SE411118B - Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper - Google Patents

Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper

Info

Publication number
SE411118B
SE411118B SE7803411A SE7803411A SE411118B SE 411118 B SE411118 B SE 411118B SE 7803411 A SE7803411 A SE 7803411A SE 7803411 A SE7803411 A SE 7803411A SE 411118 B SE411118 B SE 411118B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
compound
solution
mol
acid
Prior art date
Application number
SE7803411A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7803411L (sv
Inventor
G L Florvall
S-O Ogren
Original Assignee
Astra Laekemedel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Laekemedel Ab filed Critical Astra Laekemedel Ab
Priority to SE7803411A priority Critical patent/SE411118B/sv
Priority to ZA79964A priority patent/ZA79964B/xx
Priority to CA322,555A priority patent/CA1101873A/en
Priority to EP79850013A priority patent/EP0004831B1/en
Priority to DE7979850013T priority patent/DE2964774D1/de
Priority to US06/018,784 priority patent/US4232037A/en
Priority to AU45219/79A priority patent/AU525475B2/en
Priority to FI790922A priority patent/FI73979C/sv
Priority to NZ189935A priority patent/NZ189935A/en
Priority to NO790934A priority patent/NO152414C/no
Priority to SU792739699A priority patent/SU818481A3/ru
Priority to CS791902A priority patent/CS226183B2/cs
Priority to DD79211750A priority patent/DD143605A5/de
Priority to ES478871A priority patent/ES478871A1/es
Priority to DK117779A priority patent/DK157844C/da
Priority to HU79AA924A priority patent/HU177793B/hu
Priority to AT0217779A priority patent/AT374173B/de
Priority to JP54033429A priority patent/JPS585910B2/ja
Priority to IE630/79A priority patent/IE48491B1/en
Publication of SE7803411L publication Critical patent/SE7803411L/sv
Publication of SE411118B publication Critical patent/SE411118B/sv
Priority to CA359,745A priority patent/CA1109484A/en
Priority to AT0253483A priority patent/AT389994B/de
Priority to SG518/85A priority patent/SG51885G/en
Priority to HK770/85A priority patent/HK77085A/xx
Priority to MY407/85A priority patent/MY8500407A/xx
Priority to AT0104286A priority patent/AT395147B/de
Priority to AT141289A priority patent/AT392274B/de
Priority to MX9203148A priority patent/MX9203148A/es
Priority to NL930052C priority patent/NL930052I2/nl
Priority to LU88308C priority patent/LU88308I2/fr
Priority to LV930821A priority patent/LV5469A3/xx
Priority to LTRP936A priority patent/LT2246B/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

7803Å11-3 katalepsi hos experimentdjur.
BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Ehuru sulpírid har värdefulla egenskaper har vi Funnit Före- ningar som är än bättre. Ånmärkningsvärd är föreningarnas enligt upptinningen överlägsenhet över sulpirid e¥ter oral tillförsel.
Dessa nya antipsykotiska Föreningar kännetecknas av den allmänna tormeln R3 UR1 / \-c0NHcH2-Ü I ___ ~N r c H R?- oRl 2 5 där R1 representerar en alkylgrupp med l-3 kolatomer. R2 och R3 är lika eller olika och representerar vardera en väteatom, en kloratom eller en bromatom.
Farmaceutiskt acceptabla salter av Föreningarna med Formeln I omfattas också av denna upp¥inning.
Alkylgrupper med l-3 kolatomer är metyl, etyl, n-propyl och isopropyl. I De nya ¥öreningarna enligt denna uppfinning kan användas tera- peutiskt som racemiska blandningar av (+)- och (-1-former, vilka erhålles vid syntes. De kan också uppdelas i de mot- svarande optiskt aktiva modiFikationerna som. även de, kan användas i terapin.
Denna uppFinning tar också hänsyn till att Föreningar som strukturellt avviker från formeln I efter administrering till' en levande organism kan i denna överföras till en Förening med vso3411-3 F formeln I och i denna strukturella Form utöva sina eFFekter.
Denna synpunkt utgör ytterligare en aspekt på denna uppfinning.
Föreningarna enligt denna uppiinning kan administreras i Form av Fria baser eller som salter med icke toxiska syror. Några typiska exempel på sådana salter är hydrobromid, hydroklorid, Fosfat, sulfat, citrat och tartrat.
Farmaceutiska beredningar I klinisk praxis kommer Föreningarna enligt den Föreliggande uppfinningen normalt att administreras oralt. roktalt eller via injektion, i Form av Farmaceutiska beredningar innefatt- ande den aktiva beståndsdelen antingen som en Fri bas eller som ett Farmaceutiskt acceptabelt, icke toxiskt syraadditions- salt, t.ex. som hydroklorid, hydrobromid, laktat, ecetat, sulfat, sulfamat och liknande, i Förening med en Farmaceutiskt Fördragbar bärare. Följaktligen avses termer, som hänFör sig till de nya Föreningarna enligt uppfinningen antingen generiskt eller specifikt inkludera både de Fria aminobaserna och syra- additionssalterna av den Fria basen, om inte det sammanhang i vilket sådana termer användes, t.ex. i de speciFika utförings- exemplen. ej stämmer med det vida begreppet. Bäraren kan vara ett Fast. halvFast eller Flytande utspädningsmedel eller en kapsel. Dessa Farmaceutiska beredningar utgör en ytterligare aspekt av uppfinningen. Vanligtvis utgör den aktiva substansen mellan 0,1 och 99 viktprocent av hurudningen, mer speciellt mellan 0.5 och ZÜ viktprocent För beredningar avsedda För injektion och mellan 2 och 50 viktprocent För beredningar lämpliga För oral administrering.
För att Framställa fermaceutiska beredningar innehållande en Förening enligt upptinningen i Form av doseringsenheter För oral applicering kan den utvalda Föreningen blandas med en Fast, pulvertormig bärare, t.ex. laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelse såsom potatísstärkelse, majsstärkelse eller amylo- pektin, cellulosaderivat eller gelatin, och ett smörjmedel såsom magnesiumstearat, kalciumstearat, polyetylenglykolvaxer lÜ 7803411-3 4 och liknande och sedan sammanpressas till bildning av tabletter.
