CS226183B2

CS226183B2 - Method of preparing n-ethyl-2-(2,6-dialkoxybenzamidomethyl)-pyrrolidine derivatives

Info

Publication number: CS226183B2
Application number: CS791902A
Authority: CS
Inventors: Goesta L Florvall; Sven O Oegren
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1978-03-23
Filing date: 1979-03-22
Publication date: 1984-03-19
Also published as: DE2964774D1; ATA217779A; DD143605A5; AT374173B; FI790922A; AU4521979A; ZA79964B; JPS585910B2; SU818481A3; NL930052I1; SE7803411L; DK117779A; LT2246B; NL930052I2; CA1101873A; MY8500407A; NO152414C; AU525475B2; HU177793B; LU88308I2

Description

Vynález se -týká způsobu výroby nových derivátů N-ethyl-(2,6-iaikLooxyennzimidomettwl)pyrrolLdinu. Vyiniez se týká rovněž farmaceutických přípravků obsahujících 2,66dialkoxybe>í6 amidy a způsobů jejich terapeutického poožiií·

Sulpirid (popsaný v US patentu č. 3 - 342 826) který má obecný veorec

je v současné době na trhu jako antipsychotické léčivo. Sulpirid vyvolává slabé extrapyramidové účinky uklidí a slabou katalepsii u experimentálních zvířat.

Aěkooiv má sulpirid cenné vlastnosti, byla podle vynálezu nalezena ještě účinnější sloučenina. Převaha sloučenin podle vynálezu nad sulpiridem po orální aplikaci je pozoruhodná.

Nová antipsychotika se vyznač^í obecrým vzorcem

(I) ⁴ kde ^rI znamená alkylovou. skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

3

R a R ^J . jsou stejné nebo různé a jedno tlivě znameeají atom vodíku, chloru nebo bromu.

Fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I jsou zahrnuty rovněž do vynálezu.

Alkylové skupiny s 1 ' . až 3 atomy uhlíku jsou methylová, ethylová, n-propylová a isopropylová skupina. Nové sloučeniny podle vynálezu mohou být používány terapeuticky ve formě racemických směsí ( + ) a (-)-forem, které se získávají syntézou. Lze . je rozštěpit na odpovídající enantiomery, kterých lze rovněž používat v terapii; ( + ) a (-)-fomy lze získat rovněž reakcí opticky aktivní soli . 2-(am.r^(^o^m^lt^]^)-1--eih^ll^prⁱ^^<^o.idl^nu s . diakko:)ςfbenjmmddovým zbytkem. ..

Vynález uvažuje rovněž takové sloučeniny, které se strukturně oddišují od obecného vzorce I, po pod&ní živému organismu se mohou . v něm transformovat na.sloučeninu obecného vzorce I a v této stzukturní podobě projevují svůj účinek. lato úvaha je dalším aspektem tohoto . vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu lze ' · podávat ve formě volných bází nebo jejich solí s . netoxickými kyselinami. Některými typiclými příklady těchto solí json hydrobromid, hydrochlorid, fosfát, sulfát, citrát a^vinan.

V klinické praxi se sloučeniny podle vynálezzu aplikují obvykla orálně, rektálně, nebo injakčně ve formě farmaceutických přípravků,. obsahujících účinnou složku buá ve formě volné báze nebo .fyziologicky . přijatelné netoxické adiční soli kyseliny, napříkld hydrochloridu, hydrobromidu, mléčnanu, acetátu, sulfátu, sulfamátu apod. ve spojení s fyziologicky přijaelntym nosičem. V souladu s tím, názvy týkající se nových sloučenin podle vynálezu, ať obecné nebo specifikované, se týkají jak volných aminových bází, tak i edičních. solí volných bází s. kyselinami, ledaže by . kontext, v němž se takové názvy pouuívaaí, například ve specifických příkladech, byl.v protikladu s touto širokou představou.

Nosič může být pevné, polopevné nebo tekuté ředidlo nebo kapsle. Tyto farmaceutické přípravky představují další aspekt tohoto vynálezu. Množtví účinné látky se potybuje obvykle v rozmezí 0,1 až 99 % hmot, přípravku, zejména 0,5 až 20 % hmot, přípravků určených pro injekční pouužtí a v rozmezí 2 až 50 % hmot, u přípravků vhodných pro orální aplikaci.

Pro výrobu farmaceutických přípravků obsahuuících sloučeninu podle vyúi&ezu ve formě dávkovačích jednotek pro orální aplikaci lze vybranou sloučeninu míchat s pevným práškovitým nosičem, například laktózou, sacharósou, sorbitem,. mmnitem, škroby, například bramborovým škrobem, kukuřičrým škrobem, amylopektinem, deriváty . celulózy nebo želatinou a kluznou látkou, například stearáeem hořečnatým, stearátem vápenatým, po ^ethyle^ly kolovým i vosky apod. a potom lisovat do tvaru tablet.

