minuten um 50 % verringern. Die ED^q-Werte wurden aus log Dosis-Reaktionskurven mittels der Methode der kleinsten Quadrate von 4-6 Dosisbereichen mit 6-8 Tieren pro Dosisbereich berechnet.

Die Resultate sind in Tabelle 2 angeführt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit dem antipsychotischen Sulpirid (Life Science, 17, 1551-1556, 1975) verglichen. Die in der Tabelle angeführten Resultate zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen potente Inhibitoren von DA-Rezeptoren im Gehirn sind. Aufgrund ihrer Fähigkeit, sowohl Apomorphin-Stereotypien als auch Überaktivität entgegenzuwirken, blockieren sie wahrscheinlich DA-Rezeptoren sowohl im Striatus- als auch im Limbusbereich (siehe Einleitung). -7-

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Weiters sind sie erheblich aktiver als die antipsychotische Droge Sulpirid. Da eine äußerst bedeutende Wechselwirkung zwischen der Blockade von Apomorphin und klinischer Antipsychotikwirksamkeit besteht (Nature, 263,388-341,1976), besteht die größte Wahrscheinlichkeit, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine höchst potente antipsydiotischc Wirkung beim Menschen zeigen werden. TABELLE 2 Fähigkeit, apomorphininduzierte Stereotypien und Überaktivität zu blockieren

Verbindung Nummer Stereotypien ED5q μΜοΙ/kg i. p. Übcraktivität ED5q μΜοΙ/kg i. p. 1 122 70 2 23 11 3 47 30 4 5,3 1,8 5 5,8 3,0 6 6,2 3,9 7 > 178 ~ 11 8 3,3 0,33 9 5,6 0,83 10 > 196 -123 11 2,5 0,27 Sulpirid 293 50

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im gleichen Testsystem auch nach oraler Verabreichung mit Sulpirid verglichen. Die Resultate sind in untenstehender Tabelle angeführt. TABELLE 3

Verbindung Stereotypien Überaktivität Nummer ED50 μΜοΙ/kg p.o. ED50 μΜοΙ/kg p.o. 2 47 (19 mg/kg) 17 (7 mg/kg) 4 8,2 (4,0 mg/kg) 5,5 (2,7 mg/kg) Sulpirid > 586 (> 200 mg/kg) > 586 (> 200 mg/kg)

Wie zu sehen ist, hat Sulpirid alle Aktivität verloren. Das zum Unterschied von den getesteten, erfindungsgemäßen Verbindungen, die auch noch nach oraler Verabreichung wirksam sind.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1:

Herstellung von weichen Gelatinekapseln 500 g aktive Substanz wurden mit 500 g Maisöl vermischt, worauf die Mischung in weiche Gelatinekapseln gefüllt wurde, wobei jede Kapsel 100 mg der Mischung enthielt (d. h. 50 mg aktive Substanz).

Beispiel 2:

Herstellung von weichen Gelatinekapseln 500 g aktive Substanz wurden mit 750 g Erdnußöl vermischt, worauf die Mischung in weiche Gelatinekapseln gefüllt wurde, wobei jede Kapsel 125 mg der Mischung enthielt (d. h. 50 mg aktive Substanz). -8-

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Beispiel 3:

Herstellung von Tabletten 50 kg aktive Substanz wurden mit 20 kg feintciliger Kieselsäure (Aerosil®) vermischt. 45 kg Kartoffelstärke und 50 kg Lactose wurden damit vermischt, und die Mischung wurde mit einer Stärkepaste angefeuchtet, die aus 5 kg Kartoffelstärke und destilliertem Wasser hergestellt worden war, worauf die Mischung durch ein Sieb granuliert wurde. Das Granulat wurde getrocknet und gesiebt, worauf 2 kg Magnesiumstearat hincingemischt wurden. Schließlich wurde die Mischung zu Tabletten mit einem Gewicht von je 172 mg gepreßt.

Beispiel 4:

Herstellung von Brausetablclten 100 g aktive Substanz, 140 g fein zerteilte Zitronensäure, 100 g fein zerteiltes Natriumhydrogencarbonat, 3,5 g Magnesiumstearat und Geschmacksstoffe (q.s.) wurden vermischt, und die Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gehalt von je 100 mg an aktiver Substanz gepreßt.