Um överdragna tabletter önskas, kan kärnorna tramställda som ovan beskrivits. överdras med en koncentrerad sockerlösning, som kan innehålla t ex gummi arabikum, gelatin, talk, titan- dioxid och liknande. Alternativt kan tabletten täckas med ett lack som har löste i ett lättflyktigt organiskt lösningsmedel eller en blandning av organiska lösningsmedel. Färgämnen kan sättas till dessa beläggningar För att man lätt skall kunna skilja mellan tabletter som innehåller olika aktiva substanser, eller olika mängder av den aktiva Föreningen.
För framställning av mjuka gelatinkapslar (pärlFormade slutna kapslar) bestående av gelatin och exempelvis glycerol eller liknande slutna kapslar kan den aktiva substansen blandas med en vegetabilisk olja. Hårda gelatinkapslar kan innehålla ett granulat av den aktiva substansen i förening med Fasta, pulver- Formiga bärare såsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelser (t ex potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylo- pektinl, cellulosaderivat eller gelatin.
Doseringsenheter för rektal administrering kan Framställas i Form av suppositorier innehållande den aktiva substansen i blandning med en neutral fettbas, eller rektalkapslar av . gelatin innehållande den aktiva substansen i blandning med vegetabilisk olja eller paraFFinolja.
Flytande beredningar För oral administrering kan föreligga i form av sirupar eller suspensioner. t ex lösningar innehåll- ande från omkring U,2 till omkring ?H víktprocent av den aktiva substansen som här beskrivits varvid resten utgörs av socker och en blandning av etanol, vatten, glycerol och propy- lenglykol. Eventuellt kan sådana tlytande beredningar inne- hålla färgämnen, smakämnen, saokarin och karboximetylcellulosa som förtjockningsmedel.
Lösningar För parenteral administrering genom injicering kan Framställas i vattenlösning av ett vattenlösligt ¥armaoeutiskt acceptabelt salt av den aktiva substansen, töreträdesvis i en 7803411-3 koncentration från omkring 0,5 till omkring 10 viktprocent.
Dessa lösningar kan också innehålla stabiliseringsmedel och/ /eller huffringsmedel och kan lämpligen tillhandahållas i olika doseringsnnhetsampuller. Lämpliga pnrnrala doser av föreningarna enligt uppfinningen är 100-500 mg, företrädesvis 200-300 mg.
Föredragen utföringstorm De föredragna ¥öreningarna enligt uppFinningen har Formlerna B* UCH / \ cnNHcHÅ J - v* / _ ev CH czHs a Br ÛCH / s owucnzí H cH CzHs 3 Särskilt Föredrages (~)-formerna av de ovanstående Förening- EPHG- Framställningsmetod Föreningarna med formeln I enligt denna uppfinning kan fram- ställas genom omsättning av ett derivat av 2,6-dialkoxibensoe- syra med Formeln 78031111-3 \<,~co-z II i där R1 och R3 är lika eller olika och representerar vardera en väteatom, en kloratom eller en bromatom och -CU-Z representerar en representerar en alkylgrupp med l-3 kolatomer, R2 reaktiv grupp som kan reagera med en aminogrupp till bildning av en amidgrupp, med 2-íaminometylI-1-etylpyrrolidin med formeln Omsättningen utföres i ett lämpligt lösningsmedel, såsom dietyleter, aceton eller metyletylketon. Det erhållna amin- hydrokloridsaltet återvinnas lätt medelst exempelvis Filtrering.
Alternativt kan det erhållna saltet lösas i vatten och över- föras till sin fria bas med användning av konventionella tekniker, såsom genom tillsats av natriumhydroxíd-lösning.
Den acylerande gruppen -CU-Z i formeln II kan vara en syra- klorid-grupp, eller en grupp som fungerar på samma sätt. t ex en syrabromíd, en syraacid, en anhydrid, en blandanhydrid bildad med en oorganisk syra eller en organisk syra, såsom en alkyl- karbonsyra, en karbonsyra. Gruppen -CO-Z kan också vara en estergrupp, t ex en alkylester såsom metylester.
Mellanprodukter Den fria karboxylsyran som svarar mot derivatet med formeln II framställes genom halogenering av en 2,5-dialkoxibensoesyra med ett lämpligt halogeneringsmedel, t ex fritt halogen eller sulfurylklorid. Frnmstüllningsvñgnrnn hnlysns nedan. 7803411-3 7 _ ÜR1 ß ya /H 1 E? ÜR Brz/Üíoxan 502012 4 -. 1 ,~\ UR c1 UR1 CÜÜH CÛÛQ URI Br ÉR1 90 ß1_ nkvivalent 1“ Hflyfil, 7 P (Ä) nr,/HAU ¿Pvnrfikntt .J cl URI cl URI / \ coon é - - / \ coon R1 onl Cl Den Fria karboxylsyran överföras sedan på konventionellt sätt till motsvarande derivat med_FoPmeln II.
Föreningen med formeln ao Cl URI / \ cooH r URI har ej tidigare beskrivits i líteraturen. 7803læ11-3 Uttöringsexempel Ereoëtällnins_ëy_utßêns§@eë@2i@l En lösning av 15 ml brom (0,3 mol) i 50 ml kloroForm sattes droppvis under omrörning och kylning i is till 54,9 g (0,3 mol] 2,6-dimetoxibensoesyra i 150 ml dioxan. Lösningen ?år stå över natten vid rumstemperatur. Lösningsmedlet indunstas ooh återstoden omkristalliseras ur vattenhaltig etanol. utbyte; 59.3 g. amp. 144-45°c. šëe@esl_2i-_ê:Bl9§:Z¿§:ëi@et9§iësn§9e§y§@ En lösning av lE.2 ml (0,2 mo1] sulFurylklorid i 100 ml kloro~ Form sattes droppvis under omrörning till en lösning av 38,4 g (0,2 mo1) 2,6-dimetoxibensoesyra i 300 ml kloroiorm. Bland- ningen upphettas i 0,5 timme vid 5000 ooh får stå över natten vid rumstemperatur. Lösningsmedlet indunstas och återstoden omkristalliseras ur isopropyleter - lëttpetroleum. utbyta= 35,4 g, smp. 132-33°c.