Poožauuj-li se potažené tablety, jádra připravovaná výše uvedeném způsobem lze potahovat koncentrovarým roztokem cukru, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, talek, kysličník titaničitý apod. Tablety lze potahovat popřípadě lakem rozpuštěiýfa ve snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouutědel. K tomuto laku lze přidávat barviva, aby byly snadno rozlišeny tablety obsahuící různé aktivní látky nebo různá množní aktivní sloučeniny.

Pro přípravu mělkých želatini^c^v^ých kapplí (perličkovitých uzavřených kappsí), obaljlujících želatinu a například glycerin, nebo podobných uzavřených kappsí, lze aktivní látku míchat s rostliným olejem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granuláty aktivní látky v kombbnaci s pevnými přáškovitými nooiči, například laktózou,.sacharózou, . sorbitem.

v manitem, se škroby (například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo aml°pektinem), s deriváty celulózy nebo se želatinou.

Dávkovači jednotky pro rektální aplikaci lze připravovat ve formě čípků obsahujících aktivních látku ve sm^í^i s neuurální tukovou bází, nebo jako želatinové rektální kapsle obsetauící aktivní látku ve směsi s rostlinným olejem nebo parafinovým olejem.

Tekuté ' přípravky pro orální aplikaci mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsían-uících asi 0,2 až do 20 % hmoonnotních aktivní látky podle vynálezu, přičemž zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, glycerinu, nebo propylenglykol. Takové tekuté přípravky mohou popřípadě obsahovat barvivé, zchutňovadla, sacharin a karboxymeetvlcelulózu jako zahuštovadlo.

Roztoky pro parenterální injekční aplikaci lze připravovat ve vodném roztoku ve vodě rozpustné fyziologicky přijatelné soli účinné látky, s výhodou v koncennraci asi od 0,5 až do 10 % hmoo. Tylo roztoky mohou obsahovat rovněž stabilizátory a/nebo pufry.a mohou být výhodně k dispozici ve formě amulzí s různými dávkovacími jednotkami. Vhodné perorální denní·dávky sloučenin podle vynálezu jsou 100 až 500 mg, s výhodou 200 až 300 mg·

Výhodné sloučeniný podle vynálezu mají vzorce

přednost je dávána zejména (-)-oom^im výše uvedených sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I podle 2,6-dialko5qb)enzoové obecného vzorce II vynálezu lze připravovat reakcí derivátu kyseliny

(II) ve kterém ^r1 značí atylovou stapinu s 1 až ³ atomy uhlí^

3

R a R · jsou stejné nebo růzňé a znamen^í jednotlivě atom vodíku, chloru nebo bromu a -CO-Z- znamená reaktivní skupinu schopnou reakce s aminoskupinou za tvorby amidového zbytku, se 2-(jminomethyl)-1-etlylpyroolidinee vzorce

H₂N-CH₂ ^C2^H5

Reakce se provádí ve vhodném rozponutědle, například dinthllntheou, acetonu ·nebo meethl.etlylkntonu. Renzjtujíeí hydro chlorid aminu se snadno izoluje, například filtrací. Získaná sůl se popřípadě rozpoltí ve vodě a převádí se na volnou bázi za pouští obvyklých způsobů,.například přidániím roztoku hydroxidu sodného.

Acclační skupina -CO-Z v obecném vzorci II může být chlorid kyseliny nebo skupina stejně reagiuící, například bromid kyseliny, azid kyseliny, anhydrid, smíšený anhycdid, vytvořený z anorganické kyseliny nebo z organické kyseliny, například kyseliny alkyluhličité či uhličité kyseliny. Derivát kyseliny (s výhodou chlorid kyseliny) se uvádí popřípadě do reakce 8 aminem v přítomnosti báze, například triethylaminu. Skupina -CO-Z může být rovněž esterová skupina, například alkyleater, jako methyleater.

Volné karboxylové kyseliny odpovídající derivátu obecného vzorce II se připravují halogenací kyseliny 2,6-dialkoxybenzoové vhodným halogenačním činidlem, například volným halogenem nebo sulfurylchloridem. Způsoby přípravy jsou uvedeny níže:

Volná karboxylová kyselina se potom převádí obvyklými způsoby v příslušný derivát obecného vzorce II·

Sloučeniny obecného vzorce

nebyly dosud v literatuře popsány.

Příprava výchozích látek

Pík la dl

Kyselina 3-brom-2,6-dimethoxybenzoová

Roztok 15 ml bromu (0,3 mol) v 50 ml chloroformu se příkape · za mícHiánX a chlazení ledem k 54,9 g (0,3 mol) kyseliny 2,6-dimethoxsbenzoové ve 150 ml dioxanu. Roztok se ponechá při teplotě místnosti přes noc. Rozppuštědlo se odpaří a zbytek se překrystaluje z vodního .ethanolu.