Beispiel 5:

Herstellung von Tabletten mit Langzeitwirkung 200 g aktive Substanz wurden mit 50 g Stearinsäure und 50 g Kamaubawachs zusammcngeschmolzcn. Die so erhaltene Mischung wurde gekühlt und auf eine Teilchengröße von höchstens 1 mm Durchmesser gemahlen. Die so erhaltene Mischung wurde mit 5 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Gewicht von je 305 mg gepreßt. Jede Tablette enthält somit 200 mg aktive Substanz.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergcstelll werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R.1, und R.3 obige Bedeutung haben und -CO-Z eine reaktive Gruppe ist, die mit einer Aminogruppe unter Bildung einer Amidbindung reagieren kann, wie Carboxyl oder Carboxyhalogenid, mit 2-Aminomethyl-l-äthyl-pyrrolidin der Formel H2H-CH2

5 c umgesetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon übergeführt und/oder in ein reines Stereoisomeres davon umgewandelt wird.

Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Aceton oder Methyläthylketon durchgeführt. Das resultierende Aminhydrochlorid wird leicht z. B. durch Filtration zurückgewonnen. Alternativ wird das erhaltene Salz in Wasser gelöst und unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, wie die Zugabe von -9-

AT 392 274 B einer Natriumhydroxidlösung, in die freie Base übergefiihrt.

Die reaktive Gruppe -CO-Z in Formel II kann eine Säurechloridgruppe sein, oder eine Gruppe mit der gleichen Wirkung, z. B. ein Säurebromid, ein Säureazid, ein Anhydrid, ein gemischtes, mit einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure, wie Alkylkohlensäure oder Kohlensäure gebildetes Anhydrid. Alternativ wird das Säurederivat (vorzugsweise ein Säurechlorid) mit dem Amin in Anwesenheit einer Base, z. B. Triäthylamin, umgesetzt. Die Gruppe -CO-Z kann auch eine Estergruppe sein, z. B. Alkylester, wie Methylester.

Die dem Derivat der allgemeinen Formel II entsprechende freie Carbonsäure wird durch Halogenierung von 2,6-Dialkoxybenzoesäure mit einem passenden Halogenierungsmittel, z. B. freiem Halogen oder Sulfurylchlorid, hergestellt. Die Herstellungswege sind wie folgt.

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Claims (3)

1. AT 392 274 B Die freie Carbonsäure wird dann durch herkömmliche Mittel in das entsprechende Derivat der allgemeinen Formel Π umgewandelt. Die Verbindung der allgemeinen Formel CI OR1 J- COOH Br OR1 wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben. Die (+)- und (-)-Formen können auch durch Umsetzung eines optisch aktiven Salzes von 2-(Aminomclhyl)-l-äthylpyrrolidin mit dem Dialkoxybenzamidtcil erhalten werden. PATENTANSPRÜCHE 1.2,6-Dialkoxybcnzamide der allgemeinen Formel

   ,(0 worin R* Cj-bis C3-Alkyl darstellt und sowie gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Brom stehen, ihre nicht toxischen Salze und/oder ihre Stereoisomeren. 2. 2,6-Dialkoxybenzamid nach Anspruch 1, worin R1 für Methyl, für Brom und für Wasserstoff stehen, seine nicht toxischen Salze und/oder seine Stcreoisomeren.
2. 3. Verfahren zur Herstellung von antipsychotischen Heilmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man die neuen 2,6-DiaIkoxybenzamide der allgemeinen Formel -11 - AT 392 274 B

   worin R1 Cr bis -Alkyl darstellt und sowie R^ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Brom stehen, ihre nicht toxischen Salze und/oder ihre Stereoisomeren, in eine zur therapeutischen Anwendung geeignete Form bringt.
3. 14. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß 2,6-Dialkoxybenzamid der im Anspruch 3 angegebenen Formel (I), worin R* für Methyl, r3 für Brom und R^ für Wasserstoff stehen seine nicht toxischen Salze und/oder seine Stereoisomeren eingesetzt werden. -12-