En lösning av 12 ml (0,23 mol] brom i 50 ml ättiksyra sättes droppvis under omrörning till en blandning av 18,2 g (0,1 mol] 2,6-dimetoxibensoesyra och 21 g (0,25 mol) torrt natriumaoetat i 150 ml ättiksyra. Blandningen omröres över natten vid rums- temperatur och hälles sedan i 1 liter isvatten. Fällningen ¥iltreras Från, tvättas med vatten och torkas. Den råa Före- ningen renas genom omkristallisation ur lättpetroleum. r utbyte= 14,1 g, smp. loa-1o°c. š§e@@el_ê=__êi5:dißl9r:Ziêzëiweteëiëenëesëyrë En lösning av 20 ml (0,25 mol] sul¥urylklorid i 50 ml kloroform sättes droppvis till en lösning av 15,0 g [0,0B mol) 2,B-di- metoxibensoesyra i 100 ml kloroform. Lösningen ¥år stå över 7803411-3 9 natten vid rumstemperatur och återloppskokas däreFter i 1/2 timme. Lösníngsmedlet indunstas och återstoden omkristalliseras två gånger ur lättpetroleum.
Utbyte: 17,0 g, smp. 98-10000 (Första omkristallisationl. utbyf@= 12,0 g, smp. 102-1na°c (andra Qmkristailisatianl.
A. Ur 3-klor-2,8-dimetoxibensoesyra Fn lösning av 1,5 ml [0,03 mel) brom i ättiksyra sättes till en blandning av 2,7 g (0,0l mo1) 3-klor-2,B-dimetoxibensoesyra och 3,0 g vattenfritt natriumacetat i 50 ml ättiksyra.
Blandningen Får stå vid rumstemperatur över natten och hälles därefter i 300 ml isvatten. Fällningen Filtreras i¥rån. tvättas med vatten, torkas och omkristalliseras ur ísopropyl- eter - lättpetroleum. utbyte: 0,5 g, smp. 99-1o0°c.
Analys, beräknat för CgHBBrC104: C 38,58. H 2,73, Br 27,04, Cl 12,00, 0 21,65.
Funnet: C 36,8, H 2,51, Cl 11,5.
B. Ur 3-brom-2,5-dimetoxibensoesyra En lösning av 40 ml (0,5 mol) sulfurylklorid i 100 ml kloroform sättes droppvís till en lösning av 20,1 g (0,1 mel] 3-br0m-2,G- -dímetoxíbensoesyra i 150 ml klorotorm. Efter att ha fått stå över natten vid rumstemperatur återloppskokas lösningen under 45 minuter. Lösningsmedlet indunstas och återstoden omkrístal- liseras ur isopropyleter ~ lättpetroleum. utbyte= 23.5 g, smp. 9a,s-1on°c. 7so3411-z Eraeetëllnins_§y_§lutfërenins§r Exempel 8. N-etyl-2-(2.B-dimetoxibensamidometylI pyrrolidin __________ --by§29tl92ié_-----____-----------_---------_-_-_- ml tionylkloríd sättes till 18,2 g (0,1 mol) 2,ñ-dimetoxi- bensoesyra. Blandningen upphettas på ett ångbad under 30 min.
Till lösningen sättes 50 ml toluen. Lösningsmedlet ooh över- skott av tionylklorid indunstas vid reducerat tryck. Åter- etoden löses i 50 ml torr metyletylketon. Lösningen sättas droppvis under omrörning till 12,8 g (0,1 mol) 2-(aminometyl}- -1-etylpyrrolidin i 50 ml metyletylketon. Efter tillsatsen omröres blandningen under 30 minuter vid rumstemperatur. Den erhållna fällningen filtreras ifrån, tvättas med eter och omkristalliseras ur etanol - ísopropyleter. utbyte= 25,7 g, amp. 1e2-a4°c.
Exempel 7. N-etyl-2-(3-brom-2.6-dimetoxibensamidometylJ __________ __ey§r9liein-byër9ßl9ri9-___-_____-_---____-_-- ml tionylklorid sättas till 17,6 g (0,0B7 mol] 3-brom-2,6- -dimetoxibensoesyra. Blandningen upphettas på ett ångbad i minuter, Till lösningen sättes S0 ml toluen. Lösningsmedlet och överskottet av tionylklorid indunstas vid reducerat tryck. Återstoden löses i 50 ml torr metyletylketon. Lösningen sättas droppvis under omrörning till 9.23 g (0,072 mol) 2-EaminometylJ- -1-etylpyrrolidin i 50 ml metyletylketon. EFter omrörning i minuter vid rumstemperatur tillsättes 150 ml etyleter. Den erhållna Fällningen filtreras ifrån, tvättas med eter ooh kristalliseras två gånger ur etanol - isopropyleter.
Utbyte: 21,0 g, smp. 152-5400 [¥örsta omkristallisationl. smp. 154-0500 (andra omkristallisationl.
Dm' Exempel 8. N-etylf2-(3-klor-2.8~dimetoxibensamidometyl) __________ __eyr§9lieio_by§r9ßl9§ie______________________ ml tionylklorid sättas till 17,0 g (0,07H mol) 3-k1or-2,6- dimetoxibensoesyra. Blandningen upphettas på ett ångbed i 7803411-3 11 minuter. Till lösningen sättas 50 ml toluen. Lösningsmedlet och överskottet av tionylklorid indunstas vid reducerat tryck. Återstoden löses i 50 ml torr metyletylketon. Lösningen sättes droppvis under omrörning till 10,0 g (0,076 mol) 2-(aminometyl]- 1-etylpyrrolidín i 50 ml metyletylketon. Etter omrörning i minuter vid rumstemperatur tillsättes 150 ml eter. Den er- hållna Fällningen filtreras ifrån, tvättas med eter och om- kristalliseras två gånger ur etanol - isopropyleter.
Utbyte: 21,3 g, smp. 175-77°C (Första omkristallisationenl. smp. 179-8008 (andra omkristallisationenl.
Exempel 9. N-etyl-2-(3,5-dibrom-2,8-dimetoxibensamidometylJ .......... _-aytrelisfifibydrelslgrii_;____________-_____-____ Med användning av samma metod som.¥ör iöreningen enligt exempel 8 framställes denna förening ur 14.1 g (0.04l mol] 3,5-dibrom- -2,6-dimetoxibensoesyra, 30 ml tionylklorid och 5,25 g [0,04l mol) 2-faminometyll-l-etylpyrrolidin. Den erhållna produkten omkrisalliseras ur etanol - etyleter. utbyta. 7,5 g, smp. 155-so°c.