Výtěžek: 59,3 g

Teplota tání: 144 až 145 °C. '

Příklad 2

Kyssllna 3-chlor-2f6- dimethuxsbenzouvá

Roztok 16,2 ml (0,2 mol) sulfurslchloridu ve 100·ml chloroformu se přikape za míchání k roztoku 36,4 g (0,02 mol) kyseliny 2,6-dimethoxybenzouvé ve 300 ml chloroformu, Směs se zahřívá po dobu 0,5 hodiny při teplotě.50 °C a ponechá přes noc při teplotě · místnooti. RozpuStědl-o se o<^j^íO^:í a zbytek ·se překrystaluje ze směsi issprsppSeehee-petrslether. Výtěžek: 35,4 g.

Teplota tání: 132 až 133 °C.

Příklad 4

Kysslina 3,5-dicnlor-2,-ddimttUoxybenzoová

Roztok 20 ml (0,25 mol) sulfurylchlsridu v 50·ml chloroforau se přikape k roztoku 15,0 g (0,08 mol) kyseliny 2,6-dimethoxybenzsové ve 100 ml chloroformu. Roztok se ponechá přes noc při teplotě dstnbsti a potom se zahřívá po dobu 0,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. RozpPuUtědlo se odpaří a zbytek se překrystaluje dvakrát, z petroletheru.

VVtěžek: 17,0 g

Teplota tání: 98 až 100 °C (po prvé kryytalizaci).

VVtěžek: 12,0 g ·

Teplota tání: 102 až 103 °C (po druhé krystalizaci)

P říkl.a d 5

Kyyslina · 3-brom-5-chlor-2,6ddimehUpχybenzssvá

A, Z kyseliny 3-chlsr-2,--dimehUxxybenzssvé

Roztok 1,5 ml (0,03 mpl) bromu v kyselině octové se přidá ke smmsi 2,7 g · (0,01 mol) kyseliny 3-chlsr-2,--diшehUo;yybβnzsové a ·3 - 0 g bezvodého octěnu sodného v 50 ml kyseliny octové. Směs se ponechá přes noc při teplotě místnos ti a potom se vlije do 300 ml ledové vody. Sraženina se odfiltruje, pronyje vodou, vysuší a překrystaluje se směsi itsprsuyl~ ether-uetrslether.

VVtěžek: 0,5 g

Teplota tání: 99 až 100 °C.

Analýza pro C^HgBrClO^

Vyyp0tenu: 36,8 %0 C , 2,73 % H, 27,44 % Br , 12,0 % Cl . 2|,55 %0 0;

Nalezeno: 36,6 %C , 2^.5 1 %0 H, 11,8 %0 Cl.

В. Z kyseliny 3’brom-2,6-dimethoxybenzoové

Roztok 40 ml (0,5 mol) sulfurylchloridu v 100 ml chloroformu se přikape к roztoku 26,1 g (0,1 mol) kyseliny 3-brom-2,6-dimethoxybenzoové ve 150 ml chloroformu. Po stání přes noc při teplotě místnosti se roztok zahřeje к varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Rozpuštědlo se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi isopropylether-petrolether.

Výtěžek: 23,5 g

Teplota tání: 98,5 až 100 °C.

Příklad 6

3-brom-2,6-diethoxybenzoová kyselina

Tato sloučenina se připravuje analogicky jako 2,6-dimethoxysloučenina z příkladu 1 ze 28,8 g (0,14 molu) kyseliny 2,6-diethoxybenzoové a 7 ml (0,14 molu) bromu. Získaný produkt se překrystalizuje z isopropyletheru a lehkého petroleje.

Výtěžek: 28,7 g (72 %), teplota tání 125 až 126 °C.

Příprava finálních sloučenin

Příklad 7

Hydrochlorid N-ethyl-2-(2,6-dimethpxybenzamidomethyl)pyrrolidinu ml thionylchloridu se přidá’к 18,2 g (0,1 mol) kyseliny 2,6-dimethoxybenzoové. Směs se zahřívá na vodúí lázni po dobu 30 minut. К roztoku se přidá 50 ml toluenu. Rozpouštědlo a nadbytečný thionylchlorid se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přikape za míchání к 12,8 g (0,1 mol) 2-(aminomethyl)-1-ethylpyrrolidinu v 50 ml methylethylketonu. Po přidání se směs míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje etherem a překrystaluje ze směsi ethanol-isoppopylether.

Výtěžek: 26,7 g

Teplota tání: 182 až 184 °C.

PříkladB

Hydrochlorid N-ethyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinu ml thipnylchloridu se přidá к 17,6 g (0,067 mol) kyseliny 3-brom-2,6-dimethoxybenzoové. Směs se zahřívá na vodní lázni po dobu 30 minut. К roztoku se přidá 50 ml toluenu. Rozpouštědlo a.nadbytečný thionylchlorid se odpří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml suchého methylethylketonu. Roztok se přikape za míchání к 9,23 g (0,072 mol) 2-(aminomethyl)-1-ethylpyrrolidinu v 50 ml methylethylketonu. Po míchání pe dobu 30 minut při teplotě místnosti se přidá 150 ml etheru. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje etherem a překrystaluje dvakrát ze směsi ethanol-isopropylether.