Exempel 10. N-etyl-2-(3.5-diklor-2,6-dimetoxíbensamidometylI ___________ _-ey§§9liëio-____-____________________;___________ ml tionylklorid sättas till 11.9 g (0,047 mol] 3,5-diklor- -2,6-dimetoxibensoesyra. Blandningen upphettas på ett ångbad i minuter. Till lösningen sättas 50 ml toluen. Lösningsmedlet och överskottet tinnylklorid indunstas vid reducerat tryck. Återstoden löses i 50 ml torr etyleter. Till den erhållna lösningen sättes droppvis under omrörning 6,0 g (0,047 mol) 50 ml etyleter. Efter 30 min. ml vatten under omrörning. 2-(aminometyl)-1-etylpyrrolidin i vid rumstemperatur tillsättes 300 Vattenskiktet separeras och göres alkaliskt med natriumhydroxid- under omrörning och kylning tvättas med vatten. -lösning, som tillsättes droppvis i is. Fällningen tas tillvara och ufbyt@= 9,0 g, smp. 120-21°c. 7aoz411-z 12 Exempel ll. N-etyl-2-(3-brom~5-klor-2,6-dimetoxibensamido- ____________ __oetyll-@yrr9li9in--_-_----_------_---_-----_-_ m1 tinnylklorid sättas till 11,52 g fn;o4 mal) a-br@m-s- -klor-2,6-dimetoxibensoesyra. Blandningen upphettas på ång- bad i l timme. Till lösningen sättes 50 ml toluen. Lösnings- medlet och överskottet tionylklorid indunstas vid reducerat tryck. Återstoden lösas i 50 ml torr metyletylketon. Lösc ningen sättas droppvis under omrörning till 5.13 g (0.04 mol] 2-[aminometyl]-l-etylpyrrolidin i 50 ml metyletylketon.
Etter omrörning i 30 minuter vid rumstemperatur tillsättes 300 ml eter. Den erhållna halv¥asta produkten separeras och löses i 300 ml vatten. Natriumhydroxid-lösning tillsättes under omrörning och kylning i is. Fällningen tas tillvara och tvättas med vatten. utbyte: 12.0 g, amp. 124-2s°c.
Exempel 12. N-etyl-2-(3,5-dibrom-2,6-dimetoxi-bensamido- ___________ __@etyll-eyrr9li9in-___-__________-___________ ml tionylklorid sättas till 12.2 g (0.036 mal) 3,5-dibrom- -2,6-dimetoxibensoesyra. Blandningen upphattas på ångbad i minuter. Till lösningen sättes toluen och lösningsmedlet och överskottet tionylklorid indunstas vid reducerat tryck.
Till återstoden sättes droppvis under omröring ett kloro- Form-extrakt. som framställtspå Följande sätt: 75 ml 30% natriumhydroxid eättes till 10.0 g {0.035 mol) [+1-2-(amin0- metyl)-l-etylpyrrolidin d-tartrat. Blandningen extraheras med 100 ml kloroform och extraktet torkas med magnesium- sul¥at.
EFter tillsatsen av kloroformextraktet upphettas den er- hållna lösningen på ett ângbad i 10 minuter. Lösningen in- dunstas och återstoden löses í 150 ml vatten, surgjort med saltsyra och extraheras med eter. Vattenfasen göres alkalisk med natriumhydroxid~lösning, den erhållna Fällningen upp- samlas och tvättas med vatten. Û utbyte. 7.0 g, amp. 161-s2°c, [«1šÜ =+sa.4°c 1% 1 season). 7803M1-3 1ä Exempel 13. N-etyl-2-(3,5-dibrom-2,6-dimetoxi-bensamído- __________ __oetylley§e9li9in_bxdeeßl9§iä-_-___-__________ Med användning av samma metod som för Föreningen i Exempel 12 framställes titelföreningen ur 19.8 g (O.U56 moll 3,5- dibrom-2,B-dimetoxíbensoesyra. 30 ml tionylklorid och 15.55 g (Û.Û56 mol) (-1-2-íaminometyll-1-etylpyrrolidin 1-tartrat. utbyte. 14.3 g. smp. 161-s2°, [a1šÜ° =-56.4” ro.a% 1 acetanl.
Den fria aminen över¥öres till sin hydroklorid genom att behandla 13.0 g av basen i 50 ml aceton med saltsyra i eter. utbyte. 13.5 g, Sms. 159-so°c.
Exempel 14. N~etyl-2-(3~brom-2,6-dimetoxibensamidometyl1 ___________ __9yrr9liQin-byd:9ßl9ri§__---_-__-_____________ 23.8 g (Ü.09 moll 3-brom-2,6-dimetoxíbensoesyra upphettas tillsammans med 35 ml tionylklorid på ett ångbad i BU minu- ter. E¥ter tillsats av toluen indunstas överskottet av tionylklorid vid reducerat tryck. Till återstoden sättes droppvis under omröring en blandning av 12.6 g (0.Ü9 mol) trietylamin och ett kloroform-extrakt, som framställts på följande sätt: 100 ml 30% natriumhydroxid~1ösning sättes till 25.0 g (Ü.Û9 mol) (-1-2*íaminometyll-l~etylpyrrolidin 1-tartrat. Blandningen extraheras med 150 ml kloroform och extraktet torkas med magnesiumsulfat. Efter tillsatsen av kloroformextraktet upphettas den erhållna lösningen på ett ångbad i lÜ minuter. Lösningsmedlet indunstas, återstoden löses i vatten, surgöres med saltsyra och extraheras med eter. Vattenfasen göres alkalisk med natríumhydroxid och extraheras med kloroForm. Extraktet torkas med magnesium- sultat och lösningsmedlet indunstas. Den återstående oljan löses i eter och surgöres med saltsyra. Den erhållna Fäll- ningen uppsamlas medelst Filtrering. utbyta. 20.3 g, amp. 166-sa°c, 200 [G1 D = -11.1° (o.s% 1 vatten). 7803-411-3 14 N-etyl-2-(3-brom-2,5-dímetoxíbensamídometyl) ___________ __gy§§c1idín hydrokloríd ..-___ _ . . . _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ __ _ . _ _ _ _ . _ _ . _ ---___ Exempel 15.
Med användning av samma metod som Pär Föreningen i Exempel 14, med undantag av att tríetylamín ej tillsättes. framställes títelïöreníngen ur 8.4 g (Û.Ü32 mel] 3-brnm-2,6-dímetoxí- bansoesyra, 20 ml tíonylkloríd och 9.0 g (Û.B32 mel] (+)~2- famlnometyll-1-etylpyrrolídín d-tartrat.
Utbyte; 7.5 g, amp. 1ss-6a°, [a12g° = + 10.7” .(1152 i vatten).
I tabell i sammanfattas ¥ysíka1iska data För ¥öreníngarna som framställts enligt beskrivningarna i Exemplen 5-15. 78031411 '-3 ßß.æ Aßá ooé o.ß« m oß. w ßw. w mm. m ma. ße æwuowfi flom m .um mo ^+v m." mæá ßwá Éfi ßo.ß« m oß.æ ßwiv mqm mfßo æwnowfi Hom m .Hm mo Tv .Ä mïß æwfm mßš mmåm m ma. ß oß. m wß. .N ma. mm ownmmfi .nom um um mo Tv mH män wófl moé moi» ß.~« m om. mm omófi NN. o mmš mo. we Nwnflwfl | um um mo ^+v NH Nmo 9.5 mßá mqm mßq n eßá mwåfi .Rim ßïm 3.3 mwaewfi 1 .Ü um mo own Ü 92 .Tmfi mm.ß mwlo .ïmm m mo. ma mwlmfl wß.ß En. w S. mm flmnowfi .. flo fio mo own ca ßoß ßw. m e. mm m oß.m ußé Éïmm ownwmfi How um um mo own m 92 o.oH N12 .ëß m3 ašm m Nmáfi oß. m au. mfi Hß. ß mo. w om. Nm ow|mß~ fiom m Ho mo umu w oi: mßé ßm.m wow m ßß. S ßwó mo. m mfißw mmlqæfi »om m Hm mo umu ß wow emo ~w.ß ß.mm m æß.o~ Nmó mwß ïïwm wwåmfi .nom m m :o ...nu w um IfloÄo :ao .no o z m o oo. aim x mm NM m flumauxm .H .ß uudcnm uflwumëmuw umdxmuum u m vadå mßwduumm mmNo oxo Nm x . ñz/o! ~momzoo.l/l\/ .___ m Hwßwvm .Houuhm :humñowwfimmømnmxoxfimwvlø . Nv lwlfihumlz ß ß .H HAHMQH ß f vsoz411-3 16 Farmakologi Introduktion En stor mängd studier töreslår att den antipsykotiska verkan av neuroleptiker är på något sätt relaterad till minskningen i katekolamin-transmission i hjärnan orsakad av dessa läke- medel och mera specifikt till central dopamin (DA) receptor- blockad såsom ursprungligen Föreslagits av Carlsson [Acta Pharmacol. gg, 140-144, 1963; J. Neur. Transmission, gi, 125-132, 1973).
De flesta Föreningar med antipsykotisk verkan synes påverka Flera DA-system i hjärnan. Den hypotesen har framkastats att' den antipsykotiska verkan kan vara kopplad till blockad av DA-receptorer i de subkortikala och kortikala limbiska struk- turerna EJ. Pharm. Pharmacol. gå, 346, 1973: Lancet, nov. §, .l027, 1976) eller till blockad av DA-receptorer i det nigro- neostriatala DA-systemet (Intern. J. Neurol. §, 27-45, 1967). » Det tinns Flera tekniker tillgängliga För att studera DA- reoeptorblockad i hjärnan. En metod baserar sig på förmåga hos antipsykotika att blockera beteendeeffekterna som framkallas av DA-agonisten apomorfin. Apomorfin åstadkommer hos råttor och andra arter ett karaktärisktiskt syndrom bestående av repetitiva rörelser (stereotypier) och hyperaktivitet, som synes vara orsakad av aktivering av postsynaptiska DA-receptorer i hjärnan (J. Pharm. Pharmacol. lg, B27, 1967; J.
Transm. 42, 97-113, 1977]. Stereotypierna (tuggande, slickande, bitande) synes huvudsakligen återspegla verkan på 0A-receptorer i det neostriatala systemet (J. Psychiat. Res., ll, 1, 1974) medan den ökade rörelsen íhyperaktivitetl huvudsakligen synes vara att hänföra till aktivering av DA-receptorer i mesolimbiska (J. Pharm.
Neurol. strukturer (nukleus olfaktorium. nukleus accumbens), Pharmacol. gå, 1003, 1973).
I ett antal studier har demonstrerats att neuroleptika blockerar apomorFin-stereotypier och att denna blockering är väl relaterad 7803411-3 17 till blockering av DA-transmission mätt med andra tekniker.
Sålunda korrelerar antiapomorfin-effekten med törändringar i DA-omsättningen (Eur. J. Pharmacol., ll, 303, 1970).
DA-receptorbindningsstudier (Life Science, ll, 993-1002, 1976) och viktigast med antipsykotisk verkan (Nature, §§§, 356-341, l976].
Ueteësr Sprague-Dawley-råttor av hankön med vikten 225-275 g användes.
Råttorna observerades i burar (40 (L) X 25 Is) x 30 (hl cm) och beteendet poängsattes 5, 20, 40 och BU min. efter till- försel av apomortin. Föreningarna injicerades 60 minuter innan apcmorfin hydroklorid (1 mg/kg] tillfördes, vilket injícerades subkutant i halsen. Denna dosering och administrationsform beFanns åstadkomma en mycket konsekvent respons och mycket liten variation i responsens styrka. Dessutom åstadkom apo- morfin tillförd subkutant också en mycket konsekvent hyper- aktivitet.
Omedelbart efter injektion, placerades djuren i burarna, en i varje bur. Bedömningen av stereotypierna genomtördes medelst två separata metoder. Det Första bedömningssystemet var en modiFierad version av det av Costall och Naylor [1973] intörda systemet. Styrkan av stereotypin poängsattes på en Ü-3 skala enligt iöljande: Poäng Beskrivning av det stereotypa beteendet Ü Ingen Förändring i beteende jämfört med kontroller som erhållit saltlösning. Ingen sedering. l Vädrar med avbrott. 2 Vädrar utan avbrott. 3 Vädrar utan avbrott. Tuggar, biter och slickar.