Výtěžek: 21,0 g

Teplota tání: 182 až 184 °C (po prvé krystalizaci) Teplota tání: 184 až 185 °C (po druhé krystalizaci)

Příklad 9

Hrdrochlorid N-ethfl-2“(3-chlor-2,6-dimethoxybenzamidomethyllpyrrolidinu mL tticnrlctlcoidu sm přidá k 17,0 g (0,078 mol) kyseliny 3-ctlco62,6-dimmttcoy6 bmnzccvá. Směs sm zahřívá na vcdní Lázni yc dcbu 30 minut. K ocztcku sm přidá 50 ml tcLumnu. RozpycUtědlc a nadbytměný tticnylctlcrid sm cdpaří za snížmnétc tlaku. Zbytmk sm oczpustí v 50 mL suchéhc metthr1ettylktthnu. Roztck sm yřikaym za míchání k 10,0 g (0,078 mol) 26(eminohthtlL--16tttylyyгrclidinu v 50 ml memttlettylkmtcnu. Pc míchání pc dcbu 30 minut při tmplctě místnocti sm přidá 150 ml mtlmou. Získaná soažmnina sm hdriltoujt; promyjm mttmrem a překrystalujm dvakrát zm směsi tttanol-iscpohpyltttto.

Výtežmk: 21,3 g

Teplota tání: 175 až 177 °C (pc prvé kryrtalizaci) Teplcta tání: 179 až 180 °C (pc douté krystalizaci)

Příklad 10

Hyldochtorid Ν-6^ι1-2-( 3 5-dibrom-2,66dimmthcoybenzamidrcmttyl)pyyrohidinu

Stmjrým · způsobem jakc u slhuδtnin1 z příkladu 9 sm tatc sL^cuěmnina připoaví z 20,4 g (0,06 mol) kyseliny 3,5-dibrhm-2,66dimttthoybmnzccvé, 50 ml ttihnylctlhoidu a 7,7 g (0,06 mol) 2-(βΐη1ηο^11ν1)-1-6tl¾г1py1oolirinu. Získaný pocdukt sm přtkrystalujÉ zm směsi · tttanol-ttttr.

Výtěžmk: 20,2 g

Teplcta tání: 164 až 165 °C.

Volná bázm sm vysráži z vcdnéh^c roztcku · tydřochlhriru přidáním hydroxidu scdnéhc.

Teplctm tání: 133 až 134 °C.

Příklad 11

N-6tlty.-2“(3,5-ůictLcr-2,6ddimethooyrbtnzamidrhmttttl))y1roCidin ^л ml ttihnylctlhriru sm přidá k 11,9 g · (0,047 mol) kyseliny 3, 5-Π^1^-2,6-3^^10X16 btnzhové. Směs sm zahřívá pc dcbu 30 minut na vcdní lázni. RozpOhlUtёdlh a nadbytmčný ttihnylctlhrid· sm cdpeiří za snížmnétc tlaku. Zbytmk sm oczpustí v 50 ml suchéhc mtlmou. Získaný roztck sm přikapm za míchání k 6,0 g (0,047 mol) 2-(amlnohmtttrl)-11emhyllyyrohidi6 nu v 50 ml ^tmou. Pc dcbě 30 minut při tmplctě místncdi sm za míchání přidá 300 mL vcdy. Vodná vrstva sm c<r<lrě:S a alkalizujm roztokem hydroxidu scdnéhc, ktmoý sm přikapm za míchání a chlazmní ledem· Soažmnina sm izclujm a promuJm vcdciu.

VVtěžmk: 9,0 g

Teplota tání: 120 až 121 °C.

Příklad · 12

N-ethyl626(3-brom656hhlcr-2,6ddimetho>yrbmnzamidchlethyl))yyroCidin ml tticnylctlcoidu sm přidá k 11,82 g (0,04 mol) kyseliny 3-brom-5-chtl)h-2,66 6rimmthhoybtnzhhvé. Směs sm zahřívá pc dcbu 1 hcdny na · vcdní lázni. K roztcku sm přidá 50 ml tclumnu. RozpodStěrlh a nadbytměný ^^^1^1^^ sm cdpaří za sníímnéhc 41aku. Zbytmk sm oczpuutí v 50 ml suchéhc memlv1ettylkmthnu. Roztck sm přikapm za míchání k 5,13 g (0,04 mol) 2-(aminomeUh'^rУ)61~tttylρyrohlidinu v 50 mL met^tУLettylkttcnu· Pc míchání pc dcbu 30 minut při ^plctě místnocti sm přidá 300 ml Získaný phlhymvný produkt sm cdddlí a oczpuutí v 300 mL vcdy. Za míchání a c^tLaztní· ledem sm přidá ocztck hydroxidu scdnéhc. Sražmnina sm izclujm a promyjm· vcdcu.