I det andra systemet räknades det antal djur som visade hyper- aktivitnt orsakad av npomorfin. Vnrju grupp hestnd av H-B djur.
Kontrollgrupper som iick saltlösning kördes alltid samtidigt. 7803411--3 18 EDSÜ är i det första systemet (0-3 skala), dosen som reducerar styrkan hos stereotypíerna med 50% under observationsperioden på SD minuter. ED5Ü i det andra systemet är dosen som redu- cerar antalet djur som visar hyperaktivitet med 50% över observationsperioden på 60 minuter. EDSÜ beräknades från log- aritmerade dos-respons-kurvor medelst metoden med minsta kvadraterna från 4-E dosnivåer med 6-8 djur per dosnivå.
Beeyltet Resultaten presenteras i tabell 2. Föreningarna enligt upp- finningen jämfördes med den antipsykotiska substansen sulpirid (Life Snïnncu, ll. 1551-lñfifi, 107%). Hm tnhuleradn resultaten antyder att föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen är starka hämmare av DA-receptorer i hjärnan. Beroende på deras förmåga att antagonisera såväl apomorfin-stereotypíer som hyperaktivitet blockerar de troligtvis DA-receptorer i både stríatala och límbiska områden [se introduktion).
Vidare är de åtskilligt mera aktiva än det antipsykotiska läkemedlet sulpírid. Eftersom det föreligger en stark signifi- kant korrelation mellan blockad av apomorfin och klinisk , antipsykotisk verkan (Nature, gâå, 388-341, 1976], är det mycket troligt att föreningarna enligt den föreliggande upp- finningen kommer att visa en högst potent antipsykotisk verkan hos homo. 7803411-3 19 TABELL 2 Förmågan att blockera apcmorfin-¥ramkallade sterectypier och hyperaktivitet Förening enligt Stereotypier lHyperaktivitet Exempel nr ED5Upmol/kg i.p. EDSÛ umol/kg i.p. 6 122 70 7 23 ll 8 47 30 9 5.3 1.8 5.8 3.0 ll 6.2 3.9 12 >17B ~l1 13 3.3 0.33 14 5.8 0.83 >l9E ~l23 Sulpirid 293 50 Föreningarna enligt uppFinningen jämFördes också med sulpirid i samma testsystem efter oral tillFörsel. Resultaten tabuleras nedan.
TABELL 3 Stereotypier Hyperaktivitet EDSÜ umol/kg p.o. EDEÜ pmol/kg p.o.
Förening enligt Exempel nr 7 ' 47 (19 mg/kg] 17 (7 mg/kg] 9 6.2 {4.0 mg/kg) 5.5 (2,7 mg/kg) Sulpirid 7586 (7200 mg/kg) >5B6 (7 200 mg/kg) Som synes har sulpirid ¥örlorat all aktivitet. Detta i kontrast till de testade Föreningarna enligt upp¥inníngen,scm Fort- farande är eFFektiva eFter oral administrering.

Claims (2)

“f _ 78031411 -3 10 15 20 25 30 35 20 Patentkrav
1. Ett Förfarande för framställning av en ¥örening med ¥ormeln Ra l /onl .f i - < X- CUNHCHZ --\N/' I ___.._' I Rz/ nal C H 2 5 eller ett Farmaceutiskt_acceptablet salt därav, i vilken Formel R1 representerar en alkylgrupp med l-3 kolatomer, R2 och R3 är lika eller olika och representerar vardera en väteatom, en kloratom eller en bromatom, vilket ¥ör¥arande k ä n n e t e c k n a s av att man omsätter en ¥örening med formeln där R1, R2 och R3 har ovan angivna definition och -CO-Z är en reaktiv grupp som kan reagera med en aminogrupp till bildning av en amidgrupp, med HZN-CH2 /J till bildning av en Förening med Formeln I, varefter. om så önskas, den erhållna Föreningen över¥öres till ett Farma- oeutiskt acceptabelt salt därav och/eller överFöres till en i huvudsak ren stereoisomer därav. 7803411-3 21
2. Ett förfarande enligt kravet 1 k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en Förening med formeln sr\\ ncH3 5 (57 \__ co-z \/_='-\I H2/ \ocH3 där R2 är Br eller H och -CU-Z har den i kravet 1 angivna 10 definitionen. mad ett optískt aktivt salt av ” ”'T HZN-CHZ j I c H 15 2 5 till bildning av en optískt aktiv Förening med Formeln av» ~ /ucHa _______ ._ ( 'I 20 <.”/ \\-cn|\1HcH2-~LN__..J >zt I c H, Rz ncna 2 n” där RZ är ap eller H. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: Sverige 340 452 (CD7d 29/30), 359 830 (C07d 27/04), 401 672 (C070 207/08) Frankrike 2 265 366 (C070 207/04) Schweiz 484 899 (CÛ7d 27/04), 544 754 (C07d 27/04) Tyskland 2 548 968 (C070 207/08)
SE7803411A 1978-03-23 1978-03-23 Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper SE411118B (sv)

Priority Applications (31)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7803411A SE411118B (sv) 1978-03-23 1978-03-23 Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper
ZA79964A ZA79964B (en) 1978-03-23 1979-02-28 2,6-dialkoxybenzamides,intermediates,pharmaceutical compositions and methods for treatment of psychotic disorders
CA322,555A CA1101873A (en) 1978-03-23 1979-03-01 2,6-dialkoxybenzamides, intermediates, pharmaceutical compositions and methods for treatment of psychotic disorders
EP79850013A EP0004831B1 (en) 1978-03-23 1979-03-05 2,6-dialkoxybenzamides, process for their preparation, compositions and these compounds for use in the treatment of psychotic disordes
DE7979850013T DE2964774D1 (en) 1978-03-23 1979-03-05 2,6-dialkoxybenzamides, process for their preparation, compositions and these compounds for use in the treatment of psychotic disordes
US06/018,784 US4232037A (en) 1978-03-23 1979-03-08 2,6-Dialkoxybenzamides, intermediates, pharamaceutical compositions and methods for treatment of psychotic disorders
AU45219/79A AU525475B2 (en) 1978-03-23 1979-03-19 2,6-dialkoxybenzamidomethyl pyrrolidines
FI790922A FI73979C (sv) 1978-03-23 1979-03-19 Framställning av och mellanprodukter till 2,6-dialkoxibensamider
NZ189935A NZ189935A (en) 1978-03-23 1979-03-19 2,6-dialkoxybenzamide derivatives and pharmaceutical compositions
NO790934A NO152414C (no) 1978-03-23 1979-03-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2,6-dialkoksybenzamider
DK117779A DK157844C (da) 1978-03-23 1979-03-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive n-alkyl-(2,6-dialkoxybenzamidometyl)-pyrrolidiner eller farmaceutisk acceptable salte deraf med syrer samt mellemprodukt til brug i fremgangsmaaden
HU79AA924A HU177793B (en) 1978-03-23 1979-03-22 Process for producing 2,6-dialkoxy-benzamides
CS791902A CS226183B2 (en) 1978-03-23 1979-03-22 Method of preparing n-ethyl-2-(2,6-dialkoxybenzamidomethyl)-pyrrolidine derivatives
DD79211750A DD143605A5 (de) 1978-03-23 1979-03-22 Verfahren zur herstellung von 2,6-dialkoxybenzamiden
ES478871A ES478871A1 (es) 1978-03-23 1979-03-22 Un procedimiento de preparacion de 2,6-dialcoxibenzamidas.