Výtěžek: 12,0 g

Teplota tání: 124 až 125 °C. '

Píklad 13

N-ethyl-2-(3,5-dibrom-2,6-dimethoxybennarnidooetetl)pyrrolidin ml thionylchloridu se přidá k 12,2 g (0,036 mol) kyseliny 3,5-Oibrom-2,6-dimetloxybenzoové. Směs se zahřívá na ' lázni po dobu 30 minut. K roztoku se přidá toluen a rozpouštědlo a nadbytečný thionylchloriO se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přikape za míchání chloroformový extrakt připravený následujícím způsobem: 75 ml 30% hydroxidu sodného se přidá k 10,0 g (0,036 mol) D-vínanu ( + )-2-(aoinoloteyl)-1l-t1УpyyroliOinu. Směs se extrahuje 100 ml chloroformu a extrakt se vysuší síranem hořečnatým.

Roztok·získaný po přidání chloroformového extraktu se zahřívá na vodní lázni po dobu 10 minut. RozpPlště01o se odpaří a zbytek se rozpustí ve 150 ml vody, okyselí kyselinou chllOlvl0íklVlu a extrahuje etherem. Etherová vrstva se alkalizuje roztokem hydroxidu sodného a získaná sraženina se izoluje a pro^yje vodou.

Výtěžek: 7,0 g _Q

Teplota ^tání: ¹⁶¹ a^{ž 1}62 °C ^[aJ^⁰ = +53,⁴° ⁽¹ % v ace^nu).

Příklad 14 .

НУосюНогЮ N--tthrS-2-(3,5-diboor-2,6-direthoχrbenzam0doleteyl) pysrc^olLdinu.

Stejrým způsobem jako u sloučeniny z příkladu 13 se připraví tato sloučenina z 19,8 g (0,056 mol) kyseliny 3,5-dibror-2_>5-0irethoxybenzoové, 30 ml ^Илу^НюЮ^ a 15,8 g (0,056 mol) L-vínanu (-)-2-(arinoInithhУlp1--t]1rl^pyyroli0inu.

VVtěžek: 13,5 g

Teplota tání: 159 až 160 °C.

Příklad 15

HyУoolhloriO N--tthrS-2- (3-brom-2,6-direthoχ/benzamidoloteyl)pyyroliOinu

23,8 g (0,09 moD kyyeliny 3-bror-2,6-0irethoxybenzlové se zahřívá se 35,ml 'thionylchloridu na vodní lázni po dobu 30 minut. Po přidání toluenu se nadbytečný thionylchlooíO odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přikape za mícháni směs . 12,6 g (0,09 mol) triehyllarinu a chloroformový extrakt připravený následujícím způsobem: 100 ml/30% roztoku hydroxidu sodného se přidá k 25,0 g (0,09 mol) L-vínanu (-)-2-(arinomothht)p1--t^1УpyyroOiOinu. Směs se extrahuje 150 ml chloroformu a extrakt se vysuší síranem hořečnatým. Roztok získaný po přidání chloroformového extraktu se zahřívá po dobu 10 minut na vodní lázni. Rozpooutědlo se odphřý a zbytek se rozpětí ve vodě, okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etherem.

Vodná vrstva se alkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje chllc^(^:^¢cr^¢^m. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpyří. Zbylý Hej se rozpětí v etheru a okyselí chlorovodíkem. Získaná sraženina se izoluje filtrací.

VVtěžek: 20,3 g 0

Teplot^a tání^: 160 až 168 °C, = -11^,1° (0^,5 % ^ve v^odě).

Příklad 16

Hydrochlorid N-eth.y 1-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinu

Stejně jako u sloučeniny z příkladu 15, s výjimkou přidání triethylaminu, se tato sloučenina připraví z 8,4 g (0,032) kyseliny 3-brom-2,6-dimethoxybenzoové, 20 ml thionylchloridu a 9,0 g (0,032 mol) D-vínanu (+)-2-(aminomethyl)-l-ethylpyrrolidinu.

Výtěžek: 7,5 g ₀

Teplota tání: 166 až 168 °C, = +10,7° (0,5 % ve vodě).

Příklad. 17

N-ethyl-2-(3-brom-2,6-diethoxybenzamidomethyl)pyrrolidinhydrochlorid

Titulní sloučenina se získává z 18,36 g (0,043 molu) S(-)-2-(aminomethyl)-!-ethylpyrrolidin(”)-ditartrátu, 19,2 g (0,066 molu) kyseliny З-Ьгош-2,6-diethoxybenzoové a 40 ml thion.ylchloridu za použití postupu uvedeného pro sloučeninu z příkladu 16. Získaný produkt se překrystaluje z ethanol-etheru.

Výtěžek: 12,7 g (68 %), teplota tání 163 až 164 °C. Wj⁰° = -16,6 (0,5 % ve vodě).

V tabulce 1 jsou shrnuty fyzikální konstanty sloučenin připravených podle popisu v příkladech 7 až 17. Tabulka 1 viz str. 10.

Následující příklady ilustrují, jak sloučeniny podle vynálezu lze zpracovat do farmaceutických přípravků.

Příklad 18

Příprava měkkých želatinových kapslí

500 g účinné dávky se smíchá s 500 g kukuřičného oleje, načež se směs naplní do měkkých želatinových kapslí, přičemž jednotlivá kapsle obsahuje 100 mg směsi (tj. 50 mg účinné látky).

Příklad 19

Příprava měkkých želatinových kapslí

500 g účinné dávky se smíchá se 750 g podzemnicového oleje, načež se směs naplní do měkkých želatinových kapslí, přičemž jednotlivá kapsle obsahuje 125 mg směsi (tjě 50 mg účinné látky).

Příklad 20

Příprava tablet kg účinné látky se smísí s 20 kg kyseliny křemičité obchodního názvu Aerosil. Přimíchá se 45 kg bramborového škrobu a 50 kg laktózy a směs se navlhčí Škrobovou pastou připravenou z 5 kg bramborového škrobu a destilované vody, potom se směs granuluje sítem. Granulát se vysuší a sítuje, načež se к němu přidají 2 kg stearátu hořečnatého. Nakonec se směs lisuje do tablet, přičemž jednotlivá tableta váží 172 mg.

t r4

O +

oj a kó αχ αχ

ф		o
00	t-	a	on

OJ	OJ	a	a
m	on	m	m

o tí Ф

4-> Ю o _ CUr4 >i 0 t> tí o a a>

N a>

N r4 CD

H

CJ

к	αχ	M·	αχ	IA	ΙΓΧ	o		kO
0	o	CM	kO	CM	v- o	oo	b-	b-	v—	CM
					* b-			b-
OX	o	0	t-	b-	t- ·	co	co*		00	co
	·—				00			co^-

t*		ΟΊ		φ	CM
líX	00	kO	kO	b-	lA

o	o	αχ	αχ	00	OO

b~	r-		co oo	αχ	m	kO
ř- kO.	CM	CM	00 00	CM *-	OO kO	к	OO
_-	CO	m	αχ αχ	on on	_z ~	O	o

CM

Φ

b-

A

Φ

kO

0

kO

UA

·-

x

CM

kO

k

00 0 0 0

_—

Ο

Α

LA

ia ě o

OO

t-

b-

kO

0

φ

b-

A

αχ

b-

CM

O

ř-

0C

C

OO

O

-Φ

n

o

к

0

UA

IA

b-

0

kO

kD

kO

kD

UA

A O

O

U3

CM

on

í-

МЭ

M5

on

-Μ·

αχ

b-

αχ

οχ

ОП

к

m

n

«—

o

®0

kO

OO

αχ

kO

αχ

ř*

0

cm

Φ

к

αχ

oo

0

-

σχ

X

O

tCM

b-

í-

IA

kO

Φ·

M-

kD

kO

A

IA

φ

Φ

ΙΑ

IA

к

U> к

Ф «Φ

0

m

oo

o αχ

αχ

αχ *+

ca

αχ

«φ

kO m

m

OX kO

0

αχ φ

αχ m

on

0 o

on

O

kO

oo

t-

kO

CM

OX

αχ

on

0

CM

αχ

0

t—

αχ

UTX

A

M·

M-

A

on

ia

A

φ

Φ

M·

Φ

m

φ

Φ

φ

«+

N-et b/1-2- (2,6-dielkoxybenzamidometlhl-) pyrrolidiny

0	O
•μ	O
O
Η	V4
a φ	•S
64	-P

Φ	A	o	LA	r—	A	CM	O	OO	00	M-
OO	OO	OO	k£>	CM	CM	к	к	к	kO	kO
CM	*Φ	αχ	M·	O	Ф	^Λ	αχ	kO	к	m
CO	oo	t-	к	CM	CM	kO	UA	kO	к	kO

гЧ гЧ и о

í—1	гЧ	гЧ	гЧ
o	о	о	о
Я	я	я	я

	й	гЧ		гЧ	й	й	и	й	й	й
я	я	и	я	и	я	я	я	я	я	я

• о	• a	О	• и	• о	• О
0	0	О	0	0	0	+	Х-Ч		Х'Х	ХЧ
й	й	й	й	Й	й		1	1	ф	1
0	со	X	О	*—	СМ	оп	ф		к	0

Příklad 21

Příprava šumivých (efervescentních) tablet,

100 g účinné látky, 140 g jemně rozetřené kyseliny·citrónové, 100 g jemně rozetřeného hydrogennhličitanu sodného, 3,5 g stearátu hořečnatého a zchutnovadlo (kolik je zapotřebí) se smt^l^e^a^í θ směs se lisuje do tablet, přičemž jednotlivá tableta obsaHuje 100 mg účinné, látky.