SU792739699A SU818481A3 (ru) 1978-03-23 1979-03-22 Способ получени производных бен-зАМидА или иХ СОлЕй или РАцЕМичЕСКиХСМЕСЕй, или СТЕРЕОизОМЕРОВ
AT0217779A AT374173B (de) 1978-03-23 1979-03-23 Verfahren zur herstellung neuer 2,6 -dialkoxybenzamide, ihrer salze und stereoisomeren
JP54033429A JPS585910B2 (ja) 1978-03-23 1979-03-23 新規なジアルコキシベンズアミド類およびその製法
IE630/79A IE48491B1 (en) 1978-03-23 1979-08-08 2,6-dialkoxybenzamides,process for their preparation,compositions and these compounds for use in the treatment of psychotic disorders
CA359,745A CA1109484A (en) 1978-03-23 1980-09-04 2,6-dialkoxybenzamides, intermediates, pharmaceutical compositions and methods for treatment of psychotic disorders
AT0253483A AT389994B (de) 1978-03-23 1983-07-11 Verwendung von neuen 2,6-dialkoxybenzamiden zur herstellung antipsychotischer heilmittel
SG518/85A SG51885G (en) 1978-03-23 1985-07-01 2,6-dialkoxybenzamides,process for their preparation,compositions and these compounds for use in the treatment of psychotic disorders
HK770/85A HK77085A (en) 1978-03-23 1985-10-10 2,6-dialkoxybenzamides,process for their preparation,compositions and these compounds for use in the treatment of psychotic disorders
MY407/85A MY8500407A (en) 1978-03-23 1985-12-30 2,6-dial koxybenzamides, process for their preparation compositions and these compounds for use in the treatment of psychotic discorders
AT0104286A AT395147B (de) 1978-03-23 1986-04-21 Verfahren zur herstellung und zur verwendung von neuen 3-brom-5-chlor-2,6-dialkoxybenzoesaeuren
AT141289A AT392274B (de) 1978-03-23 1989-06-08 2,6-dialkoxybenzamide
MX9203148A MX9203148A (es) 1978-03-23 1992-06-23 2,6-dialcoxipenzamidas y composiciones farmaceuticas que las contienen.
NL930052C NL930052I2 (nl) 1978-03-23 1993-06-10 2,6-Dialkoxybenzamiden, werkwijze ter bereiding ervan, samenstellingen en deze verbindingen voor toepassing bij de behandeling van psychotische afwijkingen.
LU88308C LU88308I2 (fr) 1978-03-23 1993-06-16 Remoxipride (Roxiam)
LV930821A LV5469A3 (lv) 1978-03-23 1993-06-30 Panemiens benzamida atvasinajumu vai to salu vai racemisko maisijumu vai stereoizomeru iegusanai
LTRP936A LT2246B (lt) 1978-03-23 1993-09-06 Benzamido dariniu ar ju drusku ar raceminiu misinuarba stereoizomeru gavimo budas

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7803411A SE411118B (sv) 1978-03-23 1978-03-23 Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7803411L SE7803411L (sv) 1979-09-24
SE411118B true SE411118B (sv) 1979-12-03

Family

ID=20334412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7803411A SE411118B (sv) 1978-03-23 1978-03-23 Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4232037A (sv)
EP (1) EP0004831B1 (sv)
JP (1) JPS585910B2 (sv)
AT (1) AT374173B (sv)
AU (1) AU525475B2 (sv)
CA (1) CA1101873A (sv)
CS (1) CS226183B2 (sv)
DD (1) DD143605A5 (sv)
DE (1) DE2964774D1 (sv)
DK (1) DK157844C (sv)
ES (1) ES478871A1 (sv)
FI (1) FI73979C (sv)
HK (1) HK77085A (sv)
HU (1) HU177793B (sv)
IE (1) IE48491B1 (sv)
LT (1) LT2246B (sv)
LU (1) LU88308I2 (sv)
MX (1) MX9203148A (sv)
MY (1) MY8500407A (sv)
NL (1) NL930052I2 (sv)
NO (1) NO152414C (sv)
NZ (1) NZ189935A (sv)
SE (1) SE411118B (sv)
SG (1) SG51885G (sv)
SU (1) SU818481A3 (sv)
ZA (1) ZA79964B (sv)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986007591A1 (en) * 1985-06-19 1986-12-31 Astra Läkemedel Aktiebolag Catecholcarboxamides, process for their preparation, intermediates and a pharmaceutical preparation

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
US4470977A (en) * 1981-06-04 1984-09-11 Adria Laboratories, Inc. Antiemetic and antipsychotic agents
SE8205135D0 (sv) * 1982-09-09 1982-09-09 Astra Laekemedel Ab Benzamido-derivatives
US5240957A (en) * 1984-01-31 1993-08-31 Astra Lakemedel Akteibolag Oxysalicylamido derivatives
SE8400478D0 (sv) * 1984-01-31 1984-01-31 Astra Laekemedel Ab Oxysalicylamido derivatives
DE3629598A1 (de) * 1986-08-30 1988-03-03 Boehringer Ingelheim Kg 3-brom-2,6-dimethoxibenzamide, ihre herstellung und verwendung
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
US4751236A (en) * 1987-05-20 1988-06-14 Avihou Mishniot Method for treating genital herpes
US5154913A (en) * 1987-11-19 1992-10-13 Vanderbilt University Radioiodinated benzamines method of their use as radioimaging agents
US5231099A (en) * 1991-04-15 1993-07-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists to enhance the effects of antipsychotic drugs
CA2112127A1 (en) * 1991-07-15 1993-02-04 Joseph Auerbach Novel process for aromatic bromination
US5248817A (en) * 1991-07-15 1993-09-28 Merck & Co., Inc. Process for aromatic bromination
CN104058956A (zh) * 2014-06-04 2014-09-24 蚌埠团结日用化学有限公司 3-溴-2，6二甲氧基苯甲酸合成的生产工艺

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD67123A (sv) *