Příklad 22

Příprava tablet se zpomalerým uvolňováním

200 g účinné látky se roztaví spolu s 50 g kyseliny stearové a 50 g karnaubského vosku. Takto získaná směs se ochladí a rozmělní na částice velikosti nejvýše 1 mm v průměru. Takto získaná směs se smíchá s 5 g stearátu hořečnatého a.lisuje do tablet, přičemž jednotlivá tableta váží 305 mg. Každá tableta obsahuje . tak 200 mg účinné látky.

Farmakologické zkoušky

Úvod

Četné studie že antipsychotická účinnost neuroleptik souvisí nějak se snížením přenosu katecholaminů v mozku, vyvolaným těmito látkami a zejména v důsledku, blokády centrálního receptoru dopaminu (DA), jak bylo navrženo původně Carlssonem (Acta pharmaaol. 20, 140 až 144, 1963; J. Neur·. Transmtssion, 34. 125 až 132, 1973).

Zdá se, že většina sloučenin s antipsychotickou úČinnootí působí na několik DA systémů v mozku. Byla vyslovena hypotéza, že antipsychotickou aktivitu lze vztahovat na blokádu DA receptorů v subkootikálních a kortikálních limbických strukturách (J. Pharmacol. 25, '

346, 1973; Lrncet, nov. 6, 1 027, 1976) nebo na blokádu DA receptorů v nigtoneottriatálním DA Systému (Intern. J. ΝβΐΗΌΐ. 8, 27 až 45, 1967).

K dispozici je několik způsobů studie blokády DA receptorů v mozku. Jedna metoda je založena ' · na schopnooti antipsychotik blokovat efekty chování indukované antagonistou DA apomoofinem. *

Apomoofin vyvolává u krys a jirých druhů charakkeristický .syndrom, spočívvjící·v.opakovaných pohybech (stereotypech) a lypežtιaotvitě, která je patrně vyvolána aktivací postsynaptických DA receptorů v mozku. (J. ΡΙιθγοοοοΙ. .12, 627, 1967; J. Nemuol. · Transm. 40. 97 až 113, 1977). SLereotypie (žvýkání, lízání, kousán), jak se zdá, zobrazuj hlavně účinek na DA receptory oeočtгiatálnílč systému (J. Psychiat. Res. . 11. 1, 1974), Zatímco zvýšená iokooočorioká aktivita (l/penfkOivita) se zdá být způsobena aktivací DA receptorů s mosoliobioOýoh stгhOtúráol (nucleus olfactorum, nudeus sccumta^^), J. Pharm. Pharmacol. 25, 1 003, 1973).

Sada studií ukázala, že neuroleptika blokují apomoofinové stereotypie a že tato blokáda je v dobré relaci s blokádou přenosu DA měřenou jirými způsoby. Antiapomorfinový efekt je tedy v korelaci se změnami v převodu DA (Eur. J. ΡΙιθγοοοοΙ, JLL, 303, 1970), se studiemi vazby DA receptorů (Liře Science, 17. 993 až 1 002, 1976) a oo je nejdůůežitější, s antipsychčtickču ^Ιηο^ί (Nátuře, 263. 388 až 341, 1976).

Metody

Bylo použito samoů krys Sprague-DaNley vážících 225 až 275 g. Krysy · byly pozorovány v průhledných klecích [rozměrů 40 (délka) x 25 (šířka) x 30 (výška) om] a 5, 20, 40 a 60 minut po podání apomorfinu bylo hodnoceno chování. Sloučeniny byly vstřiknuty 60 minut před hydrochloridem apomorfinu (1 mm/Zg), který byl injiZován subkutánně do krku. Bylo nalezeno, Že tato dávka a způsob podání vyvoOávaZí velice stálou reakci a malou změnu v moohtnosSi reakce.'Dále, apomoofin podaný subkutánně vyvolává velmi stálou hypeerattvitu.

Přímo po injekci byla zvířata umístěna do klecí, po jednom do každé klece. Hodnocení stereotypů bylo prováděno dvěma různými mmtodami. První systém hodnocení byl mosaikovanou verzí systému zavedeného Costallem a Naylerem (1973). Síla ster^estypie byla hodnocena na stupnici 0 až 3 následujícím způsobem:

	Popis sterestypicZéhs chování
0 1	C^ť^o^íá^zí ve srovnání s ·kontrolami ‘ s chloridem sodným nebo uklidněnými je beze změny Disaonninuální šňupání
2 3	Konniauální šňupání Kontinuální áňupání, žvýkťáií, kousání z lízání.. ·

Podle druhého systému byl hodnocen počet zvířat vykazujících hypeeaativitu vyvolanou epomorfinem. Každá skupina sestávala ze 6 až 8 zvířat. Současně byly prováděny vždy kontroly s roztokem · chloridu sodného. Jako ED^₀ v prvém hodnotícím systému (stupnice 0 až 3) jsou uvažovány dávky, které redukují sílu sterestypií během pozorování po dobu 60 minut o 50 %. Jako EDjo druhého hodnnsícího systému jsou uvažovány dávky, které redukují během ‘ pozorování pr dobu 60 minut počet zvířat vyaazzudících hyperaZaivitu r 50 %, ED^ dávky byly vypočteny z logaritmů křivek dávka-reakce metodou nejmenšího čtverce ze 4 až 6 hladin dávky u 6 až 8 zvířat na hladinu dávky.

Výsledky

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2. Sloučeniny podle vynálezu byly srovnávány s zntipsychotikem sulpiridem (Liře Science, 17, 1 551 až 1 556, 1975). Výsledky v tabulce ukázní, že sloučeniny podle vynálezu · jsou mohutnými inhibitory DA receptorů v mozku. V důsledku své schopnnoti anta/onizovat jajt apornorfinové sterestypie, tak i. hypprsakivitu, blokují pravděpodobně DA receptory v striztálních i limbických oblastech (viz úvod). Jsou dále význačně ^Z^vn^ší než annipsychottkю su^^id. Protože je vysoce signifikantní korelace mezi zpomorfinovru blokádou z klinickou antipsychotickou účinností (Naáure, 263.

388 až 341, 1967) je velice pravděpodobné, že sloučeniny podle vynálezu budou vykazovat vysoce významnou αntiesychoticasu zZtivitu u lidí.

Tabulka 2

Schopnost blokování spomo^lnem navozených sterestypií a hyperaztivity

Sloučeniny podle příkladu čís.	Steresnyeie ED^ ^mS/k/ i.p.	HyeгaZttvity EDj /imoS/k/ i.p.
7	122	70
8	23	11
9	47	30
10	5,3	1,8
11	5,8	· 3,0
12	6.2	3.9

T a b u 1 к а 2 - pokračování

Sloučeniny podle příkladu čís.	Stereotypie ED^_q ^nnol/kg i.p.	Hyperaktivity ED^q yumol/kg i.p.
13	> 178	- 1 1
14	3,3	0,33
15	5,6	0,83
16	>196	~ 123
17	2,5	0,27 .
Sulpirid	293	50

Sloučeniny podle vynálezu byly srovnány rovněž se sulpíridem ve stejném zkušebním systému po orální aplikaci. Výsledky jsou uvedeny v tabulce níže.

Tabulka 3

Sloučenina z příkladu číslo	Stereotypie ED^₀ /umol/kg p.o.	Hyperaktivita ED₅₀ ^amol/kg p.o.
8 10 sulpirid	47 (19 mg/kg) 8,2 (4,0 mg/kg) > 566 (> 200 mg/kg)	17 (7 mg/kg) 5,5 (2,7 mg/kg) > 586 (> 200 mg/kg)

Jak je patrno, ztratil sulpirid veškerou účinnost. Na rozdíl od toho zkoušené látky podle vynálezu jsou po orálním podání ještě účinné.

Claims

1. Způsob výroby derivátů N-ethyl-2-(2,6-dlalkoxybensamidoniethyl)pyrrolidinu obecného vzorce I

R³ OR¹

C₂H₅ (i), kde značí alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíky,

2 3

R a R jsou stejné nebo různé a jednotlivě značí atom vodíku, chloru nebo bromu, nebo jéjich fyziologicky přijatelných solí nebo stereoisomerů, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce derivát 2,6-dialkoxybenzoové kyseliny obecného vzorce II (III ve kterém

1 2 3

R , R a R mají výše uvedený význam a — CO—Z značí reaktivní skupinu schopnou ' reagovat s aminovou skupinou za vzniku amidového zbytku, se 2-(aminomethyl)-1-ethylpyrrolidinem vzorce (III) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, načež se - popřípadě získaná sloučenina převádí na fyziologicky neškodnou sůl a/nebo se převádí na svůj čistý stereoisomer.

2. Způsob pudle bodu 1,-vyznnaující se tím, že se používá odpooídajících výchozích sloučenin za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí alkilovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R a R jsou stejné nebo různé, a jednotlivě značí atom vodíku, chloru ne- bo bromu, přičemž jestliže R značí atom vodíku, R je atom chloru nebo bromu.

3. Způsob podle bodu 1, vyznijující se tím, že se používá mdpooídajícdch výchozích sloučenin za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ značí methylovou skupinu a

R a R jsou stejné nebo různé a jednotlivě značí atom chloru nebo bromu.

4. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučeniny vzorce vyznívající se tím, že derivát obecného vzorce II uvedeného v bodě 1, v němž R¹ znač meetyl, R^{2 z}načí bi^^ R³ vodík a Z má stejný význem,ja^k udáno v bodě ¹, se uvádí do reakce se 2-(jeino-methhl)-l“ethllpyIrmlidinee vzorce III uvedeného v bodě 1.