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
FR5916M (sv) * 1966-01-21 1968-05-06
BE695272A (sv) * 1967-03-09 1967-09-11
US3862139A (en) * 1972-06-23 1975-01-21 Delmar Chem Heterocyclic benzamide compounds
IT1070992B (it) * 1973-12-21 1985-04-02 Italfarmaco Spa Processo per la preparazione della i etil 2 2 metossi 5 sulfamoil benzamidometil pirrolidina
CH605793A5 (sv) * 1974-03-05 1978-10-13 Ile De France
FR2294698A1 (fr) * 1974-12-18 1976-07-16 Synthelabo Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment
DE2556457C3 (de) * 1974-12-18 1981-02-12 Synthelabo S.A., Paris N-(Pyrrolidin-2-yl-methyl)-2-methoxybenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986007591A1 (en) * 1985-06-19 1986-12-31 Astra Läkemedel Aktiebolag Catecholcarboxamides, process for their preparation, intermediates and a pharmaceutical preparation

Also Published As

Publication number Publication date
JPS54154730A (en) 1979-12-06
IE790630L (en) 1979-09-23
NZ189935A (en) 1984-07-06
EP0004831A2 (en) 1979-10-17
HU177793B (en) 1981-12-28
FI73979B (fi) 1987-08-31
IE48491B1 (en) 1985-02-06
DE2964774D1 (en) 1983-03-24
MX9203148A (es) 1992-07-01
LU88308I2 (fr) 1994-05-04
NO790934L (no) 1979-09-25
ATA217779A (de) 1983-08-15
SG51885G (en) 1986-01-24
DD143605A5 (de) 1980-09-03
DK117779A (da) 1979-09-24
SE7803411L (sv) 1979-09-24
DK157844B (da) 1990-02-26
MY8500407A (en) 1985-12-31
ZA79964B (en) 1980-06-25
SU818481A3 (ru) 1981-03-30
NO152414B (no) 1985-06-17
NL930052I1 (nl) 1993-09-01
FI790922A (fi) 1979-09-24
HK77085A (en) 1985-10-18
AU525475B2 (en) 1982-11-11
ES478871A1 (es) 1979-07-01
EP0004831B1 (en) 1983-02-16
CA1101873A (en) 1981-05-26
JPS585910B2 (ja) 1983-02-02
DK157844C (da) 1990-07-30
NO152414C (no) 1985-09-25
EP0004831A3 (en) 1979-10-31
NL930052I2 (nl) 1994-01-03
AU4521979A (en) 1979-09-27
AT374173B (de) 1984-03-26
US4232037A (en) 1980-11-04
LT2246B (lt) 1993-11-15
CS226183B2 (en) 1984-03-19
FI73979C (sv) 1987-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE411118B (sv) Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper
Hacksell et al. N-Alkylated 2-aminotetralins: central dopamine-receptor stimulating activity
Erhardt et al. Ultra-short-acting. beta.-adrenergic receptor blocking agents. 1.(Aryloxy) propanolamines containing esters in the nitrogen substituent
BRPI0610034A2 (pt) composto, agente de icremento do transporte de açúcar, agente hipoglicêmico, agente para prevenção e/ou tratamento de uma doença, medicamento, composição farmacêutica , uso do composto, e, método de preparação para o composto
JP2008501732A (ja) Ｃｃｒ５拮抗剤としての化合物
CA2024581A1 (en) Substituted n-benzylpiperidine amides
HUE032461T2 (en) Hydroxy-aliphatic substituted phenylaminoalkyl ether derivatives
CH651040A5 (fr) Procedes de preparation de trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indoles substitues en position 2 dextrogyres et medicament les contenant.
FI67371B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva fenylazacykloalkaner
HU186042B (en) Process for producing benzamide derivatives
BRPI0607436B1 (pt) Base cristalina do composto trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3-fenil-indan1-il)-3,3-dimetil-piperazina, sua composição farmacêutica, seus usos, seu método de preparação, método para fabricação do referido composto, bem como base livre do referido composto
EP0458697B1 (fr) Trifluorométhylphényltétrahydropyridines N-substituées, procédé pour leur préparation, intermédiaires du procédé et compositions pharmaceutiques les contenant
DK165741B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxy-1-azetidincarboxamider
JPS61501854A (ja) 新規なド−パミン・アゴニスト
FR2753970A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0073645B1 (en) 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
TW204347B (sv)
FR2738569A1 (fr) Nouveaux derives naphtamide de 3 beta-amino azabicyclo octane ou nonane, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament antipsychotique
HU179631B (en) Process for resolving two optically active isomeres of 1-bracket-o-methoxy-phenoxy-bracket closed-3-isopropyl-amino-propan-2-ol
DE3686876T2 (de) 4-morpholinyl 1h-indol-derivate, ihre salze, verfahren und zwischenprodukte zur herstellung, verwendung als arzneimittel, sie enthaltende zusammensetzungen.
NO138804B (no) Analogifremgangsmaater til fremstilling av aminosyrederivater med antidepressiv virkning
DE69617444T2 (de) Heterocyclische verbindungen zur schmerzbehandlung und deren verwendung
JP6540505B2 (ja) ２型糖尿病治療剤
EP1511728B1 (fr) Derives d oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparati on et leur application en therapeutique
NO137997B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye terapeutiske aktive sulfobenzosyreimidosubstituerte laktamer